معلومة

الحمض النووي غير المشفر كحماية للطفرات الضارة


نحن نعلم أن معظم أجزاء الجينوم (75 بالمائة على الأقل) عبارة عن حمض نووي غير مشفر. هل يمكن أن تكون وسيلة لحماية الكائن الحي من الطفرات في الجينات المهمة ، مثل تلك التي تتحكم في الدورة الخلوية ، حيث من المرجح أن تحدث الطفرات في هذه الأجزاء من الجينوم؟

لم يتم إخباري أبدًا ما إذا كان يمكن أن تحتوي على مثل هذه الوظيفة ، وفكرت مؤخرًا ولم أتمكن من العثور على إجابة واضحة.

لذا شكرا مقدما


يبدو أنك تحت انطباع أن هناك طفرات رقمية محددة لكل خلية ، وهذا ليس صحيحًا. يتناسب عدد الطفرات تقريبًا مع عدد القواعد - وذلك لأن الطفرات تحدث عادةً نتيجة أخطاء أثناء تكرار الحمض النووي.1 وبالتالي ، فإن المزيد من الحمض النووي لن يحمي الأجزاء المشفرة للجينوم من الطفرات.

يرجع السبب في ظهور الطفرات إلى قمعها في مناطق الترميز إلى الاختيار.2


مراجع:

1: لوديش ، هـ. ، بيرك ، أ ، زيبورسكي ، إس إل ، ماتسودايرا ، بي ، بالتيمور ، دي ، ودارنيل ، ج. (2000). بيولوجيا الخلية الجزيئية الطبعة الرابعة. المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ، Bookshelf.

2: Griffiths، AJF، Gelbart، W.M.، Miller، J.H. وليوانتين ، أر. (1990) الأساس الجزيئي للطفرة. في: التحليل الجيني الحديث. هل. فريمان وشركاه ، نيويورك.


ترتيب المتغيرات المسببة للأمراض غير المشفرة والمناطق الأساسية المفترضة في الجينوم البشري

يعتبر الجين ضروريًا إذا أدى فقدان الوظيفة إلى فقدان القدرة على البقاء أو اللياقة أو المرض. هذا المفهوم راسخ للجينات المشفرة ، ومع ذلك ، يُعتقد أن المناطق غير المشفرة أقل احتمالًا أن تكون محددات للوظائف الحرجة. نقوم هنا بتدريب نموذج التعلم الآلي باستخدام الميزات الوظيفية والطفرية والهيكلية ، بما في ذلك مقاييس الجينوم الأساسية الجديدة وتنظيم الجينوم ثلاثي الأبعاد وبيانات المراسل المحسن لتحديد المتغيرات الضارة في المناطق غير المشفرة. نقوم بتقييم نموذج الارتباطات الوظيفية باستخدام البيانات من شاشات التداخل القائمة على حذف التبليط و CRISPR لنشاط العناصر التنظيمية لرابطة الدول المستقلة في أكثر من 3 ميجا بايت من تسلسل الجينوم. أخيرًا ، نستكشف حالتين مستخدمين تتضمن indels وتعطيل المعززات المرتبطة بمرض تطوري. نصنف المتغيرات في الجينوم غير المشفر وفقًا لضررها المتوقع. يعطي النموذج الأولوية للمناطق غير المشفرة المرتبطة بتنظيم الجينات المهمة وبصلاحية الخلية ، وهو بديل أساسي في المختبر.

بيان تضارب المصالح

يعلن الكتاب لا تضارب المصالح.

الأرقام

فرقة التعلم للتنبؤ ...

مجموعة التعلم للتنبؤ بالمتغيرات الضارة في الجينوم غير المشفر. أداء…

مقارنة المقايسات الوظيفية التجريبية ...

مقارنة المقايسات الوظيفية التجريبية مع تنبؤات ncER السيليكو. أ تأثير CRISPRi ...

تعيين المجالات الهامة في ...

رسم خرائط المجالات الحرجة في نماذج المرض. أ جزء من عمليات الحذف مع في ...


مزيد من الأدلة تدحض أسطورة الحمض النووي غير المرغوب فيه

عنوان مقال جديد في أخبار العلوم حول نتائج دراسة جديدة أعلنت "تم العثور على مفتاح لغز الجينات سريعة التطور في" الحمض النووي غير المرغوب فيه "[i] توضح التفاصيل لماذا تصبح بعض الجينات" حاسمة "بسرعة لأنها تنظم نوعًا من الحمض النووي يسمى heterochromatin. بمجرد اعتباره "الحمض النووي غير المرغوب فيه" ، يؤدي الكروماتين المتغاير في الواقع العديد من الوظائف المهمة ، بما في ذلك التصرف كسجن يخضع لحراسة مشددة: فهو يحبس جينات "الممثل السيئ" ، ويمنعها من الانقلاب وإحداث الضرر ". تشير هذه الدراسة الجديدة إلى أن ما كان يُسمى "الجينات الجديدة" ، الذي يُفترض أنه تم إنشاؤه بواسطة طفرات عشوائية ويفضلها تطور الانتقاء الطبيعي (مثل الجين الموجود في الأسماك الذي يصنع مضادًا جديدًا للتجمد) ، كان موجودًا طوال الوقت. تم تنشيط الجينات عندما كانت الظروف مناسبة! إذا تم دعم هذه النتيجة ، فسيتم إضافة دليل مفضل على قدرة الطفرات على تطوير جينات جديدة تنتج سمات جديدة إلى العديد من الأخطاء والأخطاء الفادحة التي ارتكبها أنصار التطور!

[i] برويليت ، مونيك. 2020. تم العثور على مفتاح لغز الجينات سريعة التطور في أخبار العلوم "غير المرغوب فيه". 3 ديسمبر 2020. https://www.sciencenews.org/article/essential-genes-fast-evolution-junk-dna-heterochromatin-genetics
[ii] Kasinathan، B. et al. يدفع ابتكار وظائف الكروماتين المتغاير التطور السريع لجينات ZAD-ZNF الأساسية في ذبابة الفاكهة. تم النشر على الإنترنت في 10 نوفمبر 2020. doi: 10.7554 / eLife.63368.
[iii] بيرجمان ، جيري. 2017. أخطاء Evolution's Blunders والاحتيال والتزوير. أتلانتا ، جورجيا: CMI للنشر.

بعد تسلسل الجينوم البشري ، كان الاستنتاج الرئيسي للبحث الأولي هو أن أكثر من 98 في المائة من الحمض النووي في جينومنا غير مهم - مما يعني أنه يبدو أنه يفتقر إلى أي وظيفة. يتذكر الكاتب العلمي دانيال بلانكو الشعور في ذلك الوقت في اكتشف مجلة في أغسطس 2019: "يحتوي دليلنا الوراثي على التعليمات الخاصة بالبروتينات التي تكوّن أجسامنا وتزويدها بالطاقة. لكن أقل من 2 في المائة من حمضنا النووي يرمز لهم بالفعل. الباقي - 98.5 بالمائة من تسلسل الحمض النووي - يسمى "الحمض النووي غير المرغوب فيه" لطالما اعتقد العلماء أنها غير مجدية.”[1]

هل الأخطاء المزعومة في جسم الإنسان تدحض التصميم الذكي؟ يفحص الدكتور بيرغمان الأدلة.

أعطت هذه النظرة الواسعة الانتشار أنصار التطور كتلة صلبة ذهبية لزيادة وتعزيز ادعاءات "التصميم السيئ" في جسم الإنسان. يحتفظ بعض أنصار التطور بقوائم الأعضاء والبنى في جيناتنا التي يزعمون أنها عديمة الفائدة. لقد فكروا إذا كان الله قد خلقنا ، فلماذا يكون لدى البشر الكثير من الأمثلة على التصميم السيئ؟ بالمقابل ، ادعى أنصار التطور أن هذه المعرفة تتناسب تمامًا مع التطور. استنتاجهم: الحمض النووي غير المرغوب فيه يدحض التصميم الذكي. [2]

تشرح ويكيبيديا الحجة من التصميم السيئ ، والتي تسمى رسميًا الحجة الديستيليولوجية:

إذا كان & # 8220creation & # 8221 يحتوي على العديد من العيوب ، فإن التصميم يظهر نظرية غير قابلة للتصديق لأصل الوجود الأرضي. يستخدم المؤيدون الحجة بشكل أكثر شيوعًا بطريقة أضعف ، ولكن ليس بهدف دحض وجود الله ، ولكن بدلاً من ذلك باعتباره اختزال إعلان العبث من الحجة المعروفة من التصميم (التي تشير إلى أن الكائنات الحية تبدو مصممة جيدًا بحيث لا تكون قد نشأت عن طريق الصدفة ، وبالتالي لابد أن إلهًا ذكيًا أو آلهة قد خلقوها عن عمد).

اقتبس مقال "أنتجته ومولته جامعة أوسلو" في أبريل 2020 البروفيسور جلين بيتر ساتر وخلص إلى ما يلي:

التطور هو عملية رائعة ومثيرة ، والتي تمخضت عن عدد لا نهائي من أشكال وأشكال الحياة الإبداعية. ومع ذلك ، لا يوجد سبب للاعتقاد بأن المصمم الذكي يتحكم في العملية. أي مصمم فقير لديه ملايين السنين متاح لتجربة حلول جديدة كان من الممكن أن يقوم بعمل أفضل بكثير. [4]

لم يتم إخبار القراء بأن كل مثال يستخدم لدعم الموقف المناهض للخلق المذكور في هذه المقالة تم توثيقه جيدًا على أنه خطأ في الأدبيات العلمية التي راجعها النظراء. [5] رأي عالم آخر نشر في مطبعة جامعة برينستون في عام 2006 ،

من هو المصمم الذي يتمتع بأي كفاءة وبأي تعاطف على الإطلاق يمكنه بناء نمط للعيش والبقاء ينطوي على الكثير من الألم ، والكثير من الإحراج ، وإعادة الاستخدام الخرقاء للأعضاء والأطراف التي يبدو أنها تكيفت لأغراض أخرى؟ لماذا تجبر الطيور المائية (ذات الأجنحة التي لا تعمل كوسيلة للطيران ولكنها معدة بالفعل للسباحة) على "السير" لمدة سبعين ميلاً من مصدر طعامها إلى مناطق تكاثرها ، أو المشي على كعوبها لعدة أشهر بالترتيب لحماية البيضة من ملامستها للجليد والتجميد الفوري؟ هل كان مصممًا ذكيًا ، أم طيور البطريق ، التي اكتشفت أن هذه طريقة يمكن التحكم فيها للقيام بالأشياء ، ثم فعلتها؟ [6]

قدم D. Wise ادعاءات مماثلة & # 8220 سيئة التصميم & # 8221 في عام 2005 عندما كان الإيمان بالحمض النووي غير المرغوب فيه لا يزال قوياً:

[نحن] لدينا خيار فلسفي بين التطور أو الإيمان بالهوية ، ما يسمى بالتصميم الذكي. ولكن حتى طالب الهندسة في السنة الأولى سيشعر بالحرج من تصميم أسفل ظهرك مع الانحناء الشديد الذي يسمح لك بالوقوف منتصبًا على الرغم من أن حوضك يميل إلى الأمام لسحب مفاصل الإصبع مثل جميع أقربائنا القريبين. ربما يكون قد تم خلع تقويم الأسنان أو ضرس العقل نظرًا لوجود عدد كبير جدًا من الأسنان بالنسبة لحجم فمك. ثم هناك جيوبك الأنفية مع نظام تصريف معيب من شأنه أن يثير ضحك السباك. ومع ذلك ، يقدم التطور تفسيرًا جاهزًا ومنطقيًا لكل إخفاقات التصميم هذه: من خلال التغييرات التدريجية في وضعية الانتصاب ، وتقصير كمامة الثدييات في الوجه ، وتوسيع أدمغتنا الكبيرة لتزاحم عظام الوجه. لذا اختر اختيارك: هل تفضل التطور أم معرفًا قد تمثل أحرفه أيضًا تصميم غير كفء؟ "[7]

الآن ، على الرغم من ذلك ، يجب أن يشعر Wise بالحرج من مثل هذه الادعاءات غير المسؤولة. لقد تم دحضها جميعًا من قبل المؤلفات العلمية التي راجعها النظراء.

وبالمثل ، فإن الاعتقاد السائد بأن 98 في المائة من الجينوم البشري هو خردة (إذا كان صحيحًا) سيدعم ببلاغة الادعاء بأن الحجة الديستيليولوجية تدحض التصميم وتدعم بالقوة الموقف التطوري بأننا نتيجة ، وليس التصميم ، بل المليارات. من الطفرات. كما أنه يدعم فكرة أن الطفرة لا تطغى على الكائن الحي وتسبب كارثة وراثية. لماذا ا؟ حسنًا ، نظرًا لأن 98 بالمائة من جميع الطفرات لا تؤثر على الجينات التي تصنع البروتين ، يجب تحمل الطفرات.

ومع ذلك ، فإن الوقت والمزيد من البحث لم يدعم هذه المواقف.

الأمور تصبح أكثر تعقيدًا

كتب بلانكو أن "عملية صنع البروتين ليست مباشرة مثل قراءة وصفة الطبخ. قبل تجميع البروتينات معًا ، يتم نسخ الحمض النووي إلى خيوط من الحمض النووي الريبي يتم تقطيعها وإعادة تجميعها إلى قطع أصغر. [8] هل حصلت على ذلك؟ يتم تقطيع الحمض النووي الريبي وإعادة تجميعه إلى قطع أصغر. بافتراض أن هذا صحيح ، فهذا يعني أن النظام المصمم يجب أن يقوم بإجراء التخفيضات في الأماكن الصحيحة في الوقت المناسب ثم يعيد تجميع الأجزاء ، مع ضمان إعادة تجميعها بالترتيب الصحيح ، ثم خياطة المقاطع معًا. يتطلب آلية دقيقة دقيقة لتحقيق هذا الهدف.

يجب أن يكون نظام الربط مصمّمًا جيدًا لإعادة تجميع الأقسام بشكل صحيح. وإلا فإن البروتين لن يعمل بشكل صحيح ، أو لن يعمل على الإطلاق ، مما قد يكون مميتًا. ويجب تنفيذ هذه العملية لجميع أو معظم الجينات التي يتراوح عددها بين 20 و 23 ألفًا والتي يقدر مشروع الجينوم البشري وجودها. [9] لذلك ، يبدو أن عملية التجميع أكثر تعقيدًا من الجينات نفسها. إذا قدرنا أن عملية التجميع تتطلب 10 أجزاء ، فهذا يعني أن ما يصل إلى 200 إلى 230 ألف جزء ستكون مطلوبة لجميع الجينات.

يتابع بلانكو ، يكتب: "أثناء التقطيع ، يتم التخلص من الامتدادات غير المشفرة - الخردة - ، مما يعني أنها لم تعتاد أبدًا على صنع البروتينات. لماذا تحمل الطبيعة الكثير من المواد التي تبدو غير ضرورية في دليلها هو سؤال يستمر الباحثون في التفكير فيه. " قد لا تكون عديمة الفائدة بعد كل شيء. "[11] هذا هو بالضبط ما توصلت إليه الأبحاث. على وجه التحديد ، أكثر

في السنوات العشر الماضية ، هاجم فريق دولي مكون من 442 عالمًا 147 نوعًا مختلفًا من الخلايا من خلال 24 نوعًا من التجارب. هدفهم: فهرسة كل حرف (نيوكليوتيد) داخل الجينوم يقوم بشيء ما. تم نشر النتائج اليوم في 30 بحثًا في ثلاث مجلات مختلفة. [12]

أصدر هؤلاء العلماء البالغ عددهم 442 ما أطلقوا عليه اسم Encyclopedia اF دغير متوفر هlementsأو ENCODE. بحث التعاون في وظيفة كل حرف في الجينوم البشري. نتائج هذا المشروع الضخم رفضت ادعاء الحمض النووي غير المرغوب فيه. لكن النتائج قوبلت بمقاومة شديدة من قبل العديد من أنصار التطور الذين لم يرغبوا في فقدان هذا الدليل المهم على الداروينية.

ما الذي يفعله البريد العشوائي

فيما يلي بعض الأمثلة العديدة للحمض النووي "غير المرغوب فيه" الآن. تحتوي بعض الأجزاء على مواقع لرسو السفن حيث يمكن ربط البروتينات لتنظيم الجينات. حتى الآن ، يتحكم أكثر من 70000 جينة تسمى المحفزات في الجينات القريبة. تم العثور على أكثر من 400000 مثال تعمل على تحسين النسخ ، وغالبًا ما تؤثر على الجينات على مسافات بعيدة عن العنصر المتحكم. تؤثر بعض المناطق غير المشفرة على كيفية طي الحمض النووي وتعبئته. يتم نسخ الحمض النووي "غير المرغوب فيه" الآخر إلى الحمض النووي الريبي. علق كاتب العلوم إد يونغ ، أن العديد من أنصار التطور ما زالوا "يؤكدون أن الكثير من هذه التسلسلات كانت ، في الواقع ، غير مهمة". كان هذا صحيحًا خلال السنوات الثماني السابقة لمقاله في عام 2012 حول الترميز. لكن المنكرين اليوم يتضاءل عددهم.

ستدفع هذه الدراسة الأخيرة الواردة هنا عددًا قليلاً من أنصار التطور لقبول استنتاج التصميم. تدعم الدراسة صورة الجينوم المصمم جيدًا بشكل واضح ، كله. في عام 2012 ، وُجد أن 80 بالمائة من الحمض النووي غير المشفر قد تم نسخه ، مما يشير إلى أن له وظيفة. يمكن أن يزعم أنصار التطور أن نسبة الـ 20 في المائة المتبقية عبارة عن خردة ، مما يسمح لهم بالدفاع عن التطور ، ولكن بثقة أقل بكثير. حتى في عام 2012 ، شعر إد يونغ أن نسبة الـ 20 في المائة المتبقية ربما لم تكن خردة أيضًا. وهذا القول صحيح. [13]

إن الحمض النووي "غير المرغوب فيه" المتبقي مليء بالمعلومات

تشير مراجعة دراسة أجريت في نوفمبر 2019 إلى أنه "لا ينبغي أن يفاجئنا أنه حتى في أجزاء من الجينوم حيث لا نرى بوضوح & # 8216 رمزًا وظيفيًا & # 8217" (عند الحديث عن النوع الجديد من الشفرة المكتشفة) هناك الوظائف التي "ليست مثل أي شيء فكرناه سابقًا". وجدوا أجزاء مسؤولة عن "فراغات الجينات" و "المقصورات المكانية" مثل تصميم شكل الجينوم ثلاثي الأبعاد. بشكل أساسي ، يؤدي الحمض النووي غير المشفر دور علامات الترقيم وتنسيق الحمض النووي المشفر. يساعد هذا الاكتشاف في حل "المشكلات القديمة المتمثلة في" الحمض النووي غير المشفر "و" الحمض النووي غير المرغوب فيه "و" الحمض النووي الأناني "مما يؤدي إلى رؤية جديدة للجينوم على النحو الذي تشكله تسلسلات الحمض النووي." [14]

بعبارة أخرى ، يساعد الحمض النووي "غير المرغوب فيه" ، من بين أشياء أخرى ، في تنظيم ترتيب المعلومات في الجينوم و "العناصر المهمة من الناحية الهيكلية في تشكيل الشكل الصحيح وفصل تسلسل الترميز المكثف في الجينوم." أن الحمض النووي غير المشفر قد يكون له دور في & # 8220 التضفير البديل & # 8221 - أي أن التسلسل الفردي يمكنه & # 8220 تشفير "أكثر من جزء واحد من المعلومات ، اعتمادًا على ما" يقرأه "وفي أي اتجاه يقرأه . على سبيل المثال ، "الجينومات الفيروسية هي أمثلة كلاسيكية تقرأ فيها الجينات في اتجاه واحد لإنتاج بروتين معين يتداخل مع جين أو أكثر يقرأ في الاتجاه المعاكس." [16] مقالة مور تتعلق بمثال آخر:

يمكن ترميز الحمض الأميني Threonine في DNA حقيقيات النوى بما لا يقل عن أربع طرق: ACT أو ACC أو ACA أو ACG. الحرف الثالث متغير وبالتالي "متاح" لترميز المعلومات الإضافية. هذا هو بالضبط ما يحدث لإنتاج "الشفرة الجينية" ، وفي هذه الحالة خلق انحياز للتيار المترددج و ACجي تتشكل في الكائنات ذوات الدم الحار.

يتحدث مور عن حقيقة أن بعض الأحماض الأمينية يمكن ترميزها بواسطة عدة أكواد. في الماضي ، افترض علماء الوراثة أنه لا يهم أي واحد ، في هذا المثال المكون من أربعة أكواد لثريونين ، تم استخدامه لصنع البروتين ، ولكن أصبح من الواضح الآن أنه هل مهم وهذا مثال آخر على السبب: يحصل البروتين على معلومات إضافية من نوع الكودون المحدد. هذا مثال آخر على أن الطفرات ، حتى لو لم تغير الحمض الأميني في البروتين ، تكون ضارة في الغالب.

يمكن قول المزيد عن نتائج الدراسة التي تمت مراجعتها هنا ، ولكن هذه الأمثلة القليلة ستمنح القارئ بعض الأفكار عن الاتجاه الذي يأخذنا إليه البحث.

الجينوم ليس أكثر تعقيدًا مما كنا نظن قبل بضع سنوات فحسب ، بل إنه أكثر تعقيدًا مما كنا نظن أنه يمكن أن يكون. فتحت هذه الدراسة الباب على نطاق أوسع قليلاً لتكشف عن هذا التعقيد. المزيد من البحث بالتأكيد سيفتحه أكثر.

[1] Blanco، D، B. ، خلايانا مليئة بـ "DNA غير المرغوب فيه" - إليك سبب حاجتنا إليه ، https://www.discovermagazine.com/health/our-cells-are-filled-with-junk- dna-heres-why-we-need-it ، أغسطس 2019.

[2] وايز ، دي يو ، التصميم "الذكي" مقابل التطور ، علم 309(5734): 556-557 ، يوليو 2005.

[4] روسجو ، ب. ، تدحض العيوب التطورية نظرية التصميم الذكي: لقد أنتج التطور أشكالًا مذهلة من الحياة ، لكنك لا تحتاج إلى النظر إلى أبعد من جسم الإنسان للعثور على أمثلة على سوء البناء ، https: //partner.sciencenorway. لا / التطور-الوراثة-العلوم الطبيعية / التطور-العيوب-دحض-نظرية-التصميم الذكي / 1670232 ، أبريل 2020.

[5] انظر Bergman، J.، الأعضاء عديمة الفائدة: صعود وسقوط الحجة الرئيسية للتطور، تولسا ، أوكلاهوما ، Bartlett Publishing ، 2019 ، and Bergman ، J. ، حجة "التصميم الرديء" ضد التصميم الذكي مزورة، تولسا ، أوكلاهوما ، بارتليت للنشر ، 2019.

[6] ليفين ، ج. داروين يحبك: الانتقاء الطبيعي وإعادة سحر العالم. برينستون ، نيو جيرسي ، مطبعة جامعة برينستون ، 2006 ، ص 256-257.

[7] وايز ، د. ، التصميم "الذكي" مقابل التطور ، علم 309(5734): 556-557 ، أغسطس 2005.

[14] برناردي ، ج. ، الكود الجينومي: ترميز / تشكيل واسع الانتشار لهياكل الكروماتين وحل لغز "الحمض النووي غير المشفر" ، مقولات بيولوجية 42(12): 1900106 ، https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/bies.201900106 ، نوفمبر 2019.

قام الدكتور جيري بيرغمان بتدريس علم الأحياء وعلم الوراثة والكيمياء والكيمياء الحيوية والأنثروبولوجيا والجيولوجيا وعلم الأحياء الدقيقة لأكثر من 40 عامًا في العديد من الكليات والجامعات بما في ذلك جامعة بولينج جرين ستيت وكلية الطب في أوهايو حيث كان باحثًا مشاركًا في علم الأمراض التجريبي ، و جامعة توليدو. تخرج من كلية الطب في أوهايو وجامعة واين ستيت في ديترويت وجامعة توليدو وجامعة بولينج جرين ستيت.لديه أكثر من 1300 منشور في 12 لغة و 40 كتابًا ودراسة. كتبه وكتبه المدرسية التي تتضمن فصولاً من تأليفه موجودة في أكثر من 1500 مكتبة جامعية في 27 دولة. حتى الآن تم طباعة أكثر من 80.000 نسخة من 40 كتابًا ودراسة كتبها أو شارك في تأليفها. لمزيد من المقالات التي كتبها الدكتور بيرجمان ، راجع ملف تعريف المؤلف الخاص به.


نتائج ومناقشة

في تحليل أولي ، قمنا بمقارنة معدلات إحلال النيوكليوتيدات في مواقع مترادفة مع معدلات لفئات مختلفة من مواقع الحمض النووي غير المشفرة. أظهر التحليل أن الإنترونات تتطور بشكل أسرع ، في المتوسط ​​، من الحمض النووي بين الجينات ، وأن معدل استبدال النوكليوتيدات في متواليات intron القريبة من حدود exon أبطأ من متواليات intron بشكل عام. أول 1000 نقطة أساس من المنطقة 5 & # x02032 من الإنترونات الأولى تتطور بشكل أبطأ بشكل ملحوظ من الإنترونات بشكل عام. لم يتم عرض هذه النتائج الأولية ، لكنها ضمنية في النتائج على القيود الانتقائية التالية. بناءً على التحليل الأولي ، استخدمنا التسلسلات في الإنترونات ، باستثناء intron 1 ، و 6 bp عند نهاية 5 & # x02032 و 30 نقطة أساس في نهاية 3 & # x02032 لكل intron ، كتسلسل FEI. تُستخدم هذه التسلسلات كمعايير لاستنتاج معدلات الطفرات في التحليلات اللاحقة.

مقارنة نسب البدائل في مواقع CG ثنائي النوكليوتيد وغير CG ثنائي النوكليوتيد. يتم عرض نسب الاختلافات في النوكليوتيدات في المواقع المنحلة بأربعة أضعاف ومواقع FEI في الجدول 1 ، مقسمة وفقًا لما إذا كانت النيوكليوتيدات جزءًا من ثنائي النوكليوتيدات CG في أي من النوعين أم لا. يشير الجزء الكبير من الاختلافات في مواقع CG ثنائي النوكليوتيد في كل من الحمض النووي ذي 4 أضعاف وغير المشفر إلى أن مواقع CG ثنائية النوكليوتيد قريبة من التشبع. تكون نسب الاختلافات النوكليوتيدية داخل النوكليوتيدات CG أعلى في مواقع 4 أضعاف من مواقع FEI ، في حين أن النسب خارج CG ثنائية النوكليوتيدات أعلى في مواقع FEI من 4 أضعاف. ومع ذلك ، فإن هذا النمط ناتج إلى حد كبير عن تحيز التأكيد: القيود الانتقائية العالية في مواقع الأحماض الأمينية في ترميز الحمض النووي تتسبب في تعيين مواقع CG الأسلاف بشكل صحيح إلى فئة CG للمواقع أكثر من المواقع الموجودة في DNA intronic غير المقيد نسبيًا. على العكس من ذلك ، فإن مواقع CG للأجداد في الحمض النووي intronic لديها احتمالية عالية للطفرة بعيدًا عن CG في كلا النوعين ، لذلك غالبًا ما يتم تعيينها بشكل غير صحيح لفئة المواقع غير CG من المواقع ذات 4 أضعاف. لذلك من غير المناسب استبعاد المواقع داخل CG ثنائي النوكليوتيدات. تم العثور على إجراء أقل تحيزًا لاستبعاد المواقع الحساسة لـ CG ، تلك المواقع النيوكليوتيدية التي يسبقها C أو تليها G في أي من النوعين ، وبالتالي لديها فرصة كبيرة لكونها جزءًا من أسلاف CG ثنائي النوكليوتيد. اقترحت محاكاة تطور الحمض النووي غير المشفر بما في ذلك ثنائي النوكليوتيدات CG مفرط التغير أن مثل هذا الإجراء يعطي تقديرات غير متحيزة نسبيًا للقيود في حالات الاختلاف الكلي للنيوكليوتيدات المشابهة للفأر والجرذ (النتائج غير معروضة). في جميع التحليلات اللاحقة ، تم اتباع هذا الإجراء لحساب القيد.

الجدول 1.

نوع تغير النوكليوتيدات
أ & # x02194T أ & # x02194C أ & # x02194G T & # x02194C T & # x02194G C & # x02194G
أربعة أضعاف ، داخل CG & # x02014 0.182 (0.012) 0.468 (0.014) 0.468 (0.015) 0.199 (0.011) 0.149 (0.007)
FEI ، ضمن CG & # x02014 0.160 (0.006) 0.385 (0.007) 0.382 (0.007) 0.163 (0.006) 0.105 (0.003)
أربعة أضعاف ، مع CG 0.0273 (0.0013) 0.0265 (0.0012) 0.0563 (0.0018) 0.0624 (0.0019) 0.0183 (0.0010) 0.0161 (0.0009)
FEI ، خارج CG 0.0293 (0.0005) 0.0315 (0.0006) 0.0866 (0.0010) 0.0823 (0.0010) 0.0321 (0.0006) 0.0276 (0.0006)

المدخلات هي نسب تغييرات النوكليوتيدات في الفئات المقابلة من المواقع ، حيث ، على سبيل المثال ، مواقع A & # x02194C هي A / C أو C / A أو A / A أو C / C في الماوس / الفئران. يتم عرض Bootstrap SEMs بين قوسين.

مقارنة معدلات الاستبدال في المواقع غير الحساسة لـ CG بين مواقع 4-Fold ومواقع FEI. خارج المواقع الحساسة لـ CG ، تكون كسور الاختلافات النوكليوتيدية في مواقع 4 أضعاف أقل باستمرار من مواقع FEI (الجدول 2). من الجدير بالذكر أن جزء التغييرات A & # x02194T في مواقع A / T أقل & # x0224830 ٪ في 4 أضعاف في مواقع FEI. نظرًا لأن مواقع A / T هي أربعة تغييرات طفرية من موقع حساس لـ CG ، فإن هذا الاكتشاف يشير إلى أن معدل الاستبدال الأبطأ في مواقع 4 أضعاف من غير المحتمل أن يكون نتيجة للتخصيص غير الصحيح لحالة CG ثنائي النوكليوتيد. من الممكن أن يكون التأثير نتيجة للاختيار ، على الرغم من أن دور التحديد في المواقع المترادفة قد تم إهماله (28). تم الإبلاغ عن معدلات أبطأ لاستبدال النوكليوتيدات في مواقع 4 أضعاف من المواقع غير المشفرة في الرئيسيات (29 ، 30).

الجدول 2.

نوع تغير النوكليوتيدات
أ & # x02194T أ & # x02194C أ & # x02194G T & # x02194C T & # x02194G C & # x02194G
أربعة أضعاف المواقع 0.0175 (0.0021) 0.0272 (0.0017) 0.0827 (0.0030) 0.0753 (0.0029) 0.0270 (0.0019) 0.0298 (0.0017)
مواقع الاتحاد الدولي للفروسية 0.0259 (0.0007) 0.0327 (0.0007) 0.0924 (0.0012) 0.0880 (0.0011) 0.0332 (0.0007) 0.0316 (0.0007)

يتم تعريف الإدخالات كما هو الحال في الجدول 1. يتم عرض Bootstrap SEMs بين قوسين.

القيد التطوري في Intronic DNA. في FEIs ، يكون متوسط ​​مستوى القيد صفراً ، بحكم التعريف ، لأنه يفترض في هذا التحليل أن معايير FEI هي المعيار المتطور بشكل محايد الذي يُقاس على أساسه القيد. اختبرنا التباين حول هذا المتوسط ​​من خلال حساب القيد المتوسط ​​في مقاطع 100-bp من FEIs (على سبيل المثال ، تم استخدام مجموعة بيانات FEI الكاملة لحساب القيد الخاص بالمقاطع intronic الشكل 2). لا يختلف متوسط ​​القيد اختلافًا كبيرًا عن الصفر على طول 1000 نقطة أساس بالكامل عند نهاية 5 & # x02032 من FEIs كما أنه يختلف أيضًا بشكل غير مهم عن الصفر في نهاية 3 & # x02032 من FEIs ، باستثناء أول 100 نقطة أساس في 3 & # x02032 نهاية (ص & # x0003c 0.001 من المفترض أنها مرتبطة بالتحكم في لصق intronic) ، ومنطقة مقيدة بشكل هامشي عند 700-800 نقطة أساس من النهاية 3 & # x02032 (ص = 0.02). درسنا القيد بمزيد من التفصيل بالقرب من مناطق التحكم في لصق 5 & # x02032 و 3 & # x02032 (الجدول 3). كما هو متوقع ، هناك إشارة قوية لتنقية التحديد في الديوكليوتيدات المجاورة لمواقع لصق 5 & # x02032 و 3 & # x02032 (وهي ثابتة) ، وفي التسلسلات ضمن 6 نقاط أساس و & # x0224830 نقطة أساس من 5 & # x02032 و 3 & # x02032 ، على التوالي ، معروفة من العمل السابق بأنها متورطة بشكل وثيق في الربط بين intron وأن يتم حفظها عبر الأصناف (31). لقد ثبت مؤخرًا أن هناك تواترًا أعلى للتسلسلات التنظيمية النسخية في الإنترونات الأولى مقارنة بالإنترونات بشكل عام (32). يدعم تحليل مجموعة البيانات الخاصة بنا هذه الملاحظة أيضًا من خلال الكشف عن التسلسلات المقيدة في intron 1 ، الواقعة ضمن & # x022482 kb من نهاية 5 & # x02032 (الجدول 3 والشكل 3).أ ). تتطور النهايات 3 & # x02032 من الإنترونات الأولى بمعدل مماثل لـ FEIs (الجدول 3).

تم رسم القيد التطوري مقابل المسافة من تسلسل الترميز (bp) في كتل 100 نقطة أساس للنهايات 5 & # x02032 و 3 & # x02032 من FEIs.


التوطين المحيطي للكروماتين المتغاير

أظهرت الدراسات السابقة أن جينوم حقيقيات النوى لا يتم ترتيبه عشوائيًا فيما يتعلق بهيكله ثلاثي الأبعاد. بدلاً من ذلك ، يتم تنظيم الجينوم بشكل طبيعي في العديد من الكروموسومات الموجودة في مناطق مكانية محددة ، مثل مناطق الكروموسوم (CTs) ، مع مواضع تفضيلية فيما يتعلق ببعضها البعض ومعالم داخل نواة الخلايا الطبيعية [14]. وفرة جينات ترميز البروتين والنشاط النسخي للجينات داخل المجال


نادرا ما يتم إصلاح مواقع الضرر في الهيتروكروماتين

لقد لوحظ أن DSBs في الهيتروكروماتين المحيطي نادرا ما يتم إصلاحها بعد التعرض للإشعاع. على سبيل المثال ، في euchromatin ، يرتبط ما يقرب من نصف البؤر التالفة ببؤر الإصلاح ، التي تصل تردداتها إلى ذروتها عند 60 دقيقة وتنخفض بثبات خلال النقاط الزمنية اللاحقة ، مما يعكس على الأرجح الإصلاح المستمر. في المقابل ، نادراً ما تُلاحظ بؤر الإصلاح في الهيتروكروماتين في المعالجة بالأشعة تحت الحمراء ذبابة الفاكهة الخلايا [101]. أظهرت دراسات أخرى أن إصلاح الحمض النووي موجه بشكل تفضيلي


تكشف الجينات المكررة متعددة الأشكال والتسلسلات غير المشفرة المستمرة عن أنماط غير متجانسة لفقدان الحمض النووي للميتوكوندريا في السمندر

خلفية: الميتوكوندريا هي موقع دورة حامض الستريك والفسفرة المؤكسدة (OXPHOS). في الميتازوان ، جينوم الميتوكوندريا عبارة عن جزيء دائري صغير يبلغ متوسط ​​طوله 16.5 كيلو بايت. على الرغم من المحتوى الجيني المحفوظ تطوريًا ، تُظهر جينومات الميتوكوندريا الميتازوان تنوعًا في أوامر الجينات الأكثر شيوعًا التي يفسرها نموذج الازدواج - الفقد العشوائي (DRL). في نموذج DRL ، (1) يتم تكرار سلسلة من الجينات جنبًا إلى جنب ، (2) يحافظ Paralog على طفرة فقدان الوظيفة ، مما يؤدي إلى الاختيار للاحتفاظ بالنسخة الأخرى ، و (3) يكون Paralog غير الوظيفي هو تم حذفه في النهاية من الجينوم. على الرغم من دورها الواضح في توليد تنوع في ترتيب جينات الميتوكوندريا ، لا يُعرف سوى القليل عن وتيرة وطريقة فقدان الجينات العشوائي بعد أحداث الازدواجية. هنا ، نحدد ترتيب جينات الميتوكوندريا عبر جنس السمندل Aneides ، والذي ظهر سابقًا أنه يتضمن حدثين على الأقل لإعادة ترتيب DRL بوساطة. ثم نقوم بتحليل أوامر الجينات هذه في سياق علم الوراثة للكشف عن أنماط فقدان الحمض النووي بعد تكرار جينات الميتوكوندريا.

نتائج: حددنا حدثين منفصلين للازدواج نتج عنه إعادة ترتيب جينات الميتوكوندريا في Aneides حدث أحدهما في قاعدة clade منذ عشرات الملايين من السنين ، بينما حدث الآخر مؤخرًا (أي داخل نوع واحد) ، مما أدى إلى تعدد الأشكال الجيني و Paralogs التي يمكن التعرف عليها بسهولة. لقد أثبتنا أن الإزالة شبه الكاملة لجينات الرنا الريباسي المكررة قد حدثت منذ حدث الازدواج الأخير ، في حين أن الجينات المكررة لترميز البروتين تستمر كجينات خادعة وتظل جزيئات الحمض النووي الريبي المكررة بمثابة نظائر سليمة وظيفيًا. بالإضافة إلى ذلك ، نظهر أن الحمض النووي غير المشفر المكرر في قاعدة الكليد قد استمر عبر الأنواع لعشرات الملايين من السنين.

الاستنتاجات: يتضمن التاريخ التطوري لجينوم الميتوكوندريا ، منذ نشأته باعتباره تعايشًا داخليًا بكتيريًا ، اختزالًا جينيًا هائلاً. تمشيا مع هذا الاتجاه العام ، تم افتراض اختيار كفاءة النسخ المتماثل والنسخ للميتوكوندريا لصالح القضاء على التسلسل الإضافي. ومع ذلك ، تشير نتائجنا إلى أنه قد لا يكون هناك عيب قوي للتسلسلات الخارجية في جينومات الميتوكوندريا في السمندر ، على الرغم من أن جينات الرنا الريباسي المكررة قد تكون ضارة.

الكلمات الدالة: Aneides الازدواج - نموذج الخسارة العشوائية إعادة ترتيب الجينات تطور جينوم الميتوكوندريا للجينات الكاذبة DNA المتكرر.

بيان تضارب المصالح

موافقة الأخلاق

تم الانتهاء من جميع الأعمال وفقًا للجنة رعاية الحيوان المؤسسية واستخدامها في جامعة ولاية كولورادو (بروتوكول 08-184A-02).

الموافقة على النشر
تضارب المصالح

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

ملاحظة الناشر

تظل Springer Nature محايدة فيما يتعلق بالمطالبات القضائية في الخرائط المنشورة والانتماءات المؤسسية.


مقدمة

منذ بداية علم الجينوميات السرطانية ، ركز البحث عن جينات السرطان والطفرات المسببة للسرطان إلى حد كبير على جينات ترميز البروتين ، وبشكل أكثر تحديدًا ، إكسوناتها المشفرة ، حيث يُفهم التأثير الضار للطفرات بشكل أفضل. من بين 572 جينًا بشريًا يعتبرون من العوامل المسببة للسرطان [1،2] ، جميعهم تقريبًا عبارة عن ترميز بروتيني. ومع ذلك ، فإن مناطق ترميز البروتين لا تمثل سوى مجموعة فرعية صغيرة من منطقة النسخ الواسعة التي تتكون من أكثر من 50000 جين غير مشفر [3،4] والإنترونات والمناطق غير المترجمة (UTRs) لجينات الرنا المرسال. على الرغم من أن جزءًا كبيرًا من المناطق المنسوخة غير المشفرة من المحتمل أن تكون غير وظيفية [5] ، فإن التحليلات القائمة على الحفظ التطوري أو ترددات الأليل في المجموعات البشرية [6،7] تقدر أن 10 إلى 15 ٪ من الجينوم الكلي قيد الاختيار ، أي 7-10 مرات أكبر من مناطق ترميز البروتين.

قد تسبب الطفرات غير المشفرة أضرارًا بعدة طرق مختلفة. قد يغيرون بنية الحمض النووي الريبي [8] أو مواقع الربط للبروتينات أو الرناوات الأخرى ، مثل مواقع التضفير [9] والمواقع المستهدفة للـ microRNA في 3 'UTRs ، أو تؤثر على التسلسلات التنظيمية في المحفزات الجينية والمعززات. قدرت دراسة حديثة لعلم الجينوم السكاني أن هناك في المتوسط ​​15 طفرة ضارة للغاية في الحمض النووي غير المشفر لأي فرد سليم [10]. يظل هذا المصدر الكبير للطفرة التي قد تكون ضارة بمنأى عن الجينوميات السرطانية. هناك حاجة إلى تحليل متعمق للحمل الطفري في الجزء غير المشفر من الجينوم من أجل فهم شامل لتطور السرطان ، وكذلك لتحديد محركات السرطان الجديدة والأهداف العلاجية.

الجينوم كله طبيعي ضد. يكشف تسلسل الورم بشكل عام عن آلاف إلى عشرات الآلاف من الطفرات الجسدية [11-13] المنتشرة في جميع المناطق الجينومية. في مناطق الترميز ، توفر الشفرة الوراثية وقواعد الحفاظ على الأحماض الأمينية نموذجًا وظيفيًا قويًا لتسجيل الضرر الطفري [14 ، 15]. هناك حاجة إلى أدوات موثوقة بالمثل للمناطق غير المشفرة من أجل إعطاء الأولوية للطفرات غير المشفرة والبحث عن مناطق الجينات التي تكتسب طفرات ضارة بوتيرة غير عادية عبر مجموعة من عينات الورم. توجد بالفعل عدة أنظمة تسجيل للطفرات غير المشفرة. يسجل نظام RegulomeDB [16] المتغيرات باستخدام مقياس تجريبي بناءً على تداخلها مع أشكال عامل النسخ (TF) ، وموقع ارتباط TF المعروف ، وعلامات الكروماتين أو التعبير QTLs (eQTL) ، وبالتالي يتركز بشكل واضح على متغيرات الحمض النووي التنظيمية. نماذج تسجيل أخرى تأخذ في الاعتبار ترددات الأليل في البشر. غالبًا ما ترتبط الأليلات النادرة بالنشاط الجيني المنخفض أو المفقود أكثر من الأليلات المتكررة [17] وتدل النسبة المحلية العالية للنيوكلوتايد النيتروجين النادر إلى الكلي على تنقية الانتقاء [10 ، 18 - 20]. كورانا وآخرون. استخدم بيانات SNP من مشروع 1000 جينوم [21] لتحديد حوالي 0.4٪ من الجينوم (12 ميجا بايت) على أنه حساس للطفرات وقدم نظام تسجيل تجريبي (Funseq) لتصنيف الطفرات الجسدية بناءً على وجودها في الأجزاء الحساسة والتداخل مع العناصر التنظيمية المعروفة [10،22]. وبالمثل ، يتنبأ نظام CADD [23] بضرر الطفرات غير المشفرة بناءً على ترددات الأليل المصممة باستخدام التعلم الآلي على سلسلة من ميزات الجينوم. في الآونة الأخيرة ، ريتشي وآخرون. قدم نموذجًا لتحديد أولويات المتغيرات غير المشفرة استنادًا إلى قواعد بيانات الطفرات المعروفة المرتبطة بالأمراض [24]. استخدم المؤلفون التعلم الآلي للتنبؤ بالمناطق التي يُرجح فيها وجود المتغيرات المسببة للأمراض ، وذلك باستخدام المتغيرات التفسيرية الميزات الوظيفية مثل تعليقات exon التوضيحية وعلامات هيستون والكروماتين الأخرى أو مواقع ربط عامل النسخ (TFBS). ومهما كانت مفيدة ، فإن هذه النماذج لها قيود من حيث أنها غالبًا ما تكون موجهة نحو اكتشاف العناصر التنظيمية (حيث تم تحديد موقع 75٪ من متغيرات المرض حتى الآن [24] ولا ينظرون إلا في الطفرات البشرية في ضوء السلالة الجرثومية ، والانتقاء التطوري ، والمعنى بصرف النظر عن سياق نسيج أو مرض معين. هذه النقطة الأخيرة مهمة بشكل خاص في السرطان ، حيث (1) تحدث معظم الطفرات المسببة للأمراض بشكل جسدي خلال حياة الفرد ، و (2) قد يكون لهذه الطفرات تأثيرات مختلفة عند حدوثها في حالات مختلفة. مناديل.

كشف توافر بيانات تسلسل الجينوم الكامل (WGS) من الأورام والأنسجة الطبيعية المتطابقة عن اتساع وتفرّد الطفرات الجسدية السرطانية [11-13]. تنقسم الخلايا السرطانية تحت مجموعة القيود الانتقائية الخاصة بها والتي يمكن من خلالها لمناطق كبيرة من الجينوم أن تحافظ على معدلات طفرة عالية بينما تبدو مناطق أخرى محمية نسبيًا. يعد معدل الطفرات المتسارعة عاملًا مهمًا قد يتسبب في حدوث طفرات متكررة في مناطق الجينوم التي لا ترتبط بالضرورة بالسرطان. إن طرق تسجيل الطفرات المحركة المفترضة تأخذ الآن هذا التأثير في الحسبان [13].

يعد التباين في معدلات الطفرات الجسدية في مناطق الجينوم المختلفة بحد ذاته مصدرًا غنيًا للمعلومات الوظيفية. Schuster-Böckler & amp Lehner [25] مرتبطين بـ 45 سمة وظيفية (معظمها علامات هيستون) بمعدلات الطفرات الجسدية ولاحظوا أن العامل الرئيسي الذي يؤثر على كثافة الطفرات كان تنظيم الكروماتين ، حيث ترتبط علامات الكروماتين المفتوح بانخفاض كثافة SNV وعلامات الكروماتين المغلق لكثافة أعلى. لا تسبب الطفرات الجسدية السرطانية جميعها موت الخلايا أو تطور الورم ، ولكنها قد تساهم في عدم تجانس الورم والذي بدوره يسهل ظهور مستنسخات جديدة قادرة على البقاء على قيد الحياة من التغيرات البيئية الدقيقة والعلاجات الدوائية [26]. بهذا المعنى ، يمكن اعتبار مشهد الطفرات الجسدية نموذجًا للتطور المتسارع حيث تكون معظم الطفرات محايدة ويتم اختيار حفنة منها باعتبارها مفيدة لتطور الورم.

الفرضية القوية التي توجه الدراسة الحالية هي أنه من أجل إعطاء الأولوية للطفرات غير المشفرة في السرطان واكتشاف محركات جديدة للسرطان في نهاية المطاف ، يجب على المرء أن يأخذ في الاعتبار قوى الاختيار المزدوجة التي تعمل على جينوم الورم: (1) القيود السكانية والتطورية التي تعمل على مستوى الخط الجرثومي و (2) القيود الناتجة عن خلفية الطفرة المتسارعة للأنسجة السرطانية. لتحقيق هذا الهدف ، قمنا بتطوير نموذجين متكاملين يستخدمان ميزات الجينوم المشروحة للتنبؤ بحدود الخط الجرثومي أو الطفرات الجسدية في أي موقع جينومي. قارنا الميزات الوظيفية التي تؤثر بشكل كبير على كل نظام طفري وقمنا بتحليل تقاطع المناطق المقيدة التي تم التنبؤ بها تحت كل نموذج. تظهر صورة جديدة للمشهد الطفري الجسدي حيث قد تخضع المناطق الخاضعة للقيود في السلالة الجرثومية لمعدلات طفرة شديدة التباين في الورم. نقدم أدلة على أن مناطق الطفرات الجسدية المنخفضة ذات صلة وظيفية ويمكن استخدامها كشاشة قوية لتحديد أولويات الطفرات غير المشفرة المرتبطة بالسرطان.


مراجع

Kim، V.N، Han، J. & amp Siomi، M. C. Biogenesis of RNAs الصغيرة في الحيوانات. نات. القس مول. خلية بيول. 10, 126–139 (2009).

Ghildiyal، M. & amp Zamore، P. D. الصغيرة إسكات الحمض النووي الريبي: الكون المتوسع. نات. القس جينيه. 10, 94–108 (2009).

Matera، A. G.، Terns، R.M & amp Terns، M. P. RNAs غير المشفرة: دروس من الحمض النووي الريبي النووي الصغير والنووي الصغير. نات. القس مول. خلية بيول. 8, 209–220 (2007).

Holoch ، D. & amp Moazed ، D. التنظيم الوراثي اللاجيني بوساطة RNA للتعبير الجيني. نات. القس جينيه. 16, 71–84 (2015).

Wang ، K.C & amp Chang ، H. Y. الآليات الجزيئية للحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر. مول. زنزانة 43, 904–914 (2011).

Fatica، A. & amp Bozzoni، I. RNAs طويلة غير مشفرة: لاعبون جدد في تمايز الخلايا وتطويرها. نات. القس جينيه. 15, 7–21 (2014).

باتيستا ، ب.ج. & أمبير تشانج ، H. Y. RNAs طويلة غير مشفرة: رموز العناوين الخلوية في التطور والمرض. زنزانة 152, 1298–1307 (2013).

Laffleur، B. & amp Basu، U. بيولوجيا ترصد الحمض النووي الريبي في التنمية والمرض. اتجاهات خلية بيول. 29, 428–445 (2019).

Wolin، S.L، Sim، S. & amp Chen، X. ترصد الحمض النووي الريبي غير المشفر للطاقة النووية: هل النهاية تلوح في الأفق؟ اتجاهات الجينات. 28, 306–313 (2012).

Belair، C.، Sim، S. & amp Wolin، S. L. ترصد الحمض النووي الريبي غير المشفر: الغايات تبرر الوسيلة. تشيم. القس. 118, 4422–4447 (2018).

Schoenberg، D.R & amp Maquat، L.E. تنظيم تحلل الرنا المرسال السيتوبلازمي. نات. القس جينيه. 13, 246–259 (2012).

Singh، P.، Saha، U.، Paira، S. & amp Das، B. آليات مراقبة الحمض النووي الريبي النووي (mRNA): الوظيفة والصلات مع الأمراض التي تصيب الإنسان. جيه مول. بيول. 430, 1993–2013 (2018).

ليم ، جيه وآخرون. يقيد القرب النووي لـ Mtr4 من exosome RNA عدم تناسق طفرات الحمض النووي. زنزانة 169، 523-537 هـ 15 (2017).

Lubas، M. et al. يحدد التنميط التفاعلي مجمع استهداف الجسم الخارجي النووي البشري. مول. زنزانة 43, 624–637 (2011).

ويك ، إي. وآخرون. اضمحلال الحمض النووي الريبي المعتمد على هيليكاز مضاء ببنية cryo-EM لمركب RNA exosome-MTR4 النووي البشري. زنزانة 173، 1663–1677 هـ 21 (2018).

Amon، J.D & amp Koshland، D. RNase H تمكن من الإصلاح الفعال لتلف الحمض النووي الناجم عن حلقة R. eLife 5, 115 (2016).

Maul ، R.W. وآخرون. يؤدي استنفاد R-Loop بواسطة RNase H1 المعبر عنه بشكل مفرط في خلايا الماوس B إلى زيادة وصول نزع الأمين الناجم عن التنشيط إلى الشريط المنسوخ دون تغيير تردد تبديل النمط المتماثل. جيه مول. بيول. 429, 3255–3263 (2017).

ريجنز ، إم إيه إم وآخرون. تعتبر الإزالة الأنزيمية للنيوكليوتيدات من الحمض النووي أمرًا ضروريًا لسلامة جينوم الثدييات وتطوره. زنزانة 149, 1008–1022 (2012).

Wahba ، L. ، Amon ، J.D ، Koshland ، D. & amp Vuica-Ross ، M. RNase H وعوامل التكاثر الحيوي متعددة RNA تتعاون لمنع RNA: DNA الهجينة من توليد عدم استقرار الجينوم. مول. زنزانة 44, 978–988 (2011).

Huertas ، P. & amp Aguilera ، A. الحمض النووي المتشكل نسبيًا: تتوسط هجن RNA ضعف استطالة النسخ وإعادة التركيب المرتبط بالنسخ. مول. زنزانة 12, 711–721 (2003).

Aguilera، A. & amp Gómez-González، B. DNA-RNA hybrids: مخاطر كسر الحمض النووي أثناء النسخ. نات. هيكل. مول. بيول. 24, 439–443 (2017).

Chen، L. et al. يكشف R-ChIP باستخدام RNase H غير النشط عن اقتران ديناميكي لحلقات R مع التوقف المؤقت للنسخ عند المروجين الجيني. مول. زنزانة 68، 745–757.e5 (2017).

Mitchell، P.، Petfalski، E. & amp Tollervey، D. يتم إنشاء 3 نهاية من الخميرة 5.8S rRNA بواسطة آلية معالجة نوكلياز خارجية. تطوير الجينات. 10, 502–513 (1996).

أولمانج ، سي وآخرون. وظائف exosome في تخليق الرنا الريباسي و snoRNA و snRNA. EMBO J. 18, 5399–5410 (1999).

ميتشل ، ب ، بيتفالسكي ، إي ، شيفتشينكو ، أ ، مان ، إم آند توليرفي ، د. الإكسوسوم: مركب معالجة الحمض النووي الريبي حقيقيات النوى المحفوظ يحتوي على 3 ′ → 5 exoribonucleases. زنزانة 91, 457–466 (1997).

van Hoof، A. & amp Parker، R. The exosome: a proteasome for RNA؟ زنزانة 99, 347–350 (1999).

Kilchert ، C. ، Wittmann ، S. & amp Vasiljeva ، L. تنظيم ووظائف مجمع الحمض النووي الريبي الخارجي. نات. القس مول. خلية بيول. 17, 227–239 (2016).

Zinder، J.C & amp Lima، C.D. استهداف الحمض النووي الريبي للمعالجة أو التدمير بواسطة الجسيم الخارجي للـ RNA وعوامله المساعدة. تطوير الجينات. 31, 88–100 (2017).

Lubas، M. et al. يتم تحميل مركب الاستهداف الخارجي النووي البشري على الحمض النووي الريبي المركب حديثًا لتوجيه عملية تحلل النواة المبكرة. مندوب الخلية. 10, 178–192 (2015).

ميولا ، ن. وآخرون. تحديد مسار الاضمحلال النووي الخارجي للنصوص المعالجة. مول. زنزانة 64, 520–533 (2016).

أندرسون ، آر وآخرون. أطلس من المعززات النشطة عبر أنواع الخلايا البشرية والأنسجة. طبيعة سجية 507, 455–461 (2014).

بيفانيس ، إي وآخرون. يستهدف نسخ الحمض النووي الريبي غير المشفر AID لنسخ المواقع بشكل متباين في الخلايا البائية. طبيعة سجية 514, 389–393 (2014).

بيفانيس ، إي وآخرون. يتحكم نسخ الحمض النووي الريبي طويل الأمد غير المشفر المنظم من قبل الحمض النووي الريبي في نشاط المحسن الفائق. زنزانة 161, 774–789 (2015).

Tuck، A.C & amp Tollervey، D. يكشف الأطلس واسع النطاق لتكوين RNP عن فئات متنوعة من mRNAs و lncRNAs. زنزانة 154, 996–1009 (2013).

جونسون ، A. W. Rat1p و Xrn1p هي نوكليازات خارجية قابلة للتبديل وظيفيًا تقتصر على النواة والسيتوبلازم وتتطلبهما ، على التوالي. مول. زنزانة. بيول. 17, 6122–6130 (1997).

Larimer ، F. W. ، Hsu ، C. L. ، Maupin ، M.K & amp Stevens ، A. توصيف الجين XRN1 الذي يشفر 5 ′ → 3 exoribonuclease: بيانات تسلسل وتحليل مستويات متباينة من البروتين و mRNA لخلايا الخميرة المعطلة جينيًا. الجين 120, 51–57 (1992).

Amberg، D.C، Goldstein، A.L & amp Cole، C.N. عزل وتوصيف RAT1: جين أساسي لـ خميرة الخميرة مطلوب من أجل الاتجار الفعال في nucleocytoplasmic من mRNA. تطوير الجينات. 6, 1173–1189 (1992).

Petfalski ، E. ، Dandekar ، T. ، Henry ، Y. & amp Tollervey ، D. تتطلب معالجة السلائف إلى RNAs و rRNAs النواة الصغيرة مكونات مشتركة. مول. زنزانة. بيول. 18, 1181–1189 (1998).

Chernyakov، I.، Whipple، J.M، Kotelawala، L.، Grayhack، E. تطوير الجينات. 22, 1369–1380 (2008).

Muhlrad ، D. ، Decker ، C.J & amp Parker ، R. يؤدي إعدام mRNA غير المستقر المشفر بواسطة جين الخميرة MFA2 إلى فك الختم متبوعًا بـ 5 - & gt3 هضم للنسخة. تطوير الجينات. 8, 855–866 (1994).

Parker، R. & amp Song، H. الإنزيمات والتحكم في دوران الرنا المرسال حقيقية النواة. نات. هيكل. مول. بيول. 11, 121–127 (2004).

Davidson ، L. ، Kerr ، A. & amp West ، S. تدهور النسخ الشاذة لما قبل الرنا المرسال بواسطة Xrn2. EMBO J. 31, 2566–2578 (2012).

West، S.، Gromak، N. & amp Proudfoot، N.J. Human 5 ′ → 3 نوكلياز خارجي Xrn2 يعزز إنهاء النسخ في مواقع الانقسام النسخي المشترك. طبيعة سجية 432, 522–525 (2004).

Proudfoot ، N.J. إنهاء النسخ في الثدييات: إيقاف RNA polymerase II juggernaut. علم 352، aad9926 (2016).

فونغ ، ن وآخرون. تشير تأثيرات معدل استطالة النسخ ونشاط نوكلياز Xrn2 على إنهاء RNA polymerase II إلى منافسة حركية واسعة النطاق. مول. زنزانة 60, 256–267 (2015).

Gromak، N.، West، S. & amp Proudfoot، N.J. مواقع الإيقاف المؤقت تعزز الإنهاء النسخي لبوليميراز الحمض النووي الريبي للثدييات II. مول. زنزانة. بيول. 26, 3986–3996 (2006).

Skourti-Stathaki، K.، Proudfoot، N.J & amp Gromak، N. يحل senataxin البشري هجينة RNA / DNA المتكونة في مواقع توقف النسخ لتعزيز الإنهاء المعتمد على Xrn2. مول. زنزانة 42, 794–805 (2011).

واغسشال ، إيه وآخرون. تتعاون المعالجات الدقيقة و Setx و Xrn2 و Rrp6 للحث على الإنهاء المبكر للنسخ بواسطة RNAPII. زنزانة 150, 1147–1157 (2012).

موراليس ، جيه سي وآخرون. يربط XRN2 إنهاء النسخ بتلف الحمض النووي وإجهاد النسخ المتماثل. بلوس جينيت. 12، e1006107 – e1006122 (2016).

Hamperl، S. & amp Cimprich، K.A مساهمة الحمض النووي الريبي النسخي المشترك: الهياكل الهجينة للحمض النووي في تلف الحمض النووي وعدم استقرار الجينوم. إصلاح الحمض النووي 19, 84–94 (2014).

ألزو ، إيه وآخرون. يرتبط Senataxin بشوكات النسخ المتماثل لحماية سلامة الشوكة عبر الجينات المنسوخة RNA-polymerase-II. زنزانة 151, 835–846 (2012).

بيشيريل ، أو.جيه وآخرون. يلعب Senataxin دورًا أساسيًا مع بروتينات الاستجابة لتلف الحمض النووي في إعادة التركيب الانتصافي وإسكات الجينات. بلوس جينيت. 9، e1003435 (2013).

كوهين ، إس وآخرون. يقوم Senataxin بحل الحمض النووي الريبي (RNA): تتشكل هجائن الحمض النووي عند فواصل الحمض النووي المزدوجة لمنع الانتقال. نات. كومون. 9, 533 (2018).

سوليير ، جيه وآخرون. تعزز عوامل إصلاح ختان النوكليوتيدات المقترنة بالنسخ عدم استقرار الجينوم الناجم عن حلقة R. مول. زنزانة 56, 777–785 (2014).

Puno، M.R & amp Lima، C. D. الأساس الهيكلي لتفاعلات MTR4-ZCCHC8 التي تحفز هليكاز MTR4 في مجمع استهداف الجسيمات الخارجية النووية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 115، E5506 – E5515 (2018).

Jankowsky ، مروحيات E.RNA أثناء العمل: التجليد وإعادة الترتيب. اتجاهات Biochem. علوم. 36, 19–29 (2011).

Cristini ، A. ، Groh ، M. ، Kristiansen ، M. S. & amp Gromak ، N. RNA / DNA الهجين التفاعلي يحدد DXH9 باعتباره لاعبًا جزيئيًا في إنهاء النسخ وتلف الحمض النووي المرتبط بحلقة R. مندوب الخلية. 23, 1891–1905 (2018).

Chakraborty ، P. & amp Grosse ، F. هليكاز DHX9 البشري بشكل تفضيلي يفك حلقات الإزاحة المحتوية على RNA (حلقات R) و G-quadruplexes. إصلاح الحمض النووي 10, 654–665 (2011).

Ribeiro de Almeida، C. et al. يحول RNA Helicase DDX1 هياكل RNA G-quadruplex إلى حلقات R لتعزيز إعادة تركيب مفتاح فئة IgH. مول. زنزانة 70، 650 - 662.e8 (2018).

مودارسي وآخرون. يؤدي تثبيط نسخ مضادات المعنى الطبيعية في الجسم الحي إلى زيادة تنظيم النسخ الخاصة بالجينات. نات. التكنولوجيا الحيوية. 30, 453–459 (2012).

توفاريلي ، سي وآخرون. نسخ الحمض النووي الريبي المضاد المعنى يؤدي إلى إسكات الجينات والميثيل كسبب جديد للأمراض الوراثية البشرية. نات. جينيه. 34, 157–165 (2003).

هوبسون ، دي جي ، وي ، دبليو ، شتاينميتز ، إل إم آند سفيجستروب ، جي كيو آر إن آر إن إيه بوليميريز الثاني يقاطع النسخ المتقاربة. مول. زنزانة 48, 365–374 (2012).

Seila، A.C، Core، L.J، Lis، J.T & amp Sharp، P. A. Divergent transcription: ميزة جديدة للمروجين النشطين. دورة الخلية 8, 2557–2564 (2009).

Latos، P. A. et al. يؤدي تداخل نسخ Airn ، ولكن ليس منتجاته من lncRNA ، إلى إسكات Igf2r مطبوع. علم 338, 1469–1472 (2012).

تعزز حلقات Tan-Wong و S.M و Dhir و S. & amp Proudfoot و N.J.R النسخ المضاد للتعبير عبر جينوم الثدييات. مول. زنزانة 76، 600-616 هـ 6 (2019).

نوجيما ، تي وآخرون. يؤدي التعبير غير المنظم عن lncRNA للثدييات من خلال فقدان SPT6 إلى تكوين حلقة R ، وإجهاد النسخ المتماثل ، والشيخوخة الخلوية. مول. زنزانة 72، 970-984.e7 (2018).

تاتومر ، دي سي وآخرون. يشق مجمع التكامل mRNAs الوليدة لتخفيف النسخ. تطوير الجينات. 33, 1525–1538 (2019).

Lai، F.، Gardini، A.، Zhang، A. & amp Shiekhattar، R. Integrator يتوسط التكوّن الحيوي للـ RNAs المعزز. طبيعة سجية 525, 399–403 (2015).

Aguilera، A. & amp Gómez-González، B. عدم استقرار الجينوم: نظرة ميكانيكية لأسبابه وعواقبه. نات. القس جينيه. 9, 204–217 (2008).

ميلز ، ك.د. ، فيرجسون ، د. إمونول. القس. 194, 77–95 (2003).

Jeggo ، P. A. ، Pearl ، L.H & amp Carr ، A.M. إصلاح الحمض النووي ، واستقرار الجينوم والسرطان: منظور تاريخي. نات. القس السرطان 16, 35–42 (2016).

Lee، J.-K.، Choi، Y.-L.، Kwon، M. & amp Park، P. J. آليات وعواقب عدم استقرار جينوم السرطان: دروس من دراسات تسلسل الجينوم. Annu. القس باتول. 11, 283–312 (2016).

Heller، R.C & amp Marians، K. J. نات. القس مول. خلية بيول. 7, 932–943 (2006).

كوب ، جيه إيه وآخرون. ينشأ عدم الاستقرار المتكرر ، وانهيار الشوكة ، وإعادة ترتيب الكروموسومات الإجمالية بشكل تآزري من طفرات الهليكاز Mec1 كيناز و RecQ. تطوير الجينات. 19, 3055–3069 (2005).

Sogo ، J. M. ، Lopes ، M. & amp Foiani ، M. انعكاس الشوكة وتراكم ssDNA في شوكات النسخ المتوقفة بسبب عيوب نقطة التفتيش. علم 297, 599–602 (2002).

Blumenfeld، B.، Ben-Zimra، M. & amp Simon، I. تساهم الاضطرابات في برنامج النسخ المتماثل في عدم الاستقرار الجيني في السرطان. كثافة العمليات جيه مول. علوم. 18, 1138 (2017).

جيلارد ، H. ، García-Muse ، T. & amp Aguilera ، A. إجهاد النسخ المتماثل والسرطان. نات. القس السرطان 15, 276–289 (2015).

Ganai ، R.A & amp Johansson ، E. تكرار الحمض النووي - مسألة إخلاص. مول. زنزانة 62, 745–755 (2016).

تشو ، دبليو ، إن عدم استقرار الجينوم في تطور السرطان (محرر نيجز ، إي أ) 249-279 (سبرينغر ، 2005).

حلقات Aguilera، A. & amp García-Muse، T.R: من المنتجات الثانوية للنسخ إلى التهديدات لاستقرار الجينوم. مول. زنزانة 46, 115–124 (2012).

Roy، D.، Yu، K. & amp Lieber، M. R. آلية تشكيل حلقة R في تسلسل تبديل فئة الجلوبيولين المناعي. مول. زنزانة. بيول. 28, 50–60 (2008).

تعتبر مجموعة Roy، D. & amp Lieber، M. مول. زنزانة. بيول. 29, 3124–3133 (2009).

روي ، د. ، تشانغ ، ز. ، لو ، زد ، هسيه ، C.-L. & amp ليبر ، إم.ر.المنافسة بين نسخة الحمض النووي الريبي (RNA) وشريط الحمض النووي غير القوالب أثناء تكوين حلقة R في المختبر: يمكن أن يكون النك بمثابة موقع بدء R-loop قوي. مول. زنزانة. بيول. 30, 146–159 (2010).

Lipps ، H. J. & amp Rhodes ، D.G-quadruplex Structures: في الأدلة والوظائف في الجسم الحي. اتجاهات خلية بيول. 19, 414–422 (2009).

Millevoi، S.، Moine، H. & amp Vagner، S.G-quadruplexes in RNA biology. وايلي Interdiscip. القس RNA 3, 495–507 (2012).

Aguilera، A. & amp Gaillard، H. النسخ وإعادة التركيب: عندما يلتقي RNA بالحمض النووي. كولد سبرينج حرب. وجهة نظر. بيول. 6، a016543 (2014).

Kim، N. & amp Jinks-Robertson، S. النسخ كمصدر لعدم استقرار الجينوم. نات. القس جينيه. 13, 204–214 (2012).

سريدهارا ، إس سي وآخرون. تمنع ديناميكيات النسخ عدم الاستقرار الجيني بوساطة الحمض النووي الريبي من خلال فسفرة DDX23 المعتمدة على SRPK2. مندوب الخلية. 18, 334–343 (2017).

Yüce ، O. & amp West ، S. C. Senataxin ، المعيب في اضطراب التنكس العصبي مع تعذر الأداء الحركي 2 ، يقع في واجهة النسخ واستجابة تلف الحمض النووي. مول. زنزانة. بيول. 33, 406–417 (2013).

Richard، P.، Feng، S. & amp Manley، J.L. تفاعل يعتمد على SUMO بين senataxin و exosome ، الذي تم تعطيله في مرض التنكس العصبي AOA2 ، يستهدف الإكسوسوم إلى مواقع تلف الحمض النووي الناجم عن النسخ. تطوير الجينات. 27, 2227–2232 (2013).

باسو ، يو وآخرون. يستهدف الإكسوزوم الخارجي للحمض النووي الريبي إنزيم إنزيم السيتدين AID إلى كل من خيوط ركائز الحمض النووي المزدوجة المنسوخة. زنزانة 144, 353–363 (2011).

Xu، Z.، Zan، H.، Pone، E. J.، Mai، T. & amp Casali، P. Immunoglobulin class-switch DNA recombination: الاستقراء والاستهداف وما بعده. نات. القس إمونول. 12, 517–531 (2012).

Zheng، S. et al. الحمض النووي الريبي غير المشفر الذي تم إنشاؤه بعد التهجير الوهق يتوسط استهداف AID للحمض النووي. زنزانة 161, 762–773 (2015).

Chen، J. et al. يحدد بروتين ROD1 / PTBP3 المرتبط بالـ RNA مواقع تحميل AID للتوسط في تبديل فئة الجسم المضاد في جينومات الثدييات. دقة الخلية. 28, 981–995 (2018).

يوفر كل من Rada و C. و Di Noia و J.M & amp Neuberger و M. S. مول. زنزانة 16, 163–171 (2004).

صن ، جيه وآخرون. يحدد E3-ubiquitin ligase Nedd4 مصير بوليميريز الحمض النووي الريبي II المرتبط بـ AID في الخلايا البائية. تطوير الجينات. 27, 1821–1833 (2013).

دومينغو بريم ، جيه وآخرون. مطلوب EXOSC10 لتجميع RPA واستئصال نهاية الحمض النووي المتحكم به عند فواصل الحمض النووي المزدوجة. نات. كومون. 10, 2135 (2019).

Chalamcharla، V.R، Folco، H.D، Dhakshnamoorthy، J. & amp Grewal، S.I.S بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 112, 15548–15555 (2015).

Reyes-Turcu، F. E.، Zhang، K.، Zofall، M.، Chen، E. & amp Grewal، S. نات. هيكل. مول. بيول. 18, 1132–1138 (2011).

ياماناكا ، إس وآخرون. يعمل الحمض النووي الريبي الناجم عن آلية متخصصة على إسكات الجينات النمائية واللينقولات العكسية. طبيعة سجية 493, 557–560 (2013).

تشانغ ، ك وآخرون. تتعاون عوامل مراقبة الجودة Clr4 / Suv39 و RNA لتحفيز RNAi وقمع الحمض النووي الريبي المضاد للحساسية. علم 331, 1624–1627 (2011).

Bühler، M. & amp Moazed، D. النسخ و RNAi في إسكات الجينات غير المتجانسة. نات. هيكل. مول. بيول. 14, 1041–1048 (2007).

سينغ ، آي وآخرون. MiCEE هو مركب بروتين ncRNA يتوسط في إسكات الجينات والتنظيم النووي. نات. جينيه. 50, 990–1001 (2018).

جارلاند ، دبليو وآخرون. رابط وظيفي بين اضمحلال الحمض النووي الريبي النووي والتحكم النسخي بوساطة المركب القمعي متعدد الخلايا 2. مندوب الخلية. 29، 1800-1811 هـ 6 (2019).

ديكسون ، جيه آر وآخرون. المجالات الطوبولوجية في جينومات الثدييات التي تم تحديدها من خلال تحليل تفاعلات الكروماتين. طبيعة سجية 485, 376–380 (2012).

نورا ، إي ب وآخرون. التقسيم المكاني للمشهد التنظيمي لمركز X-inactivation. طبيعة سجية 485, 381–385 (2012).

Handoko، L. et al. تفاعل الكروماتين الوظيفي بوساطة CTCF في الخلايا متعددة القدرات. نات. جينيه. 43, 630–638 (2011).

Kagey ، M.H et al. يربط الوسيط و cohesin التعبير الجيني وعمارة الكروماتين. طبيعة سجية 467, 430–435 (2010).

Ørom، U. A. & amp Shiekhattar، R. RNAs الطويلة غير المشفرة تستهل حقبة جديدة في بيولوجيا المعززات. زنزانة 154, 1190–1193 (2013).

لاي ، إف وآخرون. يرتبط تنشيط RNAs بالوسيط لتحسين بنية الكروماتين والنسخ. طبيعة سجية 494, 497–501 (2013).

Shin، Y. & amp Brangwynne، C.P. تكاثف المرحلة السائلة في فسيولوجيا الخلية والمرض. علم 357، eaaf4382 (2017).

Silla، T.، Karadoulama، E.، Mąkosa، D.، Lubas، M. & amp Jensen، T.H. يتنافس محول RNA exosome ZFC3H1 وظيفيًا مع نشاط التصدير النووي للاحتفاظ بالنصوص المستهدفة. مندوب الخلية. 23, 2199–2210 (2018).

Chen ، Y.G ، Satpathy ، A. T. & amp Chang ، H. Y. تنظيم الجينات في جهاز المناعة عن طريق RNAs طويلة غير مشفرة. نات. إمونول. 18, 962–972 (2017).

Zhang، Y. & amp Cao، X. الرنا الطويل غير المشفر في المناعة الفطرية. زنزانة. مول. إمونول. 13, 138–147 (2016).

Spurlock، C.F 3rd، Crooke، P. S. 3rd & amp Aune، T. M. J. إمونول. 197, 4509–4517 (2016).

لي ، إي. & amp Groisman، E. A. رنا مضاد للحساسية يتحكم في حركية التعبير لجين الفوعة متعدد الوظائف. مول. ميكروبيول. 76, 1020–1033 (2010).

لي ، دبليو وآخرون. ينظم عامل تنظيم الإنترفيرون المشفر بالورم KSHV تعبير HMGB2 و CMPK1 لتعزيز غزو الخلية عن طريق تعطيل شبكة lncRNA-OIP5-AS1 / miR-218-5p المعقدة. بلوس باثوج. 15، e1007578 (2019).

Chandriani، S.، Xu، Y. & amp Ganem، D. يكشف النسخ اللايتي لفيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي عن نسخ مكثف للمناطق غير المشفرة ، بما في ذلك المناطق المعادية للجينات المهمة. J. فيرول. 84, 7934–7942 (2010).

كامبل ، إم وآخرون. إن الحمض النووي الريبي طويل الأمد الفيروسي غير المشفر يعدل وظيفة البروتين الكامن. J. فيرول. 88, 1843–1848 (2014).

كلارك ، م.ب.وآخرون. تحليل الجينوم على نطاق واسع لاستقرار الحمض النووي الريبي الطويل غير المشفر. الدقة الجينوم. 22, 885–898 (2012).

تاني ، هـ وآخرون. يكشف التحديد الجينومي لاستقرار الحمض النووي الريبي عن مئات النصوص غير المشفرة قصيرة العمر في الثدييات. الدقة الجينوم. 22, 947–956 (2012).

Imamura، K. et al. تناقص الحمض النووي الريبي على الاضمحلال السالمونيلا تؤدي العدوى إلى تنظيم الحمض النووي الريبي غير المشفر المضاد للبكتيريا. EMBO J. 37، e97723 (2018).

Munschauer، M. & amp Vogel، J. استقرار lncRNA النووي في استجابة المضيف للعدوى البكتيرية. EMBO J. 37، e99875 (2018).

ساهين ، ب. ، باتيل ، د. وأمب كونراد ، إن ك. بلوس باثوج. 6، e1000799 (2010).

رويز ، جي سي ، هانتر ، أو.في ، وأمبير كونراد ، إن.ك.كابوسي بروتين ORF57 المرتبط بساركوما الهربس يحمي النسخ الفيروسية من مسارات معينة لاضمحلال الحمض النووي الريبي النووي عن طريق منع تجنيد hMTR4. بلوس باثوج. 15، e1007596 (2019).

موليستون ، جيه إم وآخرون. يقوم المركب الشبيه بـ TRAMP الناجم عن الفيروس بالحث على تجنيد الإكسوسوم لاستهداف الحمض النووي الريبي الفيروسي للتحلل. تطوير الجينات. 30, 1658–1670 (2016).

كونتريراس ، إكس وآخرون. تعمل مجمعات مراقبة الحمض النووي الريبي النووية على إسكات نسخ فيروس نقص المناعة البشرية -1. بلوس باثوج. 14، e1006950 (2018).

موليستون ، J. & amp Cherry ، S. مهاجمون من جميع الجوانب: اضمحلال الحمض النووي الريبي في الدفاع المضاد للفيروسات. الفيروسات 9, 2–15 (2017).

إيفروني ، إس وآخرون. النسخ العالمي في الخلايا الجذعية الجنينية متعددة القدرات. الخلية الجذعية للخلايا 2, 437–447 (2008).

الشيخ محمد ، J. ، Gaughwin ، P. M. ، Lim ، B. ، Robson ، P. & amp Lipovich ، L. الحفاظ على الحمض النووي الريبي طويل الأمد غير المشفر المنظم نسبيًا بواسطة Oct4 و Nanog يعدل تعدد القدرات في الخلايا الجذعية الجنينية للفأر. RNA 16, 324–337 (2010).

فورت ، إيه وآخرون. يدعم التنميط الترانسكريبتوم العميق للخلايا الجذعية للثدييات دورًا تنظيميًا لليقولات العكسية في الحفاظ على تعدد القدرات. نات. جينيه. 46, 558–566 (2014).

Garcia-Perez، J.L et al. التحويل الرجعي LINE-1 في الخلايا الجذعية الجنينية البشرية. همم. مول. جينيه. 16, 1569–1577 (2007).

سيغوفا ، إيه إيه وآخرون. النسخ المتباين لأزواج جينات RNA / mRNA الطويلة غير المشفرة في الخلايا الجذعية الجنينية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 110, 2876–2881 (2013).

لو ، س وآخرون. تنظم lncRNAs المتباينة التعبير الجيني وتمايز النسب في الخلايا متعددة القدرات. الخلية الجذعية للخلايا 18, 637–652 (2016).

دينجر ، إم إي وآخرون. RNAs طويلة غير مشفرة في تعدد القدرات في الخلايا الجذعية الجنينية والتمايز. الدقة الجينوم. 18, 1433–1445 (2008).

Lloret-Llinares، M. et al. يساهم exosome RNA في تنظيم التعبير الجيني أثناء تمايز الخلايا الجذعية. الدقة الأحماض النووية. 46, 11502–11513 (2018).

بيلير ، سي وآخرون. ينظم مركب نوكلياز RNA exosome تمايز الخلايا الجذعية الجنينية البشرية. J. خلية بيول. 218, 2564–2582 (2019).

مورتون ، دي جيه وآخرون. RNA exosome ومرض مرتبط بإكسوسوم RNA. RNA 24, 127–142 (2018).

Boczonadi، V. et al. تغير طفرات EXOSC8 استقلاب الرنا المرسال وتسبب نقص النخاع مع ضمور العضلات الشوكي ونقص تنسج المخيخ. نات. كومون. 5, 4287 (2014).

دي دوناتو ، ن. وآخرون. ترتبط الطفرات في EXOSC2 بمتلازمة جديدة تتميز بالتهاب الشبكية الصباغي ، وفقدان السمع التدريجي ، والشيخوخة المبكرة ، وقصر القامة ، والإعاقة الذهنية الخفيفة والجشطالت المميز. جيه ميد. جينيه. 53, 419–425 (2016).

وان ، جيه وآخرون. تسبب الطفرات في الجين المكون الخارجي للحمض النووي الريبي EXOSC3 نقص تنسج المخيخ وتنكس الخلايا العصبية الحركية في العمود الفقري. نات. جينيه. 44, 704–708 (2012).

Rudnik-Schöneborn، S. et al. نقص تنسج المخيخ البطني من النوع 1: الطيف السريري وأهمية طفرات EXOSC3. علم الأعصاب 80, 438–446 (2013).

Eggens ، في.ر. وآخرون. طفرات EXOSC3 في نقص تنسج المخيخ من النوع 1: الطفرات الجديدة والارتباطات بين النمط الجيني والنمط الظاهري. Orphanet J. Rare Dis. 9, 23 (2014).

Biancheri، R. et al. طفرات EXOSC3 في نقص تنسج المخيخ المعزول وتورط القرن الأمامي الفقري. J. نيورول. 260, 1866–1870 (2013).

Giunta، M. et al. تغيير استقلاب الحمض النووي الريبي بسبب طفرة RBM7 متماثلة اللواقح في مريض مصاب باعتلال عصبي حركي في العمود الفقري. همم. مول. جينيه. 25, 2985–2996 (2016).

موريرا ، م. وآخرون. سيناتاكسين Senataxin ، أخصائي تقويم خميرة هيليكاز RNA ، متحور في ترنح العين أبراكسيا 2. نات. جينيه. 36, 225–227 (2004).

تشين ، Y.-Z. وآخرون. الطفرات الجينية DNA / RNA Helicase في شكل من أشكال التصلب الجانبي الضموري الأحداث (ALS4). أكون. جيه هوم. جينيه. 74, 1128–1135 (2004).

Suraweera، A. et al. الدور الوظيفي لسيناتاكسين ، المعيب في تعذر الأداء الحركي للعين من النوع 2 ، في تنظيم النسخ. همم. مول. جينيه. 18, 3384–3396 (2009).

Lee-Kirsch ، M.A ، Wolf ، C. & amp Günther ، C. Aicardi-Goutières syndrome: مرض نموذجي للمناعة الذاتية الجهازية. كلين. إكسب. إمونول. 175, 17–24 (2014).

متلازمة Rabe ، B. Aicardi-Goutières: أدلة من فأرة RNase H2 الضربة القاضية. جيه مول. ميد. 91, 1235–1240 (2013).

غونتر ، سي وآخرون. تؤدي الإزالة المعيبة للنيوكليوتيدات من الحمض النووي إلى تعزيز المناعة الذاتية الجهازية. J. كلين. استثمار. 125, 413–424 (2015).

بارتش ، ك وآخرون. ينتج عن فقدان RNase H2 في الخلايا النجمية الفئران عيوبًا خلوية تذكرنا بالالتهاب الذاتي الناتج عن الحمض النووي. أمام. إمونول. 9, 587 (2018).

بارتش ، ك وآخرون. يؤدي غياب RNase H2 إلى توليد نوى دقيقة مولدة للمناعة تتم إزالتها عن طريق الالتهام الذاتي. همم. مول. جينيه. 26, 3960–3972 (2017).

ماكنزي ، ك.جيه وآخرون. تحفز طفرات Ribonuclease H2 استجابة مناعية فطرية تعتمد على cGAS / STING. EMBO J. 35, 831–844 (2016).

إيكارد ، إس سي وآخرون. يحد exosome SKIV2L RNA من تنشيط المستقبلات الشبيهة بـ RIG-I. نات. إمونول. 15, 839–845 (2014).

تشابمان ، إم إيه وآخرون. تسلسل الجينوم الأولي وتحليل المايلوما المتعددة. طبيعة سجية 471, 467–472 (2011).

ليونيتي ، إم وآخرون. خلاصة وافية لطفرات DIS3 والتوقيعات النصية المرتبطة بها في خلل النطق لخلايا البلازما. Oncotarget 6, 26129–26141 (2015).

Groh، M. & amp Gromak، N. غير متوازن: حلقات R في الأمراض البشرية. بلوس جينيت. 10، e1004630 (2014).

Manis، J. P.، Tian، M. & amp Alt، F. W. آلية والتحكم في إعادة تركيب مفتاح الفصل. اتجاهات إمونول. 23, 31–39 (2002).

Küppers ، R. آليات التسبب في سرطان الغدد الليمفاوية B. نات. القس السرطان 5, 251–262 (2005).

Frye ، M. ، Harada ، B. T. ، Behm ، M. & amp He ، C. تعدل تعديلات RNA التعبير الجيني أثناء التطور. علم 361, 1346–1349 (2018).

تان ، إم إتش وآخرون. المشهد الديناميكي وتنظيم تحرير الحمض النووي الريبي في الثدييات. طبيعة سجية 550, 249–254 (2017).

Liddicoat ، B. J. وآخرون. يمنع تحرير الحمض النووي الريبي بواسطة ADAR1 استشعار MDA5 للـ dsRNA الداخلي باعتباره غير ذاتي. علم 349, 1115–1120 (2015).

رايس ، جي آي وآخرون. تسبب الطفرات في ADAR1 متلازمة إيكاردي جوتيير المرتبطة بتوقيع مضاد للفيروسات من النوع الأول. نات. جينيه. 44, 1243–1248 (2012).

تشونج ، هـ وآخرون. يمنع ADAR1 البشري الحمض النووي الريبي الداخلي من إطلاق إيقاف الترجمة. زنزانة 172، 811-824 هـ 14 (2018).

Furlong، E. E. M. & amp Levine، M. معززات النمو وطوبولوجيا الكروموسوم. علم 361, 1341–1345 (2018).

Löwer ، R. ، Löwer ، J. & amp Kurth ، R. الفيروسات فينا جميعًا: الخصائص والأهمية البيولوجية لتسلسلات الفيروسات القهقرية الذاتية البشرية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 93, 5177–5184 (1996).

Chuong، E.B، Rumi، M. A. K.، Soares، M. J. & amp Baker، J.C. تعمل الفيروسات القهقرية الذاتية كعناصر مُحسِنة خاصة بالأنواع في المشيمة. نات. جينيه. 45, 325–329 (2013).

سوندارام ، ف. وآخرون. مساهمة واسعة النطاق للعناصر القابلة للنقل في ابتكار شبكات تنظيم الجينات. الدقة الجينوم. 24, 1963–1976 (2014).

Banani، S.F، Lee، H. O.، Hyman، A.A & amp Rosen، M.K Biomolecular condensates: منظمو الكيمياء الحيوية الخلوية. نات. القس مول. خلية بيول. 18, 285–298 (2017).

يامازاكي ، ت. وآخرون. المجالات الوظيفية لـ lncRNA المعماري NEAT1 تحفز تجميع القشرة من خلال فصل الطور. مول. زنزانة 70، 1038-1053.e7 (2018).

كليمسون ، سي م وآخرون. الدور المعماري للحمض النووي الريبي غير المشفر نوويًا: إن NEAT1 RNA ضروري لبنية النمش. مول. زنزانة 33, 717–726 (2009).

بيني ، جي دي ، كاي ، جي إف ، شيروون ، إس إيه ، راستان ، إس. وأمبير بروكدورف ، إن. مطلب Xist في تعطيل كروموسوم X. طبيعة سجية 379, 131–137 (1996).

جوينثر ، إم جي ، ليفين ، إس إس ، بوير ، إل إيه ، يانيش ، آر أند أم يونج ، آر إيه. معلم كروماتين وبدء النسخ في معظم المحفزات في الخلايا البشرية. زنزانة 130, 77–88 (2007).

ناغانو ، تي وآخرون. يعمل الحمض النووي الريبي غير المشفر للهواء على إسكات النسخ جينيًا عن طريق استهداف G9a للكروماتين. علم 322, 1717–1720 (2008).

Michelini، F. et al. تتحكم lncRNAs الناجم عن التلف في استجابة تلف الحمض النووي من خلال التفاعل مع DDRNAs في فواصل فردية مزدوجة الخيط. نات. خلية بيول. 19, 1400–1411 (2017).

تومالا ، هـ وآخرون. يؤثر عوز بولي نوكلياز محدد بولي (أ) على بيولوجيا التيلومير ويسبب خلل التقرن الخلقي. J. كلين. استثمار. 125, 2151–2160 (2015).

مون ، دي إتش وآخرون. الطفرات في بولي نوكلياز الريبونوكلياز المحدد (PARN) يضعف النضج النهائي لتيلوميراز RNA 3 في مرضى خلل التقرن الخلقي. دم 126, 669–669 (2015).

ستيوارت ، ب دي وآخرون. تسلسل Exome يربط الطفرات في PARN و RTEL1 مع التليف الرئوي العائلي وقصر التيلومير. نات. جينيه. 47, 512–517 (2015).

جابل ، دي إل وآخرون. يتحور ZCCHC8 ، وهو مكون استهداف خارجي نووي ، في التليف الرئوي العائلي وهو ضروري لنضج تيلوميراز RNA. تطوير الجينات. 33, 1381–1396 (2019).


ترتيب المتغيرات المسببة للأمراض غير المشفرة والمناطق الأساسية المفترضة في الجينوم البشري

يعتبر الجين ضروريًا إذا أدى فقدان الوظيفة إلى فقدان القدرة على البقاء أو اللياقة أو المرض. هذا المفهوم راسخ للجينات المشفرة ، ومع ذلك ، يُعتقد أن المناطق غير المشفرة أقل احتمالًا أن تكون محددات للوظائف الحرجة. نقوم هنا بتدريب نموذج التعلم الآلي باستخدام الميزات الوظيفية والطفرية والهيكلية ، بما في ذلك مقاييس الجينوم الأساسية الجديدة وتنظيم الجينوم ثلاثي الأبعاد وبيانات المراسل المحسن لتحديد المتغيرات الضارة في المناطق غير المشفرة. نقوم بتقييم نموذج الارتباطات الوظيفية باستخدام البيانات من شاشات التداخل القائمة على حذف التبليط و CRISPR لنشاط العناصر التنظيمية لرابطة الدول المستقلة في أكثر من 3 ميجا بايت من تسلسل الجينوم. أخيرًا ، نستكشف حالتين مستخدمين تتضمن indels وتعطيل المعززات المرتبطة بمرض تطوري. نصنف المتغيرات في الجينوم غير المشفر وفقًا لضررها المتوقع. يعطي النموذج الأولوية للمناطق غير المشفرة المرتبطة بتنظيم الجينات المهمة وبصلاحية الخلية ، وهو بديل أساسي في المختبر.

بيان تضارب المصالح

يعلن الكتاب لا تضارب المصالح.

الأرقام

فرقة التعلم للتنبؤ ...

مجموعة التعلم للتنبؤ بالمتغيرات الضارة في الجينوم غير المشفر. أداء…

مقارنة المقايسات الوظيفية التجريبية ...

مقارنة المقايسات الوظيفية التجريبية مع تنبؤات ncER السيليكو. أ تأثير CRISPRi ...

تعيين المجالات الهامة في ...

رسم خرائط المجالات الحرجة في نماذج المرض. أ جزء من عمليات الحذف مع في ...


مراجع

عبد الله ر. (1998). منظور في طب قلب الأطفال. المجلد 5. عوامل الخطر الجينية والبيئية لتشوهات القلب والأوعية الدموية الرئيسية. بيدياتر. كارديول. 19: 435. دوى: 10.1007 / s002469900346

أكرمان ، جي إي ، وباو ، بي إتش (2003). الزرد: نموذج وراثي لتكوين الأعضاء الفقارية والاضطرابات البشرية. أمام. بيوسكي. 8 ، d1227 & # x02013d1253. دوى: 10.2741 / 1092

Bamshad ، M.J ، Ng ، S.B ، Bigham ، A.W ، Tabor ، H.K ، Emond ، M.J ، Nickerson ، D.A ، et al. (2011). تسلسل إكسوم كأداة لاكتشاف جين مرض مندل. نات. القس جينيه. 12 ، 745 & # x02013755. دوى: 10.1038 / nrg3031

برونو ، ب.جي (2008). الوراثة التنموية لأمراض القلب الخلقية. طبيعة سجية 451 ، 943 & # x02013948. دوى: 10.1038 / nature06801

Cresci، S.، Clabby، M.L، and Kelly، D.P (1999). دليل على وجود شريك جديد لمستقبلات الريتينويد X القلبي. J. بيول. تشيم. 274 ، 25668 & # x0201325674. دوى: 10.1074 / jbc.274.36.25668

دي لا بومبا ، جيه.إل.إبستين ، ج.أ. (2012). تنسيق تفاعلات الأنسجة: إشارات الشق في نمو القلب والأمراض. ديف. زنزانة 22 ، 244 & # x02013254. دوى: 10.1016 / j.devcel.2012.01.014

إيفانز ، آر إم ، ومانجيلسدورف ، دي جي (2014). المستقبلات النووية RXR والانفجار العظيم. زنزانة 157 ، 255 & # x02013266. دوى: 10.1016 / j.cell.2014.03.012

Garg، V.، Kathiriya، I. S.، Barnes، R.، Schluterman، M.K، King، I.N، Butler، C.A، et al. (2003). تسبب طفرات GATA4 عيوبًا خلقية في القلب البشري وتكشف عن تفاعل مع TBX5. طبيعة سجية 424 ، 443 و # x02013447. دوى: 10.1038 / nature01827

Garg ، V. ، Muth ، A. N. ، Ransom ، J.F ، Schluterman ، M.K ، Barnes ، R. ، King ، I.N ، et al. (2005). تسبب الطفرات في NOTCH1 مرض الصمام الأبهري. طبيعة سجية 437 ، 270 & # x02013274. دوى: 10.1038 / nature03940

Greenway، S.C، Pereira، A.C، Lin، J.C، DePalma، S.R، Israel، S.J، Mesquita، S.M، et al. (2009). تحدد متغيرات رقم نسخة De novo جينات ومواقع جديدة في رباعية فالو المتفرقة المعزولة. نات. جينيه. 41 ، 931 و # x02013935. دوى: 10.1038 / نانوغرام 415.007

Harismendy ، O. ، Notani ، D. ، Song ، X. ، Rahim ، N.G ، Tanasa ، B. ، Heintzman ، N. ، et al. (2011). تضعف متغيرات الحمض النووي 9p21 المرتبطة بمرض الشريان التاجي استجابة إشارات إنترفيرون جاما. طبيعة سجية 470 ، 264 & # x02013268. دوى: 10.1038 / nature09753

جينكينز ، إس جيه ، هاتسون ، دي آر ، وكوبالاك إس دبليو (2005). تحليل انتقال طليعة القلب والنخاب أثناء تشوه RXRalpha - / - النخاب. ديف. دين. 233 ، 1091 & # x020131101. دوى: 10.1002 / dvdy.20393

Jorgensen، M.، McPherson، E.، Zaleski، C.، Shivaram، P.، and Cold، C. (2014). ولادة جنين ميت: قلب الأمر. أكون. جيه ميد. جينيه. أ 164 ، 691 & # x02013699. دوى: 10.1002 / ajmg.a.36366

كومار ، س ، ودويستر ، ج. (2014). يتحكم حمض الريتينويك في امتداد محور الجسم عن طريق قمع نسخ Fgf8 مباشرة. تطوير 141 ، 2972 ​​& # x020132977. دوى: 10.1242 / dev.112367

Lage ، K. ، Greenway ، S. C. ، Rosenfeld ، J. A. ، Wakimoto ، H. ، Gorham ، J.M ، Segr & # x000E8 ، A. V. ، et al. (2012). عوامل الخطر الوراثية والبيئية في أمراض القلب الخلقية تتقارب وظيفيًا في شبكات البروتين التي تقود نمو القلب. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 109 ، 14035 & # x0201314040. دوى: 10.1073 / pnas.1210730109

لي ، واي ، كلينا ، إن تي ، غابرييل ، جي سي ، ليو ، إكس ، كيم ، إيه جي ، ليمكي ، كيه ، وآخرون. (2015). يكشف التحليل الجيني العالمي في الفئران عن الدور المركزي للأهداب في أمراض القلب الخلقية. طبيعة سجية 521 ، 520 & # x02013524. دوى: 10.1038 / nature14269

Liu، X.، Chen، W.، Li، W.، Priest، J.R، Fu، Y.، Pang، K.، et al. (2020). يسلط تحليل التحكم في الحالة المستند إلى Exome الضوء على الدور الممرض للجينات الهدبية في تبديل الشرايين الكبيرة. سيرك. الدقة. 126 ، 811 & # x02013821. دوى: 10.1161 / CIRCRESAHA.119.315821

Lopes ، F. K. ، Artap ، S. T. ، Preis ، J. I. ، Fatkin ، D. ، Chapman ، G. ، Furtado ، M.B ، et al. (2011). يتسبب فقدان Cited2 في أمراض القلب الخلقية عن طريق تشويش نمط اليسار واليمين لمحور الجسم. همم. مول. جينيه. 20 ، 1097 & # x020131110. دوى: 10.1093 / hmg / ddq554

Lux & # x000E1n، G. D.، Amato، G.، MacGrogan، D.، and de la Pompa، J.L (2016). الشق الشغاف القلبي الذي يشير إلى تطور القلب والأمراض. سيرك. الدقة. 118 ، e1 & # x02013e18. دوى: 10.1161 / CIRCRESAHA.115.305350

ماسكريز ، ب. ، جيسلينك ، إن.ب. ، شامبون ، ب. ، ومارك م. (2009). يدعم RXRalpha الصامت نسبيًا التشكل الجنيني المبكر وتطور القلب. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 106 ، 4272 & # x020134277. دوى: 10.1073 / pnas.0813143106

Merki ، E. ، Zamora ، M. ، Raya ، A. ، Kawakami ، Y. ، Wang ، J. ، Zhang ، X. ، et al. (2005). مستقبلات الريتينويد X النخابية ضرورية لنمو عضلة القلب وتشكيل الشريان التاجي. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 102 ، 18455 & # x0201318460. دوى: 10.1073 / pnas.0504343102

Musunuru ، K. ، Strong ، A. ، Frank-Kamenetsky ، M. ، Lee ، N.E ، Ahfeldt ، T. ، Sachs ، K.V ، et al. (2010). من المتغير غير المشفر إلى النمط الظاهري عبر SORT1 في موضع الكوليسترول 1p13. طبيعة سجية 466 ، 714 & # x02013719. دوى: 10.1038 / nature09266

Page، D.J، Miossec، M. J.، Williams، S.G، Monaghan، R.M، Fotiou، E.، Cordell، H.J، et al. (2019). يكشف تسلسل الإكسوم الكامل عن العوامل الجينية الرئيسية المساهمة في رباعية فالو غير المتلازمية. سيرك. الدقة. 124 ، 553 و # x02013563. دوى: 10.1161 / CIRCRESAHA.118.313250

Piskunov، A.، Al، T.Z. and Rochette-Egly، C. (2014). التأثيرات النووية وغير النووية لمستقبلات حمض الريتينويد: كيف ترتبط ببعضها البعض. سوبسل. بيوتشيم. 70 ، 103 & # x02013127. دوى: 10.1007 / 978-94-017-9050-5_6

Raetzman، L.T، Cai، J. X.، and Camper، S.A (2007). مطلوب Hes1 لنمو الغدة النخامية ومواصفات الميلانوتروب. ديف. بيول. 304 ، 455 & # x02013466. دوى: 10.1016 / j.ydbio.2006.11.010

ريتر ، دي آي ، لي ، كيو ، كوستكا ، دي ، بولارد ، ك.س ، جو ، إس ، وتشوانج ، جي إتش (2010). أهمية كونه رابطة الدول المستقلة: تطور نشاط محسن للأسماك والثدييات. مول. بيول. Evol. 27 ، 2322 & # x020132332. دوى: 10.1093 / مولبيف / msq128

روشايس ، إف ، داندوننو ، إم ، مصباح ، ك. ، جاري ، ت. ، ماتي ، إم جي ، وكيلي ، آر جي (2009). يتم التعبير عن Hes1 في حقل القلب الثاني وهو مطلوب لتطوير مسار التدفق. بلوس واحد 4: e6267. دوى: 10.1371 / journal.pone.0006267

ساكابي ، إن جيه ، سافيك ، دي ، ونوبريجا ، إم إيه (2012). معززات النسخ في التنمية والمرض. جينوم بيول. 13:23. دوى: 10.1186 / جيجابايت-2012-13-1-238

سانشيز كاسترو ، إم ، جوردون ، سي تي ، بيتيت ، إف ، نورد ، إيه إس ، كاليير ، بي ، أندريوكس ، جي ، وآخرون. (2013). عيوب القلب الخلقية في المرضى الذين يعانون من الحذف قبل SOX9. همم. موتات. 34، 1628 & # x020131631. دوى: 10.1002 / humu.22449

Schott ، J. J. ، Benson ، D.W ، Basson ، C. T. ، Pease ، W. ، Silberbach ، G.M ، Moak ، J.P ، et al. (1998). أمراض القلب الخلقية الناتجة عن الطفرات في عامل النسخ NKX2-5. علم 281 ، 108 & # x02013111. دوى: 10.1126 / العلوم .281.5373.108

Smemo، S.، Campos، L.C، Moskowitz، I.P، Krieger، J.E، Pereira، A.C، and Nobrega، M.A (2012). يؤدي الاختلاف التنظيمي في مُحسِّن TBX5 إلى مرض قلبي خلقي معزول. همم. مول. جينيه. 21 ، 3255 & # x020133263. دوى: 10.1093 / hmg / dds165

ستاينير ، دي واي (2001). علم الوراثة الزرد وتكوين قلب الفقاريات. نات. القس جينيه. 2 ، 39 & # x0201348. دوى: 10.1038 / 35047564

ستيفانوفيتش ، س ، وزافران ، س. (2017). آليات إشارات حمض الريتينويك أثناء تكوين القلب. ميكانيكي. ديف. 143 ، 9 & # x0201319. دوى: 10.1016 / j.mod.2016.12.002

van Bueren ، K. L. ، Papangeli ، I. ، Rochais ، F. ، Pearce ، K. ، Roberts ، C. ، Calmont ، A. ، et al. (2010). يتم تقليل تعبير Hes1 في الخلايا الخالية من Tbx1 وهو مطلوب لتطوير الهياكل المتأثرة في متلازمة حذف 22q11. ديف. بيول. 340 ، 369 & # x02013380. دوى: 10.1016 / j.ydbio.2010.01.020

Visel ، A. ، Rubin ، E. M. ، and Pennacchio ، L.A (2009). وجهات النظر الجينومية من معززات بعيدة المفعول. طبيعة سجية 461 ، 199 & # x02013205. دوى: 10.1038 / nature08451

Wang ، J. ، Xie ، X. ، Zhou ، S. ، Huang ، G. ، Ma ، X. ، Suo ، P. ، et al. (2011). دراسة اختلاف عدد النسخ في مناطق NOTCH1 بين مرضى VSD و TOF الصينيين. كثافة العمليات J. كارديول. 147 ، 444 & # x02013446. دوى: 10.1016 / j.ijcard.2010.04.029

وو ، K.-H. ، Xiao ، Q.-R. ، Yang ، Y. ، Xu ، J.-L. ، Zhang ، F. ، Liu ، C.-M. ، et al. (2018). يعدل MicroRNA-34a مسار إشارات Notch في الفئران المصابة بأمراض القلب الخلقية ودورها في نمو القلب. جيه مول. زنزانة. كارديول. 114 ، 300 & # x02013308. دوى: 10.1016 / j.yjmcc.2017.11.015

Xavier-Neto و J. و Sousa Costa و # x000C2. M. ، Figueira ، A. C. M. ، Caiaffa ، C.D ، Amaral ، F.N.D ، Peres ، L.MC ، et al. (2015). الإشارات من خلال مستقبلات حمض الريتينويك في نمو القلب: القيام بالأشياء الصحيحة في الأوقات المناسبة. بيوكيم. بيوفيز. أكتا جين ريجول. ميكانيكي. 1849 ، 94 & # x02013111. دوى: 10.1016 / j.bbagrm.2014.08.003

Yuan ، X. ، Qi ، H. ، Li ، X. ، Wu ، F. ، Fang ، J. ، Bober ، E. ، et al. (2017). يؤدي اضطراب إشارات نقص الأكسجة الزمانية المكانية إلى الإصابة بأمراض القلب الخلقية في الفئران. J. كلين. استثمار. 127 ، 2235 & # x020132248. دوى: 10.1172 / JCI88725

زيدي ، س ، وبروكنر ، م. (2017). علم الوراثة والجينوميات لأمراض القلب الخلقية. سيرك. الدقة. 120 ، 923 & # x02013940. دوى: 10.1161 / CIRCRESAHA.116.309140

تشانغ ، واي ، بينغ ، ب ، وهان ، واي (2018). يخفف MiR-182 من تطور أمراض القلب الخلقية المزرقة عن طريق قمع HES1. يورو. فارماكول. 836، 18 & # x0201324. دوى: 10.1016 / j.ejphar.2018.08.013

Zhao، Q.-M.، Liu، F.، Wu، L.، Ma، X.-J.، Niu، C.، and Huang، G.-Y. (2019). انتشار أمراض القلب الخلقية عند الولادة في الصين. بيدياتر. 204 ، 53 & # x0201358. دوى: 10.1016 / j.jpeds.2018.08.040

الكلمات المفتاحية: أمراض القلب الخلقية ، HES1 ، المتغير غير المشفر ، تبديل الشريان الكبير ، RXRA

الاقتباس: Song Y و Chen W و Huang Z و Tian G و Li M و Zhao Z و Feng Z و Wu F و Qian M و Ma X و Sheng W و Huang G (2021) متغير HES1 غير مرمز يهيئ الأطفال للخلقية أمراض القلب في الصينيين. أمام. تطوير الخلية. بيول. 9: 631942. دوى: 10.3389 / fcell.2021.631942

تم الاستلام: 21 نوفمبر 2020 القبول: 07 يناير 2021
تاريخ النشر: ٢٨ يناير ٢٠٢١.

وينيان شو ، جامعة إنديانا بلومنجتون ، الولايات المتحدة

ديكيانغ لي ، جامعة ماريلاند ، بالتيمور ، الولايات المتحدة
Wuqiang Zhu ، Mayo Clinic ، أريزونا ، الولايات المتحدة

حقوق النشر & # x000A9 2021 Song و Chen و Huang و Tian و Li و Zhao و Feng و Wu و Qian و Ma و Sheng و Huang. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو الاستنساخ في منتديات أخرى ، بشرط أن يُنسب الفضل إلى المؤلف (المؤلفين) الأصليين ومالك (مالكي) حقوق الطبع والنشر وأن يتم الاستشهاد بالمنشور الأصلي في هذه المجلة ، وفقًا للممارسات الأكاديمية المقبولة. لا يُسمح بأي استخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.


شاهد الفيديو: افهم فكرة تداخل الحمض النووي الرايبوزي RNA (كانون الثاني 2022).