معلومة

لماذا يقوم GLUT2 (مع ارتفاع كيلومترات) بربط كمية أقل من الجلوكوز عند تركيز جلوكوز أقل (أقل من كيلومتر)؟


يقول النص الذي أقرأه

"GLUT2 هو ناقل منخفض التقارب في خلايا الكبد وخلايا البنكرياس. بعد تناول وجبة ، ينتقل الدم عبر الوريد البابي الكبدي ، ويلتقط GLUT 2 الجلوكوز الزائد للتخزين.

عندما ينخفض ​​التركيز إلى أقل من Km ، فإن الكثير من الباقي يتجاوز الكبد ويدخل في الدورة الدموية. إن نسبة الكيلومتر من GLUT2 عالية جدًا ، لذا يلتقط الكبد الجلوكوز بما يتناسب مع تركيزه في الدم ".

أعلم أن Km مقياس تقارب ملزم بشكل غير مباشر.

يعتمد المعدل أيضًا على التركيز ، لذا عند التركيز الأعلى يكون المعدل أعلى.

لكن يبدو أن المقطع يشير إلى أنه عند الكيلومتر المنخفض ، لن يتم نقل معظم الجلوكوز ، بينما في تركيزات الجلوكوز العالية ، سيتم نقل المزيد.

لكنني اعتقدت أن Km كان ثابتًا لذلك أنا في حيرة من أمري.


هل للغشاء القمي GLUT2 دور في امتصاص الجلوكوز المعوي؟

تمت دراسة امتصاص الجلوكوز المعوي لأكثر من قرن ولا يزال مثيرًا للجدل. خلال الخمسين عامًا الماضية ، كان الدافع الرئيسي للبحث هو تحديد وتوصيف مكونات النقل الفردية داخل ظهارة الأمعاء. لقد كان هذا النهج التدريجي الاختزالي ناجحًا للغاية: لدينا معرفة شاملة بطبيعة القوى الدافعة التي تولد امتصاص السكر ، وشمل نطاق الخصوصية لناقلات السكر مواقع نشاطهم داخل الخلايا المعوية وكيفية عمل عمليات النقل الفردية في الجزيئية. المستوى 1-3. ما هو أقل وضوحًا هو كيفية عمل الأمعاء كمجموعة عمل لامتصاص الجلوكوز على مدى واسع من التركيزات اللمعية التي تحدث داخل الأمعاء الدقيقة وكيف يتم التحكم في هذه العملية ، على المدى القصير والطويل. تنشأ حالات عدم اليقين هذه من تعدد وتعقيد العمليات التفاعلية وعدم وجود نموذج شامل يسمح برؤية متكاملة لامتصاص الجلوكوز المعوي.

كان الرأي الأول حول نقل الجلوكوز المعوي هو أن عملية النقل عبر الخلايا النشطة الكهربية النوعية الفراغية تتعايش مع تدفق متغير غير محدد للخلايا المجاورة للجلوكوز 4-8. يستلزم امتصاص الجلوكوز المعوي تفاعلات سداسية محددة تعتمد على الصوديوم مع ناقلات الجلوكوز الصائمية واللفائفية في النقل المنحدر السلبي القمي والمستقل عن الصوديوم عبر الأغشية القاعدية الجانبية والعبور عن طريق سحب المذيبات عبر مسارات غير انتقائية للخلايا ، الناتجة عن التدفق الكهروسموزي من الصوديوم والماء 7،9،10 ، أو عن طريق الانتشار السلبي المجاور للخلايا أسفل تدرج تركيز الجلوكوز الموجود بين تجويف الأمعاء والصفيحة المخصوصة 11،12. يسمح هذا المسار الانتشاري بالنقل غير المحدد لـ L-glucose أو D-rhamnose أو mannitol ، وكذلك D-glucose بمعدلات مرتبطة بنقل السوائل الصافي 13. كان الإجماع العام هو أنه عند مستوى الجلوكوز اللمعي 25 ملي مولار ، تكون المكونات النشطة والسلبية متساوية تقريبًا وفوق هذا الامتصاص السلبي يصبح هو المسيطر (الشكل 1).

الشكل 1. تعرض هذه المخططات لقطات لتدفق الجلوكوز المحاكى من تجويف الأمعاء المحمّل بـ 50 ملي مولار في 150 ملي كلوريد الصوديوم إلى الشعيرات الدموية التي تروي الفراغات تحت المخاطية ، والتي يحتوي تركيزها الشرياني الوارد على 150 ملي كلوريد الصوديوم و 5 ملي مولار من الجلوكوز.

المنديل في اللوحة أ لديه نشاط GLUT2 و GLUT5 قمي منخفض ونفاذية شعرية منخفضة ومعدلات نضح (تصفية). في اللوحة ب يتم زيادة نشاط GLUT2 للغشاء القمي للنسيج بمقدار 4 أضعاف عن ذلك الموجود في اللوحة أ، نضح الشعيرات الدموية لم يتغير. في اللوحة ج، نشاط GLUT2 القمي هو نفسه الموجود في اللوحة أ، ولكن إزالة الشعيرات الدموية تزداد بمقدار 10 أضعاف. في اللوحة د، يتم رفع GLUT2 القمي ، كما هو الحال في اللوحة ب ورفع إزالة الشعيرات الدموية ، كما هو الحال في اللوحة ج.

يتم تطبيع معدلات امتصاص الجلوكوز بالنسبة إلى معدل امتصاص الجلوكوز SGLT1 (لوحة أ). إن تغيير GLUT2 أو إزالة الشعيرات الدموية لهما تأثيرات ضئيلة على تدفق الجلوكوز عبر SGLT1. ومع ذلك ، بعد رفع نشاط GLUT2 القمي ، ينخفض ​​تركيز الجلوكوز في الحالة المستقرة داخل العصارة الخلوية من 68 إلى 52 ملي مولار (راجع اللوحات أ و ج). عند رفع إزالة الشعيرات الدموية ، تنخفض أيضًا الحالة المستقرة لتركيز الجلوكوز العصاري الخلوي (راجع اللوحة أ مقابل لوحة ج ولوحة ب مقابل لوحة د).

يؤدي رفع تصفية الجلوكوز الشعري إلى زيادة معدل تدفق الجلوكوز من السائل الخلالي إلى السائل الشعري بمقدار أربعة عشر ضعفًا (راجع اللوحة أ و ج). هذه التغييرات مصحوبة بانخفاض نسبة الجلوكوز في السائل الخلالي من 52 إلى 40 ملي مولار وانخفاض في متوسط ​​الجلوكوز الشعري من 23 إلى 18 ملي مولار. تعكس تركيزات الجلوكوز الخلالية المنخفضة اتجاه تدرج الجلوكوز عبر المسار الخلوي من -2 إلى + 10 ملم. وبالتالي ، فإن رفع تصفية الشعيرات الدموية للجلوكوز ، يعكس اتجاه تدفق الجلوكوز المجاور للخلايا من (-0.38) إلى (+2.46) ويزيد صافي تدفق الجلوكوز عبر السطح اللمعي من (0.22 إلى 3.23).

على الرغم من أن زيادة نشاط GLUT2 للغشاء القمي بمقدار أربعة أضعاف يقلل من تدفق الجلوكوز الصافي عبر الحدود القمية من 0.63 إلى 0.15 ، فإنه يؤدي أيضًا بشكل غير مباشر إلى زيادة تدفق الجلوكوز المجاور للخلايا وبالتالي يتسبب في زيادة طفيفة في صافي تدفق الجلوكوز عبر الحدود اللمعية.

عندما يتم رفع تصفية الشعيرات الدموية ، إما عن طريق معدلات التروية المحسنة ، أو زيادة نفاذية البطانة ، فإن زيادة الغشاء القمي GLUT2 يعزز ارتداد الجلوكوز في الغشاء القمي من -0.14 إلى -0.31. هذا ليس له تأثير كبير على تدفق الجلوكوز من السائل الخلالي إلى السائل الشعري. (راجع لوحة ج و د).

يوضح نموذج النقل المزدوج هذا سبب التقارب الواضح لإجمالي امتصاص الجلوكوز الصافي أقل بكثير ، Kم & GT 62.3 ± 3.2 مم من K.م تم الحصول عليها لنقل الجلوكوز الكهربائي (K.م = 17.9 ± 0.4 ملي مولار) ولماذا يؤثر فلوريدزين ، وهو مانع لنقل الجلوكوز المقترن بـ Na عبر SGLT1 على السطح اللمعي ، بشكل أساسي على النقل الكهربائي ، ولكن ليس النقل عبر الطريق المجاور للخلايا 4.

كان بارسونز وزملاؤه 14،15 من بين أوائل الذين افترضوا وجود عمليات امتصاص نشطة وسلبية متوازية في غشاء الأمعاء السطحي اللمعي.

اقترح كيليت وزملاؤه في وقت لاحق أنه عندما يرتفع الجلوكوز اللمعي فوق 15 ملي مولار ، فإن المكون الامتصاصي غير القابل للتشبع ، بدلاً من أن يكون عبر طريق الخلايا المجاورة ، يرجع إلى التدفق عبر ناقل جلوكوز منخفض التقارب ، GLUT2 ، الذي يكون وجوده يتم تنظيمه داخل الأغشية القمية للخلايا المعوية الصائمية واللفائقية. الدليل التجريبي البارز الذي يدعم هذا الرأي هو أن المكون "غير القابل للتشبع" لامتصاص الجلوكوز يتم تثبيته إما عن طريق تركيزات عالية من الفلوريتين (0.75-1 ملي مولار) ، أو تركيزات عالية من السيتوكالاسين ب (0.2 ملي مولار) ، وكلاهما يثبط GLUT2 وليس أي منهما. التي تمنع GLUT5.

باستخدام تناسب منحنى السيني ، حصل Kellett و Helliwell 1 على Kم من المكون الحساس للفلوريتين "مشابه" لتلك الموجودة في GLUT2 ، 56 ± 14 ملم ن = 1.6 ± 0.4. لقد جادلوا بأن GLUT2 هو الطريق الأكثر احتمالا لهذا النقل ذي التقارب المنخفض ، لأنه ينقل الفركتوز أيضًا. أظهرت التقارير اللاحقة أن المحليات الصناعية مثل: الأسبارتام والسكرالوز والسكرين بالتوازي مع زيادة الكالسيوم داخل الخلايا ، وزيادة معدل امتصاص الجلوكوز ، عن طريق زيادة حد الفرشاة GLUT2 18 وهذا بدوره يزيد من إطلاق العديد من الببتيد الجلوكوز الأنسولين الموجه للجلوكاجون (GIP) الببتيد الشبيه بالجلوكاجون (GLP- 1) والببتيد التيروزين التيروزين (PYY) من الخلايا الصماء المعوية 19.

على الرغم من أن هذه الحجج تبدو معقولة ، إلا أن هناك عدة أسباب للتشكيك في التأكيد على أن الغشاء القمي GLUT2 يتوسط مكون التقارب المنخفض لامتصاص الجلوكوز D المعوي. أظهرت العديد من الدراسات أن مسار امتصاص الجلوكوز منخفض التقارب له خصوصية منخفضة - يمكنه نقل السكريات على سبيل المثال. L- الجلوكوز أو الرامنوز ، أو المواد المذابة ذات الوزن الجزيئي المنخفض ، مثل Cr-EDTA ، أو المانيتول ، التي لا يتم نقلها بواسطة GLUTs 13. وبالتالي ، فإن التفسير القائل بأن GLUT2 هو الوسيط الوحيد لطريق نقل السكر منخفض التقارب لا يفسر نقل هذه العلامات المجاورة للخلايا دون أي تقارب لناقلات السكر.

يعتبر حرف Kم من GLUT2 تم قياسه بحوالي 17 ملم 20،21 ، وهذه القيمة أقل بكثير من قيمة K العالية جدًام 56 ± 14 مم لاحظها Kellett & amp Helliwell (2000) 1. بالإضافة إلى ذلك ، عند تركيزات الجلوكوز اللمعية و gt 50 ملي الامتصاص يرتبط خطيًا بالتركيز اللمعي ، أي أنه غير قابل للتشبع 8. وبالتالي فإن ارتفاع Kم المكون "الحساس للفلوريتين" لا يعني بالضرورة نقل الجلوكوز عبر ناقل جلوكوز منخفض الانجذاب.

علاوة على ذلك ، فإن الفلوريتين ليس محددًا بشكل فريد كمثبط لنقل الجلوكوز. يقوم Phloretin أيضًا بحظر الكلوريد ، أو قنوات المياه aquaporin ، أو نقل اليوريا بوساطة نقل اليوريا والماء ، ربما عن طريق الإقحام مع الغشاء الدهني ، وبالتالي قد يمنع أيضًا نقل الذائبة والماء paracellular 22،23. ومن ثم ، فإن عملية النقل التي يتم حظرها بتركيزات عالية من الفلوريتين أو السيتوكالاسين ب لا تحتاج إلى الإشارة إلى أن التدفق المثبط يتم توسطه عبر الغشاء القمي GLUT2.

على عكس ادعاءات كيليت وزملائه ، فقد أظهرت دراسات أخرى أجريت على الفئران (KO) GLUT2 أن GLUT2 لا يساهم بشكل كبير في امتصاص الجلوكوز الصافي ، علاوة على زيادة تراكم الجلوكوز D في الخلايا المعوية في الفئران GLUT2 KO 20،24. يمكن أن تُعزى هذه الزيادة جزئيًا إلى فقدان نشاط النقل بوساطة GLUT2 من الأغشية الجانبية القاعدية. أثيرت أيضًا شكوك حول ما إذا كان يتم التعبير عن GLUT2 على الإطلاق في الأغشية القمية المعوية 25. رودر وآخرون. 24 ، لم يتمكنوا من اكتشاف مستويات كبيرة من GLUT2 داخل حدود الفرشاة المعوية للفئران البرية. بالإضافة إلى ذلك ، يوجد لدى البشر عدم وجود أي استجابة متزايدة يمكن اكتشافها للمُحليات الصناعية فيما يتعلق بأي زيادة في امتصاص السكر ، أو إطلاق إنكريتين 26،27.

ومع ذلك ، استجابت Kellett 28 لبعض هذه الحجج ، مما يشير إلى أن الفئران المستخدمة في دراسات KO لم يتم إعدادها على النحو الأمثل. يؤدي الجوع إلى فقدان كل من البروتين القمي GLUT2 المعوي و GLUT2 mRNA ، بينما تؤدي إعادة التغذية بعد فترة من الجوع إلى زيادة سريعة في كل من تعبير GLUT2 القمي وتعبير GLUT2 mRNA داخل الأمعاء.

يبدو أن النتائج اللاحقة التي أبلغت عنها مجموعة Brot-Laroche تتعارض مع بعض البيانات السابقة من مختبرها والتي تُظهر أن شبه الجوع أدى إلى زيادة Vالأعلى وكم من امتصاص D-glucose في حويصلات غشاء فرشاة خنزير غينيا (BBMV) 30. تم افتراض الجوع للحث على نظام نقل الجلوكوز منخفض التقارب الثانوي. كشفت دراسات إضافية أن الفلوريتين (0.25 مم) عزز المعدل الأولي لامتصاص الجلوكوز D بنسبة 15 ٪ في BBMV لخنزير غينيا. يوضح تطبيق اختبار t ثنائي الطرف للطالب أن هذه الزيادة كبيرة (P & lt 0.012). منع Cytochalasin B (0.1 ملي مولار) امتصاص D-glucose (10 ملي مولار) بنسبة 38 ٪ (p & lt 0.0001) ، ولكن كان له تأثيرات ضئيلة على امتصاص SGLT1 المحدد لـ α-methyl-D-glucoside 31. تشير النتائج السابقة إلى أن الفلوريتين يعزز ، بدلاً من تثبيط ، نقل الجلوكوز D منخفض التقارب في BBMV ، كما تم التأكيد لاحقًا على 1،18.

تشير دراسات التصوير الحي الحديثة إلى أن GLUT2 هو وجود متغير داخل الغشاء القمي 32 يعتمد تهريبه على الإشارات الناتجة عن تركيزات عالية من الجلوكوز داخل الخلايا.


I. مقدمة

منذ أكثر من 120 عامًا ، لوحظ امتصاص الجلوكوز في العضلات والهيكل العظمي الناجم عن الانقباض من قياسات فروق الجلوكوز الشرياني الوريدي والتدفق الوريدي في عضلة الفرس أثناء المضغ (39). تم تحديد أهمية الجلوكوز كوقود لممارسة التحمل لدى البشر ، والروابط بين نقص السكر في الدم والتعب ، في دراسات علم وظائف الأعضاء التطبيقية في عشرينيات وثلاثينيات القرن الماضي (44 ، 188). في الخمسينيات من القرن الماضي ، أكدت الدراسات التي أجريت على الفئران والكلاب أن الانقباضات زادت من امتصاص الجلوكوز في العضلات (92 ، 131). ومع ذلك ، خلال الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي ، أجريت دراسات كمية على امتصاص الجلوكوز في العضلات أثناء التمرين على البشر باستخدام متتبعات الجلوكوز ذات العلامات الإشعاعية أو فرق الجلوكوز الشرياني الوريدي وقياسات تدفق الدم عبر عضلات الساعد والساق النشطة (4 ، 5 ، 113 ، 151 ، 241) ، 272 ، 310 ، 320). أشارت المقارنة المباشرة بين كلتا الطريقتين إلى أن الارتفاع الناجم عن التمرين في التخلص من الجلوكوز كان مشابهًا في الحجم عند القياس إما بالنظائر أو بالقسطرة (163). إلى حد كبير على أساس هذه الدراسات ، ولا سيما تلك التي أجراها جون واهرين وزملاؤه (4 ، 5 ، 151 ، 310) ، تم التعرف على أن كثافة التمرين ومدته كانت المحددات الأساسية لامتصاص الجلوكوز في العضلات أثناء التمرين (شكل 1) وأن الجلوكوز في الدم يمكن أن يمثل ما يصل إلى 40 ٪ من التمثيل الغذائي التأكسدي أثناء التمرين ، عندما يطول التمرين ونفاد الجليكوجين في العضلات (4 ، 52 ، 310). أخيرًا ، مهد تحديد ناقل الجلوكوز الذي ينظمه الأنسولين والانكماش الشكل GLUT4 (25 ، 38 ، 137) الطريق لتعزيز فهم القواعد الجزيئية لنقل الجلوكوز الغدائي وامتصاص الجلوكوز العضلي أثناء التمرين.

شكل 1.امتصاص الجلوكوز في الساق عند الراحة وأثناء تمرين مقياس الجهد بدورة متفاوتة الشدة والمدة. [تم التعديل من Wahren et al. (311).]


الميراث

يُورث نقص G6PD بطريقة متنحية مرتبطة بالكروموسوم X. [2] الحالات المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X أكثر شيوعًا عند الذكور ، الذين لديهم كروموسوم X واحد فقط (وكروموسوم Y واحد). تمتلك الإناث اثنين من الكروموسومات X ، لذلك إذا كان لديهم طفرة في أحدهما ، فلا يزال لديهم كروموسوم X واحد بدون الطفرة. تُعرف الإناث المصابات بطفرة كروموسوم X واحدة بالحاملات وهي كذلك عادة غير متأثر. ومع ذلك ، يمكن أن تتأثر الإناث إذا كانت لديهن طفرة في كلتا نسختين G6PD الجين ، أو في بعض الحالات ، إذا كان لديهم طفرة واحدة فقط. قد يكون للإناث المصابات بطفرة واحدة نشاط G6PD أقل مما هو متوقع عادة بسبب ظاهرة تسمى الالتفاف المنحرف. [4]

  • كل ابن لديه فرصة بنسبة 50٪ أن لا يتأثر ، وفرصة بنسبة 50٪ أن يتأثر
  • كل ابنة لديها فرصة بنسبة 50٪ ألا تتأثر ، وفرصة بنسبة 50٪ أن تصبح ناقلة

لا يوجد شيء يمكن لأي من الوالدين القيام به ، قبل أو أثناء الحمل ، لإصابة الطفل بهذه الحالة.


نتائج ومناقشة

تقدم MN مزايا مميزة على التقنيات التقليدية لـ TDM. على النقيض من أخذ عينات الدم التقليدية ، تسمح MN بالكشف بدون ألم عن جزيئات الدواء دون تحفيز الأعصاب الجلدية أو التسبب في نزيف [5-7]. ومع ذلك ، بعد استخراج السوائل البيولوجية ، يمكن لتقنية MN المستقبلية أن تستغل التحليل القائم على الإنترنت دون اتصال بالإنترنت ، أو ربما تتضمن أجهزة استشعار فى الموقع لرصد الدواء المستهدف [32]. أثبتت الدراسات السابقة وجود علاقة بين تركيزات الدواء في قوى الأمن الداخلي والتركيز في الدم لمجموعة من الأدوية [33 ، 34]. ومع ذلك ، حتى الآن ، كان هناك ندرة في الأبحاث التي تبحث في إمكانات MN كوسيلة لمراقبة الأدوية [35-37] ، على وجه التحديد عبر تحليل المركبات في قوى الأمن الداخلي. على هذا النحو ، فإن قدرة MN المكونة للهيدروجيل ، كآلية طفيفة التوغل لـ TDM ، هي احتمال مثير ، حيث يمكن أن تلغي استخدام الإبر تحت الجلد ، وتزيل الألم والكدمات والحمامي المرتبطة باستخدامها [38-41) ]. علاوة على ذلك ، يمكن أيضًا القضاء على خطر العدوى تقريبًا عن طريق استخدام MN المكون للهيدروجيل ، حيث أنه عند الإزالة السليمة ، لا يكون لديهم قوة كافية في الحالة المتورمة لثقب جلد مريض آخر ، وبالتالي ينفي خطر إصابات وخز الإبرة [39 ، 40]. بالإضافة إلى ذلك ، تمنح التكلفة المنخفضة للبوليمرات وسهولة الإنتاج ميزة أخرى على الإبر التقليدية تحت الجلد [11]. يوفر تشكيل الهيدروجيل MN أيضًا مزايا مميزة مقارنة بتقنيات MN الأخرى. إن تصميمها العام وقدرتها على التعطيل الذاتي وخطر الانسداد الضئيل يمنحها فوائد واضحة على MN الأخرى المستخدمة لأغراض المراقبة. الأهم من ذلك ، بالمقارنة مع MN المذابة والمغلفة والتي يمكن أن تترك بقايا خلفها في جلد المريض ، مما قد يتسبب في تهيج أو حساسية لاحقة [42 ، 43] ، لا يترك MN المكون للهيدروجيل أي بقايا بوليمر يمكن اكتشافها في جلد المريض ، ويتم إزالتها سليمة على الرغم من تليينها من خلال الامتصاص من قوى الأمن الداخلي.

التحقق من صحة الطرق التحليلية

تم تحسين طريقة HPLC للكشف عن كل من الثيوفيلين والكافيين في عينات الماء والبلازما عن طريق التباين البسيط في الطور المتحرك المستخدم سابقًا في إجراءات HPLC مماثلة [44 ، 45]. تم إجراء التحقق من صحة طرق تحليل الثيوفيلين والكافيين وفقًا لإرشادات ICH [31]. عند التحقق من صحة LoD و LoQ من الثيوفيلين في الماء كان 0.009 و 0.028 ميكروغرام / مل على التوالي ، بينما وجد أن LoD و LoQ كانت قيم الثيوفيلين في عينات البلازما 0.19 ميكروغرام / مل و 0.57 ميكروغرام / مل على التوالي. نظرًا لأن النطاق العلاجي للثيوفيلين في البلازما البشرية هو 10-20 ميكروغرام / مل ، فإن LoD و LoQ تظهر القيم التي تم الإبلاغ عنها باستخدام هذه الطرق درجة عالية من الحساسية. علاوة على ذلك ، تقارن هذه القيم بشكل إيجابي مع دراسات HPLC السابقة التي تحلل الثيوفيلين في البلازما ، حيث تم الإبلاغ عن ارتفاع حدود الكشف والقياس الكمي حول 0.50 ميكروغرام / مل [46 ، 47]. باستخدام إرشادات ICH ، فإن LoD و LoQ تم العثور على الكافيين في الماء ليكون 0.013 ميكروغرام / مل و 0.039 ميكروغرام / مل ، على التوالي ، بينما بعد الاستخراج من DBS ، الكافيين LoD و LoQ تم الحصول على 0.24 ميكروغرام / مل و 0.73 ميكروغرام / مل على التوالي. هذه النتائج مماثلة لتلك التي تم الإبلاغ عنها سابقًا في دراسة تبحث في مراقبة الكافيين العلاجية باستخدام تقنية DBS عند الولدان ، حيث LoQ وجد أن 0.50 ميكروغرام / مل [48].

بالنسبة لقياسات الجلوكوز ، تم قياس شدة التألق باستخدام قارئ لوحة التألق وحساب تركيز الجلوكوز عن طريق المقارنة مع منحنى قياسي للجلوكوز يتراوح من 0–1600 نانومول / مل. النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام هذه الطريقة التحليلية تتماشى مع تلك التي تم الإبلاغ عنها في دراسات مماثلة والتي حللت الكافيين [48] ، الثيوفيلين [49] والجلوكوز [50] باستخدام HPLC وتحليل كروماتوجرافيا السائل الطيف الكتلي.

تحليل أكتوبر

أظهرت الدراسات السابقة إمكانات OCT كأداة لدراسة تغلغل MN عبر الطبقة القرنية ومن ثم تصور نمط الذوبان / التورم لـ MN [22 ، 51 ، 52].سمحت لهم حدة MN لدينا باختراق ملف الطبقة القرنية ساعد المتطوعين من البشر ، كما هو موضح في صور OCT في وقت الإدخال (الشكل 3C). ومع ذلك ، بعد ساعة واحدة ، ظلت MN مدمجة وتضخم مع ISF ، وفقدت حدتها (الشكل ثلاثي الأبعاد). على الرغم من كونها لينة في حالة الانتفاخ ، فقد تمت إزالة MN دائمًا بشكل سليم في جميع في الجسم الحي دراسات توضح السلامة الكامنة في تقنية MN الخاصة بنا.

صفائف MN منتفخة بعد إزالتها من (أ) الجزء الخلفي من الفئران و (ب) ساعد متطوع بشري ، كلاهما بعد إدخال ساعة واحدة. صور OCT تُظهر MN مدرجًا في ساعد متطوع بشري عند t = 0 h (ج) وفي حالة التورم بعد ساعة واحدة (د).

في المختبر الكشف عن MN للثيوفيلين والكافيين والجلوكوز

هيدروجيل تشكيل MN قوي بما يكفي لثقب الطبقة القرنية عندما تجف ، وبعد إدخال الجلد ، فإنها تمتص الرطوبة من الجلد وتتضخم ، مما يسمح للمواد الموجودة في قوى الأمن الداخلي بالتخلل إليها. تم استخدام جلد الخنازير حديثي الولادة على نطاق واسع في الدراسات السابقة كبديل معترف به لجلد الإنسان [20 ، 24 ، 32 ، 52]. على هذا النحو ، تم اختياره من أجل في المختبر استخدم في هذه الدراسة. كما هو مبين في الشكل 4 (أ) ، تعكس كمية الثيوفيلين المسترجعة من MN المُدخلة (5 و 30 و 60 دقيقة) عبر جلد خنزير حديثي الولادة التركيزات المتزايدة للثيوفيلين (5 ، 10 ، 15 ، 20 و 35 ميكروغرام / مل) في ما هو عادة مقصورة مستقبل خلية فرانز. على وجه التحديد ، بعد ساعة واحدة من إدخال MN عند أدنى تركيز لخلية فرانز (5 ميكروغرام / مل) ، تم الإبلاغ عن متوسط ​​تركيز مسترجع قدره 0.33 ميكروغرام / مل ، بينما عند أعلى تركيز لخلايا فرانز (35 ميكروغرام / مل) ، كان متوسط ​​الثيوفيلين تم الإبلاغ عن تركيز 1.65 ميكروغرام / مل. الأهم من ذلك ، توضح هذه النتائج أيضًا أنه بعد 5 دقائق فقط من الإدخال ، تمكنت MN من عكس تركيزات الثيوفيلين المتغيرة في غرفة خلية فرانز. على وجه الخصوص ، تم الكشف عن تركيزات 0.16 ميكروغرام / مل ± 0.04 ميكروغرام / مل و 0.85 ميكروغرام / مل ± 0.14 ميكروغرام / مل لأقل وأعلى تركيزات من الثيوفيلين ، على التوالي ، بعد 5 دقائق. تتوافق هذه النتائج مع عمل كيندال وآخرون. ، حيث تمكن MN المغلف بجزيئات الالتقاط من اكتشاف وجود المرقمات الحيوية في غضون 10 دقائق من الإدخال [53]. في هذه الدراسة ، يمكن أن يعكس التباين الملحوظ في قياسات إطلاق MN المُدخلة في جلد الخنازير حديثي الولادة لمدة 5 دقائق اختلافات طفيفة في معدلات الانتشار الأولي للسائل من خلية فرانز إلى مصفوفة هيدروجيل [54 ، 55] ، لأن التورم ضروري لالتقاط المادة.

(أ) تم تناول كميات من الثيوفيلين (ميكروغرام) في المختبر بواسطة مصفوفات MN بعد 5 و 30 و 60 دقيقة من إدخالها في جلد الخنازير حديثي الولادة المستأصل جلديًا والمركب على خلايا فرانز المعدلة ويتم غسله على الجانب السفلي بواسطة محلول ملحي مخزّن من الفوسفات بدرجة حموضة 7.4 حرارياً حتى 37 درجة مئوية ويحتوي على تركيزات محددة من الثيوفيلين (يعني ± SD ، n = 6). (ب) كمية الثيوفيلين (ميكروغرام) التي تم تناولها في الجسم الحي بواسطة مصفوفات MN يتم إدخالها في الجلد على ظهر فئران Sprague Dawley ® لمدة ساعة واحدة بعد إعطاء الثيوفيلين عبر بالتزقيم الفموي بجرعات 5 و 10 مجم / كجم من كتلة جسم الجرذ (يعني ± SD ، n = 6). (ج) يُظهر مخطط كروماتوجرام نموذجي اكتشاف HPLC للثيوفيلين بعد الاستخراج من MN بعد إدخاله في الجلد على ظهر الجرذ لمدة ساعة واحدة. جرعة تدار على الفئران عبر بالتزقيم الفموي = 10 مجم / كجم. (د) مخطط كروماتوجرام نموذجي يظهر الكشف عن HPLC للثيوفيلين من عينة البلازما التي تم الحصول عليها من الفئران عبر ثقب ذيل الوريد الجانبي بعد ساعة واحدة من إعطاء الثيوفيلين (10 مجم / كجم) عبر تزقيمية شفوية.

يؤكد التحليل الإحصائي للقيم الموضحة في الشكل 4 (أ) وجود فرق مهم للغاية (ص & lt 0.01) في مستويات الثيوفيلين المكتشفة بعد 5 و 30 و 60 دقيقة في جميع التركيزات ، باستثناء 15 ميكروغرام / مل مقابل 20 ميكروغرام / مل من حجرة مستقبل خلية فرانز. علاوة على ذلك ، كان هناك فرق كبير للغاية (ص & lt 0.001) عند النقطة الزمنية البالغة 5 دقائق عندما تمت مقارنة مستويات الثيوفيلين المكتشفة من حجرة مستقبلات خلية فرانز 5 ميكروغرام / مل و 10 ميكروغرام / مل مع المستويات من حجرة 35 ميكروغرام / مل. وبالمثل ، كان هناك فرق كبير (ص & lt 0.05) في مستويات الثيوفيلين المكتشفة عند النقطة الزمنية البالغة 5 دقائق عند مقارنة تركيزات 15 ميكروغرام / مل و 35 ميكروغرام / مل. تشير هذه النتائج إلى أنه ، بالنسبة للثيوفيلين TDM ، قد تكون فترات إدخال MN الأقصر هي الأفضل بالفعل ، حيث يمكن اكتشاف أي اختلاف في التركيز في مرحلة مبكرة نسبيًا. هذا ، بدوره ، يمكن أن يسهل امتثال المريض ، والأهم من ذلك ، توفير الأدوية ذات الصلة سريريًا أو بيانات العلامات الحيوية للطبيب في الوقت المناسب.

أصبحت إمكانات MN كوسيلة من وسائل التدخل الجراحي البسيط والتشخيص مؤخرًا محور اهتمام كبير [32 ، 56 ، 57]. على الرغم من أن الدراسات السابقة قد كشفت عن مركبات معينة باستخدام MN مع تقنيات أخرى [57] ، لم تثبت أي دراسة قدرة MN وحدها على اكتشاف وقياس التحليلات ذات الأهمية السريرية ، وبالتالي تسهيل التشخيص و TDM. بالإضافة إلى الثيوفيلين ، بحثت هذه الدراسة في قدرة MN المكون للهيدروجيل على اكتشاف الكافيين في المختبر، باستخدام إعداد خلية فرانز الموصوف سابقًا. يوضح الشكل 5 (أ) مستويات الكافيين المستخرجة من MN التي تم إدخالها في جلد الخنزير حديثي الولادة في نقاط زمنية محددة وتركيزات خلايا فرانز. كما هو متوقع ، تعكس مستويات الكافيين المكتشفة من 5 و 60 دقيقة من أوقات إدخال MN بشكل مناسب التركيزات المختلفة الموجودة في مقصورات خلايا فرانز المعنية ، مع متوسط ​​مستويات الكافيين المكتشفة من خلايا فرانز 15 ميكروغرام / مل أعلى من متوسط ​​مستويات الكافيين من 5 ميكروغرام / مل خلايا فرانز في كلا النقطتين الزمنيتين. كما يوضح الشكل 5 (أ) بوضوح ، لقد أظهرنا أن MN المكون للهيدروجيل لدينا يمتلك القدرة على امتصاص ISF الكافي بعد 5 دقائق فقط من وقت الإدخال للسماح بتحديد كمية الكافيين. بالرغم من عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية (ص & GT 0.05) المحددة بين في المختبر تم الكشف عن مستويات الكافيين عند 5 و 60 دقيقة في حجرات مستقبلات خلية فرانز 5 ميكروغرام / مل و 15 ميكروغرام / مل ، وقد زادت المستويات المكتشفة في كلتا النقطتين الزمنيتين. على وجه التحديد ، زاد متوسط ​​التركيز البالغ 0.10 ميكروغرام / مل الذي تم الحصول عليه من خلية فرانز 5 ميكروغرام / مل بعد 5 دقائق إلى 0.23 ميكروغرام / مل بعد 60 دقيقة ، بينما زاد التركيز المتوسط ​​الذي تم الحصول عليه من خلية فرانز 15 ميكروغرام / مل من 0.33 ميكروغرام / مل إلى 0.38 ميكروغرام / مل خلال نفس وقت التطبيق. فيما يتعلق بـ TDM بوساطة MN ، خاصة فيما يتعلق بالأدوية ذات المؤشر العلاجي الضيق ، تشير هذه النتائج أيضًا إلى أن MN المكون للهيدروجيل قد يكون لديه القدرة على التمييز بسرعة بين تركيزات الدواء العالية والمنخفضة. بشكل حاسم ، هذه القدرة على التمييز بين تركيز الدواء العلاجي والتركيز الفرعي العلاجي أو السام يمكن أن يسمح بتكوين هيدروجيل MN لتوفير إرشادات لا تقدر بثمن بشأن جرعات الأدوية ذات النطاق العلاجي الضيق الذي يُعترف فيه بالقياس السريع كعامل رئيسي في التحسين النتائج السريرية [58].

(أ) كمية الكافيين (ميكروغرام) التي تم تناولها في المختبر بواسطة مصفوفات MN بعد 5 و 60 دقيقة من الإدخال في جلد الخنازير حديثي الولادة المستأصل جلديًا المركب على خلايا فرانز المعدلة ويغسل على الجانب السفلي بمحلول ملحي مخزّن من الفوسفات 7.4 درجة حموضة حرارياً إلى 37 درجة مئوية ويحتوي على تركيزات محددة من الكافيين (يعني ± SD ، n = 6 ). (ب) مقارنة الكافيين (ميكروغرام) المكتشف في البلازما مقابل المستويات المكتشفة من مصفوفات MN المُدخلة في ساعد متطوعين بشريين في نقاط زمنية محددة (0-1 ، 1-2 ، 2-3 ، 0-3 ساعات) بعد إعطاء جرعات كافيين محددة (يعني ± SD ، ن = 9). (ج) يُظهر مخطط كروماتوجرام نموذجي اكتشاف HPLC للكافيين بعد الاستخراج من MN بعد إدخاله في ساعد متطوع بشري لمدة ساعة واحدة. الجرعة المعطاة = 100 ملغ من الكافيين عن طريق الفم على شكل قرصين من Proplus ®. (د) يُظهر مخطط كروماتوجرام نموذجي اكتشاف HPLC للكافيين من عينة بلازما تم الحصول عليها من متطوع بشري بعد ساعة واحدة من إعطاء 100 ملغ من الكافيين. تم استخدام 7-BHT كمعيار داخلي.

على غرار الدراسات المذكورة أعلاه ، في المختبر تم إجراء تحليل للتحقيق في قدرة MN المكون للهيدروجيل على استخراج الجلوكوز من خلال جلد الخنازير الوليدي باستخدام إعداد خلية فرانز المعدلة ، كما هو موضح سابقًا. كما هو مبين في الشكل 6 (أ) ، كان متوسط ​​تركيز الجلوكوز المكتشف بعد 5 دقائق من خلية فرانز المحتوية على 4 مليمول / لتر 19.46 نانومول / لتر. على الرغم من عدم دلالة إحصائية (ص & gt 0.05) ، تضاعف متوسط ​​تركيز الجلوكوز المكتشف بعد 60 دقيقة تقريبًا إلى 35.67 نانومول / لتر. تظهر هذه النتائج بنجاح في المختبر قدرة MN المكون للهيدروجيل على الكشف عن الجلوكوز في جلد الخنازير حديثي الولادة. الطبيعة الواعدة للنتائج المتحصل عليها والتي تحدد كمية الجلوكوز بعد 5 دقائق فقط في المختبر، قادتنا إلى المضي قدمًا في دراسات التطوع البشري.

(أ) كمية الجلوكوز (ميكروغرام) التي تم تناولها في المختبر بواسطة مصفوفات MN بعد 5 و 60 دقيقة من الإدخال في جلد الخنازير حديثي الولادة المستأصل جلديًا المركب على خلايا فرانز المعدلة ويتم غسله على الجانب السفلي بواسطة محلول ملحي مخزّن من الفوسفات 7.4 درجة حموضة حرارياً إلى 37 درجة مئوية ويحتوي على تركيزات محددة من الجلوكوز (يعني ± SD ، n = 6). (ب) مقارنة الجلوكوز (ميكروغرام) المكتشف في البلازما مقابل المستويات المكتشفة من مصفوفات MN المُدخلة في ساعد متطوعين بشريين في نقاط زمنية محددة تسبق (-1-0 ساعة) وتليها (0-1 ، 1-2 ، 2-3 ، و 0) -3 ح) تناول 75 جم من الجلوكوز عن طريق الفم (يعني ± SD ، n = 9).

توضح هذه الدراسة قدرة MN المكون للهيدروجيل على اكتشاف وتحديد الثيوفيلين والكافيين والجلوكوز بعد 5 دقائق فقط من الإدخال في جلد الخنازير حديثي الولادة. بالإضافة إلى ذلك ، فإنه يوضح قدرة مصفوفات MN المكونة للهيدروجيل على اكتشاف الأدوية المختلفة بسرعة مع التعرض لمدة 5 دقائق فقط في محلول الماء العذب بدلاً من التعرض طوال الليل المطلوب في الدراسات السابقة للكشف عن أيونات الجلوكوز والصوديوم من بولي (كحول فينيل) الهلاميات المائية [59]. والجدير بالذكر أن هذه الدراسة السابقة تضمنت نهجًا من خطوتين يستغرق وقتًا طويلاً ، حيث تم ختم الساعدين المتطوعين باستخدام MN بلاستيكي. تبع ذلك وضع رقعة هيدروجيل على المنطقة المختومة بهدف تجميع جلوكوز ISF [59]. بشكل ملحوظ ، في هذه الدراسة ، كان MN المكون للهيدروجيل قادرًا على التفريق بين في المختبر تركيزات الثيوفيلين من 5 ميكروغرام / مل و 15 ميكروغرام / مل بعد 60 دقيقة من تطبيق MN (ص & lt 0.001) و 5 ميكروغرام / مل و 35 ميكروغرام / مل بعد 5 دقائق فقط من وقت التطبيق (ص & lt 0.001) ولكن بدون المشاكل المتنوعة المتعلقة بإدخال الإبرة والمعالجة المرتبطة بها [38-41].

في الجسم الحي الكشف عن MN للثيوفيلين

الثيوفيلين هو موسع قصبي زانثين يستخدم عادة في علاج الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن [60]. يمتلك نطاقًا علاجيًا ضيقًا ، مع تركيز في البلازما من 10-20 مجم / لتر عادةً ما يوفر استجابة علاجية مرضية. الأهم من ذلك ، أن النطاق العلاجي المرغوب عند الولدان يكون عادة أقل عند 5-10 ملجم / لتر [61 ، 62]. نظرًا لأن عملية التمثيل الغذائي للثيوفيلين تخضع لعدة عوامل متغيرة ، فغالبًا ما يتطلب تركيز البلازما المراقبة لدى المرضى الأفراد لضمان الاستجابة السريرية المثلى وتجنب التأثيرات السامة غير المرغوب فيها [63 ، 64]. التأثيرات النموذجية للمستويات السامة من الثيوفيلين (& gt 25 mg / L) في كل من البالغين وحديثي الولادة تشمل تسرع القلب وإثارة الجهاز العصبي المركزي ، بينما في الحالات الشديدة ، يمكن أن تحدث نوبات قاتلة مرتبطة بالثيوفيلين [65]. أشارت الدراسات السابقة التي أجريت على الفئران إلى خصائص حركية دوائية خطية للثيوفيلين للجرعات التي لا تتجاوز 10 مجم / كجم من كتلة جسم الجرذ [66]. لذلك ، تم اختيار هذا كجرعة أعلى تدار على الفئران في هذه الدراسة. متوسط ​​تركيز الثيوفيلين المستخرج من MN المُدخَل لمدة ساعة واحدة في ظهر الفئران ، ومتوسط ​​تركيز الثيوفيلين المستخرج من الدم بين 0 ساعة (إعطاء ما قبل الثيوفيلين) و 1 ساعة موضحة في الشكل 4 (ب). سمح ذلك بمقارنة متوسط ​​قيم تحليل الدم خلال فترة زمنية تبلغ ساعة واحدة وإجمالي التحليل المستخلص باستخدام MN المكون للهيدروجيل في فترة زمنية تبلغ ساعة واحدة. تم اختيار فترة الإدخال المستخدمة بشكل متحفظ من أجل ضمان امتصاص كافٍ للسوائل لتقدير دقيق للثيوفيلين ، وبالتالي تقليل عدد الفئران المستخدمة ، مع مراعاة متطلبات 3 روبية.

تم استخراج الثيوفيلين بنجاح بواسطة مصفوفات MN وتم اكتشافه لاحقًا من ISF ، كما هو موضح في مخطط الكروماتوجرام الذي تم الحصول عليه من استخراج الثيوفيلين من مجموعة MN فردية (الشكل 4C). كان أعلى تركيز للثيوفيللين تم اكتشافه من MN مكون للهيدروجيل من جرذ بجرعة 10 مجم / كجم 0.363 ميكروغرام / مل ، بينما تم الكشف عن 0.063 ميكروغرام / مل كحد أقصى من جرذ تم تناوله بجرعة 5 مجم / كجم من الثيوفيلين. أظهر التحليل الإحصائي للقيم الموضحة في الشكل 4 (ب) أنه بعد تناول جرعات الثيوفيلين الفموية البالغة 5 مجم / كجم و 10 مجم / كجم ، هناك فرق كبير للغاية (ص & lt 0.001) في مستويات الثيوفيلين بين كلا التراكيز المعطاة يمكن اكتشافها عبر كل من الدم و MN. توضح هذه النتائج أن MN المكون للهيدروجيل لديه في الجسم الحي القدرة على التفريق بين مختلف بشكل كبير (ص & lt 0.001) تركيزات ISF لعقار ذي نطاق علاجي ضيق ، مما يزيد من إمكانية حقيقية جدًا لتشكيل هيدروجيل MN كوسيلة لتحديد ما إذا كان الدواء ذو ​​النطاق العلاجي الضيق ضمن النافذة العلاجية.

والجدير بالذكر أنه لم يتم اكتشاف الثيوفيلين من الألواح الأساسية الخالية من MN (المحضرة باستخدام صيغ متطابقة مع MN ، كما هو موضح في الشكل 2 أ) المطبقة على ظهور الفئران. يشير هذا إلى أن تورم MN كان بسبب امتصاص ISF الذي يحتوي على الثيوفيلين بدلاً من أي ثيوفيلين يحتمل وجوده في تعرق الفئران. بالإضافة إلى ذلك ، تمت إزالة أنظمة MN البوليمرية الخاصة بنا سليمة ظاهريًا بعد إدخال الجلد ، دون ترك أي بوليمر يمكن تمييزه.

دراسات المتطوعين البشريين للكافيين

بهدف التحقق من قدرة MN المكون للهيدروجيل على اكتشاف الكافيين في ISF ، قمنا بتطبيق MN على الساعد البطني لمتطوعين بشريين أصحاء من الذكور والإناث الذين لا يعانون من أمراض جلدية موجودة. يوضح الشكل 3 (ب) تورم MN بعد إدخال ساعة واحدة في متطوع بشري ، مما يدل على أن MN المكون للهيدروجيل قادر على تشرب قوى الأمن الداخلي والانتفاخ خلال فترة زمنية قصيرة نسبيًا في الجسم الحي. كان هذا يتماشى مع ما لوحظ في دراسات الفئران. تظهر مستويات الكافيين التي اكتشفها كل من MN و DBS في الشكل 5 (ب). كما هو الحال مع في الجسم الحي دراسة الثيوفيلين ، سمح ذلك بمقارنة متوسط ​​قيم تحليل الدم وإجمالي التحليل المستخلص باستخدام MN المكون للهيدروجيل خلال نفس الفترة الزمنية. كما هو موضح ، تمكنت MN الجديدة المكونة للهيدروجيل من تحديد كمية الكافيين التي تتناولها مصفوفات MN في كل نقطة زمنية. يوضح الشكل 5 (ج) مخطط كروماتوجرام يوضح اكتشاف الكافيين عبر MN المكون للهيدروجيل باستخدام الطريقة المذكورة أعلاه ، وكما هو موضح في الشكل 1. بشكل ملحوظ ، اكتشف MN الكافيين بسهولة بعد ساعة واحدة فقط بعد الاستهلاك. يوضح المستوى المتوسط ​​المكتشف البالغ 73.05 ميكروغرام / مل أن TDM باستخدام MN المكون للهيدروجيل هو مفهوم ممكن في البشر ويمكن أن يوفر تقديرًا كميًا سريعًا للتحليل بعد الإعطاء بفترة وجيزة. تؤكد هذه النتائج أيضًا على مزايا تقنية MN المكونة للهيدروجيل ، والتي تشمل سهولة أخذ العينات والتخزين ، وتقليل المشكلات المرتبطة بالتحليل الذي يستغرق وقتًا طويلاً للمصفوفات المستندة إلى الدم وتجنب استخدام إبرة تحت الجلد ، عند مقارنتها بأخذ عينات الدم التقليدية . كان أعلى متوسط ​​تركيز للكافيين تم اكتشافه باستخدام MN الخاص بنا هو 91.31 ميكروغرام / مل خلال الفترة من ساعة إلى ساعتين بعد استهلاك 100 مجم من Proplus ®. تشبه هذه النتيجة النتائج السابقة التي أشارت إلى امتصاص الكافيين من الأمعاء الدقيقة في غضون 45 دقيقة من الاستهلاك وأعلى تركيز في الدم يحدث بعد 1-2 ساعة [67]. علاوة على ذلك ، تمشيا مع الحرائك الدوائية للكافيين ، أظهرت مصفوفات MN المطبقة خلال فترة 2-3 ساعات بعد استهلاك الكافيين أدنى مستوى متوسط ​​للكافيين يبلغ 49.56 ميكروغرام / مل ، مما يشير إلى أنه بحلول هذا الوقت ، من المحتمل أن يكون الكافيين الممتص الخضوع لعملية التمثيل الغذائي الكبدي إلى مستقلباته الأساسية الثلاثة: باراكسانثين ، الثيوبرومين والثيوفيلين. مزيد من الاهتمام هو مستوى الكافيين المكتشف في مصفوفات MN المطبق بشكل مستمر لمدة 3 ساعات. كما هو مبين في الشكل 5 (ب) ، اكتشفت هذه المصفوفات مستوى أقل بكثير من الكافيين من MN المطبق في فترة ما بعد الكافيين 1-2 ساعة ومستوى مشابه للمستوى المكتشف في الفترة 0-1 ساعة. التفسير المحتمل لهذا هو أن المستوى المكتشف في MN يعكس الحرائك الدوائية للكافيين. على وجه التحديد ، بعد 3 ساعات ، حدث بالفعل استقلاب كبير للكافيين في الكبد ، ونتيجة لتطبيقها المستمر ، قد تكون مصفوفات MN هذه قد وصلت إلى توازن مع ISF ، مما أدى إلى انخفاض مستوى الكافيين المكتشف عن ذلك المبلغ عنه في فترة الذروة من 1-2 ساعة. بالنظر إلى هذه النتائج ، سيكون من المناسب ، وكذلك من المفيد ، تطبيق صفائف MN لمدة أقصاها ساعة واحدة.

بالإضافة إلى 100 ملغ من الكافيين مثل Proplus ® ، يُظهر الشكل 5 (B) أيضًا مستويات الكافيين التي تم اكتشافها من كل من MN و DBS بعد تناول المتطوعين لقهوة إسبريسو مزدوجة الشوت من Starbucks®. ومن المثير للاهتمام ، أنه على الرغم من محتوى الكافيين المزعوم الذي يبلغ 150 مجم [28 ، 29] ، فإن أخذ عينات MN و DBS بعد استهلاك القهوة أظهر مستويات كافيين أقل من تلك التي تم الحصول عليها بعد تناول 100 مجم من الكافيين (مثل Proplus ®) في نقاط زمنية متطابقة. على الرغم من المصادر المرجعية التي تشير إلى أن محتوى الكافيين 150 ملغ موجود في القهوة ، فإن النتائج تشير إلى أن هذا ليس هو الحال. من الممكن أن تحتوي كل قهوة على محتوى كافيين مختلف ، بسبب التباين المرتبط بإعداد الإنسان. بدلا من ذلك ، قد يكون لتركيبة القهوة نفسها ضعف الامتصاص. ومع ذلك ، فإن هذا الأخير يبدو غير مرجح ، لأن القهوة ، في شكل سائل ، في جميع الاحتمالات ، ستحسن الامتصاص بالفعل.

كما هو مبين في الشكل 5 (د) ، تم اكتشاف الكافيين بسهولة أيضًا بعد ساعة واحدة في عينات DBS بالتزامن مع MN. تم الكشف عن الكافيين عبر تم الإبلاغ عن DBS بتركيزات أعلى من تركيزات MN. ومع ذلك ، من الملاحظ ، في حين أن القيم المكتشفة مختلفة إحصائيًا بسبب ارتفاع تركيزات DBS المكتشفة (ص & gt 0.05) ، يعرض ملف الحرائك الدوائية لأخذ عينات MN و DBS اتفاقًا عامًا خلال الفترات الزمنية 0-1 ساعة و1-2 ساعة. كما هو مبين في الشكل 5 (ب) ، يظهر كل من أخذ عينات MN و DBS ذروة مستويات الكافيين في فترة 1-2 ساعة بعد استهلاك الكافيين. ومع ذلك ، على النحو الوارد أعلاه ، نظرًا لزيادة تركيز الكافيين المكتشف باستخدام طريقة DBS ، فإن القيم المبلغ عنها مختلفة إحصائيًا (ص & GT 0.05). وبالمثل ، فإن أخذ عينات MN و DBS بعد جرعة 150 ملغ المزعومة من الكافيين يشير كلاهما إلى مستوى كافيين تم اكتشافه أقل من ذلك بعد 100 ملغ من الكافيين (مثل Proplus ®). على الرغم من الاختلافات في التركيزات التي تم الإبلاغ عنها بين أخذ عينات DBS و MN ، فإن ملف تعريف التركيز المماثل الموضح في DBS و MN المعروض في الشكل 5 (ب) يشير إلى أنه باستخدام طريقة رياضية تم التحقق من صحتها ، قد يكون من الممكن ربط تركيز MN المكتشف بذلك. تم الكشف عنها من أخذ عينات DBS. وبالتالي ، يمكن لمثل هذا التحويل أن يجعل MN المكون للهيدروجيل وسيلة واقعية لـ TDM.

على الرغم من أن الدراسات السابقة قد درست مجموعة ISF باستخدام مجموعة متنوعة من تصميمات MN [68-70] ، على حد علمنا ، فإن هذه هي أول دراسة MN لإثبات الكشف عن مادة دوائية نموذجية (الكافيين) وتحديدها كميًا في البشر. بعد تناوله عن طريق الفم. تتغلب بساطة المنهجية المستخدمة أيضًا على المشكلات المرتبطة بالطرق الأخرى المستخدمة في TDM بوساطة ISF ، مثل RI و CM ، بينما يوضح الشكل 3 (B) بوضوح الطبيعة الأقل توغلاً للتكنولوجيا. توضح هذه النتائج بشكل لا لبس فيه إمكانات مصفوفات MN المكونة للهيدروجيل كوسيلة بسيطة وسريعة من TDM ، مع تجنب المشكلات المذكورة أعلاه المرتبطة بأخذ عينات الدم التقليدية [32]. بالإضافة إلى ذلك ، توضح العملية التحليلية كيف يمكن دمج TDM باستخدام MN المكون للهيدروجيل في إعداد المختبر السريري التقليدي ، وبالتالي التأكيد بشكل أكبر على إمكانات تقنية MN الجديدة كوسيلة لمراقبة الأدوية والعلامات الحيوية المهمة سريريًا.

دراسات التطوع البشري للجلوكوز

على الرغم من العديد من الطرق المقترحة لاستخراج ISF من الجلد ، بما في ذلك RI و sonophoresis والاستئصال بالليزر لإنشاء micropores ، لا تزال Glucowatch ® (Cygnus Redwood City ، CA) هي الطريقة الوحيدة التي أقرتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. ومع ذلك ، فإن نظام ®Glucowatch يستخدم تيارًا كهربائيًا لاستخراج ISF ، والذي يمكن أن يسبب الألم والتهيج والضرر للجلد المعالج [71]. لذلك ، فإن تطوير طريقة طفيفة التوغل أو غير جراحية وخالية من الألم يظل محور التركيز الرئيسي في إنتاج أنظمة جديدة لمراقبة الجلوكوز.

على مدى السنوات الأخيرة ، أصبحت MN واحدة من أكثر الأساليب الواعدة بأقل تدخل جراحي وخالية من الألم لاستخراج الجلوكوز في ISF [71]. ومع ذلك ، أدى عدم وجود بيانات كافية فيما يتعلق بالتطبيق العملي لها إلى الحاجة إلى تحديد ما إذا كان يمكن استخراج الجلوكوز في ISF باستخدام MN ، وإذا كان الأمر كذلك ، فهل يمكن تحديد كمية تركيز الجلوكوز المستخرج و / أو ربطه بتلك الموجودة في الدم [71]. حتى الآن ، حققت الدراسات السابقة في كل من حل MN المجوف كوسيلة لمراقبة الجلوكوز طفيفة التوغل [57 ، 71]. ومع ذلك ، على عكس هذه الدراسات السابقة ، التي استندت في استنتاجاتهم إلى عملية من خطوتين في نموذج الفئران وامتصاص ISF المحاكى بواسطة MN المجوف في طبق بتري على التوالي [57،71] ، ركزت دراستنا فقط على في الجسم الحي مراقبة الجلوكوز ISF في المتطوعين من البشر. على وجه التحديد ، قمنا بتقييم إمكانات مراقبة الجلوكوز عبر الجلد بوساطة MN لدى متطوعين أصحاء وقارننا النتائج التي تم الحصول عليها مع تلك التي تم الحصول عليها من عينات وخز الإصبع باستخدام مقياس الجلوكوز Accu-Check ® Aviva. تظهر تركيزات الجلوكوز في النقاط الزمنية التي تم أخذ عينات منها في الشكل 6 (ب). كان أعلى متوسط ​​لـ BGL هو 7.89 نانومول / لتر / نانومول / لتر المكتشف لمدة ساعة واحدة بعد تناول 75 جم من الجلوكوز ، بينما كان أعلى متوسط ​​تركيز للجلوكوز المستخلص من MN هو 4.29 نانومول / لتر المكتشف بعد 3 ساعات. يمكن تفسير هذا الاختلاف لمدة ساعتين بين مستويات MN و BGL من خلال ظاهرة التأخر ، والتي تم وصفها مسبقًا في العديد من الدراسات [72] وستشرح الفرق الإحصائي بين MN و BGL وخز الإصبع في نقاط زمنية متطابقة (ص & GT 0.05). باختصار ، الفارق الزمني يرجع إلى التأخير في نقل الجلوكوز من البلازما ، عبر الأوعية الدموية إلى الفضاء الخلالي. من المحتمل أيضًا وجود درجة عالية من التباين بين الأفراد ، بسبب التمثيل الغذائي الفردي. أفادت دراسات سابقة أجريت على الأفراد المصابين بالسكري وغير المصابين بالسكري أن هذا التأثير قد يستغرق ما بين 4 إلى 50 دقيقة حتى يحدث [73]. يتماشى ظهور ذروة BGL بعد ساعتين مع الدراسات الأخرى التي فحصت ملف الجلوكوز للمتطوعين الأصحاء بعد اختبار تحمل الجلوكوز الفموي (OGTT) [74]. على الرغم من وقت التطبيق الأطول ، كان متوسط ​​الجلوكوز المكتشف من MN المطبق لمدة 3 ساعات كاملة 3.13 نانومول / لتر ، أقل من التركيز المكتشف بعد ساعتين. يمكن تفسير ذلك من خلال تأثير التوازن بين ISF و MN ، كما هو موضح أعلاه للكافيين.

توضح هذه النتائج أن قياسات الجلوكوز في ISF باستخدام MN المكون للهيدروجيل تتبعت التقلبات في BGL ، مع تأخر 1 ساعة تقريبًا. كما نوقش سابقًا ، قد يسمح هذا بتطوير ارتباط رياضي أو خوارزمية لتعويض الفارق الزمني بين تركيزات الجلوكوز BGL و ISF في نقطة زمنية معينة [75] ، والتي بدورها يمكن أن تسهل توصيل الأنسولين السريع بالتزامن مع التقنيات الحالية [76] . بالإضافة إلى ذلك ، قد تؤثر العديد من العوامل الأخرى على الاختلافات بين الجلوكوز ISF و BGL. أولاً ، الحرائك الدوائية والديناميكية الدوائية المتغيرة للجلوكوز الناتجة عن حركته داخل وخارج قوى الأمن الداخلي خلال فترة تطبيق MN [77]. ثانيًا ، قد يؤخر حجم ISF الصغير الموجود داخل البشرة هجرة الجلوكوز ISF بكمية كافية لتشرب MN المكون للهيدروجيل [72]. على الرغم من هذه التحديات ، توضح هذه الدراسة الإمكانات المثيرة لتكوين الهيدروجيل MN لاستخراج الجلوكوز من ISF في الأشخاص. في الجسم الحي. لذلك ، سيعتمد العمل المستقبلي على النتائج الواردة في هذه الدراسة قبل الاستخدام السريري. بالإضافة إلى ذلك ، سيتم إجراء دراسات على عدد أكبر من السكان لتسهيل الارتباط الإحصائي لقيم الجلوكوز في ISF بتلك الموجودة في عينات دم المتطوعين.


مقدمة

GLUT5 و GLUT2 (المشفرة بواسطة Slc2A5 و Slc2A2 الجينات ، على التوالي) أعضاء في عائلة ناقل الجلوكوز التيسيري وهي الناقلات الرئيسية للفركتوز في الجسم (Manolescu وآخرون. 2007 تورين ومويكلر ، 2010). يتم التعبير عن كلا الناقلين بشكل كبير في الكلى والأمعاء الدقيقة. GLUT5 في قمي و GLUT2 في الغشاء القاعدية للخلايا المعوية وخلايا الأنابيب الكلوية القريبة. GLUT2 هو الناقل الرئيسي للفركتوز في الغشاء القاعدي الجانبي (الجيبي) لخلايا الكبد الكبدية (Keembiyehetty وآخرون. 2006) حيث يتم استقلاب معظم الفركتوز المبتلع. ال كم من GLUT5 للفركتوز هو ∼6 م و GLUT2 11 م (مانوليسكو وآخرون. 2007 ).

GLUT5 - / - تُظهر الفئران تناول الطعام الطبيعي والنمو عند إطعامها وجبات خالية من الفركتوز (Barone وآخرون. 2009) ، ولكنهم يفقدون الوزن بسرعة عند إطعامهم الفركتوز ، حيث يؤدي سوء امتصاص الفركتوز إلى انتفاخ هائل واحتباس السوائل الموضعي وسوء امتصاص المغذيات في الجهاز الهضمي. تظهر الفئران GLUT2 - / - نمطًا ظاهريًا أكثر اعتدالًا ويمكنها حتى نقل الجلوكوز ، ولكن ليس نظائرها غير القابلة للتمثيل الغذائي ، عبر الغشاء المخاطي المعوي (Stumpel وآخرون. 2001 هوسوكاوا وتورينز ، 2002).

لقد ارتبط الاستهلاك المفرط والمزمن لفركتوز GLUT5 و GLUT2 بالعديد من الأمراض والمتلازمات ، وأبرزها متلازمة التمثيل الغذائي التي تشمل ارتفاع ضغط الدم والسمنة والسكري وفرط أنسولين الدم ومرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) وكذلك سوء امتصاص الفركتوز ، النقرس وفرط حمض يوريك الدم وسرطان الثدي وأمراض الكلى. تركز هذه المراجعة الموجزة على الدور المحتمل لـ GLUT5 و GLUT2 في تطور هذه الأمراض ، وتحديداً ما إذا كان التعبير المعوي والكلوي والكبدي لهذه الناقلات يتغير. نظرًا لأنه يجب استهلاك الفركتوز الغذائي ومعالجته ثم امتصاصه بواسطة الأمعاء الدقيقة قبل أن يتم استقلابه بواسطة أنظمة أعضاء مختلفة ، فإن هذه المراجعة ستوفر في البداية منظورًا تاريخيًا لتناول الفركتوز من قبل البشر ويصف النشاط المعوي والتعبير عن GLUT5 و GLUT2 أثناء التطور الجيني وتحت ظروف تناول كميات كبيرة من الفركتوز بشكل مزمن. بعد ذلك ، سيركز على التعبير عن هذه الناقلات في تطور الأمراض المرتبطة بالفركتوز في الكبد والكلى وأنظمة الأعضاء الأخرى. نظرًا لمحدودية المساحة ، ستركز هذه المراجعة على الأوراق المنشورة بعد مراجعتنا لعام 2008 ، ولن تناقش الخصائص الوظيفية لهذه GLUTs بالإضافة إلى العدد الكبير من الدراسات التي تربط الفركتوز بمتلازمة التمثيل الغذائي. كما أنه لن يغطي الفرضية المثيرة للجدل ولكن ذات الصلة المتعلقة بنقل GLUT2 إلى الغشاء القمي حيث يصبح ناقل السكر الرئيسي (Au وآخرون. 2002 لو غال وآخرون. 2007 كيليت وآخرون. 2008 شودري وآخرون. 2012) ولكن لم يلاحظ الآخرون ذلك (Moran وآخرون. 2010 سكو وآخرون. 2011 جوربوليف وآخرون. 2012 جروزدكوف وآخرون. 2012) للأسباب الموضحة في مراجعة رايت وآخرون. (2011) على نقل الجلوكوز الصوديوم. أخيرًا ، نحن لا نراجع الأدبيات الموسعة المتعلقة بـ GLUT2 ومرض السكري.

تناول الفركتوز: من الصيادين حتى الوقت الحاضر

المدخول الغذائي زاد متوسط ​​معدلات استهلاك الفركتوز بشكل ملحوظ في الولايات المتحدة الأمريكية ، من 37 جرامًا يوميًا -1 في عام 1978 إلى 49 جرامًا يوميًا -1 في عام 2004 (Park & ​​Yetley، 1993 Marriott وآخرون. 2009) ، حيث يستهلك أعلى 10٪ من السكان 75 جرامًا في اليوم -1 ، من 64 جرامًا في اليوم -1 منذ 25 عامًا (الشكل 1). هذه الزيادة الملحوظة في إجمالي مدخول الفركتوز يقابلها انخفاض كبير من 35 إلى 16٪ في نسبة الفركتوز الغذائي القادم من الفاكهة ، وزيادة ملحوظة في النسبة التي تساهم بها المحليات القائمة على الفركتوز. ما ظل ثابتًا بين عامي 1978 و 2004 هو الاختلاف المرتبط بالعمر في معدلات الاستهلاك ، حيث يستهلك المراهقون والشباب 20٪ أكثر من كبار السن. يمكن الآن عكس هذا الاتجاه المتمثل في زيادة تناول الفركتوز ، حيث تشير أحدث البيانات إلى أن استهلاك السكريات المضافة انخفض بين عامي 2000 و 2008 ، ويرجع ذلك أساسًا إلى انخفاض استهلاك المشروبات الغازية العادية (ويلز وآخرون. 2011 ).

تناول الفركتوز من قبل الذكور الأمريكيين متوسط ​​إجمالي تناول الفركتوز (الذي يحدث بشكل طبيعي بالإضافة إلى التكميلي) من قبل الذكور الأمريكيين في عام 1978 (أزرق فاتح) و 2004 (أزرق داكن) في مختلف الفئات العمرية. تم عرض معدل تناول الفركتوز الأعلى لدى السكان الذين ينتمون إلى الشريحة المئوية التسعين من مستهلكي الفركتوز (باللون الأحمر) للمقارنة. تم الحصول على البيانات من Park & ​​Yetley (1993) و Marriott وآخرون. (2009). بين عامي 1978 و 2004 ، كانت هناك زيادة كبيرة بمقدار 10 إلى 20٪ في متوسط ​​مدخول الفركتوز الإجمالي لدى الأطفال ، وزيادة ملحوظة من 20 إلى 60٪ في المراهقين والبالغين. في المقام الأول بسبب انخفاض وزن الجسم ، يكون معدل تناول الفركتوز الإجمالي أقل عند الإناث ، ولكن بخلاف ذلك يكون نمط الزيادات مشابهًا بشكل عام للذكور البالغين. إن تناول الفركتوز من قبل البالغين في الشريحة المئوية التسعين هو ضعف ما يتناوله عامة السكان ، مما يجعل عشرات الملايين من الأمريكيين عرضة لعوامل الخطر المرتبطة بالاستهلاك المفرط لهذا السكر.

منظور تاريخي قبل الثورة الصناعية ، كان البشر يستخدمون لآلاف السنين الأطعمة عالية الفركتوز مثل الفواكه والعسل فقط كمحليات عرضية ، وبالتالي ، فهي تتكيف مع المستويات المنخفضة من الفركتوز الغذائي. اتسمت النظم الغذائية البشرية الأسلاف المنتشرة خلال التطور البشري بمستويات أقل بكثير من الكربوهيدرات والصوديوم ، ومستويات أعلى بكثير من الألياف والبروتين ، ومستويات مماثلة من الدهون والكوليسترول (غير المشبعة في الغالب) ، حيث تأتي جميع الكربوهيدرات تقريبًا من الفواكه والخضروات (كونر & إيتون ، 2010). في الواقع ، استمدت ثلاثة أرباع مجتمعات الصيد والجمع في جميع أنحاء العالم أكثر من 50٪ من رزقها من الحيوانات ، في حين استمدت 14٪ فقط من هذه المجتمعات أكثر من 50٪ من عيشها من النباتات (Cordain وآخرون. 2000). على الرغم من أن هذه المجتمعات التي تعتمد على الصيد والجمع كان لديها تباين كبير في محتوى الكربوهيدرات في أطعمتها (Ströhle & Hahn ، 2011) ، فإن نطاق استهلاك الطاقة من جميع الكربوهيدرات في وجباتهم الغذائية (22-40٪ Cordain وآخرون. 2000) أقل بشكل ملحوظ من الكميات التي يستهلكها الأمريكيون حاليًا (∼50٪ ويلز وآخرون. 2011) ، وربما لا تحتوي على مواد تحلية بخلاف العسل. بعد جمع العسل البري لآلاف السنين كما هو موضح في لوحة صخرية في كهف إسباني صنع في 6000 قبل الميلاد ، اكتشف البشر تقنية تربية النحل بحيث بدأ ذكر العسل بشكل متكرر في النصوص المصرية والهندية والصينية القديمة بين 3000 و 6 قبل الميلاد (http: //www.bee-hexagon.net). قصب السكر (أوسكاروم أوفيسيناروم) موطنها غينيا الجديدة ، ومن المحتمل أن يكون سكر المائدة ، وهو مجرد عصير من قصب السكر المجفف ، معروفًا لشعوب غرب المحيط الهادئ. في عام 510 قبل الميلاد ، وجد الجنود الفارسيون الغزاة قصب السكر على طول نهر السند وتكنولوجيا سكر المائدة ثم انتشروا تدريجيًا إلى الغرب (Howell ، 2009) ، حيث كان السكر والعسل ، المحليات الوحيدة لقرون ، سلعًا باهظة الثمن (∼ 100 كجم 1 () بأسعار اليوم) في لندن عام 1319 م (http://www.sucrose.com) ، مقارنة بـ & lt 5 كجم -1 في العديد من البلدان اليوم). فقط في القرن التاسع عشر مع زيادة الإمدادات من مزارع منطقة البحر الكاريبي واكتشاف مصدر بديل للسكر ، بنجر السكر ، بدأت الأسعار في الانخفاض. انخفضت الأسعار بشكل أكبر مع تحويل الجلوكوز على نطاق صناعي إلى شراب الذرة عالي الفركتوز (Hanover & White ، 1993). مكّن ذلك المواطنين العاديين من استهلاك السكريات (∼50٪ من الفركتوز) مبدئيًا عند 5 جرام يوميًا -1 في 1700 ثم إلى 120 جرامًا يوميًا -1 في عام 1950 ، وفي النهاية إلى 180 جرامًا في اليوم -1 اليوم (جونسون) وآخرون. 2009). وهكذا ، زاد استهلاك السكر ما يقرب من 40 ضعفًا في الـ 300 عام الماضية. يبدو أن هذه الزيادة الفلكية في تناول السكر ، وخاصة الفركتوز ، التي حدثت خلال فترة زمنية قصيرة قد أثرت على صحة الإنسان في جميع أنحاء العالم.

تركيزات واستقلاب الفركتوز

تركيزات الأمعاء واللمع في الدم معظم الفركتوز الغذائي عبارة عن سكر مضاف موجود بشكل رئيسي في الحبوب والمشروبات. قد تحتوي الصودا العادية على ما يصل إلى 40 جم من السكر لكل 330 مل ، منها 20 جم أو 300 م من الفركتوز. يجب أن تؤدي التركيزات العالية من الفركتوز في هذه الأطعمة والمشروبات إلى تركيزات عالية من اللمعة المعوية ضرورية لقيادة الناقلات الميسرة المسؤولة عن امتصاصه. على الرغم من أهميتها ، لم يتم دراسة تركيزات الفركتوز اللمعية في الأمعاء الدقيقة ولم يتم اعتبارها تحديدًا للمعدل ، ربما لأن الناقل التيسيري GLUT5 يُعتقد أنه يمتص الفركتوز تمامًا من خلال الاعتماد على تحويل الفركتوز داخل الخلايا إلى فركتوز -1 فوسفات بواسطة كيتوهكسوكيناز (KHK ، مشفر. بواسطة الجين خك) ، وبالتالي خفض تركيز الفركتوز العصاري الخلوي والحفاظ على انحدار الانحدار من التجويف إلى العصارة الخلوية. يجب أن يكون تركيز العصارة الخلوية مرتفعًا بما يكفي لـ GLUT2 الذي ينقل الفركتوز إلى الدم. ينتج عن استهلاك 65٪ من كريات الفركتوز من قبل الفئران الصغيرة تركيزات الفركتوز 26 مترًا مربعًا في تجويف الأمعاء ، على الرغم من أنه من المعروف أن تركيزات السكر اللمعي في الأمعاء تزداد بشكل كبير في الليل (تصل إلى متوسط ​​100 متر مكعب) عندما تأكل الفئران (Ferraris) وآخرون. 1990 جيانغ وفيراريس ، 2001). وبالتالي ، تتقلب تركيزات اللمعة المعوية حول GLUT5 كم للفركتوز.

تبلغ تركيزات الفركتوز بعد الأكل في الوريد البابي للفئران التي تتغذى على السكروز ، والتي تم تحليلها بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء (HPLC) ، 1 م ، لكنها تنخفض في الدورة الدموية الطرفية إلى -0.2 م (سوجيموتو) وآخرون. 2010أ ). لذلك تكون تركيزات الفركتوز في الدورة الدموية الطرفية للفئران منخفضة للغاية ولكنها قد تزيد إلى 1 متر مربع أثناء استهلاك الوجبات الغذائية التي تحتوي على 40 إلى 60٪ من الفركتوز (Douard & Ferraris، 2008 Douard وآخرون. 2010). عند تناول وجبات خالية من الفركتوز ، كان لدى الفئران GLUT5 - / - غير القادرة على امتصاص الفركتوز تركيزات الفركتوز في الدم التي كانت مماثلة لتلك الموجودة في GLUT5 + / + الفئران (∼0.3 م بارون وآخرون. 2009) ، مما يشير إلى أن الفركتوز يتم تصنيعه في GLUT5 الفئران ويتم تصديره من خلايا توليف الفركتوز بواسطة ناقلات أخرى غير GLUT5. دعماً لهذه الفرضية ، كانت تركيزات الفركتوز في الدم أعلى (0.5 م م) في الفئران KHK غير القادرة على تقويض الفركتوز ، مقارنةً بالفئران KHK + / + (∼0.25 م) التي تغذت أيضًا على وجبات خالية من الفركتوز (إيشيموتو). وآخرون. 2012). زادت تركيزات الفركتوز في الدم في النوع البري و KHK - / - ، ولكن ليس GLUT5 - / - ، الفئران التي تغذت على نسبة عالية من الفركتوز. وبالتالي ، فإن GLUT5 وليس KHK ضروري لامتصاص الفركتوز المعوي.

لدى البشر الصائمين تركيز 0.01-0.07 متر مكعب من الفركتوز المحيطي (Prieto وآخرون. 2004 بريستون وكالي ، 2010 سوجيموتو وآخرون. 2010ب وهجودي وآخرون. 2010). عند إطعام الأنظمة الغذائية المحتوية على الفركتوز ، يزيد سكر الفاكهة في الدم المحيطي بعد الأكل بمقدار 5 أضعاف ولكنه ينخفض ​​إلى مستويات الصيام في غضون ساعتين. مثل المرضى الأصحاء ولكن على عكس جلوكوز الدم ، تزيد أيضًا مستويات الفركتوز في الدم المحيطي بمقدار 5 أضعاف من الصيام إلى مستويات التغذية في مرضى السكري (بريستون وكالي ، 2010).

يوصى الآن باستخدام طرق قياس الطيف الكتلي بالكروماتوغرافيا الغازية (GCMS) وطرق HPLC لتحليل أكثر دقة لفركتوز الدم (Wahjudi وآخرون. 2010 سوجيموتو وآخرون. 2012). قد لا تكون بعض الأطقم التجارية ذات القياس الطيفي الضوئي والقائمة على الإنزيم مناسبة لتقدير سكر الفركتوز في الدم ، لأن مستوى الجلوكوز ∼6 م م في الدم قد يكون مرتفعًا جدًا بالنسبة للمقايسة المعتمدة على الطرح (ملاحظات المؤلفين غير المنشورة). يمكن استخدام هذه المجموعات في النماذج الحيوانية التي تتغذى على السكر لتقدير تركيزات الفركتوز في الدم والتي من المتوقع أن تكون 0.5 متر أو أعلى (Prieto وآخرون. 2004 Douard وآخرون. 2010 سوجيموتو وآخرون. 2012). لا يزال نطاق تركيزات الفركتوز التي يتم الإبلاغ عنها يختلف باختلاف الحجم ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى الاستخدام غير المناسب لمجموعات فحص الفركتوز القائمة على الإنزيم. وجدت إحدى الدراسات التي استخدمت كلاً من GCMS وطرق القياس الطيفي أن متوسط ​​تركيز الفركتوز في الدم لدى متطوعين أصحاء صائمين يبلغ 2 مترًا ، ويزيد بعد الأكل في 15 دقيقة إلى 16 مترًا (Hui). وآخرون. 2009). تعد هذه الزيادة الكبيرة بعد الأكل مفاجئة لأن سكر الفواكه ، على عكس الجلوكوز ، يخضع لعملية إزالة سريعة من الكبد (Schaefer) وآخرون. 2009). باختصار ، تركيزات الفركتوز اللمعي في الأمعاء مرتفعة نسبيًا وتتقلب حول كم من GLUT5 للفركتوز. ومع ذلك ، فإن مستويات الفركتوز في الدم منخفضة للغاية ، ويبدو من المحتمل أن أنظمة الأعضاء التي ينظمها الفركتوز مثل الكلى والكبد قد تكون حساسة للتغيرات الصغيرة في تركيزات الفركتوز في الدم. ليس من الواضح كيف يعيد GLUT5 و GLUT2 امتصاص الفركتوز بكفاءة من الدم أو الترشيح الكبيبي الذي يحتوي على تركيزات منخفضة جدًا من الفركتوز.

الأيض منذ أكثر من 50 عامًا ، تم اكتشاف أن الفركتوز يتم استقلابه في كبد الفئران (Staub & Vestling ، 1951) والأمعاء الدقيقة (Papadopoulos & Roe ، 1957) حيث تتراكم المواد الوسيطة الفسفورية بسرعة بينما انخفضت مستويات ATP و Pi داخل الخلايا (Karczmar وآخرون. 1989). يتضمن المسار التقويضي الرئيسي إنزيمات KHK و aldolase B (الدوب) و triokinase (ATP: d -glyceraldehyde 3-phosphotransferase) ، وهي خاصة باستقلاب الفركتوز (Mayes ، 1993) ويتم التعبير عنها بشكل كبير في خلايا الكبد والكلى والأمعاء (Giroix وآخرون. 2006) بالنسبة للأجهزة الأخرى. عند التركيزات المنخفضة من اللمعة (∼1 م م) ، يتم تحويل ما يصل إلى 60٪ من الفركتوز إلى جلوكوز عن طريق الأمعاء الدقيقة ، لكن النسبة المئوية للتحول إلى الجلوكوز تنخفض بشكل حاد مع زيادة تركيزات الفركتوز اللمعي (بسموت وآخرون. 1993). وهكذا ، عند تركيزات أعلى من اللمعة عند استهلاك الفركتوز الغذائي ، فإن معظم الفركتوز يترك الأمعاء ليتم استقلابه عن طريق الكبد. نظرًا لأن استقلاب الفركتوز يتجاوز الخطوة الرئيسية للتحكم في معدل تحلل السكر وتكوين السكر (الإنزيم ثنائي الوظيفة فسفوفركوكيناز والفركتوز 1.6 بيسفوسفاتيز) ، يؤدي الفركتوز الزائد إلى مستويات عالية من البيروفات وأسيتيل CoA ، مما يؤدي بدوره إلى زيادة تخليق الأحماض الدهنية في الكبد ، العمليات التي يتم منعها خك - / - الفئران ، كما هو موضح أدناه (Ishimoto وآخرون. 2012). يزداد التعبير الكبدي عن KHK و aldolase B و triokinase ومستويات الأيض المشتق من الفركتوز مثل الفركتوز -1 الفوسفات مع التغذية بالفركتوز (Mayes ، 1993).

السعات الامتصاصية المعوية وسوء امتصاص الفركتوز

أطفال عندما يتناسب الاستهلاك مع وزن الجسم ، يكون الأطفال الصغار هم الأكثر استهلاكا للفركتوز (ماريوت وآخرون. 2009) (الشكل 1). تراوح إجمالي استهلاك الفركتوز من 30 جم يوميًا -1 (∼3 جم كجم يوم واحد 1) للأطفال بعمر سنة واحدة إلى 50 جم يوميًا -1 (∼2 جم كجم -1 يوم -1) للأطفال بعمر 10 سنوات. معدل الاستهلاك هذا مرتفع نسبيًا ، وهو ما يعادل البالغين الذين يستهلكون أربع علب أو أكثر من الصودا المحلاة بشراب الذرة عالي الفركتوز (50٪ فركتوز) كل يوم. ليس من المستغرب أن يكون هناك معدل أكبر لاختبارات الهيدروجين في التنفس الإيجابية (أحد أعراض سوء امتصاص الكربوهيدرات) ، أو ارتفاع ذروة الهيدروجين في التنفس لدى الأطفال الصغار الذين يتغذون على وجبات غذائية أو عصائر تحتوي على مستويات عالية من الفركتوز (كول) وآخرون. 1999 دورو وآخرون. 2002). يبدو أن حدوث أو شدة الأعراض أو ذروة التنفس تزداد مع انخفاض العمر (Nobigrot وآخرون. 1997 Tsampalieros وآخرون. 2008) ومع زيادة مستوى الفركتوز في النظام الغذائي (Gomara وآخرون. 2008). في الآونة الأخيرة ، عندما تم تحدي الأطفال بـ 0.5 جرام من الفركتوز (كجم من وزن الجسم) −1 ، وهو مستوى أقل من متوسط ​​معدلات الاستهلاك ، في دراسة مدتها 5 سنوات شملت 1100 شخصًا ، كان تكرار التنفس الإيجابي للهيدروجين مرتبطًا عكسياً بالعمر ، بحيث ∼80 النسبة المئوية للرضع والأطفال الذين تتراوح أعمارهم من سنة واحدة كانت نتيجة اختبارهم إيجابية ولكن فقط 25٪ من الأطفال و GTT 10 سنوات (جونز وآخرون. 2011أ ) (الصورة 2أ). من المتوقع أن تنخفض النسبة المئوية للأطفال الذين يعانون من أعراض سوء امتصاص الفركتوز بنسبة 5٪ لكل سنة من العمر. وبالتالي ، في البشر ، ينتشر سوء امتصاص الفركتوز عند الرضع والأطفال الصغار والأطفال الصغار مقارنةً بالبالغين ، مما يشير إلى نمط يتناسب عكسياً مع تعبير GLUT5 في أمعاء القوارض (الشكل 2).ب). تعتبر الزيادات التنموية في GLUT2 أكثر تواضعًا وليست خاصة بالفركتوز (Cui وآخرون. 2003 ).

قد يتسبب التعبير المنخفض أو المتواضع لناقل الفركتوز GLUT5 في سوء امتصاص الفركتوز المعوي لدى البشر أ، سوء امتصاص الفركتوز لدى البشر يقاس بالهيدروجين في التنفس (بيانات من جونز وآخرون. 2011أ ). تلقت الموضوعات إما 0.5 جم (كجم من وزن الجسم) 1 من الفركتوز (بحد أقصى 10 جم) أو 2 جم كجم -1 من اللاكتوز (بحد أقصى 20 جم) ، وتم اختبارها لمدة 2.5 ساعة. كان لسن المريض تأثير ملحوظ على نسبة الأشخاص الذين ثبتت إصابتهم بالفركتوز ، بحيث انخفضت احتمالات الاختبار الإيجابي لسوء امتصاص الفركتوز لدى المرضى الذين يبلغون من العمر 15 عامًا أو أقل بعامل قدره 0.82 لكل عام من زيادة العمر. ب، GLUT5 النسبي (الأشرطة الحمراء اليسرى) و GLUT2 (الأشرطة الزرقاء اليمنى) تعبير mRNA في الأمعاء الدقيقة للفئران كدالة للعمر ، من الرضاعة إلى البالغين (V. Douard و R. P. Ferraris ، إعادة تحليل المواد المؤرشفة من Douard وآخرون. 2010 ، 2012). القضبان تعني ± SEM. الفطام والفئران البالغة كانت تتغذى على نظام غذائي عالي الجلوكوز أو عالي الفركتوز ، حيث تعكس "النظم الغذائية" للرضاعة (أقل من 14 يومًا) تلك الخاصة بأمهاتهم. تم تطبيع جميع مستويات mRNA لتعبير GLUT5 (تم ضبطه بشكل تعسفي على 1.0) في الفئران التي تغذت على نسبة عالية من الجلوكوز. أمعاء الجرذان التي يبلغ عمرها من يوم إلى يومين تمثل أمعاء البشر في الأشهر الثلاثة الأخيرة من الحمل ، و 10-13 يومًا للإنسان حديثي الولادة ، و19-22 يومًا من الفطام ، و 45-50 يومًا للمراهقين ، و 90 يومًا للبشر البالغين. يزيد تعبير GLUT5 بشكل كبير بينما يزيد تعبير GLUT2 بشكل متواضع مع تقدم العمر. يتم تحسين تعبير GLUT5 بشكل خاص من خلال نظام غذائي عالي الفركتوز عند مقارنته مع نسبة عالية من الجلوكوز أو أي نظام غذائي خالٍ من الفركتوز. يزيد تعبير GLUT2 بشكل متواضع مع كل من الجلوكوز والفركتوز عند مقارنته بأنظمة الغذاء البروتينية (غير معروضة). نظرًا لأن مستويات التعبير GLUT5 تحدد معدلات نقل فركتوز الفئران (Jiang & Ferraris ، 2001) ، فقد يكون سبب سوء امتصاص الفركتوز لدى الأطفال الصغار هو نقص GLUT5.

قد ترجع الآليات الكامنة وراء سوء امتصاص الفركتوز لدى الأطفال إلى الحقائق القائلة بأن كلا من تعبير GLUT5 المعوي ، والقدرة على تنظيم تعبير GLUT5 ، مقيدان بشدة بالتطور في الثدييات كما هو مثبت في الجرذان والفئران والأرانب (Ferraris، 2001 Douard & Ferraris، 2008 بودري وآخرون. 2010). على عكس SGLT1 (Slc5a1، ناقل الجلوكوز المعتمد على الصوديوم 1) التي تكون مستويات التعبير فيها كبيرة نسبيًا حتى في أمعاء الجنين وتزداد تدريجيًا فقط أثناء نمو ما بعد الولادة ، ويكون التعبير المعوي الأساسي ونشاط GLUT5 منخفضًا خلال مرحلتي الرضاعة والفطام ، ولكنها تزداد بشكل ملحوظ في مرحلة ما بعد الفطام. ومع ذلك ، يمكن أن تحدث الزيادات المبكرة والدرامية في تعبير GLUT5 أثناء الفطام ، ولكن ليس أثناء الرضاعة ، عن طريق الزيادات في تركيزات الفركتوز اللمعي في الأمعاء (Douard وآخرون. 2008أ ). يعتبر تأثير الفركتوز محددًا ، حيث لا يوجد سكر آخر يؤدي إلى زيادة تنظيم GLUT5 ، ويبدو أنه يعتمد على التمثيل الغذائي ، حيث يفشل 3-O-methylfructose في تحفيز GLUT5 (Jiang & Ferraris ، 2001). في المقابل ، يمكن تحسين تعبير GLUT2 المعوي أثناء الفطام وعند البالغين إما عن طريق الفركتوز أو الجلوكوز في التجويف أو الدم (Cui وآخرون. 2003). يحفز نضح الجلوكوز أو الفركتوز ، ولكن ليس الأحماض الأمينية ، نسخ GLUT2.

آلية التوقيت الجيني لتعزيز التعبير والنشاط GLUT5 معقدة نوعًا ما. لا يمكن للفركتوز أن يحفز GLUT5 أثناء مرحلة الرضاعة ، ولكن إذا تم حقن الفئران الرضيعة (أقل من 14 يومًا) بالديكساميثازون التناظري الكورتيكوستيرون قبل إدخال الفركتوز الغذائي ، يمكن أن يزيد تعبير GLUT5 المعوي بشكل كبير (Douard وآخرون. 2008ب ) ، جنبًا إلى جنب مع التعبير عن الجينات الأخرى المشاركة في نقل الفركتوز والتمثيل الغذائي (Cui وآخرون. 2004). وبالمصادفة ، تزداد المستويات الذاتية من الكورتيكوستيرون بشكل ملحوظ عند عمر 14 يومًا ، وأيضًا قبل السماح بتنظيم GLUT5 بواسطة الفركتوز اللامع أثناء الفطام (مونتيرو وفيراريس ، 1997). يحرض الفركتوز من جديد نسخ وترجمة GLUT5 ويتضمن نقل مستقبلات الجلوكورتيكويد إلى النواة متبوعًا باستلة هيستون H3 المستحثة بالفركتوز و RNA polymerase II مع مروج GLUT5 (سوزوكي) وآخرون. 2011). بما أن المستويات المنخفضة جدًا (40 نانوغرام (كجم من وزن الجسم) −1 أو 10٪ من الجرعة البشرية النموذجية) من الديكساميثازون اللمعي أو داخل الصفاق يسمح للفركتوز بتحفيز GLUT5 في الفئران الرضيعة (ES David و RP Ferraris ، غير منشورة) ، أعراض الفركتوز قد يتم تخفيف سوء الامتصاص عند الرضع الصغار عن طريق انخفاض مستويات نظائر الجلوكوكورتيكويد التي تؤخذ عن طريق الفم. تزيد مستويات هرمون الغدة الدرقية الذاتية المنشأ بعد الزيادات في الكورتيكوستيرون ، كما ثبت أن هرمون الغدة الدرقية ينظم نمو الأمعاء. قد لا يكون للثيروكسين أي تأثير على تنظيم GLUT5 نظرًا لأن حجم تعزيز نقل الفركتوز المعوي عن طريق الفركتوز الغذائي في صغار الفئران المصابة بقصور الغدة الدرقية كان مشابهًا لما لوحظ في صغار الغدة الدرقية (مونتيرو وآخرون. 1999). من المثير للدهشة أن حقن هرمون الغدة الدرقية يزيد من التعبير عن GLUT5 و GLUT2 و SGLT1 المعوي أثناء الفطام عن طريق زيادة النسخ (Mochizuki وآخرون. 2007) ، على الرغم من أنه لم يكن واضحًا ما إذا كانت حقن هرمون الغدة الدرقية قد غيرت أيضًا مستويات الكورتيكوستيرون ، مما قد يفسر نتائجهم.

سوء امتصاص الفركتوز المعزول ، وهو مرض نادر يصيب الأطفال يتم حله باتباع نظام غذائي خالٍ من الفركتوز ، لا ينشأ عن التعبير عن GLUT5 (واسرمان). وآخرون. 1996) ، مما يشير إلى أن القيود التنموية لتعبير GLUT5 هي تفسير محتمل. يبدو أن الثدييات النهمة قد تطورت في البرية بحيث لا تصنع GLUT5 إلا بعد اكتمال الفطام أو بعد بدء البحث عن الطعام وأصبح الوصول إلى الفاكهة الحاملة للفركتوز أمرًا ممكنًا. في البشر في عصور ما قبل التاريخ الذين فضلوا الفاكهة بشكل انتقائي ، ربما كان الفركتوز متاحًا للرضع عندما تم فطامهم في سن 3 إلى 4 سنوات (كلايتون) وآخرون. 2006). يمكن للمرء أن يتكهن بأن أمعاء الإنسان ، مثل أمعاء الجرذان والأرانب والفأر ، قد لا تكون قادرة تمامًا على امتصاص الفركتوز حتى الانتهاء من الفطام.

الكبار يحدث سوء امتصاص الفركتوز المعوي أيضًا عند البالغين الذين ، على عكس الأطفال ، يجب أن يكون لديهم GLUT5 و GLUT2 وافر. لا يرتبط سوء امتصاص الفركتوز بطفرات GLUT2 أو GLUT5 (Wasserman وآخرون. 1996). لا يزال الدور الأساسي لـ GLUT2 لامتصاص السكر في الأمعاء غير واضح لأن المريض الذي يعاني من نقص GLUT2 أظهر مستويات هيدروجين التنفس الطبيعي بعد اختبارات تحمل الجلوكوز والسكروز (Santer وآخرون. 2003) وفئران خالية من GLUT2 تنقل الجلوكوز ولكن ليس 3-O-methylglucose غير القابل للتمثيل الغذائي ، بمعدلات مماثلة للنوع البري (Stumpel وآخرون. 2001). يشير هذا إلى احتمال وجود نظام نقل جلوكوز آخر عبر الظهارة يعتمد على الفسفرة. يمكن الآن تقييم هذه النتائج بشكل أفضل من خلال دراسات مماثلة باستخدام نماذج GLUT5 - / - و KHK - / -.

يزداد سوء امتصاص الفركتوز من قبل البشر ، كما تم تقييمه عن طريق التنفس بالهيدروجين ، كدالة لتركيز الفركتوز الغذائي ، بحيث لكل زيادة بمقدار 10 جرام في جرعة الفركتوز ، يزداد عدد اختبارات الهيدروجين الإيجابية في التنفس بنسبة 15٪ (جونز وآخرون. 2011ب ). عند 50 جم ، جرعة أقل بكثير من متوسط ​​تناول الفركتوز اليومي في الولايات المتحدة ، يعاني حوالي 60-80٪ من البالغين من شكل من أشكال سوء الامتصاص (Truswell وآخرون. 1988 لاداس وآخرون. 2000 راو وآخرون. 2007) ، مما يشير إلى أن قدرة الأمعاء على امتصاص الفركتوز لدى بعض الأشخاص غير كافية بالمعدلات الحالية لاستهلاك الفركتوز. على عكس سوء امتصاص الفركتوز المعزول ، فإن الآلية الكامنة وراء سوء امتصاص البالغين ليست واضحة. هناك إجماع على أن قدرة امتصاص الجلوكوز المعوية لدى الفئران أو الفئران تتجاوز إجمالي المدخول بنسبة 20٪ أو أكثر (Ferraris وآخرون. 1990 Diamond، 2002) بحيث يتم امتصاص الجلوكوز بشكل كامل حتى من الوجبات الغذائية عالية الكربوهيدرات. ومع ذلك ، فإن GLUT5 تيسيري وامتصاصي في الجرذان والفئران الخامسالأعلى بالنسبة للفركتوز أقل بمقدار 3-4 مرات مقارنةً بالجلوكوز ، وهو اختلاف في النشاط يوازي الاختلافات الثمانية في تعبير mRNA بين SGLT1 و GLUT5 (Ferraris & Vinnakota، 1995 Shu وآخرون. 1998). تبلغ القدرة الاستيعابية الإجمالية لأمعاء الفأر للفركتوز حوالي 1.5 ميكرولتر دقيقة -1 في نظام غذائي منخفض السكروز ، و 4.0 ميكرومتر دقيقة -1 في نظام غذائي عالي السكروز (Ferraris وآخرون. 1990). في المقابل ، يكون ذلك بالنسبة للجلوكوز حوالي 7 و 12 ميكرولتر دقيقة -1 ، على التوالي.

التنظيم عن طريق النظام الغذائي في التجارب التي تستخدم نماذج الفئران الجراحية مع حلقات Thiry Vella ، لم يؤد تناول الفركتوز إلى زيادة تنظيم GLUT5 في القسم الذي تم تجاوزه ولكن فقط في الأمعاء المفاغرة (المعاد توصيلها) ، مما يشير إلى أن GLUT5 يتطلب التفاعل مع ركيزته من أجل الانتعاش (Shu وآخرون. 1998). يتم تنظيم تعبير GLUT2 عن طريق الجلوكوز والفركتوز من التجويف أو الدم (Cui وآخرون. 2003). دعماً لهذه النتائج ، لا يتغير التعبير الأساسي ووظيفة GLUT5 و GLUT2 بعد إزالة التعصيب المعوي الكامل وبالتالي فهي مستقلة عن الوصلات العصبية الداخلية أو الخارجية إلى الصائم (Iqbal) وآخرون. 2009 ).

باختصار ، قد تكون القدرة الاستيعابية للفركتوز محدودة عند بعض البالغين من البشر الذين يحتمل أن يكونوا غير قادرين على تنظيم تعبير GLUT5 بشكل كافٍ ، وعندما تكون التركيزات الغذائية للفركتوز أعلى بكثير من المعتاد وتتجاوز تركيز الجلوكوز ، فقد يتم تجاوز القدرة الاستيعابية ، ويحدث سوء الامتصاص. عند الرضع ، من المحتمل أن تكون مستويات الهيدروجين غير الطبيعية الناتجة عن الفركتوز الغذائي ناتجة عن انخفاض مستويات التعبير GLUT5 المعوي.

ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الفركتوز وأمراض الكلى

ارتفاع ضغط الدم على الرغم من أن عددًا كبيرًا من الدراسات على البشر والحيوانات قد ربط الاستهلاك المفرط للفركتوز بارتفاع ضغط الدم (انظر مراجعة ماديرو). وآخرون. 2011) ، لا تزال هذه الرابطة مثيرة للجدل. باستخدام بيانات من 4500 بالغ ليس لديهم تاريخ من ارتفاع ضغط الدم ، فإن تناول كميات كبيرة من الفركتوز (∼74 جم أو 3.5 علبة من المشروبات الغازية كل يوم) يرتبط ارتباطًا وثيقًا بارتفاع ضغط الدم (جلال) وآخرون. 2010). ومع ذلك ، فقد وجد تحليل تلوي حديث للعديد من تجارب التغذية أن الاستبدال المتساوي للفركتوز بالكربوهيدرات الأخرى لم يؤثر سلبًا على ضغط الدم لدى البشر (Ha وآخرون. 2012) ، على الرغم من أن هذا التحليل استبعد تأثيرات ما بعد الأكل وكذلك الأشخاص الذين يستهلكون شراب الذرة عالي الفركتوز (ماديرو وآخرون. 2012). يبدو أن دور تناول الفركتوز المزمن والتغيرات المرتبطة به في تعبير GLUT5 أو GLUT2 في إحداث ارتفاع ضغط الدم قد تعزز من خلال الدراسات التي تربط GLUT5 بارتفاع ضغط الدم. ماتي وزملائه (ماتي وآخرون. 2001 ، 2004) في البداية وجد أن تعبير GLUT5 الكلوي والأمعاء وكذلك النشاط انخفض في الفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا مقارنة بالضوابط المعيارية. في المقابل ، زاد تعبير GLUT2 الكلوي عند الفئران مع ارتفاع ضغط الدم (Schaan وآخرون. 2005). الآلية الكامنة وراء هذا الارتباط المثير للاهتمام بين GLUTs وضغط الدم غير معروفة ، ولكن تم تغذية هذه الفئران المصابة بارتفاع ضغط الدم بنظام غذائي خالٍ من الفركتوز ، مما أدى إلى القضاء على الفركتوز باعتباره سببًا مباشرًا لارتفاع ضغط الدم.

اقترحت مجموعة مختلفة من الدراسات أن GLUT5 نفسه قد يكون العنصر الأساسي في إحداث ارتفاع ضغط الدم. زادت الأنظمة الغذائية عالية الفركتوز ، في القوارض ، من امتصاص الملح المعوي والتعبير عن الكلوريد: مبادل الأنيون PAT1 (Slc26a6) ، وانخفاض إفراز الملح الكلوي (التعبير الكلوي PAT1 غير معروف) وأدى إلى ارتفاع ضغط الدم (سينغ وآخرون. 2008). لم يتطور ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الفركتوز في PAT1 - / - الفئران ، ولم يتطور أيضًا في النوع البري PAT1 + / + الفئران التي تغذت على أنظمة غذائية خالية من الكلوريد. أظهرت دراسة لاحقة أن التعبير القولوني لمجموعة مختلفة من ناقلات الإلكتروليت NHE3 (مبادل هيدروجين الصوديوم ، Slc9a3) و DRA (خاضع للتنظيم في الورم الحميد المعروف أيضًا باسم الكلوريد: مبادل الأنيون ، Slc26a3) في الفئران البرية GLUT5 + / + ، ولكن بدلاً من ذلك زادت مع الفركتوز الغذائي في GLUT5 الفئران (سينغ وآخرون. 2008). زاد ضغط الدم في الفئران التي تغذت على الفركتوز GLUT5 + / + لمدة 14 أسبوعًا ولكن ليس في الفئران التي تتغذى لمدة 5 أيام فقط. انخفض ضغط الدم في GLUT5 - / - الفئران التي تغذت على نسبة عالية من الفركتوز لمدة 5 أيام ، مما يشير إلى أن تناول الفركتوز المزمن ربما لم يتسبب في ارتفاع ضغط الدم (لا يمكن تغذية الفركتوز بشكل مزمن للفئران GLUT5 على المدى الطويل). لسوء الحظ ، في غضون 7-10 أيام ، تحتفظ الفئران التي تتغذى على الفركتوز GLUT5 بسرعة بالسائل اللمعي ، وتوسع حجم الأعور وتموت في النهاية من صدمة نقص حجم الدم ، مما يربك هذه النتائج المثيرة للاهتمام.

الآلية الثانية التي افترضها جونسون وزملاؤه في المقام الأول على أنها ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الفركتوز هي فرط حمض يوريك الدم (ناكاجاوا) وآخرون. 2006 جونسون وآخرون. 2007 ماديرو وآخرون. 2011) ، لأن حمض البوليك يثبط تخليق موسع للأوعية أكسيد النيتريك. تربط هذه الفرضية بين عاملي خطر معروفين لمتلازمة التمثيل الغذائي لدى البشر. أولاً ، يرتبط فرط حمض يوريك الدم بالفعل بزيادة خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم (جرايسون وآخرون. 2011). ثانيًا ، يؤدي استهلاك الفركتوز إلى زيادة مستويات حمض اليوريك وبالتالي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بزيادة خطر الإصابة بالنقرس (Choi & Curhan ، 2008). ينبع دعم هذه الفرضية من النتائج التي تفيد بأن ارتفاع ضغط الدم الناجم عن الفركتوز في الجرذان تم منعه من خلال العلاج بمثبط أوكسيداز الزانثين الوبيورينول (ناكاجاوا) وآخرون. 2006) وأن الوبيورينول قد يحسن التحكم في ضغط الدم لدى البشر (شي وآخرون. 2012). يرتبط فرط حمض يوريك الدم ارتباطًا وثيقًا بأمراض الكلى ، وفي الواقع ، من المعروف أن النظام الغذائي عالي الفركتوز يسبب تكاثر الخلايا وتضخم وتضخم الجلوت 5 ، ولكن ليس GLUT2 ، في النبيبات القريبة من الفئران (ناكاياما) وآخرون. 2010). أظهرت دراسة بشرية واسعة النطاق أن تناول كميات كبيرة من الفركتوز بمقدار 74 جرامًا في اليوم -1 يرتبط ارتباطًا وثيقًا باحتمالات أعلى لارتفاع ضغط الدم ، ولكنه لم يرتبط بالتغيرات في مستويات حمض اليوريك (جلال). وآخرون. 2010 ).

من المعروف أن انخفاض مستويات فيتامين د (25 [أوه] د) يرتبط بارتفاع خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم ، ومن ثم فإن الآلية المحتملة الثالثة هي اكتشافنا مؤخرًا أن تناول الفركتوز المزمن مرتفعًا بما يكفي لزيادة التعبير المعوي والكلوي GLUT5 يسبب انخفاضات ملحوظة في تركيزات الدم 1،25- (OH)2د3، وهو الشكل النشط لفيتامين د ، عن طريق تثبيط التعبير الكلوي CYP27B1 (Douard وآخرون. 2010 ، 2012). ليس من الواضح ما إذا كان تأثير الفركتوز على الكلى مباشرًا أم غير مباشر ، ولكنه قد ينطوي على اضطرابات في وظائف الكلى كما هو موضح أدناه وفي الشكل 3.

نموذج يُظهر التأثيرات التفاعلية للإفراط المزمن في تناول الفركتوز بين أنظمة أعضاء متعددة في نماذج القوارض ، قد يؤدي استهلاك الأنظمة الغذائية عالية الفركتوز إلى 20 مترًا من الفركتوز الخالي من الفركتوز في تجويف الأمعاء ، وبعد النقل بواسطة GLUTs 5 و 2 والتمثيل الغذائي بواسطة KHK ، ينتج عنه و GT1 متر تركيز الفركتوز في الوريد البابي (الخطوة 1). يقوم الكبد بتقويض معظم الفركتوز ، ولكن في ظل الظروف المزمنة ، قد يزيد تكوّن الدهون في هذا العضو عن طريق الإنتاج غير المنظم لسلائف كربون ، مما يؤدي في النهاية إلى NAFLD. الخطوة الثانية ، قد يؤدي ارتفاع الفركتوز اللمعي أيضًا إلى زيادة نفاذية الظهارة ، مما يسمح بمرور السموم الداخلية البكتيرية التي تحفز التفاعلات الالتهابية في خلايا الكبد ، مما يساهم في NAFLD. Step3 ، GLUT5 قد تتفاعل مع ناقلات الكلوريد المعوية من أجل اضطراب التوازن المنحل بالكهرباء والمساهمة في ارتفاع ضغط الدم. الخطوة 4 ، التوصيل المزمن للفركتوز المرتفع في الدم البابي يخفض مستويات ATP في خلايا الكبد ويزيد من إنتاج حمض البوليك الذي قد يساهم في مسببات ليس فقط NAFLD ولكن أيضًا ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى. الخطوة 5 ، حيث يزيل الكبد معظم الفركتوز ، يكون مستوى الدم المحيطي ∼0.2 متر فقط. وبالتالي ، باستثناء الكبد والأمعاء ، فإن أجهزة الأعضاء التي يُعتقد أنها تتأثر سلبًا بتناول كميات كبيرة من الفركتوز يتم غسلها في الواقع بتركيزات معتدلة من الفركتوز لتر 1 ملم خلال فترات ما بعد الأكل ، و & lt 0.2 ملم بين الوجبات. الخطوة 6: مع ذلك ، يبدو أن الزيادة المزمنة بمقدار 10 أضعاف في تركيزات الفركتوز المحيطية المتواضعة (نسبة إلى الجلوكوز) كافية لإحداث زيادات ملحوظة في الخلايا الأنبوبية القريبة ، وتعبير GLUT5 و GLUT2 ، والتضخم الكلوي ، مما يؤثر سلبًا على تخليق 1 ، 25 (أوه)2د3يحتمل أن يساهم في ارتفاع ضغط الدم.

GLUTs 5 و 2 في أمراض الكلى الآثار الضارة المحتملة للإفراط في تناول الفركتوز على الكلى قد تؤدي إلى نتائج أخرى غير فرط حمض يوريك الدم ونقص فيتامين د ، لأن هذه الآثار تسرع من تطور مرض الكلى المزمن وتفاقم أعراض المرحلة النهائية من مرض الكلى في الجرذان (جيرش) وآخرون. 2007 Douard وآخرون. 2010). قد يتسبب الفركتوز في إلحاق الضرر بالكلية كما يتضح من تضخم الكلى الملحوظ والزيادات الهائلة في تعبير GLUT5. حيث يبدو أن الضرر الكلوي يزيد من تركيزات الفركتوز في الدم (Douard وآخرون. 2010) ، يمكن أن تلعب التغييرات في التعبير الكلوي لـ GLUT5 و GLUT2 دورًا مهمًا في تعزيز الآثار السلبية للفركتوز. وهكذا ، في الفئران التي تلقت نظامًا غذائيًا بنسبة 65٪ من الفركتوز لمدة 16 أسبوعًا ، ارتبطت إصابة الأنبوب الخلالي الكلوي في القشرة الخارجية بزيادة في GLUT5 وانخفاض في التعبير GLUT2 (Aoyama وآخرون. 2012). نظرًا لأن التغييرات التي يسببها الفركتوز في التعبير GLUT5 تعتمد على استقلاب الفركتوز (CR Patel و V. شتاينمان وآخرون. 2001 إيشيموتو وآخرون. 2012) مما يشير إلى انخفاض في إعادة امتصاص الفركتوز الكلوي.

خلل التنظيم الكبدي لـ GLUT2 و GLUT 5 في الاضطرابات الأيضية

ربما يلعب GLUT2 دورًا مهمًا في اضطرابات التمثيل الغذائي التي يسببها الفركتوز والتي تشمل الكبد والبنكرياس حيث لا يتم التعبير عن GLUT5. GLUT2 - / - أظهرت الفئران مستويات بلازما مرتفعة من الجلوكوز والجلوكاجون والأحماض الدهنية الحرة (غويلام وآخرون. 1997). ومع ذلك ، لا يرتبط نقص GLUT2 البشري بمرض السكري إلا عند الولدان (Sansbury وآخرون. 2012). في البشر ، تكون طفرة الزيجوت المتماثلة في GLUT2 مسؤولة بشكل أساسي عن متلازمة فانكوني بيكل ، وهو مرض مرتبط بتراكم الجليكوجين في الأنسجة التي تعبر عن GLUT2 وكذلك مع فرط كوليسترول الدم وفرط شحميات الدم (Santer) وآخرون. 1997). يتم تعزيز هذا الارتباط بين ارتفاع الكوليسترول في الدم و GLUT2 من خلال النتائج التي تربط مستويات مصل الكوليسترول المرتفعة مع تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة لـ GLUT2 (Igl). وآخرون. 2010). يزيد تعبير GLUT2 ، وبالتالي تناول الفركتوز والجلوكوز الكبدي ، استجابة لمستويات الدوران المرتفعة من الجلوكوز أو الأنسولين. نظرًا لأن مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) يظهر غالبًا كاضطراب ثانوي من النوعين الأول والثاني من مرض السكري ، فمن المحتمل أن يزداد نقل السكر الكبدي بالاقتران مع ارتفاع السكر في الدم ويساهم في النهاية في NAFLD. في الواقع ، في دراسة تقييم NAFLD باعتباره اضطرابًا ثانويًا لمرض السكري من النوع الأول ، يزداد التعبير الكبدي GLUT2 جنبًا إلى جنب مع تنشيط العديد من عوامل النسخ التي تبدأ وتنظم تخليق الدهون الكبدية (Regnell & Lernmark ، 2011). سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كانت الزيادات التي يسببها الفركتوز في الكبد من جديد يتبع تكوين الدهون زيادة في قدرة الكبد على نقل الفركتوز و / أو الجلوكوز ، وإذا كان تأثير تراكم الدهون في الكبد على الفركتوز الكبدي أو نقل الجلوكوز يمكن أن يحدث بشكل مستقل عن التغيرات في مستويات الجلوكوز في الدم. تم توثيق التغيرات في شحوم البلازما والجلوكوز والأنسولين استجابةً للفركتوز بشكل جيد في المواد الصحية (Le وآخرون. 2006 تشونغ وآخرون. 2007 كوشبان وآخرون. 2008) ولكن لا يُعرف الكثير عن الاستجابة الكبدية للفركتوز في الأشخاص المصابين بـ NAFLD. حدث تأثير خلل شحميات الدم للوجبات الغذائية عالية الفركتوز المتساوية المعزولة نسبة إلى الجلوكوز في كل من الأطفال الأصحاء والأطفال الذين يعانون من NAFLD ، ومع ذلك ، أظهر الأطفال المصابون بـ NAFLD حساسية متزايدة لتأثير الفركتوز الغذائي (جين وآخرون. 2012) ، مما يشير إلى أن تناول كميات كبيرة من الفركتوز يتفاعل مع حالة NAFLD الموجودة مسبقًا لتسريع عسر شحميات الدم.

في حين أن هناك العديد من الدراسات التي تشير إلى تكوّن الشحوم غير القادر على التكيف الناتج عن الفركتوز والمرتبط بـ GLUT2 في الكبد ، إلا أن هناك نتائج حديثة تشير إلى دور أكثر مباشرة للأمعاء الدقيقة في التوسط في NAFLD الناجم عن الفركتوز. قد يزيد الفركتوز من نفاذية الخلايا المجاورة للأمعاء مما يؤدي إلى زيادة مستويات الذيفان الداخلي في الدم والتي قد يكون لها تأثيرات مؤيدة للالتهابات على الكبد (بيرجهايم وآخرون. 2008). يؤدي هذا لاحقًا إلى تكوين شحوم ناتج عن الذيفان الداخلي عن طريق تنشيط مستقبلات تشبه الرسوم (TLR) -4 في خلايا كوبفر الكبدية (سبروس). وآخرون. 2009). ليس من الواضح كيف تؤدي زيادة تناول الفركتوز أو الزيادات المتوقعة في تعبير GLUT5 إلى تغيير نفاذية الظهارة. بدلاً من ذلك ، تم مؤخرًا إثبات أن حمض اليوريك (المشتق من استقلاب الفركتوز والتفعيل الناجم عن الفركتوز لمسار تحلل البيورين) هو منشط قوي لتكوين الدهون الكبدية عن طريق توليد الإجهاد التأكسدي للميتوكوندريا (Lanaspa) وآخرون. 2012). وبالتالي ، يبدو أن الكبد الدهني غير الكحولي الناجم عن الفركتوز أكثر تعقيدًا من التمثيل الغذائي المباشر للفركتوز إلى الدهون الثلاثية.

حاليًا ، لسنا على علم بطفرات GLUT5 المرتبطة بمتلازمة التمثيل الغذائي. ومع ذلك ، ربطت إحدى الدراسات امتصاص الفركتوز المعوي بـ NAFLD. في حين أن الأطفال النحيفين والبدناء الذين لا يعانون من مرض الكبد الدهني غير الكحولي قد زادوا من الهيدروجين في التنفس استجابةً لحمل الفركتوز الفموي ، فإن الأطفال البدينين المصابين بـ NAFLD لم يفعلوا ذلك (سوليفان وآخرون. 2012). يشير هذا إلى أن NAFLD قد يترافق مع زيادة قدرة الأمعاء على نقل الفركتوز (وبالتالي انخفاض الهيدروجين في التنفس) ، مما يعني زيادة في التعبير GLUT5.

في الختام ، لا يُعرف الكثير عن نقل الفركتوز أو الجلوكوز في الكبد أو الأمعاء أو الكلى في متلازمة التمثيل الغذائي التي يسببها الفركتوز. سيكون من المهم تحديد دور GLUT2 أو GLUT5 في بدء أو تطور هذه الأمراض.

الفركتوز و GLUT5 في أمراض أخرى

يُشتبه إلى حد كبير أن الفركتوز عبر GLUT5 يؤثر على اعتلال عضلة القلب ، ويكون متورطًا في تطور السرطان ويلعب دورًا مهمًا في تمايز الخلايا الشحمية.

اعتلال عضلة القلب يؤدي تناول كميات كبيرة من الفركتوز إلى حدوث خلل وظيفي في عضلة القلب في القوارض ، بما في ذلك زيادة ضغط الدم ومعدلات ضربات القلب ، وارتفاع مستويات أنجيوتنسين 2 للقلب ، وأنواع الأكسجين التفاعلية وبيروكسيد الدهون ، وكذلك انخفاض في تركيزات مضادات الأكسدة القلبية (انظر مراجعة ميلور) وآخرون. 2010). على الرغم من أن الارتباط بين مقاومة الأنسولين وفشل القلب راسخ ويرتبط بانخفاض خلايا عضلة القلب ومعدلات نقل الجلوكوز وتعبير GLUT4 (Mellor وآخرون. 2012أ ) ، يبدو أن الآليات الكامنة وراء هذا الارتباط مختلفة عن تلك الكامنة وراء الخلل القلبي الناجم عن الفركتوز (Mellor وآخرون. 2012أ ) التي تنطوي على اضطرابات في Ca 2+ الاستتباب حيث أن الاستهلاك المزمن لنظام غذائي عالي الفركتوز يغير بشكل كبير من التعامل مع خلايا عضلة القلب Ca 2+ واستجابة Ca 2+ (Mellor وآخرون. 2011 , 2012ب ). عضلات الفئران قادرة على نقل واستخدام الفركتوز في المختبر، في حالة عدم وجود الجلوكوز ، لدعم اقتران الانقباض والإثارة ، والمعروف أنه يعتمد على ATP الناتج عن تحلل السكر (Mellor وآخرون. 2011). على الرغم من التعبير عن GLUT5 بشكل كبير في خلايا عضلة القوارض (Mellor وآخرون. 2011) ، لا يزيد الفركتوز الغذائي من التعبير GLUT5 ، لذلك ليس من الواضح كيف تعزز خلايا عضلة القلب امتصاص الفركتوز في فرط فركتوز الدم الناجم عن النظام الغذائي ، وكيف يتم توفير ATP نظرًا لأن الفركتوز معروف بخفض مستوى ATP في خلايا الكبد والأمعاء.

سرطان أبرزت العديد من الدراسات الوبائية وجود علاقة إيجابية بين تناول الفركتوز والسرطان (انظر المراجعة التي أجراها Liu & Heaney ، 2011) ، وهي علاقة عززتها النتائج التي تشير إلى زيادة تعبير GLUT5 (Godoy وآخرون. 2006) وتركيزات الفركتوز في الدم (Hui وآخرون. 2009) في أنواع مختلفة من السرطانات. ومع ذلك ، فإن إلغاء التنظيمات الأيضية التي نوقشت سابقًا والناجمة عن الفركتوز الغذائي يُعتقد بقوة أنها تعزز تطور و / أو ظهور العديد من أنواع السرطان (كالي. وآخرون. 2003) ، الذي يخلط بين العلاقة المباشرة بين الفركتوز الغذائي وتطور السرطان. حديث في المختبر قد تكون الدراسات قد قدمت دليلاً على وجود تأثير مباشر للفركتوز و GLUT5 على نمو الورم. في خلايا سرطان الثدي المستزرعة في المختبر، فركتوز الفركتوز مقارنة بالجلوكوز غيّر تراكيب الجليكان في سطح خلية الخلايا السرطانية وزاد من خصائصها التكاثرية والغازية (Monzavi-Karbassi وآخرون. 2010). علاوة على ذلك ، فإن قمع تعبير GLUT5 في سرطان الثدي يمنع تكاثر الخلايا السرطانية (Chan وآخرون. 2004). في الخلايا السرطانية في البنكرياس ، تم استخدام الفركتوز بشكل تفضيلي لتخليق الحمض النووي في مسار فوسفات البنتوز ، وبالتالي تعزيز التكاثر (Liu وآخرون. 2010). وبالتالي ، في الأورام التي تعبر عن GLUT5 ، قد يلعب GLUT5 دورًا مهمًا ولا يمكن أن يكون هدفًا جديدًا للأدوية لمنع تكاثر الخلايا السرطانية فحسب ، بل يمكن أيضًا أن يصبح علامة بيولوجية جديدة للكشف عن الورم كما تم تطويره في البداية باستخدام التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني من ركيزة GLUT5 6- [18F] فلورو-6-ديوكسي- د-فركتوز (Wuest وآخرون. 2011 ).

الأنسجة الدهنية والسمنة زيادة تناول المشروبات المحلاة بالفركتوز التي توفر 25٪ من متطلبات الطاقة لمدة 10 أسابيع في الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن من جديد تكون الدهون وعسر شحميات الدم (ستانهوب وآخرون. 2009) ، وخفض أكسدة الدهون الصافية وكذلك استهلاك الطاقة أثناء الراحة (Cox وآخرون. 2012) ، وبالتالي تعزيز السمنة الحشوية. ظلت الآلية الكامنة وراء تأثير الفركتوز على السمنة غير واضحة لسنوات لأن الناقل الرئيسي للسكر في الخلايا الشحمية الناضجة هو GLUT4 ، والذي يُعرف بأنه انتقائي للغاية للجلوكوز ، وليس الفركتوز. في الآونة الأخيرة ، تبين أنه لا يتم التعبير عن GLUT5 فقط في المراحل المبكرة من تمايز الخلايا الدهنية 3T3-L1 ولكن أيضًا أن الفركتوز بتركيزات فسيولوجية يمكن أن يزيد من تكون الشحم في خلايا 3T3-L1 (Du & Heaney ، 2012). قد تحدث هذه الآلية المستندة إلى GLUT5 أيضًا في الجسم الحي منذ GLUT5 - / - الفئران تظهر انخفاضات في كتلة الدهون فوق البربخ وضعف في تمايز الخلايا الشحمية. في الخلايا الشحمية البشرية ، نقص الأكسجة ، الذي يحدث بشكل متكرر في الأنسجة الدهنية أثناء تطور السمنة ، يزيد من تعبير GLUT5 (خشب وآخرون. 2007). نظرًا لأن تمايز الخلايا الدهنية وانتشارها ينظمان تضخم وتضخم الخلايا الشحمية الذي يأتي مع التطور الطبيعي للأنسجة الدهنية وتوسعها غير الطبيعي أثناء السمنة ، قد يلعب GLUT5 و / أو الفركتوز دورًا أساسيًا في التطور الجيني للأنسجة الدهنية وكذلك في نموه المرضي - دور يحتاج إلى تقييم. تختلف الأنسجة الدهنية الحشوية وتحت الجلد في استجابتها لمختلف الهرمونات أو المغذيات أو إمدادات الطاقة (Lee وآخرون. 2010). نظرًا لأنه في الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة ، زاد الفركتوز من مخزون الدهون في الأنسجة الحشوية ، ولكن ليس في الأنسجة الدهنية تحت الجلد (ستانهوب) وآخرون. 2009) ، سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كانت أنماط التعبير GLUT5 تختلف بين هذين النسجين ، وما إذا كانت نواتج الفركتوز تساهم بشكل غير مباشر في الدهون الحشوية.

استنتاج لا تزال هناك فجوات كبيرة في معرفتنا بمساهمات GLUT5 و GLUT2 في الأمراض التي يسببها الفركتوز ، وسيتم معالجة معظم هذه الفجوات عن طريق استخدام نماذج الفئران الجينية مع الحذف العالمي أو الخاص بالأعضاء من GLUT5 و GLUT2 و KHK. سيكون من المثير للاهتمام في نهاية المطاف معرفة لماذا يبدو أن GLUT5 يلعب دورًا في بعض أنواع السرطان ولكن ليس في أنواع أخرى ، ولماذا يكون للفركتوز مثل هذا التأثير الضار والواسع الانتشار على فسيولوجيا الإنسان عندما تكون تركيزات الفركتوز في الدم المحيطية ، في الغالب ، منخفضة. لا يزال التأثير المباشر للفركتوز على معظم الأمراض المرتبطة بالفركتوز (NAFLD ، ارتفاع ضغط الدم ، أمراض الكلى) غير واضح (الشكل 3). في الواقع ، بالنسبة لجميع هذه الأمراض ، يشتبه أيضًا في التأثيرات غير المباشرة للفركتوز الناتجة عن استقلابه من قبل الأعضاء الأخرى ، مما يشير إلى مساهمة تفاعلية أكثر تعقيدًا بين الأعضاء والأعضاء في مسببات هذه الأمراض التي يسببها الفركتوز.


الاستنتاجات والتوصيات

يبدو أن معدل ظهور الجلوكوز المبتلع في الدورة الدموية محدود بقدرة الناقلات المعوية. نظرًا لأن امتصاص الفركتوز المعوي يستخدم آلية نقل مختلفة ، فإن الجمع بين تناول الفركتوز والجلوكوز يستفيد من كلتا آليتي النقل ، وبالتالي زيادة السعة الإجمالية لامتصاص الكربوهيدرات. يمكن أن يكون هذا مفيدًا أثناء التمرين لزيادة معدلات أكسدة الكربوهيدرات الخارجية وتقليل الانزعاج المعدي المعوي عند تناول كميات كبيرة من الكربوهيدرات ، وبالتالي تحسين أداء تمارين التحمل أثناء التمرينات الطويلة من متوسطة إلى عالية الكثافة. وبالتالي ، عند محاولة تحقيق أقصى قدر من الأداء ، يُنصح الرياضيون المدربون جيدًا بالجمع بين تناول الجلوكوز والفركتوز بمعدلات ابتلاع تبلغ 90 جم / ساعة أثناء التمرين المطول (& gt2.5 ساعة) من كثافة متوسطة إلى عالية. بعد التمرين ، يعد التعافي السريع لكل من مخازن الجليكوجين في العضلات والكبد محددات مهمة للقدرة على أداء نوبة تمارين متوسطة إلى عالية الكثافة. لا يمكن زيادة معدلات امتلاء العضلات بالجليكوجين مع التناول المشترك للفركتوز والجلوكوز. ومع ذلك ، ربما بسبب معدل امتصاصه العالي و / أو التمثيل الغذائي السائد للفركتوز في الكبد ، فقد لوحظ أن تناول الفركتوز المشترك يعزز معدلات امتصاص الجليكوجين في الكبد بعد التمرين دون المساس بإعادة تخليق الجليكوجين في العضلات. بالإضافة إلى ذلك ، عندما يتم تناول كميات كبيرة من الكربوهيدرات بعد التمرين ، فإن تناول الجلوكوز مع الفركتوز معًا يمكن أن يؤدي إلى ضائقة معدية معوية أقل. لذلك ، عندما يكون التعافي السريع من التمرينات الطويلة هدفًا رئيسيًا ، ويكون الأداء الأقصى مطلوبًا في غضون 24 ساعة ، يُنصح باستهلاك أكثر من 1 جرام من الكربوهيدرات / كجم من كتلة الجسم / ساعة ، بدءًا من أسرع وقت ممكن بعد التمرين وبصورة متكررة فترات بعد ذلك (أي كل 15-30 دقيقة). في هذا السياق ، قد يكون تناول الفركتوز المشترك مفيدًا في تقليل الانزعاج المعدي المعوي وتسريع معدلات تخليق الجليكوجين في الكبد.


رابطة مؤشرات نسبة السكر في الدم (ارتفاع السكر في الدم ، وتقلب الجلوكوز ، ونقص السكر في الدم) مع الإجهاد التأكسدي ومضاعفات مرض السكري

يُعرَّف الإجهاد التأكسدي (OS) بأنه اضطراب في توازن الخلايا المؤكسدة المضادة للأكسدة ، لصالح الأول ، مما يؤدي إلى التغلب على قدرة الخلية المضادة للأكسدة. إن إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية المفرطة (ROS) ضار جدًا بمكونات الخلية ، وخاصة البروتينات والدهون والحمض النووي ، مما يتسبب في تلف الخلية. ارتبط الإجهاد التأكسدي بمجموعة متنوعة من الحالات المرضية ، بما في ذلك داء السكري (DM) ، والسرطان ، وتصلب الشرايين ، والأمراض التنكسية العصبية ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، وإصابة نقص التروية / إعادة التروية ، وتوقف التنفس أثناء النوم ، والشيخوخة المتسارعة. فيما يتعلق بمرض السكري على وجه التحديد ، أشارت الدراسات التجريبية والسريرية السابقة إلى حقيقة أن الإجهاد التأكسدي ربما يلعب دورًا رئيسيًا في التسبب في مضاعفات مرض السكري وتطورها. من المفترض أن ارتفاع السكر في الدم يحفز الجذور الحرة ويضعف أنظمة الدفاع المضادة للأكسدة الذاتية من خلال عدة آليات مختلفة. على وجه الخصوص ، يشجع ارتفاع السكر في الدم على إنشاء منتجات نهائية متقدمة للجلوكيشن (AGEs) ، وتفعيل بروتين كيناز C (PKC) ، وفرط نشاط مسارات الهكسوزامين والسوربيتول ، مما يؤدي إلى تطوير مقاومة الأنسولين ، وضعف إفراز الأنسولين ، والبطانية خلل وظيفي ، عن طريق إحداث زيادة في إنتاج ROS ونظام التشغيل. علاوة على ذلك ، ارتبط تباين الجلوكوز مع OS أيضًا ، وتشير الدلائل الحديثة إلى أن نقص السكر في الدم قد يلعب دورًا مهمًا في تفضيل مضاعفات الأوعية الدموية لمرض السكري من خلال OS والالتهابات والأحداث التخثرية والخلل البطاني. سيتم هنا مراجعة ارتباط هذه المعلمات الخاصة بمرض السكري (أي ارتفاع السكر في الدم ، وتقلب الجلوكوز ، ونقص السكر في الدم) مع الإجهاد التأكسدي.

1 المقدمة

يُعرَّف الإجهاد التأكسدي (OS) بأنه اضطراب في توازن الخلايا المؤكسدة المضادة للأكسدة ، لصالح الأول ، بحيث يتم التغلب على قدرة الخلية المضادة للأكسدة [1 ، 2] ، مما قد يؤدي إلى إصابة الأنسجة [3] . يحدث بسبب زيادة جيل و / أو تقليل القضاء على الأنواع التفاعلية بواسطة نظام الدفاع المضاد للأكسدة.

تُعرَّف الأنواع التفاعلية عمومًا على أنها أنواع كيميائية تحتوي على إلكترونات غير متزاوجة تزيد بالتالي من التفاعل الكيميائي للذرة أو الجزيء [4]. وبهذه الطريقة ، فإنها تجعل الجزيئات الأخرى غير مستقرة ولديها القدرة على إتلافها ، عن طريق بدء سلسلة من تفاعلات الأكسدة (الأكسدة) [5].

عادةً ما تنبع الأنواع التفاعلية من عناصر الأكسجين أو النيتروجين أو الكبريت أو الهالوجين ، والتي تؤدي إلى ظهور أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، وأنواع النيتروجين التفاعلي (RNS) ، وأنواع الكبريت التفاعلية ، أو أنواع الهالوجين التفاعلية ، على التوالي. تتمثل العقبات الرئيسية في الإدراك السليم والسليم لتأثيرات ROS / RNS في الافتقار إلى تعريف مناسب ومقبول عالميًا. هذه المصطلحات غامضة ، ونظرًا لوجود العديد من ROS / RNS التي تختلف في الكيمياء (بعض ROS / RNS هي جذور حرة ، لكن البعض الآخر ليس بعض الجذور الحرة تفاعلية ، لكن البعض الآخر ليس كذلك) ، أو يمكن أن تتحول إلى بعضها البعض [6] ، من الضروري تحديد ROS بشكل صريح لتفسير ومناقشة دور وتأثيرات أنواع الأكسجين التفاعلية في الإجهاد التأكسدي [2]. أهم الأنواع التفاعلية التي تشكلت في جسم الإنسان هي مشتقات الأكسجين. من المثير للسخرية أن الأكسجين ، وهو عنصر لا غنى عنه للحياة ، له آثار ضارة على جسم الإنسان في ظل ظروف معينة [7]. تعود معظم التأثيرات الضارة المحتملة للأكسجين إلى تطور ونشاط أنواع الأكسجين التفاعلية هذه. وهي تشمل أنيون الراديكالي الفائق (O2-) ، الجذور الحرة للهيدروكسيل (OH) ، وثاني أكسيد الهيدروجين (H O.2·) ، بيروكسيد الهيدروجين (H2ا2) ، حمض هيبوكلوروس (HOCI) ، أكسجين القميص (1 O2) ، ومختلف بيروكسيدات الدهون. أيضًا ، تعمل المعادن الانتقالية مثل الحديد والنحاس وأكسيد النيتريك (NO) والبيروكسينيتريت (ONOO -) كجذور حرة [8 ، 9].

يصنع جسم الإنسان أنواع الأكسجين التفاعلية بشكل مستمر أثناء عمليات التمثيل الغذائي العادية. الميتوكوندريا هي المصدر السائد لـ ROS بسبب سلسلة نقل الإلكترون (ETC) ، لكن البيروكسيسومات والشبكة الإندوبلازمية (ER) تساهم أيضًا في [10]. في الواقع ، قد يكون لـ ROS ، في ظل ظروف معينة (مستويات منخفضة) ، تأثيرات مفيدة على الجسم ، حيث يستخدمها جهاز المناعة كوسيلة لمهاجمة وقتل مسببات الأمراض المختلفة [11]. وبهذه الطريقة ، يُنظر إليها على أنها تعمل بطريقة مفيدة ، حيث تعدل وتحافظ على الوظائف المستهدفة الرئيسية من خلال تفاعلات الأكسدة والاختزال ، والتي تعد جوهر الإجهاد التأكسدي الفسيولوجي ، والذي يُطلق عليه أيضًا "الإجهاد التأكسدي" [2 ، 12]. يتم إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية بشكل أساسي أثناء الفسفرة المؤكسدة نتيجة لتسرب الإلكترون من سلسلة نقل الإلكترون (ETC) الموجودة في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا [13] وتشارك في إزالة سموم الكائنات الحية الحيوية بواسطة السيتوكروم P-450 ، مع القضاء على الكائنات الحية الدقيقة و الخلايا السرطانية بواسطة البلاعم والخلايا الليمفاوية السامة للخلايا ومع تصنيع الأوكسجين (على سبيل المثال ، COX (سيكلو أوكسيجيناز) و LOX (ليبو أوكسيجيناز)) لتوليد البروستاجلاندين والليوكوترينات ، والتي لها العديد من المهام التنظيمية. من ناحية أخرى ، تؤدي التركيزات الأعلى من إنتاج ROS إلى استجابات "إجهاد تكيفي" من قبل الخلية (عبر المفاتيح الرئيسية ، مثل Nrf2 / Keap1 (العامل النووي 2 المرتبط بالإريثرويد 2 / Kelch-like ECH المرتبط بالبروتين 1) أو NF-κب (العامل النووي كابا ب)). علاوة على ذلك ، في حالة الحمل المفرط من إنتاج الإجهاد التأكسدي ، المسمى "الضيق التأكسدي" ، يمكن أن يؤدي ذلك إلى تلف تأكسدي للخلايا وإحداث فشل في التمثيل الغذائي ، مما يضر بقدرة الخلية على البقاء عن طريق تعطيل إنزيمات تحلل السكر ، ودورة كريبس ، و ETC [12 ، 14 ، 15].

يمكن أن يتكون ROS من مصادر بيئية وداخلية. تشمل المصادر البيئية دخان السجائر والملوثات (مثل الأوزون وثاني أكسيد النيتروجين) والأشعة فوق البنفسجية والإشعاع المؤين والمواد الغريبة الحيوية [7 ، 16]. تشمل المصادر الداخلية الرئيسية عائلة أكاسيد النيتروجين NADPH أوكسيديز ، والمجمعين الأول والثالث من الميتوكوندريا ETC ، ونظام أحادي أوكسيجيناز المحتوي على السيتوكروم P450 ، وتركيبات أكسيد النيتريك (NOS) ، وأكسيدوروكتاز الزانثين ، و myeloperoxidases [15]. على وجه الخصوص ، أوكسيديز NADPH عبارة عن بروتينات عبر الغشاء تنقل الإلكترونات من NADPH السيتوبلازمي عبر الغشاء البيولوجي إلى الأكسجين الجزيئي (O2) في الجانب الخارجي من الغشاء. يمكن أن تعمل أكاسيداز أكسيد النيتروجين كسلاسل نقل إلكترونية ، والتي تنقل الإلكترونات أولاً من NADPH (H +) إلى FAD مما يؤدي إلى تكوين NADP + و FADH2. علاوة على ذلك ، يتم نقل إلكترون واحد إلى أيون الحديديك (Fe 3+) من الهيم لإنتاج أيون الحديد (Fe 2+). بعد ذلك ، يتم نقل الإلكترون عبر غشاء الخلية إلى الأكسجين الجزيئي من أجل اختزال إلكترون واحد غير كامل مع تكوين جذري الأنيون الفائق. المصادر الداخلية الهامة الأخرى لجذر الأنيون الفائق هي المعقدات الأنزيمية للميتوكوندريا ETC ، حيث تم العثور على أكثر من 11 موقعًا لتسرب الإلكترون. يقع ETC في غشاء الميتوكوندريا الداخلي ويتكون من خمسة مجمعات إنزيمية (I-V). توفر هذه المجمعات نقل الإلكترون من NADH (H +) أو FADН2 ، والتي تتشكل في تفاعلات أكسدة ركائز مختلفة في كل من مصفوفة الميتوكوندريا والسيتوبلازم ، إلى مستقبل الإلكترون النهائي ، الأكسجين الجزيئي. يصاحب نقل الإلكترونات عالية الطاقة على طول السلسلة التنفسية إطلاق طاقتها التي تتحول إلى جهد كهروكيميائي عبر الغشاء (

) المستخدمة في التخليق الحيوي لـ ATP في عملية الفسفرة المؤكسدة. ومع ذلك ، فإن العملية الأخرى التي قد تحدث أثناء عمل ETC هي تقليل إلكترون واحد غير مكتمل لـ O2، الأمر الذي يؤدي إلى تكوين أنيون فائق الأكسيد الراديكالي [17]. يمكن إطلاق جذر الأنيون الفائق الناتج في إما مصفوفة الميتوكوندريا أو الفضاء بين الغشاء ، اعتمادًا على موقع تكوينه. يمكن أيضًا تحفيز أنشطة الإنزيمات المنتجة لـ ROS المذكورة أعلاه بواسطة مستقلبات حمض الأراكيدونيك ، مثل البروستاجلاندين ، والثرموبوكسانات ، والليوكوترينات ، التي تنتجها انزيمات الأكسدة الحلقية (COXs) وانزيمات الأكسدة الشحمية (LOXs). بالإضافة إلى مركبات NADPH oxidases و ETC I و III ، يمكن تكوين جذور الأنيون الفائق في التفاعلات المحفزة بواسطة زانثين أوكسيريدوكتاز (XOR) ، حيث يتم تحويل الهيبوكسانتين بشكل لا رجعة فيه إلى زانثين ، ثم إلى حمض البوليك في آخر تفاعلين من البيورين مسار تقويضي [18]. يمكن أيضًا إنشاء جذري الأنيون الفائق عن طريق الإنزيمات التي تحتوي على أيونات معدنية انتقالية كعوامل مساعدة والهيم باعتباره أنزيمًا مساعدًا ، أي الأنزيمات المعدنية والبروتينات الدموية على التوالي [19]. تشمل البروتينات الدموية المنتجة لـ ROS السيتوكروم P450- (CYP-) الذي يحتوي على أنظمة monooxygenase. تركيبات أكسيد النيتريك (NOS) عبارة عن إنزيمات تحتوي على الهيم ممثلة بثلاثة أشكال إسوية رئيسية (NOS البطانية والعصبية والمحفزة) وتولد NO (نوع أساسي من RNS) في الخلايا ، في تفاعل تحويل L- أرجينين إلى L- سيترولين. بالإضافة إلى NO ، يمكن لجميع الأشكال الإسوية NOS أن تشكل جذريًا أنيونًا فائقًا أيضًا [20]. أخيرًا ، يمكن أن تساهم إنزيمات myeloperoxidases (MPO) ، التي تحفز أكسدة الركائز بواسطة بيروكسيد الهيدروجين ، في تكوين RNS (NO ، أيون النتريت ، إلخ) ، مما يساهم في نشاطها المضاد للبكتيريا [21].

يمكن أن تهاجم أنواع الأكسجين التفاعلية العديد من الجزيئات الكبيرة في الجسم مما يؤدي إلى تلف الخلايا واضطرابات التماثل الساكن. تشمل أهدافهم ، من بين أمور أخرى ، الدهون والأحماض النووية والبروتينات [22]. يمكن أن يؤدي بيروكسيد الدهون إلى تغييرات في نفاذية الأغشية ومرونتها ، فضلاً عن التأثيرات الضارة على البروتينات المرتبطة بالغشاء. يمكن أن ينتج عن أكسدة الحمض النووي أو الحمض النووي للميتوكوندريا انكسارات في الجديلة ، والربط المتقاطع الشاذ ، وتقريب الحمض النووي (الترابط التساهمي لعناصر الحمض النووي مع المواد الكيميائية المطفرة / المسرطنة). قد تحافظ البروتينات (بما في ذلك الإنزيمات الأساسية) على الضرر التأكسدي في مجموعة متنوعة من المواقع الضعيفة وتصبح خاملة بيولوجيًا بتركيزات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلية [23] ، ولكن ، كما هو مذكور أعلاه وصف الإجهاد التأكسدي ، من خلال الوظائف التنظيمية لتركيزات ROS المنخفضة ، قد تخضع البروتينات التعديل التأكسدي للبقايا الحساسة للأكسدة والاختزال ، وهذا يمكن أن يسبب تغيرات في نشاطها ويؤسس تغييرات في وظائفها التنظيمية مع عدم وجود ضرر في هياكل ووظائف البروتينات والخلايا [15].

نظرًا لاحتمالية حدوث ضرر كبير نتيجة لضربة ROS ، فقد تطورت أنظمة دفاعية مختلفة مضادة للأكسدة لحماية أنسجة الجسم [3]. مضاد الأكسدة هو جزيء قادر على إبطاء أو منع أكسدة الجزيئات الأخرى [24]. يمتلك الجسم العديد من الآليات لتعويض الإجهاد التأكسدي عن طريق إنتاج مضادات الأكسدة ، سواء تم إنشاؤها بشكل طبيعي في الجسم (مضادات الأكسدة الداخلية) [25] أو يتم توفيرها خارجيًا من خلال الأطعمة (مضادات الأكسدة الخارجية) [26]. تمنع مضادات الأكسدة إصابة الأنسجة التي يسببها ROS عن طريق إعاقة تكوين الجذور ، أو التخلص منها ، أو عن طريق تعزيز تسوسها. يوقفون التفاعلات المتسلسلة المؤكسدة عن طريق القضاء على وسيطة ROS وتقييد تفاعلات الأكسدة الأخرى عن طريق تأكسد نفسها. تشتمل مضادات الأكسدة على إنزيمات تحلل البيروكسيدات ، وبروتينات لعزل المعادن الانتقالية ، ومجموعة متنوعة من المركبات "للبحث عن" ROS [27].

يتكون نظام الدفاع الداخلي المضاد للأكسدة من مضادات الأكسدة الأنزيمية وغير الأنزيمية. تشتمل مضادات الأكسدة الإنزيمية على ديسموتاز الفائق (SOD) ، الكاتلاز (CAT) ، الجلوتاثيون بيروكسيديز (GPx) ، واختزال الجلوتاثيون (GSR) [28]. يتم أيضًا تقسيم مضادات الأكسدة غير الأنزيمية إلى مضادات الأكسدة الأيضية ومضادات الأكسدة المغذية. يتم إنتاج مضادات الأكسدة الأيضية ، التي تنتمي إلى مضادات الأكسدة الذاتية ، عن طريق التمثيل الغذائي في الجسم ، مثل حمض ليبويك ، والجلوتاثيون (GSH) ، و L-arginine ، و Coenzyme-Q10 ، والميلاتونين ، وحمض البوليك ، والبيليروبين ، والبروتينات المخلبية للمعادن ، والترانسفيرين [29 ]. من ناحية أخرى ، فإن مضادات الأكسدة المغذية ، التي تنتمي إلى مضادات الأكسدة الخارجية ، هي مركبات لا يمكن إنشاؤها في الجسم ويجب توفيرها من خلال الأطعمة أو المكملات الغذائية ، مثل فيتامين هـ ، وفيتامين ج ، والكاروتينات ، والليكوبين ، والمعادن النزرة (السيلينيوم ، والمنغنيز ، الزنك) ، الفلافونويد ، أوميغا 3 ، وأحماض أوميغا 6 الدهنية.

على وجه الخصوص ، عند فحص أهم مضادات الأكسدة التي تنقلها الأغذية ، فيتامين E هو الاسم الجماعي لمجموعة من ثمانية توكوفيرول وتوكوترينول ذات صلة (ألفا- وبيتا- وغاما- ودلتا توكوفيرول وألفا- وبيتا- وغاما- ، ودلتا توكوترينول) ، وهي فيتامينات تذوب في الدهون ولها خصائص مضادة للأكسدة [30]. من هؤلاء، αتمت دراسة -tocopherol نظرًا لأنه يحتوي على أعلى توافر حيوي ، حيث يمتص الجسم هذا الشكل بشكل تفضيلي ويستقلبه. مصادره الغذائية هي الزيوت النباتية (الذرة ، القرطم ، فول الصويا ، عباد الشمس) ، زيت جنين القمح ، الحبوب الكاملة ، المكسرات ، الحبوب ، الفواكه ، البيض ، الدواجن ، اللحوم ، إلخ. α-توكوفيرول هو أهم مضادات الأكسدة القابلة للذوبان في الدهون وأنه يحمي الأغشية من الأكسدة بالتفاعل مع الجذور الدهنية التي تنتج في تفاعل بيروكسيد الدهون المتسلسل. هذا يزيل وسيطة الجذور الحرة ويمنع تفاعل التكاثر من الاستمرار. فيتامين ج ، المعروف أيضًا باسم حمض الأسكوربيك ، هو فيتامين قابل للذوبان في الماء وهو ضروري لتخليق الكولاجين والكارنيتين والناقلات العصبية. يُعتقد أن له تأثيرات مضادة للأكسدة ومضاد للهرمون ومضاد للسرطان ومُعدِّل للمناعة. يعمل بشكل تآزري مع فيتامين E لإخماد ROS وأيضًا تجديد الشكل المخفض لفيتامين E. المصادر الطبيعية لفيتامين C هي الفواكه الحمضية (البرتقال ، الليمون ، الجريب فروت ، الأناناس ، الفراولة ، إلخ) ، الخضار الخضراء ، الطماطم ، إلخ. [ 31]. الكاروتينات هي عائلة من المركبات المصطبغة الموجودة كمكونات دقيقة في الفواكه والخضروات وهي مسؤولة عن ألوانها الصفراء والبرتقالية والحمراء. يُعتقد أنها مسؤولة عن الخصائص المفيدة للفواكه والخضروات في الوقاية من الأمراض البشرية بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية والسرطان. إنها مصادر غذائية مهمة لفيتامين أ ويعتقد أنها تمتلك أنشطة مضادة للأكسدة أيضًا [32]. الليكوبين هو عضو في عائلة الكاروتين من المواد الكيميائية النباتية. وهو مضاد للأكسدة قابل للذوبان في الدهون يتم تصنيعه بواسطة العديد من النباتات والكائنات الحية الدقيقة ، ولكن ليس من قبل الحيوانات والبشر ، وهو مسؤول عن اللون الأحمر للعديد من الفواكه والخضروات ، مثل الطماطم. إنه أحد أكثر مضادات الأكسدة فعالية وقد تم اقتراحه لحماية الجزيئات الحيوية المهمة بما في ذلك الدهون والبروتينات الدهنية منخفضة الكثافة (LDL) والبروتينات والحمض النووي. أشارت العديد من الدراسات إلى أن اللايكوبين هو أحد مضادات الأكسدة الفعالة وزبال الجذور الحرة [33]. أخيرًا ، مركبات الفلافونويد هي مركبات بوليفينول ، موجودة في معظم النباتات ، ولها آثار مفيدة على صحة الإنسان ، ويرجع ذلك أساسًا إلى نشاطها القوي كمضاد للأكسدة [33]. يحتوي كل نبات على مزيج فريد من مركبات الفلافونويد ، وهذا هو السبب في أن الأعشاب المختلفة ، وكلها غنية بهذه المواد ، لها تأثيرات مختلفة جدًا على الجسم. تشمل المصادر الطبيعية الرئيسية للفلافونويدات الشاي الأخضر والعنب (النبيذ الأحمر) والتفاح والكاكاو (الشوكولاتة) والجنكة بيلوبا وفول الصويا والكركم والتوت والبصل والبروكلي.

باختصار ، ينتج الإجهاد التأكسدي من التفاعلات الأيضية التي تستخدم الأكسجين بشكل أساسي في الجسم ويميز اضطرابًا في الحالة المتوازنة للتفاعلات المؤكسدة / المضادة للأكسدة في الكائنات الحية ، لصالح تأثيرات prooxidant. تشتهر أنواع ROS بأنها تلعب دورًا مزدوجًا كنوع ضار (ضائقة مؤكسدة) ومفيد (عوامل مؤكسدة). عادةً ما يتم إنشاء ROS و RNS بواسطة إنزيمات مضبوطة بشدة ، ويؤدي الإفراط في إنتاجها إلى عملية ضارة (ضائقة مؤكسدة) يمكن أن تكون وسيطًا مركزيًا لإصابة مكونات الخلية ، بما في ذلك الدهون والأغشية والبروتينات والحمض النووي. لهذا السبب ، يُفترض أن الإجهاد التأكسدي له دور في العديد من الأمراض التي تصيب الإنسان ، مثل مرض السكري (DM) ، والسرطان ، والتهاب المفاصل ، والالتهابات ، وأمراض القلب التاجية ، وكذلك في عملية الشيخوخة. في المقابل ، تظهر التأثيرات الإيجابية لـ ROS / RNS بتركيزات منخفضة / معتدلة وتستلزم أدوارًا فسيولوجية تكيفية في الاستجابات الخلوية للمنبهات الضارة (الانفعال التأكسدي) ، على سبيل المثال ، في الدفاع مقابل العوامل المعدية ، في وظيفة العديد من مسارات الإشارات الخلوية ، و في تحريض الاستجابة الانقسامية. تم إثبات الطابع "ذو الوجهين" لـ ROS بوضوح [23].

يمكن تصوير خلل السكر في الدم لمرض السكري على أنه ثلاثي نسبة السكر في الدم بمكوناته الرئيسية الثلاثة: ارتفاع السكر في الدم المزمن (المحيط) ، وتقلب الجلوكوز ، وحوادث نقص السكر في الدم [34]. تظل المساهمات الفردية لهذه الاضطرابات في نسبة السكر في الدم في إجمالي مخاطر الإصابة بمضاعفات مرض السكري وطريقة تصرفاتهم موضوعًا للنقاش. ستفحص هذه المراجعة الأدلة المتاحة للارتباط بين داء السكري والإجهاد التأكسدي ، ولا سيما المساهمة الفردية لمؤشرات نسبة السكر في الدم الثلاثة (ارتفاع السكر في الدم ، وتغير الجلوكوز ، ونقص السكر في الدم) في الحفاظ على "توازن الأكسدة والاختزال" في مرضى السكري وعلاجهم. المشاركة في التسبب في مضاعفات مرض السكري.

2. مرض السكري والإجهاد التأكسدي

انتشار مرض السكري آخذ في الارتفاع ويصل إلى أبعاد وبائية. تشير البيانات الحديثة التي قدمها الاتحاد الدولي للسكري (IDF) إلى أنه تم تشخيص إصابة 463 مليون شخص بمرض السكري في جميع أنحاء العالم في عام 2019 ، وتشير التقديرات إلى أن هذا العدد سيرتفع إلى 700 مليون بحلول عام 2045 ، وهي النسبة الأكبر لمن سيتم تشخيصه بالنوع الثاني. مرض السكري (T2D) [35]. نظرًا لأن مرض السكري يرتبط بزيادة مخاطر حدوث مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة والكبيرة (مثل اعتلال الشبكية والاعتلال العصبي واعتلال الكلية ، فضلاً عن أمراض القلب والأوعية الدموية (التي تشمل الشرايين القلبية والأوعية الدموية والشرايين الطرفية)) ، فإن الزيادة المتوقعة في الإصابة ستؤدي إلى ارتفاع تكاليف الرعاية الطبية [36] ، وانخفاض نوعية الحياة [37] ، وزيادة معدل الوفيات [38].

يُعتقد أن زيادة نظام التشغيل هو أحد المصادر الرئيسية للمحفزات التي يسببها ارتفاع السكر في الدم لمضاعفات مرض السكري [39 ، 40]. من ناحية أخرى ، تم الإشارة إلى OS إلى التسبب في مرض السكري في حد ذاته [41] ، من خلال التسبب في مقاومة الأنسولين ، وخلل شحميات الدم ، β- ضعف الخلية ، وضعف تحمل الجلوكوز [42 ، 43]. في واقع الأمر ، حتى في حالة ما قبل السكري ، فإن الدهون الحشوية والأنسجة الدهنية السطحية تفرط في التعبير عن السيتوكينات المختلفة (مثل عامل نخر الورم-α (تنف-α) والإنترلوكين 6 (IL-6)) وتقليل تنظيم السرتوينات (البروتينات المضادة للخلايا) التي تؤدي إلى زيادة الالتهاب والإجهاد التأكسدي ، والذي يرتبط بتقليل التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا [44]. قد يؤثر هذا على وظائف القلب والأوعية الدموية لدى مرضى السكري مقابل الأفراد الذين يعانون من نسبة السكر في الدم ، مما يؤدي إلى تغير أداء عضلة القلب وتطور تلف القلب [45 ، 46]. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن مقدمات السكري تزيد العبء الالتهابي في الأنسجة الدهنية حول التاج أيضًا ، مما يساهم أيضًا في زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى هؤلاء الأشخاص [47].

في مرض السكري ، يبدو أن OS ناتج إلى حد كبير عن زيادة إنتاج أنواع الجذور الحرة وكذلك الانخفاض الحاد في الدفاعات المضادة للأكسدة [48 ، 49]. قد تكون الأسباب المحتملة لنظام التشغيل هي الأكسدة التلقائية للجلوكوز [50 ، 51] ، والتأرجح في أرصدة الأكسدة والاختزال ، وانخفاض تركيزات الأنسجة من مضادات الأكسدة منخفضة الوزن الجزيئي (مثل تناقص GSH وفيتامين E) ، وضعف أنشطة مضادات الأكسدة إنزيمات الدفاع (مثل SOD و CAT) [53]. يُعتقد أن هذه الزيادة في توليد أنواع الأكسجين التفاعلية وانخفاض نشاط أنظمة الدفاع المضادة للأكسدة بسبب ارتفاع السكر في الدم هي المسؤولة إلى حد كبير عن حدوث مضاعفات مرض السكري [54 ، 55]. يُعتقد أن مؤشرات السكري الثلاثة المذكورة أعلاه (ارتفاع السكر في الدم ، وتقلب الجلوكوز ، ونقص السكر في الدم) [34] تلعب دورًا في تطوير OS.

2.1. ارتفاع السكر في الدم والإجهاد التأكسدي

يعمل ارتفاع السكر في الدم من خلال عدة آليات لإحداث زيادة في OS في DM ويؤدي إلى مضاعفات الأوعية الدموية. تم اقتراح أربع فرضيات أساسية للربط بين نظام التشغيل الناجم عن ارتفاع السكر في الدم والمضاعفات [40]: "زيادة تدفق مسار البوليول (السوربيتول) ، وزيادة تكوين المنتج النهائي للجليكشن المتقدم (AGE) ، وتفعيل الأشكال الإسوية لبروتين كيناز سي (PKC) ، وزيادة تدفق مسار الهيكسوزامين ". يبدو أنهم جميعًا متورطون في حلقة مفرغة من عملية مفردة ناتجة عن فرط سكر الدم للإفراط في إنتاج ROS (فوق أكسيد الفائق) عن طريق سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا وتفعيل هذه المسارات.وقد ثبت أيضًا أن إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) يلعب دورًا مهمًا في الإجهاد التأكسدي ، حيث إنه أيضًا مصدر لـ ROS [56]. يعني الترابط الوثيق بين كلتا العضيات من خلال الأغشية المرتبطة بالميتوكوندريا (MAMs) أن ROS المتولد في الميتوكوندريا يعزز إجهاد ER أيضًا. وسيتبع وصف موجز لهذه الآليات الأربع وارتباطها بنظام التشغيل.

2.1.1. زيادة تدفق البوليول (السوربيتول)

مسار البوليول (أو مسار اختزال السوربيتول - الألدوز) عبارة عن عملية من خطوتين تحول الجلوكوز إلى سكر الفواكه [57]. في هذا المسار ، يتم تقليل الجلوكوز إلى سوربيتول ، والذي يتأكسد بعد ذلك إلى الفركتوز. اختزال Aldose (AR) هو أول إنزيم متورط. لديه تقارب منخفض (كيلومترات عالية) للجلوكوز ، وعند تركيزات الجلوكوز الطبيعية الموجودة في الأشخاص غير المصابين بالسكري ، فإن استقلاب الجلوكوز من خلال هذا المسار لا يكاد يذكر. ولكن في حالة ارتفاع السكر في الدم (كما يحدث في مرض السكري غير المنضبط) ، فإن هيكسوكيناز (HK) ، وهو إنزيم يحد من معدل مسار التحلل الشائع (الشكل 1) ، يصبح مشبعًا ويدخل فائض الجلوكوز إلى مسار البوليول ، حيث يقلل AR إلى السوربيتول (الشكل 2). يؤدي هذا التفاعل إلى أكسدة NADPH (فوسفات النيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد) إلى NADP +. يمكن بعد ذلك أكسدة السوربيتول ديهيدروجينيز (SDH) السوربيتول إلى الفركتوز ، والذي ينتج NADH (نيكوتيناميد الأدينين ثنائي النوكليوتيد) من صورته المؤكسدة NAD + [58]. يمكن للهكسوكيناز استعادة الجزيء إلى مسار تحلل السكر عن طريق فسفرة الفركتوز لتكوين الفركتوز 6 فوسفات. ومع ذلك ، في مرض السكري غير المنضبط مع ارتفاع نسبة الجلوكوز في الدم - أكثر مما يمكن أن يتأقلم معه مسار تحلل السكر - يتم تغيير التفاعل نحو تكوين السوربيتول [59].


آثار درجة الحموضة ودرجة الحرارة

الشكل 7. درجة الحرارة المثلى ودرجة الحموضة للنشاط الأنزيمي. توضح اللوحة العلوية معدل التفاعل لأنزيمين مختلفين على نطاق من درجات الحرارة. يبلغ نشاط إنزيم بشري نموذجي (كما هو موضح باللون الأسود) أعلى مستوى له عند حوالي 37 درجة مئوية (درجة حرارة الجسم الطبيعية). يبلغ نشاط الإنزيمات المعزولة من بعض البكتيريا المحبة للحرارة (كما هو موضح باللون الأخضر) أعلى مستوياته عند حوالي 75 درجة مئوية (متوسط ​​درجة حرارة البيئة التي تعيش فيها هذه البكتيريا). توضح اللوحة السفلية معدل التفاعل لأنزيمين مختلفين بمتطلبات أس هيدروجيني مختلفة. البيبسين (كما هو موضح باللون الأسود) هو إنزيم في المعدة ، ويكون أكثر نشاطًا عند درجة الحموضة 2 (متوسط ​​درجة الحموضة في المعدة). التربسين (كما هو موضح باللون الأخضر) هو إنزيم في الأمعاء الدقيقة ، ويكون أكثر نشاطًا عند درجة الحموضة 7.5.

تعمل معظم الإنزيمات على مدى واسع من الأس الهيدروجيني ودرجات الحرارة ولكن لها درجة حموضة ودرجة حرارة مثالية لنشاط الذروة. بشكل عام ، تزداد أنشطة الإنزيم مع زيادة درجات الحرارة ، ومع ذلك ، مع ارتفاع درجات الحرارة ، تبدأ الإنزيمات في التغيير. تحتوي معظم البروتينات على درجة حرارة مثالية تعكس درجة حرارة الكائن الحي التي اشتُق منها (في حالة الكائنات المنظمة للحرارة) أو البيئة التي ينمو فيها هذا الكائن الحي بشكل عام. وهذا موضح في الشكل 7. معظم الإنزيمات حساسة أيضًا تجاه الرقم الهيدروجيني. يؤثر الرقم الهيدروجيني على مستوى بروتون بقايا الأحماض الأمينية الرئيسية في الموقع النشط وفي أي مكان آخر من البروتين ، مما يغير شكله. كما هو الحال مع درجة الحرارة ، يعتمد الرقم الهيدروجيني الأمثل للإنزيم على البيئة التي يعمل فيها بشكل طبيعي. وهذا موضح أيضًا في الشكل 7.


Anello، M.، Lupi، R.، Spampinato، D.، Piro، S.، Masini، M.، Boggi، U.، et al. (2005). التغيرات الوظيفية والمورفولوجية للميتوكوندريا في خلايا بيتا البنكرياس من مرضى السكري من النوع 2. السكري 48 ، 282 & # x02013289. دوى: 10.1007 / s00125-004-1627-9

Bonner-Weir، S.، and Aguayo-Mazzucato، C. (2016). علم وظائف الأعضاء: إعادة النظر في عدم تجانس خلايا البنكرياس و # x003B2. طبيعة سجية 535 ، 365 & # x02013366. دوى: 10.1038 / nature18907

Bugliani، M.، Liechti، R.، Cheon، H.، Suleiman، M.، Marselli، L.، Kirkpatrick، C.، et al. (2013). تحليل ميكروأري لنسخة جزيرة الإنسان المعزولة في داء السكري من النوع 2 ودور نظام يوبيكويتين-بروتوزوم في ضعف خلايا بيتا البنكرياس. مول. زنزانة. إندوكرينول. 367 ، 1 & # x0201310. دوى: 10.1016 / j.mce.2012.12.001

كافاجان ، إم ك ، وبولونسكي ، ك.س (2005). & # x0201C إفراز الأنسولين في الجسم الحي، & # x0201D في جوسلين & # x00027s داء السكري، محرران سي آر كان ، جي سي وير ، جي إل كينج ، إيه إم جاكوبسون ، إيه سي موسيس ، وآر جيه سميث (نيويورك ، نيويورك: ليبينكوت ويليامز وويلكنز المحدودة) ، 109 & # x02013124.

سينتي ، إف ، بوتشي ، آر ، كيم مولر ، جي واي ، أومورا ، واي ، ساندوفال ، بي آر ، ماسيني ، إم ، وآخرون. (2016). دليل على & # x003B2 عدم التمايز بين الخلايا في مرض السكري من النوع 2 البشري. J. كلين. إندوكرينول. متعب. 101 ، 1044 & # x020131054. دوى: 10.1210 / jc.2015-2860

Cnop، M.، Welsh، N.، Jonas، J.C، J & # x000F6rns، A.، Lenzen، S.، and Eizirik، D.L (2005). آليات موت خلايا بيتا في البنكرياس في النوع الأول والنوع الثاني من مرض السكري: العديد من الاختلافات ، وقليل من أوجه التشابه. داء السكري 54 (ملحق 2) ، S97 & # x02013S107. دوى: 10.2337 / مرض السكري.54.suppl_2.S97

Del Guerra، S.، Lupi، R.، Marselli، L.، Masini، M.، Bugliani، M.، Sbrana، S.، et al. (2005). العيوب الوظيفية والجزيئية لجزر البنكرياس في مرض السكري من النوع 2 البشري. داء السكري 54 ، 727 & # x02013735. دوى: 10.2337 / داء السكري .54.3.727.007

Deng ، S. ، Vatamaniuk ، M. ، Huang ، X. ، Doliba ، N. ، Lian ، M. ، Frank ، A. ، et al. (2004). التشوهات الهيكلية والوظيفية في الجزر المعزولة من مرضى السكري من النوع 2. داء السكري 53 ، 624 & # x02013632. دوى: 10.2337 / مرض السكري .53.3.624

دويل ، إم إي ، وإيغان ، جي إم (2007). آليات عمل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون في البنكرياس. فارماكول. هناك. 113 ، 546 & # x02013393. دوى: 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.007

دراكر ، دي جيه ، وناوك ، إم إيه (2006). نظام الإنكريتين: ناهضات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون ومثبطات ديببتيدل ببتيداز 4 في مرض السكري من النوع 2. لانسيت 368 ، 1696 & # x020131705. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (06) 69705-5

فاديستا ، جيه ، فيكمان ، ب ، لاكسو ، إي أوه ، موليت ، آي جي ، إسغيرا ، جيه إل ، تانيرا ، جيه ، وآخرون. (2014). يكشف التحليل الجينومي والنسخ العالمي لجزر البنكرياس البشرية عن جينات جديدة تؤثر على استقلاب الجلوكوز. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 111 ، 13924 & # x0201313929. دوى: 10.1073 / pnas.1402665111

فرنانديز ألفاريز ج. الأنماط الأنزيمية والاستقلابية والإفرازية في الجزر البشرية من النوع 2 (غير المعتمد على الأنسولين) مرضى السكري. السكري 37 ، 177 & # x02013181. دوى: 10.1007 / s001250050090

Galluzzi، L.، Aaronson، S.A، Abrams، J.، Alnemri، E.S، Andrews، D.W، Baehrecke، E.H، et al. (2009). إرشادات لاستخدام وتفسير المقايسات لرصد موت الخلايا في حقيقيات النوى الأعلى. موت الخلية يختلف. 16 ، 1093 & # x020131107. دوى: 10.1038 / cdd.2009.44

جيلون ، ب ، وهينكوين ، جى سي (2001). الآليات والأهمية الفسيولوجية للتحكم الكوليني لوظيفة خلايا بيتا في البنكرياس. إندوكر. القس. 22 ، 565 & # x02013604. دوى: 10.1210 / edrv.22.5.0440

جلاسر ، ب ، شابيرو ، ب ، جلونيك ، ج. ، فاجانز ، إس إس ، وفينيك ، إيه آي (1988). تأثير السكرتين على خلايا بيتا الطبيعية والمرضية. J. كلين. إندوكرينول. متعب. 66 ، 1138 & # x020131143. دوى: 10.1210 / jcem-66-6-1138

جرادول ، جي ، ديريش ، إيه ، ليمور ، إم ، وغيليموت ، إف (2000). Neurogenin3 مطلوب لتطوير سلالات خلايا الغدد الصماء الأربعة في البنكرياس. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 97 ، 1607 & # x020131611. دوى: 10.1073 / pnas.97.4.1607

جونتون ، جي إي ، كولكارني ، آر إن ، ييم ، إس ، أوكادا ، تي ، هوثورن ، دبليو جي ، تسينج ، واي إتش ، وآخرون. (2005). يؤدي فقدان ARNT / HIF1beta إلى تغيير التعبير الجيني واختلال وظائف البنكرياس الجزري في مرض السكري من النوع 2 البشري. زنزانة 122 ، 337 & # x02013349. دوى: 10.1016 / j.cell.2005.05.027

Guo، S.، Dai، C.، Guo، M.، Taylor، B.، Harmon، J.S، Sander، M.، et al. (2013). تعطيل عوامل نسخ الخلايا المحددة & # x003B2 في مرض السكري من النوع 2. J. كلين. استثمار. 123 ، 3305 & # x020133316. دوى: 10.1172 / JCI65390

جوتيريز ، جي دي ، جرومادا ، جيه ، وسوسيل ، إل (2017). عدم تجانس خلية بيتا البنكرياس. أمام. جينيه. 8:22. دوى: 10.3389 / fgene.2017.00022

هينكوين ، جى سي (2011). يتضمن التحكم المزدوج في إفراز الجلوكوز من الأنسولين تحفيز المسارات وتضخيمها في الخلايا & # x003B2. داء السكري الدقة. كلين. الممارسة. 93 (ملحق 1) ، S27 & # x02013S31. دوى: 10.1016 / S0168-8227 (11) 70010-9

هينكوين ، جى سي (2005). & # x0201CC بيولوجيا الخلية لإفراز الأنسولين ، & # x0201D في Joslin & # x00027s مرض السكري، محرران سي آر كان ، جي سي وير ، جي إل كينج ، إيه إم جاكوبسون ، إيه سي موسيس ، وآر جيه سميث (نيويورك ، نيويورك: ليبينكوت ويليامز وويلكنز المحدودة) ، 83 & # x02013108.

في & # x00027t Veld، P.، and Marichal، M. (2010). التشريح المجهري لجزيرة لانجرهانز البشرية. حال. إكسب. ميد. بيول. 654 ، 1 & # x0201319. دوى: 10.1007 / 978-90-481-3271-3_1

إيفانوفا ، أ ، كاليدزيديس ، واي ، ديركس ، آر ، ساروف ، إم ، غيرلاخ ، إم ، سكروث دييز ، بي ، وآخرون. (2013). وضع العلامات والتصوير المرتبط بالعمر لحبيبات إفراز الأنسولين. داء السكري 62 ، 3687 & # x020133696. دوى: 10.2337 / db12-1819

جينينغز ، آر إي ، بيري ، إيه إيه ، ستروت ، جي بي ، جيرارد ، دي تي ، وهانلي ، إن إيه (2015). تنمية البنكرياس البشري. تطوير 142 ، 3126 & # x020133137. دوى: 10.1242 / dev.120063

جوهل ، ك. ، وهوتون ، ج. (2004). اقتران إفراز المنبهات في خلية بيتا البنكرياسية. حال. إكسب. ميد. بيول. 552 ، 66 & # x0201390. دوى: 10.3390 / جينيس 5041018

كيتامورا ، ت. (2013). دور FOXO1 في & # x003B2 فشل الخلايا وداء السكري من النوع 2. نات. القس Endocrinol. 9 ، 615 & # x02013623. دوى: 10.1038 / nrendo.2013.157

كومار ، ب ، تان ، واي ، وكاهان ، ب. (2017). فهم التطور والخلايا الجذعية باستخدام تحليلات الخلية المفردة للتعبير الجيني. تطوير 144 ، 17 & # x0201332. دوى: 10.1242 / dev.133058

لاسي ، بي إي ، وهارتروفت ، دبليو إس (1959). الفحص المجهري الإلكتروني لجزر لانجرهانز. آن. نيويورك أكاد. علوم. 82 ، 287 & # x02013301. دوى: 10.1111 / j.1749-6632.1959.tb44909.x

ليبوت ، دي آر ، بريستون ، إيه إم ، أكيرفيلدت ، إم سي ، كينش ، جي جي ، بوش ، إيه كيه ، بيانكين ، إيه في ، إت آل. (2007). يساهم إجهاد الشبكة الإندوبلازمية في موت الخلايا المبرمج لخلايا بيتا في مرض السكري من النوع 2. السكري 50 ، 752 & # x02013763. دوى: 10.1007 / s00125-006-0590-z

لين ، جي إم ، فابريغات ، إم إي ، جوميس ، آر ، وبيرجستين ، بي (2002). إطلاق الأنسولين النابض من الجزر المعزولة من ثلاثة أشخاص مصابين بداء السكري من النوع 2. داء السكري 51 ، 988 و # x02013993. دوى: 10.2337 / مرض السكري .51.4.988

ليتل ، بي إم ، لي ، جي ، كريشنامورثي ، إم ، فيلوز ، إف ، ويلر ، إم بي ، جوديير ، سي جي ، إت آل. (2008). تعبير عامل النسخ في بنكرياس الغدد الصماء الجنيني البشري. السكري 51 ، 1169 & # x020131180. دوى: 10.1007 / s00125-008-1006-z

MacDonald ، M. J. ، Longacre ، M. J. ، Langberg ، E.C ، Tibell ، A. ، Kendrick ، ​​M.A ، Fukao ، T. ، et al. (2009). انخفاض مستويات إنزيمات التمثيل الغذائي في جزر البنكرياس لمرضى السكري من النوع 2. السكري 52 ، 1087 & # x020131091. دوى: 10.1007 / s00125-009-1319-6

Mahdi، T.، H & # x000E4nzelmann، S.، Salehi، A.، Muhammed، S.J، Reinbothe، T.M، Tang، Y.، et al. (2012). يقلل البروتين 4 المرتبط بالتجعد المفرز من إفراز الأنسولين ويتم إفرازه بشكل مفرط في مرض السكري من النوع 2. ميتاب الخلية. 16 ، 625 & # x02013633. دوى: 10.1016 / j.cmet.2012.10.009

Marchetti ، P. ، و Ferrannini ، E. (2015). & # x0201C كتلة خلايا بيتا ووظيفتها في مرض السكري من النوع 2 البشري ، & # x0201D في الكتاب الدولي لمرض السكري، محرران R. A. DeFronzo، E. Ferrannini، H. Keen، and P. Zimmet (New York، NY: John Wiley & # x00026 Sons، Ltd.)، 354 & # x02013370.

Marchetti ، P. ، Bugliani ، M. ، Lupi ، R. ، Marselli ، L. ، Masini ، M. ، Boggi ، U. ، et al. (2007). الشبكة الإندوبلازمية في خلايا بيتا البنكرياسية لمرضى السكري من النوع 2. السكري 37 ، 1751 & # x020131758. دوى: 10.1007 / s00125-007-0816-8

Marchetti ، P. ، Del Guerra ، S. ، Marselli ، L. ، Lupi ، R. ، Masini ، M. ، Pollera ، M. ، et al. (2004). جزر البنكرياس من مرضى السكري من النوع 2 لديهم عيوب وظيفية وزيادة موت الخلايا المبرمج التي يتم تحسينها بواسطة الميتفورمين. J. كلين. إندوكرينول. متعب. 89 ، 5535 & # x020135541. دوى: 10.1210 / jc.2004-0150

ماركيتي ، ب ، دوتا ، ف ، لاورو ، د ، وبوريلو ، ف. (2008). نظرة عامة على عيوب خلايا بيتا البنكرياس في مرض السكري من النوع 2 البشري: الآثار المترتبة على العلاج. ريجول. بيبت. 146 ، 4 & # x0201311. دوى: 10.1016 / j.regpep.2007.08.017

Marselli، L.، Suleiman، M.، Masini، M.، Campani، D.، Bugliani، M.، Syed، F.، et al. (2014). هل نبالغ في تقدير فقدان خلايا بيتا في مرض السكري من النوع 2؟ السكري 57 ، 362 & # x02013365. دوى: 10.1007 / s00125-013-3098-3

Marselli ، L. ، Thorne ، J. ، Dahiya ، S. ، Sgroi ، D.C ، Sharma ، A. ، Bonner-Weir ، S. ، et al. (2010). ملامح التعبير الجيني للأنسجة المخصبة بخلايا بيتا التي تم الحصول عليها عن طريق التقاط الليزر للتشريح الدقيق من الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2. بلوس واحد 5: e11499. دوى: 10.1371 / journal.pone.0011499

Masini ، M. ، Bugliani ، M. ، Lupi ، R. ، Del Guerra ، S. ، Boggi ، U. ، Filipponi ، F. ، et al. (2009). الالتهام الذاتي في خلايا بيتا البنكرياس من النوع 2 البشري. السكري 52 ، 1083 و # x020131086. دوى: 10.1007 / s00125-009-1347-2

Masini ، M. ، Marselli ، L. ، Bugliani ، M. ، Martino ، L. ، Masiello ، P. ، Marchetti ، P. ، et al. (2012). التحليل المورفومتري الدقيق لحبيبات إفراز الأنسولين في مرض السكري من النوع 2 البشري. اكتا ديابيتول. 49 (ملحق 1)، S247 & # x02013S252. دوى: 10.1007 / s00592-012-0446-6

ماير ، J. J. ، K & # x000F6hler ، C. U. ، Alkhatib ، B. ، Sergi ، C. ، Junker ، T. ، Klein ، H. H. ، et al. (2010). تطور خلايا بيتا ودورانها خلال الحياة السابقة للولادة عند البشر. يورو. J. إندوكرينول. 162 ، 559 & # x02013568. دوى: 10.1530 / EJE-09-1053

مورجان ، إن.جي ، وديال ، س. (2009). مستقبلات مقترنة ببروتين G تتوسط سلسلة طويلة من الأحماض الدهنية في خلية بيتا البنكرياس. بيوتشيم. فارماكول. 78 ، 1419 & # x020131427. دوى: 10.1016 / j.bcp.2009.07.020

مولدر ، هـ ، ولينج ، سي (2009). ضعف الميتوكوندريا في خلايا بيتا البنكرياس في مرض السكري من النوع 2. مول. زنزانة. إندوكرينول. 297 ، 34 & # x0201340. دوى: 10.1016 / j.mce.2008.05.015

Nauck ، M.A ، Homberger ، E. ، Siegel ، E.G ، Allen ، R.C ، Eaton ، R.P ، Ebert ، R. ، et al. (1986). تأثيرات Incretin لزيادة أحمال الجلوكوز في الإنسان المحسوبة من الأنسولين الوريدي واستجابات الببتيد C. J. كلين. إندوكرينول. متعب. 63 ، 492 & # x02013498. دوى: 10.1210 / jcem-63-2-492

Newsholme ، P. ، Cruzat ، V. ، Arfuso ، F. ، and Keane ، K. (2014). التنظيم الغذائي لإفراز الأنسولين وعمله. J. إندوكرينول. 221 ، R105 & # x02013R120. دوى: 10.1530 / JOE-13-0616

نينج ، إس إل ، تشينج ، دبليو إس ، سو ، جيه ، ليانج ، إن ، لي ، إتش ، زانج ، دي إل ، وآخرون. (2015). تعمل الإشارات المختلفة في اتجاه مجرى النهر لمستقبلات CCK1 على تنظيم وظائف مميزة لـ CCK في خلايا بيتا البنكرياس. Br. فارماكول. 172 ، 5050 & # x020135067. دوى: 10.1111 / bph.13271

Ohara-Imaizumi، M.، Cardozo، A.K، Kikuta، T.، Eizirik، D.L، and Nagamatsu، S. (2004). يقلل انترلوكين السيتوكين 1 & # x003B2 من الالتحام والانصهار لحبيبات الأنسولين في خلايا بيتا البنكرياس ، مما يقلل بشكل تفضيلي من المرحلة الأولى من خروج الخلايا. J. بيول. تشيم. 279 ، 41271 & # x0201341274. دوى: 10.1074 / jbc.C400360200

أورسي ، إل (1985). معمل الأنسولين: جولة في محيط المصنع وزيارة خط التجميع. محاضرة مينكوفسكي 1973 أعيد النظر فيها. السكري 28 ، 528 & # x02013546. دوى: 10.1007 / BF00281987

أوستنسون ، سي جي ، جايسانو ، إتش ، شو ، إل ، تيبيل ، إيه ، وبارتفاي ، ت. (2006). ضعف التعبير الجيني والبروتيني للبروتينات المعقدة لمستقبلات البروتين N-ethylmaleimide القابلة للذوبان في الخارج في جزر البنكرياس لمرضى السكري من النوع 2. داء السكري 55 ، 435 & # x02013440. دوى: 10.2337 / مرض السكري .55.02.06.db04-1575

بان ، إف سي ، وبريسوفا ، إم (2014). تطور البنكرياس في الإنسان. بالعملة. رأي. إندوكرينول. مرض السكري السمنة. 21 ، 77 & # x0201382. دوى: 10.1097 / MED.0000000000000047

بانتن ، يو ، ويلنبورج ، إم ، شوماخر ، ك ، حمادة ، أ ، غالي ، إتش ، وروستنبيك ، آي (2013). يتم التوسط في تضخيم التمثيل الغذائي الحاد لإفراز الأنسولين في جزر الفئران عن طريق تصدير الميتوكوندريا للمستقلبات ، ولكن ليس عن طريق توليد طاقة الميتوكوندريا. الأيض 62، 1375 & # x020131386. دوى: 10.1016 / j.metabol.2013.05.006

بايبر ، ك ، بريكوود ، إس ، تورنبيني ، إل دبليو ، كاميرون ، آي تي ​​، بول ، إس جي ، ويلسون ، دي آي ، وآخرون. (2004). تمايز خلايا بيتا أثناء نمو البنكرياس البشري المبكر. J. إندوكرينول. 181 ، 11 & # x0201323. دوى: 10.1677 / جو.0.1810011

Poitout ، V. ، Stein ، R. ، and Rhodes ، C.J. (2015). & # x0201C التعبير الجيني للإنسولين والتخليق الحيوي ، & # x0201D في الكتاب الدولي لمرض السكري، محرران R. A. DeFronzo، E. Ferrannini، H. Keen، and P. Zimmet (New York، NY: John Wiley & # x00026 Sons، Ltd.)، 82 & # x0201395.

ريهفيلد ، ج.ف (2011). إنكريتين فيزيولوجيا ما وراء الببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 والببتيد الموجه للأنسولين المعتمد على الجلوكوز: كوليسيستوكينين وببتيدات غاسترين. اكتا فيسيول. 201 ، 405 & # x02013411. دوى: 10.1111 / j.1748-1716.2010.02235.x

ريميدي ، إم إس ، وإيمفينجر سي (2016). هوية البنكرياس و # x003B2 في مرض السكري. مرض السكري السمنة. متعب. 18 (ملحق 1) ، 110 & # x02013116. دوى: 10.1111 / dom.12727

Riedel، M.J، Asadi، A.، Wang، R.، Ao، Z.، Warnock، G. L.، and Kieffer، T.J (2012). التوصيف المناعي الكيميائي للخلايا التي تنتج الأنسولين والجلوكاجون في البنكرياس البشري النامي. السكري 55 ، 372 & # x02013381. دوى: 10.1007 / s00125-011-2344-9

Roscioni، S. S.، Migliorini، A.، Gegg، M.، and Lickert، H. (2016). تأثير بنية جزيرة على & # x003B2 عدم تجانس الخلية واللدونة والوظيفة. نات. القس Endocrinol. 12 ، 695 & # x02013709. دوى: 10.1038 / nrendo.2016.147

روتر ، جي إيه ، بولين ، تي جيه ، هودسون ، دي جيه ، ومارتينيز سانشيز ، أ. (2015).هوية البنكرياس وخلايا # x003B2 ، واستشعار الجلوكوز والتحكم في إفراز الأنسولين. بيوتشيم. ج. 466 ، 203 & # x02013218. دوى: 10.1042 / BJ20141384

Sanlioglu، A.D، Karacay، B.، Balci، M.K، Griffith، T.S، and Sanlioglu، S. (2012). الإمكانات العلاجية لـ VIP مقابل PACAP في مرض السكري. جيه مول. إندوكرينول. 12 ، R157 & # x02013R167. دوى: 10.1530 / JME-12-0156

Sarkar ، S. A. ، Kobberup ، S. ، Wong ، R. ، Lopez ، A. D. ، Quayum ، N. ، Still ، T. ، et al. (2008). التنميط العالمي للتعبير الجيني والتحليل الكيميائي للنسيج للبنكرياس الجنيني البشري النامي. السكري 51 ، 285 & # x02013297. دوى: 10.1007 / s00125-007-0880-0

Segerstolpe، A.، Palasantza، A.، Eliasson، P.، Andersson، E.M، Andr & # x000E9asson، A.C، Sun، X.، et al. (2016). التنميط النسبي أحادي الخلية لجزر البنكرياس البشرية في الصحة ومرض السكري من النوع 2. ميتاب الخلية. 24 ، 593 و # x02013607. دوى: 10.1016 / j.cmet.2016.08.020

Solimena، M.، Schulte، A. M.، بالنيابة عن IMIDIA (2016). & # x0201C بيولوجيا النظام للبنك الحيوي IMIDIA من المتبرعين بالأعضاء والمرضى الذين يخضعون لاستئصال البنكرياس يحدد التوقيع الترانسكري لجزر السكري من النوع 2 ، & # x0201D في الاجتماع السنوي EASD (ميونخ) ، مجردة & # x00023340.

Spijker ، H. S. ، Song ، H. ، Ellenbroek ، J.H ، Roefs ، M. ، Engelse ، M.A ، Bos ، E. ، et al. (2015). يحدث فقدان هوية خلية & # x003B2 في مرض السكري من النوع 2 ويرتبط بترسبات أميلويد جزيرة. داء السكري 64 ، 2928 & # x020132938. دوى: 10.2337 / db14-1752

ستراوب ، إس جي ، وشارب ، جي دبليو (2012). رؤى متطورة فيما يتعلق بآليات تثبيط إفراز الأنسولين عن طريق النوربينفرين وبروتينات G غير المتجانسة. أكون. J. Physiol. خلية فيسيول. 302 ، C1687 & # x02013C1698. دوى: 10.1152 / ajpcell.00282.2011

Talchai ، C. ، Xuan ، S. ، Lin ، H. V. ، Sussel ، L. ، and Accili ، D. (2012). البنكرياس & # x003B2 نزع التمايز عن الخلايا كآلية لمرض السكري & # x003B2 فشل الخلية. زنزانة 150 ، 1223 & # x020131234. دوى: 10.1016 / j.cell.2012.07.029

Taneera ، J. ، Fadista ، J. ، Ahlqvist ، E. ، Atac ، D. ، Ottosson-Laakso ، E. ، Wollheim ، C.B ، et al. (2015). تحديد الجينات الجديدة لاستقلاب الجلوكوز بناءً على نمط التعبير في الجزر البشرية وتأثيرها على إفراز الأنسولين ونسبة السكر في الدم. همم. مول. جينيه. 24 ، 1945 & # x020131955. دوى: 10.1093 / hmg / ddu610

Taneera ، J. ، Lang ، S. ، Sharma ، A. ، Fadista ، J. ، Zhou ، Y. ، Ahlqvist ، E. ، et al. (2012). يحدد نهج علم الوراثة للأنظمة الجينات والمسارات لمرض السكري من النوع 2 في الجزر البشرية. ميتاب الخلية. 16 ، 122 & # x02013134. دوى: 10.1016 / j.cmet.2012.06.006

أنغر ، آر.إتش (1985). فسيولوجيا الجلوكاجون والفيزيولوجيا المرضية في ضوء التطورات الجديدة. السكري 28 ، 574 & # x02013578. دوى: 10.1007 / BF00281991

Warnotte ، C. ، Nenquin ، M. ، and Henquin ، J.C (1999). يحدد التركيز والتشبع غير المرتبطين وليس عدم التشبع فاعلية الأحماض الدهنية على إفراز الأنسولين. مول. زنزانة. إندوكرينول. 153 ، 147 & # x02013153. دوى: 10.1016 / S0303-7207 (99) 00069-6

واتادا ، هـ ، وفوجيتاني ، واي (2015). Minireview: الالتهام الذاتي في خلايا البنكرياس و # x003B2 وتأثيرها على مرض السكري. مول. إندوكرينول. 29 ، 338 & # x02013348. دوى: 10.1210 / me.2014-1367

شين ، واي ، كيم ، جي ، أوكاموتو ، إتش ، ني ، إم ، وي ، واي ، أدلر ، سي ، وآخرون. (2016). يكشف تسلسل الحمض النووي الريبي لخلايا جزيرة بشرية واحدة عن جينات داء السكري من النوع 2. ميتاب الخلية. 24 ، 608 & # x02013615. دوى: 10.1016 / j.cmet.2016.08.018

الكلمات المفتاحية: خلية بيتا ، مرض السكري ، عوامل النسخ ، إفراز الأنسولين ، بنية خلايا بيتا الدقيقة

الاقتباس: Marchetti P و Bugliani M و De Tata V و Suleiman M و Marselli L (2017) هوية خلايا البنكرياس بيتا في البشر ودور مرض السكري من النوع 2. أمام. تطوير الخلية. بيول. 5:55. دوى: 10.3389 / fcell.2017.00055

تم الاستلام: 04 يناير 2017 القبول: 05 مايو 2017
تاريخ النشر: 23 مايو 2017.

عايدة مارتينيز سانشيز ، إمبريال كوليدج لندن ، المملكة المتحدة

غابرييلا دا سيلفا كزافييه ، إمبريال كوليدج لندن ، المملكة المتحدة
ديفيد كانو ، مستشفى جامعة فيرجن ديل روك & # x000EDo ، إسبانيا

حقوق النشر & # x000A9 2017 Marchetti و Bugliani و De Tata و Suleiman و Marselli. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو الاستنساخ في منتديات أخرى ، بشرط أن يتم اعتماد المؤلف (المؤلفين) الأصلي أو المرخص له وأن يتم الاستشهاد بالنشر الأصلي في هذه المجلة ، وفقًا للممارسات الأكاديمية المقبولة. لا يُسمح بأي استخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.


شاهد الفيديو: ازاي تقدر البروتين في الاغذية بطريقة كلداهل (كانون الثاني 2022).