معلومة

12.1: هندسة الجهاز المناعي - علم الأحياء


مهارات التطوير

  • حدد الذاكرة والاستجابة الأولية والاستجابة الثانوية والخصوصية
  • يميز بين المناعة الخلطية والخلوية
  • التفريق بين المستضدات والحواتم والهاباتن
  • وصف بنية ووظيفة الأجسام المضادة والتمييز بين الفئات المختلفة للأجسام المضادة

التركيز السريري: الجزء 1

أوليفيا ، رضيعة تبلغ من العمر عامًا واحدًا ، تم إحضارها إلى غرفة الطوارئ من قبل والديها ، الذين أبلغوا عن أعراضها: البكاء المفرط ، والتهيج ، والحساسية للضوء ، والخمول غير المعتاد ، والقيء. يشعر الطبيب بتضخم الغدد الليمفاوية في حلق أوليفيا والإبطين. بالإضافة إلى ذلك ، فإن منطقة البطن فوق الطحال منتفخة ومؤلمة.

تمرين ( PageIndex {1} )

  1. ماذا تقترح هذه الأعراض؟
  2. ما الاختبارات التي قد يتم طلبها لمحاولة تشخيص المشكلة؟

يتم تعريف المناعة التكيفية من خلال خاصيتين مهمتين: الخصوصية والذاكرة. تشير الخصوصية إلى قدرة الجهاز المناعي التكيفي على استهداف مسببات الأمراض المحددة ، وتشير الذاكرة إلى قدرته على الاستجابة السريعة لمسببات الأمراض التي تعرض لها سابقًا. على سبيل المثال ، عندما يتعافى الفرد من جدري الماء ، يتطور الجسم ذاكرة من العدوى التي سوف خاصة حمايته من العامل المسبب ، فيروس الحماق النطاقي ، إذا تعرض للفيروس مرة أخرى لاحقًا.

يتم تحقيق الخصوصية والذاكرة بشكل أساسي من خلال برمجة خلايا معينة تشارك في الاستجابة المناعية للاستجابة بسرعة للتعرضات اللاحقة لمسببات الأمراض. تحدث هذه البرمجة نتيجة التعرض الأول لمُمْرِض أو لقاح ، مما يؤدي إلى استجابة أولية. ينتج عن التعرضات اللاحقة استجابة ثانوية تكون أسرع وأقوى نتيجة لذاكرة الجسم من التعرض الأول (الشكل ( PageIndex {1} )). ومع ذلك ، فإن هذه الاستجابة الثانوية خاصة بالعوامل الممرضة المعنية. على سبيل المثال ، لن يوفر التعرض لفيروس واحد (مثل فيروس الحماق النطاقي) الحماية من الأمراض الفيروسية الأخرى (مثل الحصبة أو النكاف أو شلل الأطفال).

تتضمن المناعة النوعية التكيفية إجراءات نوعين مختلفين من الخلايا: الخلايا الليمفاوية B (الخلايا البائية) والخلايا اللمفاوية التائية (الخلايا التائية). على الرغم من أن الخلايا البائية والخلايا التائية تنشأ من مسار تمايز الخلايا الجذعية المكونة للدم (انظر [الرابط]) ، فإن مواقع نضجها ودورها في المناعة التكيفية مختلفة تمامًا.

تنضج الخلايا البائية في نخاع العظام وهي مسؤولة عن إنتاج البروتينات السكرية التي تسمى الأجسام المضادة أو الغلوبولين المناعي. تشارك الأجسام المضادة في دفاع الجسم ضد مسببات الأمراض والسموم في البيئة خارج الخلية. يشار إلى آليات المناعة النوعية التكيفية التي تشمل الخلايا البائية وإنتاج الأجسام المضادة باسم المناعة الخلطية. يحدث نضج الخلايا التائية في الغدة الصعترية. تعمل الخلايا التائية كمنظم مركزي لكل من الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. كما أنها مسؤولة عن تدمير الخلايا المصابة بمسببات الأمراض داخل الخلايا. يُطلق على استهداف مسببات الأمراض داخل الخلايا وتدميرها بواسطة الخلايا التائية مناعة خلوية أو مناعة خلوية.

الشكل ( PageIndex {1} ): يوضح هذا الرسم البياني الاستجابات المناعية الأولية والثانوية المتعلقة بإنتاج الأجسام المضادة بعد التعرض الأولي والثانوي لمستضد. لاحظ أن الاستجابة الثانوية تكون أسرع وتوفر تركيزًا أعلى بكثير من الجسم المضاد.

تمرين ( PageIndex {2} )

  1. ضع قائمة بالخاصيتين المحددتين للمناعة التكيفية.
  2. اشرح الفرق بين الاستجابة المناعية الأولية والثانوية.
  3. كيف تختلف المناعة الخلطية والخلوية؟

يتم تنشيط الدفاعات المناعية التكيفية عن طريق الهياكل الجزيئية الخاصة بمسببات الأمراض تسمى المستضدات. المستضدات تشبه الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) التي تمت مناقشتها في التعرف على مسببات الأمراض والبلعمة ؛ ومع ذلك ، في حين أن PAMPs عبارة عن هياكل جزيئية موجودة في العديد من مسببات الأمراض ، فإن المستضدات فريدة من نوعها لمسببات الأمراض المحددة. المستضدات التي تحفز المناعة التكيفية لجدري الماء ، على سبيل المثال ، فريدة من نوعها بالنسبة لفيروس الحماق النطاقي ولكنها تختلف اختلافًا كبيرًا عن المستضدات المرتبطة بمسببات الأمراض الفيروسية الأخرى.

المصطلح مولد المضاد تم استخدامه في البداية لوصف الجزيئات التي تحفز إنتاج الأجسام المضادة ؛ في الواقع ، يأتي المصطلح من مزيج من الكلمات مضادالجسم و الجنرالerator ، والجزيء الذي يحفز إنتاج الجسم المضاد يقال إنه مستضد. ومع ذلك ، فإن دور المستضدات لا يقتصر على المناعة الخلطية وإنتاج الأجسام المضادة ؛ تلعب المستضدات أيضًا دورًا أساسيًا في تحفيز المناعة الخلوية ، ولهذا السبب يُشار إلى المستضدات في بعض الأحيان بشكل أكثر دقة باسم المستضدات. ومع ذلك ، في هذا النص ، سنشير إليها عادةً على أنها مستضدات.

تمتلك مسببات الأمراض مجموعة متنوعة من الهياكل التي قد تحتوي على مستضدات. على سبيل المثال ، قد ترتبط المستضدات من الخلايا البكتيرية بكبسولاتها أو جدرانها الخلوية أو fimbriae أو الأسواط أو الشعيرة. قد ترتبط المستضدات البكتيرية أيضًا بالسموم والإنزيمات خارج الخلية التي تفرزها. تمتلك الفيروسات مجموعة متنوعة من المستضدات المرتبطة بقفيصاتها ومغلفاتها والتركيبات الشوكية التي تستخدمها للارتباط بالخلايا.

قد تنتمي المستضدات إلى أي عدد من الفئات الجزيئية ، بما في ذلك الكربوهيدرات والدهون والأحماض النووية والبروتينات وتوليفات هذه الجزيئات. تختلف المستضدات من الفئات المختلفة في قدرتها على تحفيز الدفاعات المناعية التكيفية وكذلك في نوع الاستجابة التي تحفزها (خلطية أو خلوية). يعد التعقيد الهيكلي لجزيء مستضد عاملاً مهمًا في إمكاناته المستضدية. بشكل عام ، تكون الجزيئات الأكثر تعقيدًا أكثر فعالية كمستضدات. على سبيل المثال ، تجعل البنية المعقدة ثلاثية الأبعاد للبروتينات المستضدات الأكثر فعالية وفعالية ، القادرة على تحفيز المناعة الخلطية والخلوية. بالمقارنة ، الكربوهيدرات أقل تعقيدًا في التركيب وبالتالي فهي أقل فعالية كمستضدات ؛ يمكنهم فقط تحفيز الدفاعات المناعية الخلطية. تعتبر الدهون والأحماض النووية أقل جزيئات المستضدات ، وفي بعض الحالات قد تصبح مستضدات فقط عند دمجها مع البروتينات أو الكربوهيدرات لتكوين الدهون السكرية أو البروتينات الدهنية أو البروتينات النووية.

أحد أسباب أهمية التعقيد ثلاثي الأبعاد للمستضدات هو أن الأجسام المضادة والخلايا التائية لا تتعرف وتتفاعل مع مستضد كامل ولكن مع مناطق مكشوفة أصغر على سطح المستضدات تسمى الحلقات. قد يمتلك مستضد واحد عدة حواتم مختلفة (الشكل ( PageIndex {2} )) ، وقد ترتبط الأجسام المضادة المختلفة بحلقات مختلفة على نفس المستضد (الشكل ( PageIndex {3} )). على سبيل المثال ، السوط البكتيري عبارة عن بنية بروتينية كبيرة ومعقدة يمكن أن تمتلك مئات أو حتى الآلاف من الحواتم ذات الهياكل ثلاثية الأبعاد الفريدة. علاوة على ذلك ، تحتوي الأسواط من أنواع بكتيرية مختلفة (أو حتى سلالات من نفس النوع) على حواتم فريدة لا يمكن ربطها إلا بأجسام مضادة محددة.

حجم المستضد هو عامل مهم آخر في إمكاناته المستضدية. في حين أن الهياكل المستضدية الكبيرة مثل الأسواط تمتلك حواتم متعددة ، فإن بعض الجزيئات صغيرة جدًا بحيث لا تكون مستضدية في حد ذاتها. هذه الجزيئات ، التي تسمى haptens ، هي في الأساس حواتم حرة وليست جزءًا من بنية معقدة ثلاثية الأبعاد لمستضد أكبر. من أجل أن يصبح مستضدًا ، يجب أن يرتبط أولاً بجزيء حامل أكبر (عادةً بروتين) لإنتاج مستضد متقارن. عندئذٍ ، تكون الأجسام المضادة الخاصة بـ hapten التي يتم إنتاجها استجابةً لمولد الضد المتقارن قادرة على التفاعل مع جزيئات الناشبة الحرة غير المقترنة. من غير المعروف أن Haptens مرتبطة بأي مسببات أمراض معينة ، لكنها مسؤولة عن بعض الاستجابات التحسسية. على سبيل المثال ، يتسبب هابتين أوروشيول ، وهو جزيء موجود في زيت النباتات يسبب اللبلاب السام ، في استجابة مناعية يمكن أن تؤدي إلى طفح جلدي شديد (يسمى التهاب الجلد التماسي). وبالمثل ، يمكن أن يسبب بنسلين الهابتن ردود فعل تحسسية تجاه الأدوية الموجودة في فئة البنسلين.

الشكل ( PageIndex {2} ): المستضد هو جزيء ضخم يتفاعل مع مكونات الجهاز المناعي. قد يحتوي مستضد معين على العديد من العناصر التي تتعرف عليها الخلايا المناعية.

الشكل ( PageIndex {3} ): يحتوي مستضد البروتين النموذجي على حواتم متعددة ، يتضح من قدرة ثلاثة أجسام مضادة مختلفة على الارتباط بحلقات مختلفة من نفس المستضد.

تمرين ( PageIndex {3} )

  1. ما هو الفرق بين مستضد وحاتمة؟
  2. ما هي العوامل التي تؤثر على قدرة المستضد للمستضد؟
  3. لماذا لا تكون الهابتينز عادة مستضدية ، وكيف تصبح مستضدية؟

الأجسام المضادة (تسمى أيضًا الغلوبولين المناعي) هي بروتينات سكرية موجودة في كل من سوائل الدم والأنسجة. يتكون الهيكل الأساسي لمونومر الجسم المضاد من أربع سلاسل بروتينية مرتبطة ببعضها البعض بواسطة روابط ثاني كبريتيد (الشكل ( فهرس الصفحة {4} )). رابطة ثاني كبريتيد هي رابطة تساهمية بين سلفهيدريل ص مجموعات موجودة على اثنين من الأحماض الأمينية السيستين. أكبر سلسلتين متطابقة مع بعضهما البعض وتسمى السلاسل الثقيلة. السلاسل الأصغر حجمًا متطابقة أيضًا مع بعضها البعض وتسمى سلاسل الضوء. عندما تلتقي السلاسل الثقيلة والخفيفة معًا ، تشكل بنية أساسية على شكل حرف Y.

يُعرف "ذراعي" جزيء الجسم المضاد على شكل Y باسم منطقة Fab ، من أجل "جزء من ارتباط مولد الضد". النهاية البعيدة لمنطقة Fab هي المنطقة المتغيرة ، والتي تعمل كموقع لربط مولد الضد. يحدد تسلسل الأحماض الأمينية في المنطقة المتغيرة البنية ثلاثية الأبعاد ، وبالتالي الحاتمة ثلاثية الأبعاد المحددة التي يمكن لمنطقة Fab الارتباط بها. على الرغم من أن خصوصية الحاتمة لمناطق Fab متطابقة لكل ذراع من جزيء جسم مضاد واحد ، فإن هذه المنطقة تعرض درجة عالية من التباين بين الأجسام المضادة بخصائص حاتمة مختلفة. يعد الارتباط بمنطقة Fab ضروريًا لتحييد مسببات الأمراض أو التراص أو تراكم مسببات الأمراض والسمية الخلوية المعتمدة على الخلايا المعتمدة على الجسم المضاد.

تشتمل المنطقة الثابتة لجزيء الجسم المضاد على جذع Y والجزء السفلي من كل ذراع من Y. يُطلق على جذع Y أيضًا منطقة Fc ، من أجل "جزء التبلور" ، وهو موقع ارتباط العامل التكميلي والارتباط بالخلايا البلعمية أثناء التظليل بوساطة الجسم المضاد.

الشكل ( PageIndex {4} ): (أ) البنية النموذجية رباعية السلاسل لمونومر الجسم المضاد العام. (ب) البنية ثلاثية الأبعاد المقابلة للجسم المضاد IgG. (الائتمان ب: تعديل العمل بواسطة تيم فيكرز)

تمرين ( PageIndex {4} )

وصف الوظائف المختلفة لمنطقة Fab ومنطقة Fc.

تحدد المنطقة الثابتة لجزيء الجسم المضاد صنفه أو نمطه المتماثل. فئات الأجسام المضادة الخمسة هي IgG و IgM و IgA و IgD و IgE. تمتلك كل فئة سلاسل ثقيلة فريدة تحددها الأحرف اليونانية γ و μ و α و δ و على التوالي. تُظهر فئات الأجسام المضادة أيضًا اختلافات مهمة في الوفرة في المصل والترتيب ومواقع الجسم للعمل والأدوار الوظيفية والحجم (الشكل ( PageIndex {5} )).

IgG هو المونومر الذي يعد إلى حد بعيد أكثر الأجسام المضادة وفرة في دم الإنسان ، حيث يمثل حوالي 80٪ من إجمالي الأجسام المضادة في الدم. يخترق IgG مساحات الأنسجة بكفاءة ، وهو فئة الأجسام المضادة الوحيدة التي لها القدرة على عبور حاجز المشيمة ، مما يوفر مناعة سلبية للجنين النامي أثناء الحمل. IgG هو أيضًا أكثر فئات الأجسام المضادة تنوعًا من حيث دوره في دفاع الجسم ضد مسببات الأمراض.

يتم إنتاج IgM مبدئيًا في شكل مرتبط بغشاء أحادي يعمل كمستقبل ربط بمولد الضد في الخلايا البائية. يتجمع الشكل المفرز لـ IgM في خماسي مع خمسة مونومرات من IgM مرتبطة ببعضها البعض بواسطة بنية بروتينية تسمى سلسلة J. على الرغم من أن موقع سلسلة J بالنسبة إلى مناطق Fc في المونومرات الخمسة يمنع IgM من أداء بعض وظائف IgG ، فإن مواقع Fab العشرة المتاحة المرتبطة بـ IgM الخماسي تجعله جسمًا مضادًا مهمًا في ترسانة الجسم من الدفاعات. IgM هو أول جسم مضاد تنتجه الخلايا البائية وتفرزه أثناء الاستجابات المناعية الأولية والثانوية ، مما يجعل IgM النوعي لمسببات الأمراض علامة تشخيصية قيّمة أثناء العدوى النشطة أو الحديثة.

يمثل IgA حوالي 13 ٪ من إجمالي الأجسام المضادة في الدم ، ويعتبر إفراز IgA أكثر فئات الأجسام المضادة شيوعًا ووفرة الموجودة في إفرازات المخاط التي تحمي الأغشية المخاطية. يمكن أيضًا العثور على IgA في إفرازات أخرى مثل حليب الثدي والدموع واللعاب. يتم تجميع إفراز IgA في شكل خافت مع اثنين من المونومرات مرتبطة ببنية بروتينية تسمى المكون الإفرازي. تتمثل إحدى الوظائف المهمة لإفراز IgA في حبس مسببات الأمراض في المخاط بحيث يمكن التخلص منها لاحقًا من الجسم.

على غرار IgM ، فإن IgD عبارة عن مونومر مرتبط بالغشاء موجود على سطح الخلايا البائية ، حيث يعمل كمستقبل مرتبط بمولد الضد. ومع ذلك ، لا تفرز الخلايا البائية IgD ، ويتم اكتشاف كميات ضئيلة فقط في المصل. تأتي هذه الكميات الضئيلة على الأرجح من تحلل الخلايا البائية القديمة وإطلاق جزيئات IgD من أغشيتها السيتوبلازمية.

IgE هو أقل فئات الأجسام المضادة وفرة في مصل الدم. مثل IgG ، يتم إفرازه كمونومر ، لكن دوره في المناعة التكيفية يقتصر على الدفاعات المضادة للطفيليات. ترتبط منطقة Fc في IgE بالخلايا القاعدية والخلايا البدينة. ثم تتفاعل منطقة Fab من IgE المرتبط مع حواتم مستضد معينة ، مما يتسبب في إطلاق الخلايا للوسطاء المؤيدين للالتهابات. يساعد التفاعل الالتهابي الناتج عن تنشيط الخلايا البدينة والخلايا القاعدية في الدفاع ضد الطفيليات ، ولكن رد الفعل هذا أيضًا أساسي لردود الفعل التحسسية (انظر أمراض الجهاز المناعي).

الشكل ( PageIndex {5} ): فئات الغلوبولين المناعي الخمس

تمرين ( PageIndex {5} )

  1. أي جزء من جزيء الجسم المضاد يحدد فئته؟
  2. ما هي فئة الجسم المضاد التي تشارك في الحماية من الطفيليات؟
  3. صف الفرق في الهيكل بين IgM و IgG.

تفاعلات المستضد والجسم المضاد

تلعب فئات مختلفة من الأجسام المضادة أدوارًا مهمة في دفاع الجسم ضد مسببات الأمراض. وتشمل هذه الوظائف تحييد مسببات الأمراض ، والتلوث من أجل البلعمة ، والتراص ، وتنشيط المكمل ، والسمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد. بالنسبة لمعظم هذه الوظائف ، توفر الأجسام المضادة أيضًا رابطًا مهمًا بين المناعة النوعية التكيفية والمناعة الفطرية غير النوعية.

تتضمن عملية التحييد ارتباط بعض الأجسام المضادة (IgG أو IgM أو IgA) بالحواتم الموجودة على سطح مسببات الأمراض أو السموم ، مما يمنع ارتباطها بالخلايا. على سبيل المثال ، يمكن أن يرتبط إفراز IgA بمسببات أمراض معينة ويمنع الارتباط الأولي بالخلايا المخاطية المعوية. وبالمثل ، يمكن لأجسام مضادة معينة أن ترتبط بسموم معينة ، وتمنعها من الالتصاق بالخلايا المستهدفة وبالتالي تحييد آثارها السامة. يمكن تحييد الفيروسات ومنعها من إصابة الخلية بنفس الآلية (الشكل ( PageIndex {6} )).

كما هو موضح في الدفاعات الكيميائية ، فإن الأوبسون هو طلاء عامل ممرض بجزيئات ، مثل العوامل المكملة ، والبروتين التفاعلي C ، والأميلويد المصل A ، للمساعدة في الارتباط بالبلعمة لتسهيل عملية البلعمة. تعمل الأجسام المضادة IgG أيضًا كأوبسونينات ممتازة ، حيث تربط مواقع Fab الخاصة بها بحلقات محددة على سطح مسببات الأمراض. تحتوي الخلايا البلعمية مثل البلاعم ، والخلايا المتغصنة ، والعدلات على مستقبلات على أسطحها تتعرف على جزء Fc من جزيئات IgG وترتبط به ؛ وبالتالي ، يساعد IgG مثل هذه الخلايا البلعمية على الالتصاق بالعوامل الممرضة التي تربطها وابتلاعها (الشكل ( PageIndex {7} )).

يتضمن التراص أو التجميع الربط المتقاطع لمسببات الأمراض بواسطة الأجسام المضادة لتكوين مجاميع كبيرة (الشكل ( فهرس الصفحة {8} )). يحتوي IgG على موقعين لربط مستضد Fab ، ويمكنهما الارتباط بخليتين منفصلتين من مسببات الأمراض ، وتجمعهما معًا. عندما يتم تضمين العديد من الأجسام المضادة IgG ، يمكن أن تتطور تكتلات كبيرة ؛ هذه الركام أسهل للكلى والطحال لتصفية من الدم وأسهل على البالعات لتدميرها. يوفر التركيب الخماسي لـ IgM عشرة مواقع ربط Fab لكل جزيء ، مما يجعله الجسم المضاد الأكثر كفاءة للتراص.

الشكل ( PageIndex {6} ): تتضمن عملية التحييد ربط أجسام مضادة معينة بالمستضدات الموجودة في البكتيريا والفيروسات والسموم ، مما يمنعها من الالتصاق بالخلايا المستهدفة.

الشكل ( PageIndex {7} ): تعمل الأجسام المضادة كأوبسونين وتمنع العدوى عن طريق وضع علامات على مسببات الأمراض لتدميرها بواسطة البلاعم ، والخلايا المتغصنة ، والعدلات. تستخدم هذه الخلايا البلعمية مستقبلات Fc للارتباط بمسببات الأمراض المتأثرة بالجلوبيولين المناعي G وبدء الخطوة الأولى من الارتباط قبل البلعمة.

الشكل ( PageIndex {8} ): تتراكم الأجسام المضادة ، وخاصة الأجسام المضادة IgM ، بالبكتيريا عن طريق الارتباط بحلقات على نوعين أو أكثر من البكتيريا في وقت واحد. عند وجود العديد من مسببات الأمراض والأجسام المضادة ، تتشكل الكتل عندما ترتبط مواقع ارتباط الأجسام المضادة بمسببات الأمراض المنفصلة.

وظيفة أخرى مهمة للأجسام المضادة هي تنشيط التتالي التكميلي. كما نوقش في الفصل السابق ، يعتبر النظام التكميلي مكونًا مهمًا في الدفاعات الفطرية ، ويعزز الاستجابة الالتهابية ، ويجند البلعمة إلى موقع العدوى ، ويعزز البلعمة عن طريق الغشاء ، ويقتل مسببات الأمراض البكتيرية سالبة الجرام بمركب هجوم الغشاء (MAC ). يمكن أن يحدث التنشيط التكميلي من خلال ثلاثة مسارات مختلفة (انظر [الرابط]) ، ولكن المسار الكلاسيكي الأكثر فاعلية ، والذي يتطلب الارتباط الأولي للأجسام المضادة IgG أو IgM بسطح الخلية المسببة للأمراض ، مما يسمح بتجنيد وتفعيل C1 مركب.

وظيفة أخرى مهمة للأجسام المضادة هي السمية الخلوية التي تعتمد على الجسم المضاد (ADCC) ، والتي تعزز قتل مسببات الأمراض التي تكون كبيرة جدًا بحيث لا يمكن البلعمة. أفضل وصف لهذه العملية هو الخلايا القاتلة الطبيعية (الخلايا القاتلة الطبيعية) ، كما هو موضح في الشكل ( PageIndex {9} ) ، ولكنها يمكن أن تشمل أيضًا الضامة والحمضات. يحدث ADCC عندما ترتبط منطقة Fab لجسم مضاد IgG بعامل ممرض كبير ؛ ترتبط مستقبلات Fc على الخلايا المستجيبة (على سبيل المثال ، الخلايا القاتلة الطبيعية) بمنطقة Fc من الجسم المضاد ، مما يجعلها قريبة جدًا من العامل الممرض المستهدف. تفرز الخلية المستجيبة سموم خلوية قوية (على سبيل المثال ، البيرفورين والجرانزيمات) التي تقتل العامل الممرض.

الشكل ( PageIndex {9} ): في هذا المثال من ADCC ، ترتبط الأجسام المضادة بخلية ممرضة كبيرة تكون كبيرة جدًا بالنسبة للبلعمة ثم ترتبط بمستقبلات Fc على غشاء الخلية القاتلة الطبيعية. يؤدي هذا التفاعل إلى تقريب الخلية القاتلة الطبيعية ، حيث يمكنها قتل العامل الممرض من خلال إطلاق السموم الخلوية القاتلة خارج الخلية.

تمرين ( PageIndex {6} )

  1. أين يوجد IgA عادة؟
  2. أي فئة من الأجسام المضادة تعبر المشيمة وتوفر الحماية للجنين؟
  3. قارن بين آليات opsonization والتسمم الخلوي المعتمد على الخلايا المعتمد على الجسم المضاد.
  • حصانة التكيفية هو دفاع مكتسب ضد مسببات الأمراض الأجنبية التي تتميز النوعية و ذاكرة. يحفز التعرض الأول للمستضد أ الاستجابة الأولية، والتعرضات اللاحقة تحفز بشكل أسرع وقوي استجابة ثانوية.
  • المناعة التكيفية هي نظام مزدوج يشمل الحصانة الخلطية (الأجسام المضادة التي تنتجها الخلايا البائية) و المناعة الخلوية (الخلايا التائية موجهة ضد مسببات الأمراض داخل الخلايا).
  • المستضدات، وتسمى أيضا مناعة، هي جزيئات تنشط المناعة التكيفية. يمتلك مستضد واحد أصغر الحلقات، كل منها قادر على إحداث استجابة مناعية تكيفية محددة.
  • تعتمد قدرة المستضد على تحفيز الاستجابة المناعية على عدة عوامل ، بما في ذلك فئته الجزيئية ، والتعقيد الجزيئي ، والحجم.
  • الأجسام المضادة (المناعية) عبارة عن بروتينات سكرية على شكل Y مع موقعين Fab لربط مولدات الضد وجزء Fc يشارك في التنشيط التكميلي والتطهير.
  • الفئات الخمس للأجسام المضادة هي IgM, مفتش, إيغا, IgE، و IgD، يختلف كل منها في الحجم والترتيب والموقع داخل الجسم والوظيفة. الوظائف الأساسية الخمس للأجسام المضادة هي المعادلة ، والتطهير ، والتراص ، وتفعيل المكمل ، والسمية الخلوية التي تعتمد على الجسم المضاد (ADCC).

متعدد الخيارات

يتم إنتاج الأجسام المضادة بواسطة ________.

A. خلايا البلازما
الخلايا التائية B.
نخاع العظام
خلايا D.

أ

يتم تنفيذ المناعة الخلوية التكيفية بواسطة ________.

الخلايا البائية
B. العدلات

ب

يمكن أن يتكون جزيء مستضد واحد من العديد من ________ الأفراد.

A. مستقبلات الخلايا التائية
مستقبلات الخلايا البائية
جيم MHC الثاني
الحلقات

د

أي فئة من الجزيئات هي أكثر مستضدات؟

A. السكريات
ب. الدهون
البروتينات
د- الكربوهيدرات

ج

مطابقة

تطابق فئة الجسم المضاد مع وصفها.

___IgAج: هذه الفئة من الأجسام المضادة هي الوحيدة التي يمكنها عبور المشيمة.
___IgDB. هذه الفئة من الأجسام المضادة هي الأولى التي تظهر بعد تنشيط الخلايا البائية.
___IgEC. تشارك هذه الفئة من الأجسام المضادة في الدفاع ضد العدوى الطفيلية وتشارك في استجابات الحساسية.
___IgGد- توجد هذه الفئة من الأجسام المضادة بكميات كبيرة جدًا في إفرازات المخاط.
___IgMهذه الفئة من الأجسام المضادة لا تفرزها الخلايا البائية ولكن يتم التعبير عنها على سطح الخلايا البائية الساذجة.

د ، هـ ، ج ، أ ، ب

املاء الفراغ

هناك جانبان مهمان للغاية للمناعة التكيفية. الأول هو التحديد والثاني هو ________.

ذاكرة

________ تتضمن المناعة إنتاج جزيئات الأجسام المضادة التي ترتبط بمستضدات معينة.

الخلطية

تحتوي السلاسل الثقيلة لجزيء الجسم المضاد على مقاطع منطقة ________ ، والتي تساعد في تحديد صنفه أو نمطه النظري.

ثابت

تشكل المناطق المتغيرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة مواقع ________ من الجسم المضاد.

الارتباط بالمستضد

اجابة قصيرة

ما هو الفرق بين المناعة التكيفية الخلطية والخلوية؟

ما هو الفرق بين مستضد و hapten؟

وصف آلية السمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد.

مساهم

  • نينا باركر (جامعة شيناندواه) ومارك شنيغورت (جامعة ولاية ويتشيتا) وآنه-هيو ثي تو (جامعة ولاية جورجيا الجنوبية الغربية) وفيليب ليستر (كلية وسط نيو مكسيكو المجتمعية) وبريان إم فورستر (جامعة سانت جوزيف) مع العديد المؤلفين المساهمين. المحتوى الأصلي عبر Openstax (CC BY 4.0 ؛ الوصول مجانًا على https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


فهم تأثير اضطراب المضادات الحيوية على الميكروبيوم البشري

إن ميكروبيوم الأمعاء البشرية عبارة عن مجموعة ديناميكية من البكتيريا والعتائق والفطريات والفيروسات التي تؤدي وظائف أساسية لتنمية المناعة ومقاومة استعمار مسببات الأمراض واستقلاب الطعام. يمكن أن يتسبب اضطراب التوازن البيئي لميكروبيوم الأمعاء ، عادة عن طريق المضادات الحيوية ، في حدوث الأمراض وتفاقمها. للتنبؤ بهذه الاضطرابات وإنقاذها بنجاح ، أولاً ، يجب أن نفهم الديناميكيات التصنيفية والوظيفية الأساسية للميكروبيوم أثناء تغيره طوال فترة الرضاعة والطفولة والبلوغ. نقدم لمحة عامة عن البنية البكتيرية الصحية للأمعاء خلال مراحل الحياة هذه ونعلق على قابلية التعرض للدورات القصيرة والطويلة من المضادات الحيوية. ثانيًا ، تعتمد مرونة الميكروبيوم بعد اضطراب المضادات الحيوية على الخصائص الرئيسية ، مثل طبيعة وتوقيت ومدة وطيف دورة المضادات الحيوية ، بالإضافة إلى العوامل المعدلة للميكروبيوم مثل العمر والسفر والمرض الأساسي ونمط مقاومة المضادات الحيوية والنظام الغذائي. في هذه المراجعة ، نناقش اضطرابات المضادات الحيوية الحادة والمزمنة للميكروبيوم والمقاومة في سياق ثبات الميكروبيوم وديناميكياته. نناقش على وجه التحديد التغييرات الجينية التصنيفية والمقاومة الرئيسية التي تصاحب العلاج بالمضادات الحيوية للولدان والأطفال والبالغين. إن استعادة النظام البيئي الصحي للميكروبات في الأمعاء بعد المضادات الحيوية الروتينية سوف يتطلب تعرضًا مُدارًا بشكل عقلاني لمضادات حيوية وميكروبات محددة. تحقيقا لهذه الغاية ، نقوم بمراجعة استخدام زرع جراثيم البراز والبروبيوتيك لتوجيه إعادة استعمار النظام البيئي للأمعاء. نختتم بوجهات نظرنا حول أفضل السبل لتقييم وتوقع ومساعدة استعادة الميكروبيوم بعد اضطراب المضادات الحيوية.

الكلمات الدالة: ديناميات المضادات الحيوية الأمعاء الميكروبيوم اضطراب إعادة الاستعمار المقاومة المقاومة.

بيان تضارب المصالح

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

الأرقام

اضطراب المضادات الحيوية للميكروبيوم ...

يجب النظر في اضطراب المضادات الحيوية للميكروبيوم في السياق. عوامل معينة ...


دور الانتشار في كل مكان في الدفاع المناعي وتجنب مسببات الأمراض

التواجد في كل مكان هو تعديل بروتيني يستخدم على نطاق واسع بعد الترجمة وينظم العديد من العمليات البيولوجية ، بما في ذلك الاستجابات المناعية. تم اكتشاف دور يوبيكويتين في تنظيم المناعة في الأصل من خلال دراسات عرض المستضد وعائلة العامل النووي κB لعوامل النسخ ، والتي تنسق دفاع المضيف ضد الكائنات الحية الدقيقة. كشفت الدراسات الحديثة عن الأدوار الحاسمة للانتشار الشامل في العديد من جوانب الجهاز المناعي ، بما في ذلك المناعة الفطرية والتكيفية والالتهام الذاتي المضاد للميكروبات. بالإضافة إلى ذلك ، تشير الدلائل المتزايدة إلى أن مسببات الأمراض الميكروبية تستغل مسار اليوبيكويتين للتهرب من الجهاز المناعي للمضيف. هنا ، نراجع التطورات الحديثة في دور الانتشار الشامل في دفاع المضيف وتجنب مسببات الأمراض.

بيان تضارب المصالح

بيان تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي المصالح المالية المتنافسة.

الأرقام

الشكل 1. الإشارات بوساطة Ubiquitin في TLR و ...

الشكل 1. إشارات Ubiquitin بوساطة في مسارات TLR و IL-1R

تحفيز المستقبلات الشبيهة بالرصد (TLRs) و ...

الشكل 2. أنواع مختلفة من تعدد الكائنات في ...

الشكل 2. أنواع مختلفة من تعدد الطبقات في مسارات إشارات TLR4

الشكل 3. أدوار الانتشار في كل مكان في ...

الشكل 3. أدوار الانتشار في كل مكان في مسارات إشارات PRR المتنوعة

الشكل 4. تتوسط بروتينات محول Ubiquitin الانتقائي ...

الشكل 4. بروتينات محول يوبيكويتين تتوسط الالتهام الذاتي الانتقائي لمسببات الأمراض


مقدمة

تنتمي فيروسات كورونا إلى Coronaviridae عائلة من الفصيلة الفرعية كورونافيرينا. تحتوي فيروسات هذه العائلة على مجموعة واسعة من العوائل الحيوانية ، والانتقال حيواني المصدر بين الأنواع أمر شائع. في حدود كورونافيرينا فصيلة فرعية ، هناك أربعة أجناس: فيروس كورونا ألفا ، فيروس بيتاكورونا ، فيروس غاما، و دلتاكورونافيروس (1 ، 2). فيروسات كورونا هي فيروسات RNA غير مجزأة ذات معنى إيجابي ، يتم تغطية الحمض النووي الريبي الخاص بها بغلاف على شكل إكليل شمسي ، والذي اكتسبوا اسمه منه. تتميز بوجود أكبر جينوم بين جميع فيروسات الحمض النووي الريبي بمتوسط ​​حجم 30 كيلو بايت (3). يشفر ثلثا جينوم الفيروس التاجي البروتينات غير الهيكلية المسؤولة عن تكاثر الفيروس ، بما في ذلك بوليميريز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي والبروتياز والهليناز. تشفر نهاية الجينوم 3 & # x02032 أربعة بروتينات هيكلية رئيسية لجزيئات الفيروس التاجي ، وهي بروتينات السنبلة (S) والغشاء (M) والمغلف (E) والنيوكليوكابسيد (N) (4).

لفيروسات كورونا تاريخ طويل في إصابة البشر. HCoV-229E و HCoV-OC43 و HCoV-NL63 و HCoV-HKU1 هي فيروسات كورونا البشرية السائدة ، والتي يُقدر أنها كانت تنتشر في البشر منذ قرون (4). تسبب هذه الفيروسات عدوى خفيفة في الجهاز التنفسي العلوي ، أو بعبارة أخرى ، أعراض نزلات البرد (5). من ناحية أخرى ، ثلاثة أعضاء من فيروس بيتاكورون تم نقل الجنس حيوانيًا إلى البشر من أنواع الثدييات الأخرى في العقدين الماضيين وتسبب في أوبئة كبيرة مع معدلات وفيات عالية. بدأت متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة (سارس) ، التي يسببها فيروس السارس ، في مقاطعة قوانغدونغ الصينية في عام 2002 وأثرت على 8096 شخصًا في جميع أنحاء العالم ، مما أدى إلى وفاة 774 (معدل وفيات 10٪) (https://www.cdc.gov/sars /about/faq.html). بدأت متلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS) الناجمة عن فيروس كورونا في المملكة العربية السعودية في عام 2012 وأثرت على 2506 شخصًا ، وتسببت في 862 حالة وفاة في جميع أنحاء العالم بمعدل وفيات 35٪ (https://www.who.int/csr/don/31- يناير -2020-mers-United Arab-emirates / ar /). في ديسمبر 2019 ، تسبب فيروس كورونا الجديد ، SARS-CoV-2 ، في تفشي مرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19) في مدينة ووهان في الصين ، والذي انتشر بسرعة في جميع أنحاء العالم وتطور إلى وباء عالمي يؤثر على مئات الآلاف من الناس. اعتبارًا من مارس 2020. وتجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من أن فيروس SARS-CoV-2 يتميز بارتفاع معدل العدوى مقارنة بفيروس SARS-CoV و MERS-CoV ، إلا أنه يتسبب في معدل وفيات أقل بكثير (2.3٪ من الوباء في الصين في الفترة من يناير إلى فبراير ، 2020) (6). يمكن أن تسبب الفيروسات الثلاثة متلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) ، وهي المرحلة الأكثر حدة وقاتلة من المرض ، وتتميز بالتهاب واسع الانتشار في الرئتين ناتج عن الاستجابة المناعية الشاذة للعدوى الفيروسية (7 & # x020139).

لذلك ، في هذه المراجعة ، نناقش ثلاثة فيروسات كورونا ، SARS-CoV ، و MERS-CoV ، و SARS CoV-2 ، من وجهة نظر مناعية. نصف هيكلها وتكوين البروتين ، وآليات دخول الخلايا المضيفة ، وآليات تفادي الاستجابات المناعية الفطرية. ستساعدنا مقارنة مضيفيهم ، وآليات الغزو ، والاستجابات الالتهابية على فهم المزيد عن فيروسات كورونا ، والمساعدة في حل وباء SARS-CoV-2 العالمي الذي يحدث الآن ، ومعرفة العلاجات الفعالة الممكنة للتعامل مع أزمات الصحة العامة التي تسببها فيروسات كورونا في الولايات المتحدة. مستقبل.


محتويات

يمكن أن تتأثر الأهداف العصبية التي تتحكم في توليد الحرارة ، والسلوك ، والنوم ، والمزاج بالسيتوكينات المؤيدة للالتهابات والتي يتم إطلاقها بواسطة الضامة النشطة والخلايا الأحادية أثناء العدوى. تم اكتشاف إنتاج السيتوكينات داخل الجهاز العصبي المركزي نتيجة لإصابة الدماغ ، أثناء العدوى الفيروسية والبكتيرية ، وفي عمليات التنكس العصبي.

من المعهد الوطني الأمريكي للصحة: ​​[1]

"على الرغم من مكانة الدماغ كموقع ذو امتياز مناعي ، يحدث اتصال واسع ثنائي الاتجاه بين الجهاز العصبي وجهاز المناعة في كل من الصحة والمرض. تعمل الخلايا المناعية وجزيئات المناعة العصبية مثل السيتوكينات والكيموكينات وعوامل النمو على تعديل وظائف الدماغ من خلال مسارات إشارات متعددة طوال العمر. تعمل الضغوطات المناعية والفسيولوجية والنفسية على إشراك السيتوكينات وجزيئات المناعة الأخرى كوسيط للتفاعلات مع أنظمة الغدد الصم العصبية والببتيد العصبي والناقلات العصبية. على سبيل المثال ، تزداد مستويات السيتوكينات في الدماغ بعد التعرض للإجهاد ، في حين أن العلاجات المصممة لتخفيف التوتر عكس هذا التأثير.

"لقد ثبت أن الالتهاب العصبي وتنشيط المناعة العصبية يلعبان دورًا في مسببات مجموعة متنوعة من الاضطرابات العصبية مثل السكتة الدماغية ومرض باركنسون والزهايمر والتصلب المتعدد والألم والخرف المرتبط بالإيدز. ومع ذلك ، فإن السيتوكينات والكيموكينات تعدل أيضًا وظيفة الجهاز العصبي المركزي في حالة عدم وجود تحديات مناعية أو فسيولوجية أو نفسية علنية. على سبيل المثال ، تؤثر السيتوكينات ومثبطات مستقبلات السيتوكين على العمليات الإدراكية والعاطفية. وتشير الأدلة الحديثة إلى أن الجزيئات المناعية تعدل أنظمة الدماغ بشكل مختلف عبر العمر الافتراضي. تنظم السيتوكينات والكيماويات المغذيات العصبية والجزيئات الأخرى المهمة لعمليات النمو العصبي ، والتعرض لبعض تحديات المناعة العصبية في وقت مبكر من الحياة يؤثر على نمو الدماغ. عند البالغين ، تؤثر السيتوكينات والكيموكينات على اللدونة المشبكية والعمليات العصبية المستمرة الأخرى ، والتي قد تتغير في أدمغة الشيخوخة. وأخيرًا ، تفاعلات الجزيئات المناعية مع الغدة النخامية - الغدة النخامية الغدد التناسلية s تشير ystem إلى أن الفروق بين الجنسين هي عامل مهم في تحديد تأثير تأثيرات المناعة العصبية على وظائف الدماغ وسلوكه ".

تظهر الأبحاث الحديثة أن تقليل عدد الخلايا الليمفاوية يمكن أن يضعف الإدراك لدى الفئران ، وأن استعادة الخلايا الليمفاوية تستعيد القدرات المعرفية. [2]

نظرة عامة على التحرير

يشمل الطب الوراثي فوق الجيني فرعًا جديدًا من علم المناعة العصبية الذي يدرس الدماغ والسلوك ، وقد قدم نظرة ثاقبة للآليات الكامنة وراء تطور الدماغ ، والتطور ، واللدونة العصبية والشبكات ، والتوازن ، والشيخوخة ، ومسببات الأمراض العصبية المتنوعة وعمليات التجدد العصبي. إنه يؤدي إلى اكتشاف الضغوطات البيئية التي تملي بدء اضطرابات عصبية محددة ومؤشرات حيوية خاصة بالأمراض. الهدف هو "تعزيز التعافي المتسارع للوظائف الإدراكية والسلوكية والحسية الحركية الضعيفة والمفقودة على ما يبدو من خلال إعادة البرمجة اللاجينية للخلايا الجذعية العصبية الإقليمية الذاتية". [3]

تحرير مصير الخلايا الجذعية العصبية

أظهرت العديد من الدراسات أن تنظيم صيانة الخلايا الجذعية وتحديد المصير اللاحق معقدان للغاية. يمكن فهم تعقيد تحديد مصير الخلية الجذعية بشكل أفضل من خلال معرفة "الدوائر المستخدمة لتنظيم صيانة الخلايا الجذعية واتخاذ قرارات المصير العصبي التدريجي". [4] تتضمن قرارات المصير العصبي استخدام مسارات إشارات متعددة للناقلات العصبية جنبًا إلى جنب مع استخدام المنظمات اللاجينية. يجب تنسيق التقدم في تمايز الخلايا الجذعية العصبية وقرارات المصير الدبقي في الوقت المناسب لتحديد مواصفات النوع الفرعي وعمليات النضج اللاحقة بما في ذلك تكوّن النخاع. [5]

اضطرابات النمو العصبي تحرير

تنجم اضطرابات النمو العصبي عن ضعف نمو وتطور الدماغ والجهاز العصبي وتؤدي إلى العديد من الاضطرابات. من أمثلة هذه الاضطرابات متلازمة أسبرجر ، وإصابات الدماغ الرضحية ، والتواصل ، واضطرابات الكلام واللغة ، والاضطرابات الوراثية مثل متلازمة هشة إكس ، ومتلازمة داون ، والصرع ، ومتلازمة الكحول الجنينية. أظهرت الدراسات أن اضطرابات طيف التوحد (ASDs) قد تظهر بسبب الاضطرابات الأساسية في التنظيم اللاجيني. [6] وقد أظهرت الأبحاث المناعية العصبية الأخرى أن تحرير العمليات اللاجينية المترابطة في ASDs يمكن أن يغير التعبير الجيني ووظيفة الدماغ دون التسبب في آفات وراثية تقليدية يمكن عزوها بسهولة إلى علاقة السبب والنتيجة. [7] هذه النتائج هي بعض من الاكتشافات العديدة الحديثة في مناطق غير معروفة سابقًا من سوء التعبير الجيني.

تحرير الاضطرابات العصبية التنكسية

تشير الدلائل المتزايدة إلى أن الأمراض التنكسية العصبية يتم توسطها بواسطة آليات جينية خاطئة. تشمل أمراض التنكس العصبي مرض هنتنغتون ومرض الزهايمر. أسفرت الأبحاث المناعية العصبية في هذه الأمراض عن أدلة بما في ذلك عدم وجود أنماط وراثية بسيطة مندل ، وعدم تنظيم النسخ العالمية ، وأنواع متعددة من تعديلات الحمض النووي الريبي المسببة للأمراض ، وغيرها الكثير. [8] في إحدى التجارب ، أظهر علاج مرض هنتنغتون باستخدام هيستون ديستيلاسز (HDAC) ، وهو إنزيم يزيل مجموعات الأسيتيل من اللايسين ، والأنثراسيلينات المرتبطة بالحمض النووي / الحمض النووي الريبي التي تؤثر على موضع الجسيم النووي ، وأظهرت تأثيرات إيجابية على الإجراءات السلوكية ، وحماية الأعصاب ، إعادة النمذجة النووية ، وديناميات الكروماتين المرتبطة بها. [9] هناك اكتشاف جديد آخر حول الأمراض التنكسية العصبية يتضمن الإفراط في التعبير عن HDAC6 الذي يقمع النمط الظاهري التنكسي العصبي المرتبط بأمراض الزهايمر في النماذج الحيوانية المرتبطة. [10] تظهر النتائج الأخرى أن الآليات الإضافية مسؤولة عن "خلل التنظيم النسخي وما بعد النسخ وتشوهات الكروماتين المعقدة في مرض هنتنغتون". [11]

تحرير الاضطرابات المناعية العصبية

للجهاز العصبي وجهاز المناعة العديد من التفاعلات التي تملي صحة الجسم بشكل عام. يخضع الجهاز العصبي للمراقبة المستمرة من كل من الجهاز المناعي التكيفي والفطري. طوال فترة التطور وحياة البالغين ، يكتشف الجهاز المناعي التغييرات في هوية الخلية والاتصال العصبي ويستجيب لها. [12] يمكن أن يؤدي إلغاء تنظيم كل من الاستجابات المناعية التكيفية والمكتسبة ، وضعف الحديث المتبادل بين هذين النظامين ، بالإضافة إلى التغييرات في نشر آليات المناعة الفطرية إلى تعريض الجهاز العصبي المركزي (CNS) للمناعة الذاتية والتنكس العصبي. [13] أظهرت أدلة أخرى أن تطوير ونشر أجهزة المناعة الفطرية والمكتسبة استجابة للضغوط على السلامة الوظيفية للمستوى الخلوي والجهازي وتطور المناعة الذاتية يتم بوساطة آليات الوراثة اللاجينية. [14] تم ربط المناعة الذاتية بشكل متزايد بإلغاء الضوابط المستهدفة لآليات الوراثة اللاجينية ، وبالتالي ، فإن استخدام العوامل العلاجية اللاجينية قد يساعد في عكس العمليات المسببة للأمراض المعقدة. [15] التصلب المتعدد (MS) هو أحد أنواع الاضطرابات المناعية العصبية التي تصيب العديد من الأشخاص. يتميز مرض التصلب العصبي المتعدد بالتهاب الجهاز العصبي المركزي ، وإزالة الميالين المناعي ، والتنكس العصبي.

التهاب الدماغ والنخاع العضلي (المعروف أيضًا باسم متلازمة التعب المزمن) ، هو مرض متعدد الأجهزة يسبب خللًا في الجهاز العصبي والجهاز المناعي والغدد الصماء واستقلاب الطاقة. على الرغم من أن العديد من المرضى يظهرون تنكسًا عصبيًا مناعيًا ، إلا أن الجذور الصحيحة لـ ME / CFS غير معروفة. تشمل أعراض ME / CFS انخفاضًا ملحوظًا في القدرة على المشاركة في الأنشطة العادية ، والوقوف أو الجلوس بشكل مستقيم ، وعدم القدرة على التحدث ، ومشاكل النوم ، والحساسية المفرطة للضوء أو الصوت أو اللمس و / أو مشاكل التفكير والذاكرة (الأداء الإدراكي المعيب). الأعراض الشائعة الأخرى هي آلام العضلات أو المفاصل ، والتهاب الحلق أو التعرق الليلي. لا يوجد علاج ولكن يمكن معالجة الأعراض. قد يُظهر المرضى الذين لديهم حساسية من العفن تحسنًا في الأعراض بعد انتقالهم إلى مناطق أكثر جفافاً. يعاني بعض المرضى بشكل عام من شدة نفسية أقل ، في حين أن البعض الآخر قد يكون طريح الفراش مدى الحياة. [16]

إن تفاعل الجهاز العصبي المركزي والجهاز المناعي معروف إلى حد ما. تم العثور على ضعف الأعضاء الناجم عن الحروق باستخدام تحفيز العصب المبهم لتخفيف مستويات السيتوكينات في الأعضاء والمصل. تؤدي الحروق عمومًا إلى توليد السيتوكينات اللا بكتيرية وربما يؤدي التحفيز نظير الودي بعد الحروق إلى تقليل توليد وسيط اكتئاب القلب.أنتجت مجموعات متعددة أدلة تجريبية تدعم إنتاج السيتوكينات المنشطة للالتهابات كونها العنصر المركزي في استجابة الإجهاد الناجم عن الحرق. [17] لا تزال مجموعات أخرى أظهرت أن إشارات العصب المبهم لها تأثير بارز على العديد من الأمراض الالتهابية. لقد أرست هذه الدراسات الأساس للاستفسارات التي تفيد بأن تحفيز العصب المبهم قد يؤثر على الاستجابات المناعية بعد الحرق ، وبالتالي يمكن استخدامه في النهاية للحد من تلف الأعضاء والفشل الناجم عن الإجهاد الناجم عن الحروق.

تغير الفهم الأساسي للأمراض المناعية العصبية بشكل ملحوظ خلال السنوات العشر الماضية. تم الحصول على بيانات جديدة توسع من فهم مفاهيم العلاج الجديدة لعدد كبير من أمراض المناعة العصبية ، وليس أكثر من التصلب المتعدد ، حيث تم بذل العديد من الجهود مؤخرًا لتوضيح مدى تعقيد الآليات المرضية لهذا المرض. تشير الأدلة المتراكمة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن بعض جوانب الاكتئاب والتعب في مرض التصلب العصبي المتعدد قد تكون مرتبطة بعلامات الالتهاب. [18] أظهرت الدراسات أن Toll like-receptor (TLR4) له دور حاسم في التهاب الأعصاب وتجنيد الخلايا التائية في الدماغ ، مما يساهم في تفاقم إصابات الدماغ. [19] البحث في العلاقة بين الرائحة والسلوك الاكتئابي والمناعة الذاتية قد أظهر نتائج مثيرة للاهتمام بما في ذلك الحقائق القائلة بأن الالتهاب شائع في جميع الأمراض التي تم تحليلها ، وتظهر أعراض الاكتئاب في وقت مبكر من مسار معظم الأمراض ، كما أن ضعف الرائحة واضح أيضًا في وقت مبكر من تطور الحالات العصبية ، وشملت جميع الأمراض اللوزة والحصين. يتم التحقيق بشكل مكثف في فهم أفضل لكيفية عمل الجهاز المناعي والعوامل التي تساهم في الاستجابات جنبًا إلى جنب مع المصادفات المذكورة أعلاه.

يعد علم المناعة العصبية أيضًا موضوعًا مهمًا يجب مراعاته أثناء تصميم الغرسات العصبية. تُستخدم الغرسات العصبية لعلاج العديد من الأمراض ، ومن المهم ألا يؤدي تصميمها وكيمياء سطحها إلى إثارة استجابة مناعية.

يتطلب الجهاز العصبي والجهاز المناعي الدرجات المناسبة من التمايز الخلوي ، والسلامة التنظيمية ، والاتصال بالشبكة العصبية. قد تجعل هذه الميزات التشغيلية للدماغ والجهاز العصبي من الصعب تكرار الإشارة في السيناريوهات شديدة المرض. يوجد حاليًا ثلاث فئات من العلاجات التي تم استخدامها في كل من النماذج الحيوانية للأمراض وفي التجارب السريرية البشرية. تشمل هذه الفئات الثلاث مثبطات مثيلة الحمض النووي ومثبطات HDAC والنهج القائمة على الحمض النووي الريبي. تستخدم مثبطات مثيلة الحمض النووي لتنشيط الجينات التي تم إسكاتها سابقًا. HDACs هي فئة من الإنزيمات التي لديها مجموعة واسعة من التعديلات الكيميائية الحيوية ويمكن أن تؤثر على إزالة ميثيل الحمض النووي والتآزر مع العوامل العلاجية الأخرى. يشمل العلاج النهائي استخدام النهج القائمة على الحمض النووي الريبي لتعزيز الاستقرار والخصوصية والفعالية ، خاصة في الأمراض التي تسببها تغييرات الحمض النووي الريبي. قد تقترح المفاهيم الناشئة المتعلقة بتعقيد وتعدد استخدامات الإيبيجينوم طرقًا لاستهداف العمليات الخلوية على مستوى الجينوم. تشير دراسات أخرى إلى أنه يمكن تحديد أهداف المنظم المنوي في نهاية المطاف للسماح بإجراء تعديلات على إعادة البرمجة اللاجينية الهائلة أثناء التولد الجيني. قد تمتد العديد من العلاجات المستقبلية إلى ما هو أبعد من كونها علاجية بحتة وقد يمكن الوقاية منها ربما في شكل لقاح. قد تؤدي التقنيات الحديثة عالية الإنتاجية عند دمجها مع التطورات في طرائق التصوير مثل التقنيات النانوية الضوئية في الجسم الحي إلى زيادة المعرفة بالهندسة الجينية والتنظيم النووي والتفاعل بين الجهازين المناعي والعصبي. [20]


تشير دراسة إلى أن الأنظمة الغذائية التي تحتوي على نسبة عالية من الفركتوز يمكن أن تسبب تلفًا في جهاز المناعة

أشار بحث جديد أجراه علماء سوانزي بالتعاون مع علماء في جامعة بريستول ومعهد فرانسيس كريك في لندن إلى أن تناول نظام غذائي غني بفركتوز السكر قد يمنع الأداء السليم لجهاز المناعة لدى الناس بطرق ما زالت حتى الآن ، إلى حد كبير غير معروف.

يوجد الفركتوز بشكل شائع في المشروبات السكرية والحلويات والأطعمة المصنعة ويستخدم على نطاق واسع في إنتاج الغذاء. يرتبط بالسمنة ومرض السكري من النوع 2 ومرض الكبد الدهني غير الكحولي وقد زاد تناوله بشكل كبير في جميع أنحاء العالم المتقدم في السنوات الأخيرة. ومع ذلك ، فإن فهم تأثير الفركتوز على الجهاز المناعي للأشخاص الذين يستهلكونه بمستويات عالية ، كان محدودًا حتى الآن.

نشرت الدراسة الجديدة في المجلة اتصالات الطبيعة يوضح أن الفركتوز يتسبب في التهاب الجهاز المناعي وتنتج هذه العملية جزيئات تفاعلية مرتبطة بالالتهاب. يمكن أن يستمر الالتهاب من هذا النوع في إتلاف الخلايا والأنسجة ويساهم في عدم عمل الأعضاء وأنظمة الجسم كما ينبغي ويمكن أن يؤدي إلى المرض.

يقدم البحث أيضًا فهمًا أعمق لكيفية ارتباط الفركتوز بمرض السكري والسمنة - حيث غالبًا ما يرتبط الالتهاب منخفض المستوى بالسمنة. كما أنه يعتمد على مجموعة متزايدة من الأدلة المتاحة لواضعي سياسات الصحة العامة حول الآثار الضارة لاستهلاك مستويات عالية من الفركتوز.

قال الدكتور نيك جونز ، من كلية الطب بجامعة سوانسي: "البحث في المكونات المختلفة لنظامنا الغذائي يمكن أن يساعدنا في فهم ما قد يساهم في الالتهاب والمرض وما يمكن تسخيره لتحسين الصحة والعافية".

قالت الدكتورة إيما فينسينت من كلية بريستول الطبية: علوم الصحة السكانية: "دراستنا مثيرة لأنها تأخذنا خطوة إلى الأمام نحو فهم لماذا يمكن أن تؤدي بعض الأنظمة الغذائية إلى اعتلال الصحة".


محتويات

كان الاهتمام بالعلاقة بين المتلازمات أو الأعراض النفسية ووظيفة المناعة موضوعًا ثابتًا منذ بداية الطب الحديث.

صاغ كلود برنارد ، عالم فيزيولوجي فرنسي في المتحف الوطني للتاريخ الطبيعي (المتحف الوطني للتاريخ الطبيعي باللغة الإنجليزية) ، مفهوم البيئة الداخلية في منتصف القرن التاسع عشر. في عام 1865 ، وصف برنارد اضطراب هذه الحالة الداخلية: ". هناك وظائف وقائية للعناصر العضوية التي تحتفظ بالمواد الحية في احتياطي وتحافظ دون انقطاع على الرطوبة والحرارة وغيرها من الظروف التي لا غنى عنها للنشاط الحيوي. المرض والموت مجرد خلع أو اضطراب من تلك الآلية "(برنارد ، 1865). صاغ والتر كانون ، أستاذ علم وظائف الأعضاء بجامعة هارفارد ، المصطلح الشائع الاستخدام ، التوازن ، في كتابه الحكمة من الجسم، 1932 ، من الكلمة اليونانية مثلي الجنس، بمعنى مشابه ، و ركود، معنى الموقف. لاحظ كانون في عمله مع الحيوانات أن أي تغيير في الحالة العاطفية للوحش ، مثل القلق أو الضيق أو الغضب ، كان مصحوبًا بتوقف تام لحركات المعدة (التغيرات الجسدية في الألم والجوع والخوف والغضب، 1915). نظرت هذه الدراسات في العلاقة بين تأثيرات العواطف والتصورات على الجهاز العصبي اللاإرادي ، أي الاستجابات المتعاطفة والباراسمبثاوية التي بدأت في التعرف على استجابة التجميد أو القتال أو الهروب. تم نشر النتائج التي توصل إليها من وقت لآخر في المجلات المتخصصة ، ثم تلخيصها في شكل كتاب العوامل الميكانيكية للهضم، تم نشره عام 1911.

أجرى هانز سيلي ، طالب في جامعة جونز هوبكنز وجامعة ماكجيل ، وباحث في جامعة مونتريال ، تجارب على الحيوانات من خلال وضعها في ظروف معاكسة جسدية وعقلية مختلفة ، وأشار إلى أنه في ظل هذه الظروف الصعبة ، تكيف الجسم باستمرار للشفاء والتعافي. عدة سنوات من التجارب التي شكلت الأساس التجريبي لمفهوم سيلي لمتلازمة التكيف العامة. تتكون هذه المتلازمة من تضخم الغدة الكظرية وضمور الغدة الصعترية والطحال والأنسجة اللمفاوية الأخرى وتقرحات المعدة.

يصف سيلي ثلاث مراحل من التكيف ، بما في ذلك رد فعل الإنذار الأولي القصير ، تليها فترة طويلة من المقاومة ، ومرحلة نهائية من الإرهاق والموت. أدى هذا العمل التأسيسي إلى مجموعة غنية من الأبحاث حول الأداء البيولوجي للجلوكوكورتيكويدات. [3]

أفادت دراسات منتصف القرن العشرين للمرضى النفسيين عن حدوث تغيرات مناعية في الأفراد المصابين بالذهان ، بما في ذلك انخفاض عدد الخلايا الليمفاوية [4] [5] واستجابة أقل للأجسام المضادة للتلقيح ضد السعال الديكي ، مقارنة بأشخاص غير نفسانيين. [6] في عام 1964 ، صاغ جورج إف سولومون ، من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس ، وفريقه البحثي مصطلح "علم المناعة النفسي" ونشروا ورقة بارزة: "العواطف ، والمناعة ، والمرض: تكامل نظري تأملي". [7]

الأصول تحرير

في عام 1975 ، قام روبرت أدير ونيكولاس كوهين ، من جامعة روتشستر ، بتطوير PNI مع إثباتهما للتكييف الكلاسيكي لوظيفة المناعة ، ثم صاغا فيما بعد مصطلح "علم المناعة العصبي النفسي". [8] [9] كان أدير يحقق في المدة التي قد تستمر فيها الاستجابات المشروطة (بمعنى تكييف بافلوف للكلاب لسيل لعابهم عندما سمعوا جرس الجرس) في فئران التجارب. لتكييف الفئران ، استخدم مزيجًا [ التوضيح المطلوب ] من الماء المغطى بالسكرين (المنبه المشروط) وعقار Cytoxan ، الذي يسبب الغثيان ونفور التذوق دون قيد أو شرط وقمع وظيفة المناعة. تفاجأ أدير باكتشافه أنه بعد التكييف ، ارتبط مجرد إطعام الفئران بالماء المغطى بالسكرين بموت بعض الحيوانات واقترح أنها تعرضت للتثبيط المناعي بعد تلقي التحفيز المشروط. قام كل من Ader (عالم نفس) و Cohen (اختصاصي المناعة) باختبار هذه الفرضية بشكل مباشر عن طريق التحصين المتعمد للحيوانات المكيفة وغير المشروطة ، وتعريض هذه المجموعات وغيرها من المجموعات الضابطة لتحفيز التذوق المشروط ، ثم قياس كمية الأجسام المضادة المنتجة. أظهرت النتائج عالية التكاثر أن الفئران المكيفة المعرضة للمحفز المشروط كانت بالفعل مثبطة للمناعة. بمعنى آخر ، كانت الإشارة عبر الجهاز العصبي (الذوق) تؤثر على وظيفة المناعة. كانت هذه واحدة من أولى التجارب العلمية التي أظهرت أن الجهاز العصبي يمكن أن يؤثر على جهاز المناعة.

في سبعينيات القرن الماضي ، أبلغ هوجو بيسيدوفسكي وأدريانا ديل راي وإرنست سوركين ، العاملون في سويسرا ، عن تفاعلات متعددة الاتجاهات بين الجهاز المناعي والغدد الصماء العصبية ، حيث أظهروا أنه لا يمكن للدماغ فقط التأثير على العمليات المناعية ولكن أيضًا الاستجابة المناعية نفسها يمكن أن تؤثر على الجهاز المناعي. آليات الدماغ والغدد الصماء العصبية. وجدوا أن الاستجابات المناعية للمستضدات غير الضارة تؤدي إلى زيادة نشاط الخلايا العصبية في الوطاء [10] [11] والاستجابات العصبية الهرمونية واللاإرادية ذات الصلة بالتنظيم المناعي والمتكاملة على مستويات الدماغ (انظر المراجعة [12]). على هذه الأسس ، اقترحوا أن يعمل الجهاز المناعي كعضو مستقبِل حسي يمكنه ، إلى جانب التأثيرات المحيطية ، توصيل حالة نشاطه إلى الدماغ وتركيبات الغدد الصماء العصبية المرتبطة به. [11] حدد هؤلاء الباحثون أيضًا منتجات من الخلايا المناعية ، والتي تم وصفها لاحقًا باسم السيتوكينات ، والتي تتوسط في هذا التواصل بين الدماغ والمناعة [13] (المزيد من المراجع في [12]).

في عام 1981 ، اكتشف ديفيد إل فيلتن ، الذي كان يعمل في كلية الطب بجامعة إنديانا ، وزميله ج. وجد الباحثون أيضًا أن الأعصاب في الغدة الصعترية والطحال تنتهي بالقرب من مجموعات من الخلايا الليمفاوية والضامة والخلايا البدينة ، وكلها تساعد في التحكم في وظيفة المناعة. قدم هذا الاكتشاف أحد المؤشرات الأولى لكيفية حدوث التفاعل المناعي العصبي.

واصل كل من Ader و Cohen و Felten تحرير الكتاب الرائد علم المناعة العصبية في عام 1981 ، والذي وضع الفرضية الأساسية التي مفادها أن الدماغ والجهاز المناعي يمثلان نظام دفاع واحد متكامل.

في عام 1985 ، كشفت الأبحاث التي أجراها عالم الأدوية العصبية كانديس بيرت ، من المعاهد الوطنية للصحة بجامعة جورج تاون ، أن المستقبلات الخاصة بالببتيد العصبي موجودة على جدران الخلايا في كل من الدماغ والجهاز المناعي. [14] [15] إن اكتشاف أن الببتيدات العصبية والناقلات العصبية تعمل مباشرة على جهاز المناعة يظهر ارتباطها الوثيق بالعواطف ويقترح آليات يمكن من خلالها أن تكون العواطف ، من الجهاز الحوفي ، وعلم المناعة مترابطة بعمق. إن إظهار أن جهاز المناعة والغدد الصماء لا يتم تعديلهما بواسطة الدماغ فحسب ، بل أيضًا من خلال الجهاز العصبي المركزي نفسه ، مما أثر على فهم المشاعر ، فضلاً عن المرض.

عززت التطورات المعاصرة في الطب النفسي وعلم المناعة وعلم الأعصاب وغيرها من التخصصات الطبية المتكاملة نموًا هائلاً لـ PNI. من المحتمل أن يكون للآليات الكامنة وراء التغيرات السلوكية في وظائف المناعة ، والتغيرات المناعية التي تؤدي إلى تغيرات سلوكية ، آثار إكلينيكية وعلاجية لن يتم تقديرها بالكامل حتى يتم معرفة المزيد عن مدى هذه العلاقات المتبادلة في الحالات الطبيعية والفيزيولوجية المرضية.

يبحث بحث PNI عن الآليات الدقيقة التي يتم من خلالها تحقيق تأثيرات مناعية عصبية معينة. توجد أدلة على التفاعلات العصبية المناعية على مستويات بيولوجية متعددة.

يتواصل جهاز المناعة والدماغ من خلال مسارات الإشارات. يعد الدماغ والجهاز المناعي النظامين الرئيسيين للتكيف في الجسم. هناك مساران رئيسيان متورطان في هذا الحديث المتقاطع: المحور الوطائي - النخامي - الكظري (محور HPA) ، والجهاز العصبي الودي (SNS) ، عبر المحور الودي - الكظري - النخاعي (محور SAM). قد يهدف تنشيط SNS أثناء الاستجابة المناعية إلى توطين الاستجابة الالتهابية.

نظام إدارة الإجهاد الأساسي في الجسم هو محور HPA. يستجيب محور HPA للتحدي الجسدي والعقلي للحفاظ على التوازن جزئيًا عن طريق التحكم في مستوى الكورتيزول في الجسم. يرتبط عدم تنظيم محور HPA بالعديد من الأمراض المرتبطة بالإجهاد ، مع وجود أدلة من التحليلات الوصفية التي تشير إلى أن الأنواع المختلفة / مدة الضغوط والمتغيرات الشخصية الفريدة يمكن أن تشكل استجابة HPA. [16] نشاط محور HPA والسيتوكينات متشابكان جوهريًا: السيتوكينات الالتهابية تحفز الهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) وإفراز الكورتيزول ، بينما تقوم القشرانيات السكرية بدورها بقمع تخليق السيتوكينات المنشطة للالتهاب.

تسمى جزيئات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، والتي تشمل إنترلوكين 1 (IL-1) ، إنترلوكين 2 (IL-2) ، إنترلوكين 6 (IL-6) ، إنترلوكين 12 (IL-12) ، إنترفيرون جاما (IFN) -Gamma) وعامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha) يمكن أن يؤثر على نمو المخ وكذلك وظيفة الخلايا العصبية. تفرز الخلايا المناعية المنتشرة مثل البلاعم ، وكذلك الخلايا الدبقية (الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية) هذه الجزيئات. يعد تنظيم السيتوكين لوظيفة الوطاء مجالًا نشطًا للبحث لعلاج الاضطرابات المرتبطة بالقلق. [17]

تتوسط السيتوكينات وتتحكم في الاستجابات المناعية والالتهابية. توجد تفاعلات معقدة بين السيتوكينات والالتهابات والاستجابات التكيفية في الحفاظ على التوازن. مثل الاستجابة للضغط ، فإن التفاعل الالتهابي ضروري للبقاء على قيد الحياة. ينتج عن التفاعل الالتهابي الجهازي تحفيز أربعة برامج رئيسية: [18]

يتم التوسط في هذه بواسطة محور HPA و SNS. تتميز الأمراض البشرية الشائعة مثل الحساسية والمناعة الذاتية والالتهابات المزمنة والإنتان بخلل في توازن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مقابل المضادة للالتهابات و T المساعد (Th1) مقابل (Th2). [ هناك حاجة إلى الاقتباس الطبي ] تظهر الدراسات الحديثة أن عمليات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات تحدث أثناء الاكتئاب والهوس والمرض ثنائي القطب ، بالإضافة إلى فرط الحساسية المناعية الذاتية والالتهابات المزمنة. [19]

قد يؤدي الإفراز المزمن لهرمونات الإجهاد ، والقشرانيات السكرية (GCs) والكاتيكولامينات (CA) ، نتيجة المرض ، إلى تقليل تأثير الناقلات العصبية ، بما في ذلك السيروتونين والنورادرينالين والدوبامين ، أو مستقبلات أخرى في الدماغ ، مما يؤدي إلى خلل في تنظيم الهرمونات العصبية . [19] تحت التحفيز ، يتم إفراز النورإبينفرين من النهايات العصبية السمبثاوية في الأعضاء ، والخلايا المناعية المستهدفة تعبر عن مستقبلات الأدرينالين. من خلال تحفيز هذه المستقبلات ، إفراز النورإبينفرين محليًا ، أو الكاتيكولامينات المتداولة مثل الأدرينالين ، تؤثر على حركة الخلايا الليمفاوية ، والدورة الدموية ، والانتشار ، وتعديل إنتاج السيتوكين والنشاط الوظيفي للخلايا الليمفاوية المختلفة.

تمنع القشرانيات السكرية أيضًا إفراز المزيد من هرمون إفراز الكورتيكوتروبين من منطقة ما تحت المهاد و ACTH من الغدة النخامية (ردود فعل سلبية). في ظل ظروف معينة ، قد تسهل هرمونات التوتر الالتهاب من خلال تحريض مسارات الإشارات ومن خلال تنشيط الهرمون المطلق للكورتيكوتروبين.

تؤثر هذه التشوهات وفشل الأنظمة التكيفية في علاج الالتهاب على رفاهية الفرد ، بما في ذلك المعايير السلوكية ونوعية الحياة والنوم ، فضلاً عن مؤشرات الأيض وصحة القلب والأوعية الدموية ، وتتطور إلى "ردود فعل نظامية مضادة للالتهابات "و / أو" فرط النشاط "من العوامل المحلية المؤيدة للالتهابات التي قد تسهم في التسبب في المرض.

لقد ثبت أن هذا الالتهاب الجهازي أو العصبي وتنشيط المناعة العصبية يلعبان دورًا في مسببات مجموعة متنوعة من الاضطرابات العصبية التنكسية مثل مرض باركنسون والزهايمر والتصلب المتعدد والألم والخرف المرتبط بالإيدز. ومع ذلك ، فإن السيتوكينات والكيموكينات تعدل أيضًا وظيفة الجهاز العصبي المركزي (CNS) في غياب التحديات المناعية أو الفسيولوجية أو النفسية العلنية. [20]

توجد الآن بيانات كافية لاستنتاج أن التعديل المناعي بواسطة الضغوطات النفسية والاجتماعية و / أو التدخلات يمكن أن يؤدي إلى تغييرات صحية فعلية. على الرغم من أن التغييرات المتعلقة بالأمراض المعدية والتئام الجروح قدمت أقوى دليل حتى الآن ، فإن الأهمية السريرية لخلل التنظيم المناعي تبرز من خلال زيادة المخاطر عبر مختلف الحالات والأمراض. على سبيل المثال ، يمكن أن تؤدي الضغوطات إلى عواقب صحية عميقة. في إحدى الدراسات الوبائية ، ازداد معدل الوفيات لجميع الأسباب في الشهر التالي لضغط شديد - وفاة أحد الزوجين. [21] يقترح المنظرون أن الأحداث المجهدة تؤدي إلى استجابات معرفية وعاطفية والتي بدورها تحفز تغيرات في الجهاز العصبي السمبثاوي والغدد الصماء ، وتؤدي في النهاية إلى إضعاف وظيفة المناعة. [22] [23] العواقب الصحية المحتملة واسعة النطاق ، ولكنها تشمل معدلات الإصابة [24] [25] تطور فيروس نقص المناعة البشرية [26] [27] الإصابة بالسرطان وتطوره ، [21] [28] [29] ومعدلات عالية للرضع معدل الوفيات. [30] [31]

فهم الإجهاد والوظيفة المناعية تحرير

يُعتقد أن الإجهاد يؤثر على وظيفة المناعة من خلال المظاهر العاطفية و / أو السلوكية مثل القلق والخوف والتوتر والغضب والحزن والتغيرات الفسيولوجية مثل معدل ضربات القلب وضغط الدم والتعرق.اقترح الباحثون أن هذه التغييرات مفيدة إذا كانت محدودة المدة ، [22] ولكن عندما يكون الإجهاد مزمنًا ، فإن النظام غير قادر على الحفاظ على التوازن أو التوازن ، حيث يظل الجسم في حالة من الاستيقاظ ، حيث يكون الهضم أبطأ في إعادة التنشيط أو القيام بذلك. لا يتم إعادة تنشيطه بشكل صحيح ، مما يؤدي غالبًا إلى عسر الهضم. علاوة على ذلك ، يظل ضغط الدم عند مستويات أعلى. [32] [ أفضل مصدر مطلوب ]

في إحدى دراسات PNI السابقة ، والتي نُشرت في عام 1960 ، تم دفع الأشخاص إلى الاعتقاد بأنهم تسببوا بطريق الخطأ في إصابة رفيقهم من خلال إساءة استخدام المتفجرات. [33] منذ ذلك الحين ، أسفرت عقود من البحث عن تحليلين ميتا كبيرين ، مما أظهر خللًا ثابتًا في التنظيم المناعي لدى الأشخاص الأصحاء الذين يعانون من الإجهاد.

في أول تحليل تلوي أجراه هربرت وكوهين في عام 1993 ، [34] قاموا بفحص 38 دراسة حول الأحداث المجهدة والوظيفة المناعية لدى البالغين الأصحاء. وشملت دراسات الضغوطات المختبرية الحادة (مثل مهمة الكلام) ، والضغوط الطبيعية قصيرة المدى (مثل الفحوصات الطبية) ، والضغوط الطبيعية طويلة المدى (مثل الطلاق ، والفجيعة ، وتقديم الرعاية ، والبطالة). وجدوا زيادات متسقة مرتبطة بالإجهاد في عدد إجمالي خلايا الدم البيضاء ، بالإضافة إلى انخفاض في عدد الخلايا التائية المساعدة ، والخلايا التائية الكابتة ، والخلايا التائية السامة للخلايا ، والخلايا البائية ، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK). أبلغوا أيضًا عن انخفاض مرتبط بالإجهاد في وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية والتائية ، والاستجابات التكاثرية للخلايا التائية تجاه فيتوهيماجلوتينين [PHA] وكونكانافالين A [Con A]. كانت هذه التأثيرات متسقة مع الضغوطات الطبيعية قصيرة وطويلة المدى ، ولكن ليس ضغوط المختبر.

في التحليل التلوي الثاني بواسطة Zorrilla et al. في عام 2001 ، [35] قاموا بتكرار التحليل التلوي لهربرت وكوهين. باستخدام نفس إجراءات اختيار الدراسة ، قاموا بتحليل 75 دراسة عن الضغوطات والمناعة البشرية. ارتبطت الضغوطات الطبيعية بزيادة في عدد العدلات المنتشرة ، وانخفاض في العدد والنسب المئوية من إجمالي الخلايا التائية والخلايا التائية المساعدة ، وانخفاض في النسب المئوية لخلايا الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا الليمفاوية للخلايا التائية السامة للخلايا. قاموا أيضًا بتكرار اكتشاف هربرت وكوهين للانخفاضات المرتبطة بالإجهاد في تكاثر الخلايا التائية NKCC وتكاثر الخلايا التائية إلى phytohaemagglutinin (PHA) و concanavalin A (Con A).

قامت دراسة أجرتها جمعية علم النفس الأمريكية بإجراء تجربة على الفئران ، حيث قاموا بتطبيق الصدمات الكهربائية على الفئران ، ورأوا كيف تم إطلاق إنترلوكين 1 مباشرة في الدماغ. Interleukin-1 هو نفس السيتوكين الذي يتم إطلاقه عندما تمضغ البلاعم بكتيريا ، والتي تنتقل بعد ذلك عبر العصب المبهم ، مما يخلق حالة من النشاط المناعي المتزايد ، والتغيرات السلوكية. [36]

في الآونة الأخيرة ، كان هناك اهتمام متزايد بالروابط بين الضغوطات الشخصية ووظيفة المناعة. على سبيل المثال ، الصراع الزوجي ، والوحدة ، ورعاية شخص يعاني من حالة طبية مزمنة ، والأشكال الأخرى المتعلقة بالتوتر بين الأشخاص تؤدي إلى خلل في وظيفة المناعة. [37]

التواصل بين الدماغ والجهاز المناعي

  • تحفيز مواقع الدماغ يغير المناعة (الحيوانات المجهدة قد غيّرت جهاز المناعة).
  • الأضرار التي لحقت نصفي الكرة المخية يغير المناعة (تأثيرات جانبية نصف كروية). [38]
  • تنتج الخلايا المناعية السيتوكينات التي تعمل على الجهاز العصبي المركزي.
  • تستجيب الخلايا المناعية للإشارات الصادرة عن الجهاز العصبي المركزي.

تحرير الاتصال بين الجهاز العصبي والغدد الصماء

  • تؤثر القشرانيات السكرية والكاتيكولامينات على الخلايا المناعية. [39] [40]
  • يقوم محور الغدة النخامية تحت المهاد بإفراز الهرمونات اللازمة لدعم جهاز المناعة. [41]
  • يرتبط نشاط الجهاز المناعي بالنشاط الكيميائي العصبي / الغدد الصم العصبية لخلايا الدماغ.

اتصالات بين الجلوكوكورتيكويدات وجهاز المناعة تحرير

  • الهرمونات المضادة للالتهابات التي تعزز استجابة الكائن الحي لعوامل الإجهاد.
  • منع رد الفعل المفرط لنظام الدفاع في الجسم.
  • يمكن أن يؤدي الإفراط في تنشيط مستقبلات الجلوكوكورتيكويد إلى مخاطر صحية. [42]
  • منظمات جهاز المناعة.
  • يؤثر على نمو الخلايا وانتشارها وتمايزها.
  • يسبب كبت المناعة الذي يمكن أن يؤدي إلى فترة طويلة من الوقت في محاربة الالتهابات. [42]
  • ترتبط المستويات القاعدية المرتفعة من الكورتيزول بزيادة خطر الإصابة بالعدوى. [42]
  • قمع التصاق الخلية ، عرض المستضد ، الانجذاب الكيميائي والسمية الخلوية.
  • زيادة موت الخلايا المبرمج.

تحرير هرمون الكورتيكوتروبين (CRH)

يتأثر إفراز هرمون إفراز الكورتيكوتروبين (CRH) من منطقة ما تحت المهاد بالإجهاد. [43]

  • CRH هو منظم رئيسي لمحور HPA / محور الإجهاد.
  • ينظم هرمون CRH إفراز هرمون قشر الكظر (ACTH).
  • يتم توزيع الهرمون CRH على نطاق واسع في الدماغ والأطراف
  • ينظم الهرمون CRH أيضًا عمل الجهاز العصبي اللاإرادي والجهاز المناعي.

علاوة على ذلك ، فإن الضغوطات التي تعزز إفراز الهرمون CRH تثبط وظيفة الجهاز المناعي على العكس من ذلك ، والضغوط التي تثبط الهرمون CRH تطلق المناعة.

  • التوسط المركزي لأن الإعطاء المحيطي لمضاد الهرمون CRH لا يؤثر على كبت المناعة.
  • يستجيب محور HPA / محور الإجهاد باستمرار للضغوط الجديدة التي لا يمكن التنبؤ بها والتي لها سيطرة منخفضة الإدراك. [43]
  • عندما يصل الكورتيزول إلى المستوى المناسب استجابةً للعامل المجهد ، فإنه يحرر نشاط الحُصين والوطاء والغدة النخامية مما يؤدي إلى إنتاج أقل للكورتيزول. [43]

العلاقات بين تنشيط قشرة الفص الجبهي وتحرير الشيخوخة الخلوية

  • يتم تنظيم الإجهاد النفسي بواسطة قشرة الفص الجبهي (PFC)
  • ينظم PFC النشاط المبهم.
  • تقلل المدخلات الكولينية المعدلة مسبقًا والمضبوطة بشكل مبهم إلى الطحال من الاستجابات الالتهابية [45]
  • نشاط محور الطحال PFC-ANS له عواقب على ضرر التيلومير الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية [46] [47]

ناهضات الجلوتامات ، مثبطات السيتوكين ، ناهضات مستقبلات الفانيليا ، مُعدِلات الكاتيكولامين ، حاصرات القنوات الأيونية ، مضادات الاختلاج ، ناهضات GABA (بما في ذلك المواد الأفيونية والقنب) ، مثبطات COX ، مُعدِّلات الأسيتيل كولين ، نظائر الميلاتونين (مثل راميلتون ، مضادات الأدينوزين) يتم دراسة الأدوية (بما في ذلك المواد البيولوجية مثل Passiflora edulis) لتأثيراتها المناعية العصبية النفسية.

على سبيل المثال ، أثبتت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات التي تعمل على مستقبلات السيروتونين والنورادرينالين والدوبامين والقنب أنها معدلة للمناعة ومضادة للالتهابات ضد عمليات السيتوكين المؤيدة للالتهابات ، وخاصة فيما يتعلق بتنظيم IFN-gamma و IL-10 ، مثل وكذلك TNF-alpha و IL-6 من خلال عملية المناعة العصبية النفسية. [48] ​​[49] [50] [51] وقد ثبت أيضًا أن مضادات الاكتئاب تثبط زيادة مستوى TH1. [48] ​​[49] [50] [52] [53]

كما أظهر تثبيط امتصاص السيروتونين والنورأدرينالية ثنائي الحلقات بواسطة SNRIs (أو مجموعات SSRI-NRI) خصائص مسكنة إضافية. [54] [55] وفقًا للأدلة الحديثة ، يبدو أن مضادات الاكتئاب تمارس أيضًا تأثيرات مفيدة في التهاب الأعصاب المناعي الذاتي التجريبي في الفئران عن طريق تقليل إطلاق إنترفيرون بيتا (IFN-beta) أو زيادة نشاط NK في مرضى الاكتئاب. [17]

تستدعي هذه الدراسات التحقيق في مضادات الاكتئاب لاستخدامها في كل من الأمراض النفسية وغير النفسية وأن نهجًا نفسيًا مناعيًا عصبيًا قد يكون مطلوبًا للعلاج الدوائي الأمثل في العديد من الأمراض. [56] يمكن تصنيع مضادات الاكتئاب المستقبلية لاستهداف جهاز المناعة على وجه التحديد إما عن طريق منع عمل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات أو زيادة إنتاج السيتوكينات المضادة للالتهابات. [57]

يبدو أن نظام endocannabinoid يلعب دورًا مهمًا في آلية عمل مضادات الاكتئاب الفعالة سريريًا والمحتملة وقد يكون بمثابة هدف لتصميم الأدوية واكتشافها. [51] يبدو أن التعديل الناجم عن endocannabinoid للسلوكيات المرتبطة بالإجهاد يتم توسطه ، على الأقل جزئيًا ، من خلال تنظيم نظام هرمون السيروتونين ، والذي من خلاله1 تعدل المستقبلات استثارة الرفاء الظهري للخلايا العصبية السيروتونين. [58] تشير البيانات إلى أن نظام endocannabinoid في الهياكل القشرية وتحت القشرية يتغير بشكل تفاضلي في نموذج حيواني للاكتئاب وأن تأثيرات الإجهاد المزمن غير المتوقع (CUS) على CB1 يتم تخفيف كثافة موقع ارتباط المستقبلات عن طريق العلاج بمضادات الاكتئاب بينما لا يتم تخفيف كثافة موقع الارتباط بالمستقبلات.

الزيادة في اللوزة الدماغية1 يتوافق الارتباط بالمستقبلات بعد علاج إيميبرامين مع الدراسات السابقة التي تثبت بشكل جماعي أن العديد من العلاجات المفيدة للاكتئاب ، مثل الصدمة الكهربائية وعلاج مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات ، تزيد من CB1 نشاط المستقبل في الهياكل الحوفية تحت القشرية ، مثل الحُصين واللوزة والوطاء. وقد أظهرت الدراسات قبل السريرية CB1 المستقبل مطلوب للتأثيرات السلوكية لمضادات الاكتئاب القائمة على النورأدرينالية ولكن يمكن الاستغناء عنها للتأثير السلوكي لمضادات الاكتئاب القائمة على هرمون السيروتونين. [59] [60]

استقراءًا من الملاحظات التي تفيد بأن التجارب العاطفية الإيجابية تعزز جهاز المناعة ، يتكهن روبرتس بأن التجارب العاطفية الإيجابية بشكل مكثف - التي تحدث أحيانًا أثناء التجارب الصوفية التي تسببها الأدوية المخدرة - قد تعزز جهاز المناعة بقوة. تدعم الأبحاث حول IgA اللعابية هذه الفرضية ، لكن لم يتم إجراء اختبار تجريبي. [61]


فرع المناعة الجزيئية والالتهابات

تعتبر السيتوكينات ضرورية للدفاع عن المضيف ، ولكنها أيضًا وسطاء أساسيون في المرض المناعي. تعد الخلايا التائية المساعدة CD4 + منتجة مهمة لمجموعة من هذه السيتوكينات ، ومن خلال إنتاج هذه العوامل تنسق الاستجابات المناعية للقضاء على مجموعة من مسببات الأمراض الميكروبية. في الوقت نفسه ، يمكن للخلايا التائية المساعدة أيضًا أن تسبب أمراض المناعة الذاتية. الهدف من علم المناعة الجزيئية وفرع الالتهاب (MIIB) هو فهم كيفية تمايز خلايا CD4 + T لإنتاج هذه السيتوكينات الرئيسية المنظمة للمناعة بشكل انتقائي ولتحديد الأساس الجزيئي لعمل السيتوكين بشكل أفضل. من خلال دراسة كيفية مشاركة مستقبلات السيتوكين في تحويل الإشارات التي بدورها تنظم عوامل النسخ والأحداث اللاجينية لتعديل التعبير الجيني ، نأمل أن نفهم ، بشكل أعمق ، كيف تشارك الخلايا التائية في دفاع المضيف وتساهم في التسبب في أمراض المناعة بوساطة الأمراض. تُستخدم الأفكار المكتسبة من هذه الدراسات لتسهيل تطوير مناهج علاجية جديدة.

شكل 1 تمايز الخلايا التائية المساعدة (O'Shea and Paul. 2010. علم)

يتطلب دفاع المضيف ضد الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض اتصالاً مكثفًا بين الذراعين الفطريين والتكيفين لجهاز المناعة. الإشارات من الخلايا المناعية الفطرية ، التي تحدثها مسببات الأمراض والمحفزات الالتهابية ، تدفع خلايا CD4 + T الساذجة إلى التمايز إلى أحد مصائر المستجيب العديدة ، بما في ذلك الخلايا T helper 1 (Th1) و Th2 و Th17 (انظر الشكل 1). تقوم منتجات الخلايا التائية المتباينة في وقت لاحق بتخصيص الاستجابات المناعية للتخلص بشكل فعال من مسببات الأمراض داخل الخلايا وخارجها. تتسبب المحفزات الأخرى في أن تصبح خلايا CD4 + T خلايا تنظيمية T (Treg) ، والتي تثبط الاستجابات المناعية. ومع ذلك ، فإن المحفزات الأخرى تسمح لخلايا CD4 + T بالبقاء في العقد الليمفاوية وتقديم المساعدة للخلايا البائية ، ويطلق على هذه الخلايا التائية اسم الخلايا التائية المساعدة الجرابية. تحمي سلالات الخلايا CD4 + T المستجيبة والتنظيمية الجسم من العدوى عند تنشيطها بشكل مناسب ، ولكنها يمكن أن تساهم أيضًا في التسبب في أمراض المناعة الذاتية.

نحن نعلم الآن أن عددًا كبيرًا من السيتوكينات يتم إنتاجه بواسطة الخلايا المناعية الفطرية ، وأن هذه السيتوكينات ضرورية لتطوير وتحديد مجموعات CD4 الفرعية. يرتبط جزء كبير من السيتوكينات (أكثر من 60) بالمستقبلات التي ترتبط بفئة من بروتينات التيروزين كينازات تسمى جانوس كينازات أو جاك (موضحة في الشكل 2). استنسخ معهد MIIB لأول مرة Jak3 البشري ، وهو كيناز يتم التعبير عنه في الغالب في الخلايا المناعية وخلايا المكونة للدم ، وأظهر مع زملائنا أن Jak3 يرتبط بالسلسلة المشتركة (γc). يتم استخدام مستقبل السيتوكين المشترك هذا بواسطة إنترلوكين 2 (IL-2) و IL-4 و IL-7 و IL-9 و IL-15 و IL-21 ، ووجدنا أن طفرات JAK3 تكمن وراء نقص المناعة المشترك الوخيم المتنحي. يمكن تقييم المرضى المشتبه في إصابتهم بطفرات JAK3 وأوجه نقص المناعة الأولية الأخرى في المركز السريري للمعاهد الوطنية للصحة بموجب البروتوكول 99 AR0004. بسبب الوظائف الحاسمة لـ Jaks في إشارات السيتوكينات ، تم تطوير مثبطات Jak الدوائية كفئة جديدة من الأدوية المناعية. تحمل المعاهد الوطنية للصحة براءات اختراع تتعلق بحاويات جانوس وتحديد العوامل المناعية (براءات الاختراع الأمريكية 7،070،972 وبراءات الاختراع الأمريكية 7،488،808). لدى NIAMS أيضًا اتفاقية تعاونية للبحث والتطوير (CRADA) مع شركة Pfizer ، وهي جزء من العمل المستمر المكرس لفهم آليات عمل مثبطات Jak في المختبر وفي الجسم الحي.

الشكل 2 رسم توضيحي لإشارات السيتوكين من خلال JAK-STAT (مقتبس من O'Shea et al.2004. نات. القس اكتشاف المخدرات).

عند التنشيط ، الوحدات الفرعية لمستقبلات Jaks phosphorylate ، وبالتالي توفير مواقع الالتحام لجزيئات الإشارات النهائية ، مثل محولات الإشارة ومنشطات النسخ (STATs). ترتبط STAT بالمستقبلات المُفسفرة وتصبح مُفسفرة ، مما يسمح لها بالتضخم ، والانتقال إلى النواة ، وتنظيم التعبير الجيني. أظهر MIIB أن IL-12 ينشط STAT4 ، وهو عامل رئيسي يبدأ في تطوير خلايا Th1 التي تنتج التوقيع السيتوكيني interferon-γ (IFN-γ). واصل بنك MIIB اهتمامه بتشريح وظيفة STAT4 على مدار الـ 16 عامًا الماضية منذ هذا الاكتشاف الأولي. في الآونة الأخيرة ، استخدمنا الجيل الثاني ، تقنية التسلسل العميق لتحديد الأهداف على مستوى الجينوم لـ STAT4 وربط هذه المعرفة بأدوار STAT4 في تنظيم التعبير الجيني والتغييرات في الإبيجينوم للتمييز بين خلايا CD4 + T (الشكل 2). الاستفادة من الفرص التي توفرها تقنية التسلسل العميق وأدوات البيولوجيا الحسابية ، أصبح تحديد وظائف الجينوم في STAT4 وغيرها من STATs محورًا رئيسيًا للمختبر.

تم التعرف مؤخرًا على سلالة خلية CD4 + T جديدة نسبيًا تنتج بشكل انتقائي IL-17. أظهرت السيتوكينات التي تعزز إشارة تمايز الخلايا Th17 من خلال STAT3 و MIIB أن تمايز خلايا Th17 يعتمد على عامل النسخ هذا. الأهم من ذلك ، أن اضطراب Job أو متلازمة HyperIgE يرجع إلى طفرات في Stat3. أظهر MIIB ، بالتعاون مع علماء آخرين من المعاهد الوطنية للصحة ، أن أحد العيوب الرئيسية في هذا الاضطراب هو ضعف توليد خلايا Th17. استخدم معهد MIIB منهجية Chip-seq لتحديد الجينات المستهدفة STAT3 في تطوير خلايا Th17 وتشريح وظائف STAT3 في هذه المجموعة الفرعية المثيرة للاهتمام من الخلايا ، وهو اهتمام مستمر للمختبر.

بالإضافة إلى الخلايا Th ، تمثل الخلايا T (Treg) التنظيمية مجموعة فرعية مهمة أخرى لتنظيم المناعة من خلايا CD4 + T. أظهر MIIB أن Stat5 مهم لتمايز الخلايا Treg ، ويرتبط بالجين الذي يشفر عامل النسخ Foxp3. على العكس من ذلك ، أظهرنا أن STAT5 ، استجابة لتحفيز IL-2 ، يمنع أيضًا تمايز Th17. أظهرنا كذلك أن STAT5 و STAT3 تتنافسان في موضع Il7a-Il17f وأن هذه آلية مهمة تكمن وراء قدرة IL-2 على الحد من تمايز Th17.

تتمثل إحدى المشكلات المستمرة الرئيسية في بيولوجيا الخلايا التائية في مدى تصرف مجموعات فرعية مختلفة من الخلايا التائية كأنساب متمايزة نهائيًا أو إذا احتفظت بالمرونة في برامج التمايز الخاصة بها. من خلال تقييم الإيبيجينومات لمجموعات فرعية من الخلايا المساعدة المختلفة ، حددنا الآليات التي يتم من خلالها الاحتفاظ بالمرونة ، حتى في "الأنساب" المستقطبة. في الآونة الأخيرة ، اكتشفنا مسألة مرونة الخلايا التائية المساعدة المسامية. لقد وجدنا أنه في Tfh الوظيفية ، تسمح "العلامات" اللاجينية لعوامل نسخ المنظم الرئيسي بتعبيرها المرن. من الناحية الوظيفية ، ينعكس هذا في قدرة Tfh على الانتقال إلى مجموعات فرعية أخرى. في الدراسات ذات الصلة ، نحقق أيضًا في الاستقرار مقابل اللدونة للخلايا التائية التنظيمية.

الشكل 3 التنظيم الجينومي يشمل موقع interferon-(Ifng) في الخلايا التائية المساعدة (Th) (O'Shea et al. 2011 ، نات. القس. إمونول.)


Курс 2

أساسيات علم المناعة: الخلايا التائية والتشوير

الدورة 2 من ثلاثة تخصصات تسمى أساسيات علم المناعة. تقدم كل دورة في التخصص مادة تعتمد على المادة الدراسية السابقة & # x27s.

هذا هو النصف الثاني من الرحلة عبر الدفاعات التي يستخدمها جسمك للحفاظ على صحتك. في الجزء الأول تعلمنا عن المناعة الفطرية ووظيفة الخلايا البائية. يغطي الجزء الثاني وظيفة الخلايا التائية وتنسيق الاستجابة المناعية. أساسيات علم المناعة: تستند الخلايا التائية والتشوير إلى الدورة التدريبية الأولى لوصف وظائف المتمم وعرض معقد التوافق النسيجي الكبير للخلايا التائية وتطور الخلايا التائية والإشارات. تقوم المحاضرات المبكرة بمسح الخلايا والأنسجة والأعضاء باستخدام الاستعارات والرسوم المتحركة والنماذج لتحسين الفهم والاحتفاظ. يتضمن هذا المقرر تركيب كل من بروتينات معقد التوافق النسيجي الكبير ومستقبلات الخلايا التائية ومصادر التباين. تقدم الدورة رسوم متحركة لإعادة ترتيب الجينات والعمليات التنموية وشلالات الإشارات. يستخدم الاختبار أسئلة الاختيار من متعدد لاختبار الحقائق والمفاهيم وتطبيق المبادئ. قد تشير الأسئلة إلى المخططات والرسوم والصور الفوتوغرافية المستخدمة في المحاضرة ويتم إعادة إنتاجها في المخطط التفصيلي. ما ستتعلمه: كيف يستخدم المكمل محفزات تكيفية وفطرية لاستهداف مسببات الأمراض. الهيكل التفصيلي والتشفير لبروتينات معقد التوافق النسيجي الكبير ومستقبلات ألفا بيتا وجاما دلتا وكيف تتفاعل هذه البروتينات لبدء استجابة مناعية تكيفية. أساسيات التشوير وأنواع الاستلام الخارجي ومسارات التنشيط الداخلية. نحن نثبط عملية تجميع كيفية تحكم الإشارات والحديث المتبادل في نشاط جهاز المناعة.


نتائج

تقدم دراستنا عرضًا تفصيليًا لمرجع TCR بين 56 فردًا لديهم أنواع فرعية مختلفة من ATL وثلاثة ACs وثلاثة متبرعين أصحاء (خلايا CD4 إيجابية). أظهرت نتائجنا أن تعقيد وتوزيع الأنماط المستنسخة يختلف بين العينات. كان مرضى ATL أكثر عرضة للإصابة بـ TCRs وحيدة النسيلة ، بينما كان لدى الأفراد الأصحاء و ACs عائلات TCR الفرعية التي خضعت للتوسع متعدد النسيلة. أظهرت TCRs الموسعة أحادية النسيلة أنماط تعبير مختلفة لمرجع TRA و TRB بين مختلف الأفراد (الشكل 1). يوضح الشكل التكميلي 1 ملف تعريف TCR لجميع العينات التي تم تحليلها. بناءً على نمط التعبير النسبي لـ TRA و TRB ، قمنا بتقسيم عينات ATL إلى مجموعات مختلفة. المجموعة 1 تضمنت مرضى ATL (ن = 30) مع تمدد الخلايا التائية أحادية النسيلة التي يكون فيها تعبير TRB أعلى من تعبير TRA.من بين عينات المجموعة 1 ، كان لدى sas1 و ATL33 على وجه الخصوص تعبير قليل جدًا عن TRA بين مجموعة الخلايا التائية الموسعة (الشكل التكميلي 1). المجموعة 2 تضمنت مرضى ATL (ن = 8) مع تمدد الخلايا التائية أحادية النسيلة التي يكون فيها تعبير TRA أكبر من تعبير TRB. من بين عينات المجموعة 2 ، كان لدى sas9 و ATL43 و ATL36 القليل جدًا من التعبير عن TRB بين مجموعة الخلايا التائية الموسعة. المجموعة 3 تضمنت مرضى ATL (ن = 10) مع تمدد الخلايا التائية أحادية النسيلة حيث يكون لكل من TRB و TRA تعبير متساوٍ تقريبًا. المجموعة 4 تضمنت مرضى ATL (ن = 8) بنمط معقد (أي غير وحيد النسيلة) لتوسيع الخلية التائية (الشكل التكميلي 1).

أمثلة تمثيلية لـ TCR α و بين العينات. تُظهر المخططات الدائرية (القسم العلوي) الوفرة النسبية لاستنساخ الخلايا التائية. تُظهر مخططات السيرك (القسم السفلي) إعادة ترتيب سلاسل TCR. يتم عرض معلومات العينة الكاملة بما في ذلك اختصارات المعرفات وإعادة ترتيب TRA و TRB في الجدول التكميلي 1

بالإضافة إلى نمط التوسع النسيلي ، قمنا بفحص عدد الأنماط المستنسخة المكتشفة في كل عينة. تراوح عدد الأنماط المستنسخة من 11 إلى 3309. كان متوسط ​​ومتوسط ​​عدد الأنماط المستنسخة لعينات ATL 175 و 287 ، على التوالي ، بالمقارنة مع 1931 و 2179 ، على التوالي ، لعينات التحكم (خلايا AC و CD4) (الجدول التكميلي 1) . كان التوزيع التكراري للأنماط المستنسخة ملحوظًا بالنسبة لعدد الأنماط المستنسخة التي لوحظت مع انخفاض عدد النسخ ، مما يشير إلى أن مرجع TCR يحتوي على عدد كبير من الحيوانات المستنسخة ذات حجم استنساخ صغير. كانت هناك فروق ذات دلالة إحصائية في عدد الأنماط المستنسخة بين الأنواع والأنواع الفرعية المختلفة من عينات ATL وعينات التحكم (الشكل 2 أ ، ب ، الملاحظة التكميلية 2: الجدول التكميلي 1 ، الجدول التكميلي 2) قدرنا تنوع النمط النسيلي باستخدام جيني سيمبسون. فهرس. يتم عرض قيم مؤشر Gini-Simpson لكل عينة في الجدول التكميلي 1. كانت هناك اختلافات كبيرة في تنوع الذخيرة المقدرة بين عينات التحكم و ATL وبين الأنواع الفرعية المختلفة لـ ATL (الشكل 2 ج ، د) (الملاحظة التكميلية 2: الجدول 3 ، الجدول التكميلي 4). تفاصيل حول حساب WMW يتم توفير الاختبار في الملاحظة التكميلية 2.

تحليل عدد وتنوع الأنماط المستنسخة الموجودة في الأفراد الذين يعانون من أنواع فرعية سريرية مختلفة من ATL. أ, ب تمت مقارنة عدد الأنماط المستنسخة بين مجموعات مختلفة من العينات. أ كان عدد الأنماط المستنسخة في ATL العدواني مختلفًا بشكل كبير عن ذلك في ATL البطيء. كما كانت الفروق بين النوعين العدواني والمتساهل مقارنة بالمجموعة الضابطة ذات دلالة إحصائية. ب تمت مقارنة عدد الأنماط المستنسخة بين الأنواع الفرعية المختلفة من ATL وعينات التحكم. ج, د تم إجراء تقدير التنوع باستخدام فهرس جيني سيمبسون. ج تمت مقارنة قيم مؤشر Gin – Simpson لعينات ATL العدوانية و ATL البطيئة وعينات التحكم. د تمت مقارنة قيم مؤشر جيني سيمبسون لأنواع فرعية مختلفة من ATL (الحادة ، الأورام اللمفاوية ، المزمنة والحارقة) وعينات التحكم. ميلادي ص- تم حساب القيم بواسطة Wilcoxon-Mann-Whitney (WMW) اختبار باستخدام R. وتألفت المجموعة الضابطة من ACs وعينات عادية إيجابية CD4. لم تكن الفروق بين الأنواع الفرعية الحادة والأورام اللمفاوية (بالنسبة لعدد الأنماط المستنسخة ومؤشر جيني سيمبسون) كبيرة

حوالي 98 ٪ من الأنماط المستنسخة عبر العينات المعبر عنها TCRs تتكون من سلاسل α و ، و

2 ٪ من الأنماط المستنسخة المكتشفة تتكون من سلاسل و. كانت الوفرة النسبية للسلاسل δ و في عينات ATL أعلى من تلك الموجودة في عينات AC وعينات CD4 العادية (الشكل التكميلي 2). يتم توفير معلومات مفصلة عن أنماط استنساخ TCR في الجدول التكميلي 1. لم يكن الارتباط بين عدد الأنماط المستنسخة وقراءات التسلسل الإجمالي من TCR خطيًا (ص 2 = 0.0231) ، كما هو موضح في الشكل التكميلي 3.

قمنا أيضًا بتحديد عدد متواليات النوكليوتيدات والأحماض الأمينية المشتركة بين المراجع ، وقارننا ترددات استخدام الجينات وتنوع الذخيرة المقدرة بين العينات التي تم تحليلها. كانت سلاسل β-CDR3 تتراوح أطوالها من 4 إلى 34 حمضًا أمينيًا ، بمتوسط ​​14 حمضًا أمينيًا. تتراوح أطوال تسلسلات α-CDR3 من 4 إلى 33 حمضًا أمينيًا ، بمتوسط ​​14 حمضًا أمينيًا. كانت سلاسل δ-CDR3 تتراوح أطوالها من 10 إلى 28 حمضًا أمينيًا ، على الرغم من أنها تحتوي على متوسط ​​أطول من 19 حمضًا أمينيًا. كانت سلاسل γ-CDR3 تتراوح أطوالها من 5 إلى 24 حمضًا أمينيًا ، على الرغم من أن متوسطها أقصر من 13 حمضًا أمينيًا (الشكل 3).

الطول والحفاظ على الأحماض الأمينية لسلاسل α و و و لتسلسلات CDR3 عبر العينات. أ − د يتم عرض البيانات لـ CDR3 من (أ) هيئة تنظيم الاتصالات ، (ب) TRB ، (ج) TRG و د TRD. يُظهر الرسم البياني (العلوي) عدد السلاسل المتسلسلة لطول معين. اخترنا 14 و 14 و 13 و 17 طولًا من الأحماض الأمينية من كل CDR3 من A و B و G و D ، على التوالي ، وقمنا بإجراء تحليل WebLogo. ال ذ يُظهر محور كل مخطط WebLogo درجة الحفظ

لقد حققنا أيضًا فيما إذا كان وجود أي شكل محدد يمكن أن يوفر معلومات تنبؤية. لم تظهر تسلسلات α-CDR3 و β-CDR3 أي تمثيل زائد قوي لأحماض أمينية معينة باستثناء انتشار أعلى قليلاً لبقايا الجلايسين في منتصف شعار التسلسل. تم زيادة انتشار بقايا الجلايسين في الحيوانات المستنسخة الموسعة بشكل كبير (الشكل 4). في حالة المستنسخات الأكثر توسعًا في ATL ، تم إثراء جلايسينات α-CDR3 بشكل أكبر في الأحماض الأمينية 7 و 8 ، وتم إثراء التربتوفان (W) عند aa 14 (الشكل التكميلي 4). وبالمثل ، تم إثراء الجلايسينات في CD-CDR3 بدرجة أكبر في aa 7 و 8 ، وتم إثراء فينيل ألانين (F) في aa 13 (الشكل التكميلي 5).

الطول والحفاظ على الأحماض الأمينية لتسلسل α و CDR3 عبر العينات بين الحيوانات المستنسخة الموسعة. قمنا بتحليل الحيوانات المستنسخة الموسعة ، أي تلك الأنماط المستنسخة بتردد & gt100. تظهر البيانات كما في الشكل 3

كانت هناك استخدامات منحرفة لعائلات TCR Vα و TCR Vβ بين العينات ، خاصة فيما يتعلق باستنساخ الخلايا التائية الموسعة للمرضى. تتوافق النصوص الخمسة الأكثر وفرة لكل فئة مع 13-1 و 12-2 و 12-1 و 9-2 و 17 لجينات TRAV و 20-1 و 28 و 29-1 و 5-1 و 19 لجينات TRBV ( الشكل 5). كان TRAV 13-1 و TRBV 20-1 أكثر الأنماط المستنسخة وفرة بين العينات (الشكل 5). قمنا أيضًا بمقارنة استخدام الجين TRAV و TRBV بين مرضى CD4 و ACs و ATL. كانت TRAV 12-1 و TRAV 19 و TRBV 5-1 و TRBV 29-1 و TRBV 7-2 أكثر الأنماط المستنسخة التي تمت ملاحظتها في العينات الإيجابية لـ CD4. كانت TRAV 13-1 و TRAV 12-1 و TRAV 2 و TRAV 12-2 و TRBV 5-1 و TRBV 20-1 أكثر الأنماط المستنسخة التي تمت ملاحظتها في عينات AC. كانت TRAV 13-1 و TRAV 12-2 و TRBV 20-1 و TRBV 28 هي الأنماط المستنسخة الأكثر شيوعًا في عينات ATL. كان TRAV 13-1 و TRBV 20-1 أكثر الأنماط المستنسخة التي لوحظت بشكل متكرر بين النسخ الموسعة في مرضى ATL (الشكلان التكميليان 6 و 7).

تحليل استخدام المقطع الجيني لمتغير TRA (TRAV) ومتغير TRB (TRBV) بين العينات التي تم تحليلها. أ − د تحليل (أ, ب) تراف و (ج, د) استخدام شريحة الجينات TRBV ، بما في ذلك (أ, ج) تمثيل خريطة الحرارة لاستخدام الجين TRAV و TRBV عبر العينات و (

) تكرار استخدامات جينات TRAV و TRBV المرصودة بين العينات

تم فحص استخدام الجين TRAJ و TRBJ أيضًا. كانت TRAJ 49 و TRBJ 1-2 و TRBJ 2-1 هي الأنماط المستنسخة الأكثر شيوعًا بين عينات ATL (الشكلان التكميليان 8 و 9). كانت TRAJ 4 و TRAJ 23 و TRBJ 2-7 و TRBJ 2-1 هي الأنماط المستنسخة الأكثر شيوعًا في العينات الإيجابية CD4. كانت TRAJ 37 و TRAJ 49 و TRAJ 39 و TRAJ 4 و TRAJ 42 و TRBJ 12-1 و TRBJ 2-3 أكثر الأنماط المستنسخة التي تمت ملاحظتها في عينات AC. كانت TRAJ 49 و TRAJ 37 و TRBJ 2-1 و TRBJ 2-7 هي الأنماط المستنسخة الأكثر شيوعًا في عينات ATL. كانت TRAJ 49 و TRBJ 1-2 و TRBJ 2-1 هي الأنماط المستنسخة الأكثر شيوعًا بين النسخ الموسعة في مرضى ATL (الشكلان التكميلي 10 و 11). تم استخدام جينات TRDV-1 و TRGV-10 بشكل متكرر عبر العينات (الشكل التكميلي 12). لقد حققنا أيضًا في وجود أنماط استنساخ مشتركة على مستوى النيوكليوتيدات عبر العينات (الشكل التكميلي 13).

كان تعبير TCRG منخفضًا جدًا ، & lt1٪ في 93٪ من المرضى باستثناء أربع حالات - Nag3 و Sas4 و Kyo8 و ATL15 - والتي كان لها وفرة نسبية لـ TCRG بنسبة 10.8٪ و 5.2٪ و 2.9٪ و 1.97٪ على التوالي. كان Nag3 مريضًا يبلغ من العمر 30 عامًا مصابًا بمرض ATL المزمن ولديه حمل أولي بنسبة 52 ٪ (الشكل التكميلي 14).

أظهرت معظم العينات التي تم تحليلها نمطًا متعدد الأضلاع من BCRs (الشكل التكميلي 15). قمنا بفحص طول تسلسل CDR3 في IGH و IGK و IGL بين الأفراد الذين يعانون من ATL و ACs. كان لمتواليات CDR3 من IGH و IGK و IGL أطوال متوسطة من 16 و 11 و 13 من الأحماض الأمينية ، على التوالي. أظهر تحليل الحافز بواسطة WebLogo عدم وجود فرق كبير بين ATL و ACs (الشكل التكميلي 16). أظهر تحليل استخدام الجينات لشريحة IGH أن بعض جينات V (D) J تم استخدامها بشكل متكرر أكثر من غيرها. كان IGHV3-23 هو النمط النسوي الأكثر شيوعًا بين أجهزة التكييف. في المقابل ، بين مرضى ATL ، كانت IGHV3-21 و IGHV3-30 هي الأنماط المستنسخة الأكثر شيوعًا ، بالإضافة إلى IGHV3-23 (الشكل التكميلي 17).

ATL21 كانت أنثى تبلغ من العمر 76 عامًا مصابة بمرض ATL الحاد وحمل أولي بنسبة 26.99 ٪. كانت العينة المأخوذة من هذا المريض استثنائية من حيث أنها أظهرت توسعًا نسيليًا للخلية B مع النمط المستنسخ IGKV3-20 / J4. كان توسع الخلايا التائية في هذا الفرد أحادي النسيلة باستخدام TRBV4-2 و TRAV13-1 (الشكل التكميلي 18).

وجدنا أيضًا أنه في حالتين (Sas9 و ATL77) يحتوي TCRα و TCRβ من الاستنساخ المهيمن على طفرة نقطية غير مرادفة. كان لدى Sas9 نسختان أعلى مع إعادة ترتيب متطابقة لـ TRAV12-2. على مستوى النوكليوتيدات ، كانت هناك طفرة في الزوج التاسع والعشرين الأساسي الذي استبدل الأدينين (A) بالجوانين (G). نتيجة لذلك ، على مستوى الأحماض الأمينية ، تم تحويل الحمض الأميني العاشر من الأسباراجين (N) إلى السيرين (S) (الشكل التكميلي 19). كان لدى ATL77 نسختان أعلى مع إعادة ترتيب متطابقة لـ TRBV4-2. على مستوى النوكليوتيدات ، كان هناك طفرة عند 28 زوج قاعدي استبدل الأدينين (A) بالجوانين (G). نتيجة لذلك ، على مستوى الأحماض الأمينية ، تم تحويل الحمض الأميني العاشر من أرجينين (R) إلى جلايسين (G) (الشكل التكميلي 20).


قسم العلوم البيولوجية

كيف يمكن تعبئة أكثر من مترين من الحمض النووي الجيني البشري كروماتين في نواة خمسة ميكرومتر يقترب تركيز البروتين فيها من بلورة البروتين؟ كرست عملي بعد الدكتوراه لتطوير تقنيات لوصف إمكانية الوصول وتنظيم الكروماتين في نواة الإنسان ، واستخدمت هذه التقنيات لدراسة بيولوجيا الكروماتين المشاركة في الاستجابة المناعية الفطرية. الهدف طويل المدى لبحثي هو تطبيق وتطوير أحدث التقنيات لتحليل مفصل واسع النطاق لهيكل الكروماتين ، وبالتالي الكشف عن العلاقة بين تنظيم بنية الكروماتين والعمليات الخلوية وتوضيح دور الكروماتين هيكل في أصل المرض وآلياته.

تتنبأ النظرة السائدة لبنية الكروماتين بأن توزيع النوكليوزوم يلعب دورًا في تنظيم الجينات ، وأن توزيع النوكليوزوم سيُظهر اختلافات ملحوظة في أنواع الخلايا المتباينة مع برامج التعبير الجيني المختلفة. ومع ذلك ، فقد لاحظت دراسات متعددة أن ملفات تعريف الإشغال النووي متشابهة إلى حد كبير بين أنواع الخلايا المتباينة مع برامج التعبير الجيني المختلفة ، مما يثير تساؤلات حول دور توزيع النواة داخل الجسم الحي في تنظيم الجينوم. لقد قمنا بتعيين توزيع النوكليوزوم بدقة زمنية عالية أثناء الاستجابات الجينية المتعددة وأظهرنا أن إعادة تحديد موضع النوكليوسوم منتشر على نطاق واسع وعابر ومشفر وراثيًا وقد يحفز ارتباط العامل التنظيمي. بالإضافة إلى ذلك ، لقد أظهرنا أنه على الرغم من أن مواضع النوكليوسوم القاعدية متشابهة للغاية بين أنواع الخلايا المتباينة ، فإن حساسية العديد من النيوكليوزومات لهضم النيوكلياز تختلف اختلافًا كبيرًا. سمحت لنا هذه الاكتشافات باقتراح نموذج هرمي لتنظيم الجينات يوفق بين عقود من أبحاث الكروماتين.

منشورات مختارة:

Cole، L.A، Kurscheid، S.، Nekrasov، M.، Domaschenz، R.، Dennis، J.H، Tremethick، D.J (2021) إعادة تعريف البنية النووية للمروجين النشطين وغير النشطين في سياق اللدونة الخلوية والسرطان. اتصالات الطبيعة ، 12 (1): 2524. دوى: 10.1038 / s41467-021-22688.

كول ، إل إيه ، دينيس جيه إتش (2020) يكشف التنميط MNase للكروماتين المروج في خلايا GM12878 المحفزة بالسالمونيلا التيفيموريوم عن بنية نيوكليوسوم ديناميكية ومحددة للاستجابة. G3 ، 10 (7): 2171-2178. دوى: 10.1534 / g3.120.401266.

Turpin، ZM، Vera، DL، Savadel، SD، Lung، P.، Wear، EE، Mickelson-Young، L.، Thompson، WF، Hanley-Bowdoin، L.، Dennis، JH، Zhang، J.، Bass، HW (2018) بيانات ملف تعريف بنية الكروماتين من DNS-seq: تعيين حساسية نوكلياز تفاضلية لأربعة أنسجة مرجعية من الذرة B73 (Zea mays L). بيانات الجينوم ، 20: 358-363. دوى: 10.1016 / j.dib.2018.08.015.

Girimurugan، S.B، Liu، Y.، Lung، P.، Vera، D.L، Dennis، J.H، Bass، H.W، Zhang، J. (2018) iSeg: خوارزمية فعالة لتجزئة البيانات الجينومية والجينية. المعلوماتية الحيوية BMC ، 19 (1): 131. دوى: 10.1186 / s12859-018-2140-3.

Sexton، B. S.، Druliner، B. R.، Vera، D.L، Avey، D.، Zhu، F.، & amp Dennis، J.H.2016. التنظيم الهرمي للجينوم: التغيرات العالمية في التنظيم النووي تعزز استجابة الجينوم. Oncotarget. 2016 فبراير 97 (6): 6460-75. دوى: 10.18632 / oncotarget.6841.

Druliner، BR، Vera، D.، Johnson، R.، Ruan، X.، Apone، LM، Dimalanta، ET، Stewart، FJ، Boardman، L.، & amp Dennis، JH 2015. رسم الخرائط النووية الشاملة للجينوم البشري في تطور السرطان. Oncotarget. 2015 ديسمبر 31. دوى: 10.18632 / oncotarget.6811.

Ren ، Y. ، Vera ، DL ، Hughes ، K.A. ، Dennis ، J.H. 2015. تحفيز جهاز المناعة ذبابة الفاكهة يغير إشغال النواة على مستوى الجينوم. بيانات الجينوم. 2015 يناير 93: 146-7. دوى: 10.1016 / j.gdata.2015.01.001. PMID: 26484165

براون ، A.N. ، Vied ، C. ، Dennis ، JH ، Bhide ، P.G. 2015. إعادة تموضع النيوكليوسوم: آلية جديدة للتغيرات اللاجينية التي يسببها النيكوتين والكوكايين. بلوس واحد. 2015 سبتمبر 2810 (9): e0139103. دوى: 10.1371 / journal.pone.0139103. PMID: 26414157

Lei، I.، West، J.، Yan، Z.، Gao، X.، Fang، P.، Dennis، JH، Gnatovskiy، L.، Wang، W.، Kingston، RE، Wang، Z. 2015. BAF250a ينظم إشغال النواة وتعديلات هيستون في فتيلة تمايز الخلايا الجذعية الجنينية. J بيول كيم. 2015 12 يونيو. pii: jbc.M115.637389. بميد: 26070559.

فينشر ، جيه إيه ، تايسون ، جي إس ، دينيس ، جيه إتش 2015. تحدد إشارات إنترون الحدود الهيكلية للكروماتين المشفر بالحمض النووي الجينات المحفوظة ذات الوظائف المشتركة. Int ياء الجينوم. 2015: 167578. دوى: 10.1155 / 2015/167578. بميد: 25861617.

بوب ، BD ، Ryba ، T. ، Dileep ، V. ، Yue ، F. ، Wu ، W. ، Denas ، O. ، Vera ، DL ، Wang ، Y. ، Hansen ، RS ، Canfield ، TK ، Thurman ، RE ، Cheng، Y.، G & uumllsoy، G.، Dennis، JH، Snyder، MP، Stamatoyannopoulos، JA، Taylor، J.، Hardison، RC، Kahveci، T.، Ren، B.، Gilbert، DM 2014. المجالات المرتبطة طوبولوجيًا هي وحدات مستقرة لتنظيم توقيت النسخ المتماثل. طبيعة سجية. نوفمبر 20515 (7527): 402-5. دوى: 10.1038 / nature13986. PMID: 25409831.

Vera، DL، Madzima، TF، Labonne، JD، Alam، MP، Hoffman، GG، Girimurugan، SB، Zhang، J.، McGinnis، KM، Dennis، JH، Bass، HW 2014. تنميط حساسية النواة التفاضلية للكروماتين يكشف عن الكيمياء الحيوية آثار الأقدام المقترنة بالتعبير الجيني وعناصر الحمض النووي الوظيفية في الذرة. الخلية النباتية. 2014 26 أكتوبر (10): 3883-93. دوى: 10.1105 / tpc.114.130609. PMID: 25361955.

Sexton ، B. S. ، Druliner ، B. R. ، Avey ، D. ، Zhu ، F. ، Dennis ، J.H. 2014. تحدث التغييرات في الإشغال النووي بطريقة محددة للكروموسوم. بيانات الجينوم. 16 يونيو 2014 ، DOI: 10.1016 / j.gdata.2014.06.006.

Sexton، BS، Avey، D.، Druliner، BR، Fincher، JA، Vera، DL، Grau، DJ، Borowsky، ML، Gupta، S.، Girimurugan، SB، Chicken، E.، Zhang، J.، Noble، WS، Zhu، F.، Kingston، RE، & amp Dennis، JH 2014. الجينوم النابض: إعادة توزيع النيوكليوسوم واسع الانتشار وعابر وموجه من الحمض النووي. أبحاث الجينوم ، 24: 251-259.

Druliner، B. R.، Fincher، J.A، Sexton، B. S.، Vera، D.L، Roche، M.، Lyle، S.، & amp Dennis، J.H. 2013. أنماط الكروماتين المرتبطة بتطور سرطان الرئة. دورة الخلية ، 12 (10) ، 1536-43.

Fincher، J.A، Vera، D.L، Hughes، D.D، McGinnis، K.M، Dennis، J.H، & amp Bass، H.W. 2013. يكشف التنبؤ على نطاق الجينوم عن شغل النواة في الذرة عن السمات الهيكلية للكروماتين النباتي في الجينات والعناصر الأخرى على مستويات متعددة. فسيولوجيا النبات ، 162 (2) ، 1127-1141.

Takebayashi ، S. ، Dileep ، V. ، Ryba ، T. ، Dennis ، J. Proc Natl Acad Sci U S A، 109 (31) ، 12574-9.

فينشر ، جيه أ ، وجيه إتش دينيس. 2011. مساهمة تسلسل الحمض النووي في التوزيع النووي. الصفحات 133-142 في J. Craig and N. Wong، eds.، Epigenetics: A Reference Manual. مطبعة هورايزون العلمية ، نورويتش ، المملكة المتحدة

سبتمان ، ب ، س.لوكينغ ، ب.روبرتس ، وجيه إتش دينيس. 2011. رسم خرائط ميكروأري لموضع النوكليوزوم. صفحات في J. Craig and N. Wong، eds.، Epigenetics: A Reference Manual. مطبعة هورايزون العلمية ، نورويتش ، المملكة المتحدة

Lubelsky ، Y. ، T. Sasaki ، M.A Kuipers ، I. Lucas ، M.M Le Beau ، S. Carignon ، M. Debatisse ، J. A. Prinz ، J. H. Dennis ، and D. M. Gilbert. 2010. تتجمع البروتينات المعقدة قبل النسخ المتماثل في المناطق ذات الإشغال النووي المنخفض داخل منطقة بدء اختزال الهامستر ثنائي هيدروفولات للهامستر الصيني. بحوث الأحماض النووية 38: 3141-3155. دوى: 10.1093 / nar / gkq1276.

فينشر ، جيه أ ، وجيه إتش دينيس. 2010. استكشاف حسابي لتنظيم الجينات عن طريق موقع النواة. وقائع المؤتمر الدولي ACM حول المعلوماتية الحيوية والبيولوجيا الحاسوبية ، 386-389. دوى: 10.1145 / 1854776.1854836.

زانج ، واي ، إكس ليو ، جيه إيه فينشر ، وجيه إتش دينيس. 2010. اختيار ميزة تسلسل الحمض النووي لإشارات تحديد المواقع الجوهرية للنيوكليوسوم باستخدام AdaBoost. وقائع المؤتمر الدولي ACM حول المعلوماتية الحيوية والبيولوجيا الحاسوبية ، 469-471. دوى: 10.1145 / 1854776.1854860.

جوبتا ، إس ، جيه إتش دينيس ، آر إي ثورمان ، آر إي كينغستون ، جيه إيه ستاماتويانوبولوس ، و دبليو إس نوبل. 2008. توقع شغل النواة البشرية من التسلسل الأولي. بلوس علم الأحياء الحسابي 4 (8): e1000134.

دينيس ، ج. هـ. ، هـ. فان ، إس. رينولدز ، جي يوان ، جي جي ميلدريم ، دي جي ريشتر ، دي جي بيترسون ، أو. 2007.طرق مستقلة ومتكاملة للتحليل الهيكلي واسع النطاق لكروماتين الثدييات. أبحاث الجينوم 17: 928-939.

لي ، إس إيه ، دي نديسانغ ، سي باتيل ، جيه إتش دينيس ، دي جي فولكس ، سي دي أريغو ، إل صمادي ، إس فاروقي كبير ، آر جيه هيدز ، دي إس لاتشمان ، وف.س.بودرام مهاديو. 2005. التعبير عن عامل النسخ Brn-3b يرتبط بالتعبير عن HSP-27 في خزعات سرطان الثدي وهو مطلوب للتفعيل الأقصى لمحفز HSP-27. أبحاث السرطان 65: 3072-3080.

ENCODE Project Consortium. 2004. مشروع ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements). Science 306: 636-640.

صمدي ، ل. ، ج.ه.دينيس ، ف. بودرام مهاديو ، ودي إس لاتشمان. 2004. تفعيل التعبير الجيني CDK4 في خلايا سرطان الثدي البشري بواسطة عامل النسخ العائلي Brn-3b POU. بيولوجيا السرطان وعلاجه 3: 317-323.

دينيس ، ج.إتش ، ف.بودرام مهاديو ، ودي إس لاتشمان. 2002. التفاعل الوظيفي بين Brn-3a و Src-1 ينشط المعاملات Brn-3a بوساطة. الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية 29: 487-495.

دينيس ، جي إتش ، في بي ماهاديو ، ودي إس لاتشمان. 2001. عامل النسخ العائلي Brn-3b POU ينظم النمو الخلوي والتكاثر والاعتماد على الإرساء لخلايا سرطان الثدي البشري MCF7. Oncogene 20: 4961-4971.


شاهد الفيديو: الأحياء متقدم - صف 12 - جهاز المناعة (كانون الثاني 2022).