معلومة

هل الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية للعقار في الحيوانات هي نفسها في الإنسان؟


أحاول فهم الغرض من مراحل التجارب السريرية المختلفة ، ويتبادر إلى ذهني السؤال التالي:

هل الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية للعقار في الحيوانات هي نفسها في الإنسان؟

السبب في أنني طرحت هذا السؤال هو أن أستاذنا قال إن دراسات الديناميكا الدوائية والحركية الدوائية يتم إجراؤها أثناء الدراسات قبل السريرية (على الحيوانات) ، وكذلك أثناء المرحلة الأولى من التجارب السريرية. والإجابة التي كنت أفكر فيها هي أن فسيولوجيا الحيوان لا يمكن أن تكون هي مثل فسيولوجيا الإنسان ، وبالتالي ، يجب أن تكون الملامح الدوائية مختلفة.

أريد فقط معرفة المزيد عن هذا وإشباع فضولي.


التمثيل الغذائي للدواء في البشر يكون تختلف عن النماذج الحيوانية.

هنا مثال واحد: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17125407

الرابط عبارة عن مراجعة حيث يقارنون نماذج حيوانية مختلفة مع البشر مع التركيز على إنزيمات CYP التي تشارك عادة في استقلاب الدواء. بينما يصفون أوجه التشابه ، يلاحظون:

يُظهر CYP2C و -2D و -3A اختلافات ملحوظة بين الأنواع من حيث النشاط التحفيزي ويجب توخي بعض الحذر عند استقراء بيانات التمثيل الغذائي من النماذج الحيوانية إلى البشر

بشكل أساسي ، غرائزك بأن الأنواع المختلفة لها علم دوائي مختلف دقيقة وتستند إلى العديد من الاختلافات الجينية في آلية معالجة الأدوية.

وبالمثل ، هناك اختلافات في استقلاب الدواء بين البشر ذوي الخلفيات الجينية المختلفة ، وهو أساس علم الوراثة الدوائية (https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacogenetics).

في الآونة الأخيرة ، تم أيضًا إثارة الاختلافات في ميكروبات الأمعاء كعوامل مساهمة (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3529681/). في هذه الحالة ، يمكن أن يكون للتوائم المتماثلة ذات الأنظمة الغذائية المختلفة حركيات دوائية مختلفة.

وبإعادة ربط كل هذا ، فإن سبب الحاجة إلى إجراء تجارب على العقاقير البشرية هو أن نماذج زراعة الأنسجة والحيوانات ضرورية ، ولكنها غير كافية للتنبؤ بفعالية الأدوية أو سلامتها.


انت على حق. تختلف الحرائك الدوائية ، ولكنها أيضًا متشابهة تمامًا. الشيء الجيد هو أننا نعرف ما هي معظم هذه الاختلافات ويمكننا تفسيرها عندما نقيس نماذج من أنواع الحيوانات إلى البشر.

إجراء دراسات حركية الدواء على الحيوانات قبل إجراء الدراسات على البشر أمر ضروري ومفيد لعدة أسباب.

  1. يمكن تقييم العلاقة بين الجرعة والسمية. سوف نحصل أيضًا على فكرة أفضل عن التأثيرات السامة المحددة التي يجب البحث عنها.
  2. تتنبأ نماذج الحرائك الدوائية المقاسة المستندة إلى الفسيولوجيا بشكل مناسب الحرائك الدوائية في البشر من البيانات الحيوانية.
  3. يمكن تقييم التباين (على سبيل المثال ، إذا قمت بإعطاء جرعة معينة ، ما مقدار التباين الذي يمكن أن أتوقعه في ملفات تعريف التركيز لمجموعة من الأفراد؟)

تستخدم نماذج الحرائك الدوائية المستندة إلى علم فسيولوجي نهجًا تصاعديًا بدلاً من نهج من أعلى إلى أسفل للنمذجة. يسمح هذا النهج بقياس دقيق بين الأنواع ببساطة عن طريق تغيير معلمات النظام وفقًا للأنواع محل الاهتمام. للبدء ، يتم إنشاء حيوان أو شخص افتراضي بأحجام الأعضاء ، ومعدلات تدفق الدم ، وأنشطة الإنزيم ، وما إلى ذلك على النحو المحدد في الأدبيات. هذه هي معلمات النظام. التالي، المعلمات الخاصة بالمخدرات (قابلية الذوبان والشحنة ومعاملات التقسيم) يتم تحديدها من الأدب أو تجريبيا حيثما أمكن ذلك. أخيرًا ، يتم وصف جميع العمليات التي يُفترض أنها تؤثر على امتصاص الدواء وتوزيعه واستقلابه وإفرازه بـ نظام المعادلات التفاضلية العادية، باستخدام النظام والمعلمات الخاصة بالعقاقير. يمكن تركيب أي معلمات غير معروفة خاصة بالعقاقير على بيانات الحيوان في هذا الوقت. من المفيد أن تكون قادرًا على تحديد تقديرات المعلمات الخاصة بالعقاقير باستخدام نماذج حيوانية يمكن تطبيقها لاحقًا على النماذج البشرية.

تم التحقق من صحة النموذج من خلال مقارنة نماذج المحاكاة مع البيانات التجريبية الفعلية من الحيوانات (تجارب القتل على الحيوانات!). إذا قدم النموذج تنبؤات دقيقة ، فكل ما يتعين علينا القيام به هو تغيير معلمات النظام (أحجام الأعضاء ، ومعدلات تدفق الدم ، ونشاط الإنزيم ، وما إلى ذلك) من القيم الحيوانية إلى القيم البشرية ، مع الحفاظ على المعلمات الخاصة بالعقار ثابتة ، والنظام من ODEs ستعمل على تنبؤ جيد بالحرائك الدوائية في البشر. بالطبع ، هذه منهجية مبسطة. من حين لآخر ، يجب تغيير المعادلات النموذجية أو المعلمات الخاصة بالعقار بين الأنواع لمراعاة بعض الاختلافات الفسيولوجية. هذه العملية تسمى التحجيم بين الأنواع وقد بذلت جهود بحثية كبيرة لتوحيدها.

يمكن استخدام هذه الاستنتاجات للعثور على جرعة مثالية لأول مرة في الإنسان. تعطي نمذجة PBPK رؤى رائعة في أكثر من مجرد تجارب لأول مرة في الإنسان. كما تعد عمليات محاكاة طب الأطفال وكبار السن مفيدة جدًا. من خلال تغيير معلمات النظام من الكبار إلى الأطفال أو المسنين (إدراك أن البشر يتغيرون كثيرًا مع تقدم العمر) ، يمكننا إجراء تخمينات حول الجرعات الآمنة للأطفال أو كبار السن. تتطلب إدارة الغذاء والدواء الآن إجراء نمذجة PBPK لتقديمها. كل هذا يبدأ بتجارب PK على الحيوانات.


شاهد الفيديو: Pharmacodynamics. الديناميكا الدوائية (كانون الثاني 2022).