معلومة

هل تقلل المضادات الحيوية من الاستجابة المناعية عند التعرض اللاحق لنفس البكتيريا؟


تتضمن الاستجابة المناعية الصحية للعدوى البكتيرية "الذاكرة" للسماح للجسم بإحباط التعرض اللاحق لنفس البكتيريا. ما هي ديناميكيات استخدام المضادات الحيوية عند التعرض الأولي للبكتيريا فيما يتعلق بالتدهور المحتمل لنوعية هذه "الذاكرة" وبالتالي قد تتعرض قدرة الجسم للخطر على محاربة التعرض المتكرر لنفس البكتيريا؟

أنا لا أتحدث عن اللقاحات ... التركيز هنا على البكتيريا


أسفر البحث السريع على شبكة المعرفة ISI عن هذه الورقة:

RJ North، P A Berche and M F Newborg (1981) العواقب المناعية للتخلص من العدوى البكتيرية بفعل المضادات الحيوية: التأثير على تكوين وفقدان الخلايا التائية الواقية ومستوى الذاكرة المناعية. مجلة علم المناعة 127: 342-346

درس المؤلفون آثار علاج الأمبيسلين في الفئران المصابة بالليستريا المستوحدة. أبلغوا عن اختزال المناعة المضادة للبكتيريا بوساطة الخلايا التائية وخاصة تأثيرها على تطور الذاكرة:

علاوة على ذلك ، أدى اختزال العدوى الناجم عن الأمبيسلين ، إما قبل أو في وقت ذروة الاستجابة الأولية ، إلى التعبير عن مستويات منخفضة بشكل كبير من الذاكرة المناعية في وقت لاحق. يشير هذا إلى أن خلايا الذاكرة تتولد طوال فترة الاستجابة الأولية لمضاد الليستيريا ، بما في ذلك فترة اضمحلالها.

من المفترض أن أي علاج يقلل من الحاجة إلى استجابة مناعية سيكون له تأثير على إنتاج خلايا الذاكرة التائية المفيدة.


تم التعديل من أجل الوضوح:

من أجل استدعاء استجابة الذاكرة أو إنشاء استجابة الذاكرة ، هناك يجب يكون التفاعل مع الجهاز المناعي التكيفي (عادة CD40 + "الخلايا التائية المساعدة") ، والتفاعل يجب تأتي في شكل بروتين لأن مستقبلات معقد التوافق النسيجي الكبير تستجيب فقط للبروتينات.

عادة ما تكون المضادات الحيوية عبارة عن جزيئات كبيرة الحجم تسبب نموًا أبطأ أو تقتل الميكروب. سيفعلون *ليس* تخلق أو تمنع استجابة الذاكرة لأنها لا تقدم إلى الجهاز المناعي لبدء الإجراء الصحيح ، وقد لا تكون بروتينات ولا يمكن تقديمها في المقام الأول.

إذا كنت تسأل عن اللقاحات (التي كانت استنتاجي قبل التعديل) ، فإنها تحفز ما هو أساسًا نفس آليات تكوين الذاكرة التي تفعلها العدوى العادية. تقترن نظائر الأجسام المضادة التي تتعرف عليها الخلايا البائية ببروتينات من المرض الذي تريد التحصين ضده ، ويسمى Hapten و Carrier على التوالي. ثم تتم معالجة البروتين عبر الخلايا البائية ، ويتم تقديمه إلى الخلايا التائية ، ويتم عمل استجابة للذاكرة.

اعتذاري إذا كانت الإجابة السابقة أكثر غموضا.


كيف عدوى المكورات العنقودية تغير جهاز المناعة

قام أخصائيو الأمراض المعدية في المركز الطبي الجنوبي الغربي في جامعة تكساس برسم خرائط لمحات جينية للأطفال المصابين بعدوى المكورات العنقودية الذهبية الشديدة ، مما يوفر نظرة ثاقبة حاسمة حول كيفية برمجة جهاز المناعة البشري للاستجابة لهذا العامل الممرض وفتح أبواب جديدة لتحسين التدخلات العلاجية.

في السنوات الأخيرة ، ركزت الكثير من الأبحاث على فهم البكتيريا بالضبط بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية يفعل داخل المضيف لتعطيل جهاز المناعة. على الرغم من التقدم الكبير ، إلا أنه لا يزال من غير الواضح كيف استجاب الجهاز المناعي للمضيف للعدوى ولماذا يكون بعض الناس أكثر عرضة للإصابة بعدوى المكورات العنقودية أكثر من غيرهم.

باستخدام التنميط الجيني للتعبير الجيني ، وهي عملية تلخص كيفية تنشيط الجينات الفردية أو قمعها استجابةً للعدوى ، حدد باحثو UT Southwestern كيف يستجيب نظام المناعة للفرد إلى بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية العدوى على المستوى الجيني.

قالت الدكتورة مونيكا أردورا ، مُدربة قسم "إن جمال دراستنا هو أننا كنا قادرين على استخدام التكنولوجيا الحالية لفهم ما يحدث في البشر الفعليين في بيئة سريرية حقيقية وليس النماذج ، وليس الخلايا ، ولا الفئران ، ولكن البشر". طب الأطفال في UT Southwestern والمؤلف الرئيسي للدراسة متاح على الإنترنت في بلوس واحد. "لقد قدمنا ​​أول وصف لنمط من الاستجابة داخل الجهاز المناعي للفرد يكون متسقًا للغاية وقابلاً للتكاثر ومكثفًا للغاية."

يتكون جهاز المناعة من عنصرين: الجهاز الفطري ، الذي يوفر دفاعًا فوريًا ضد العدوى والجهاز التكيفي ، الذي يتم استدعاء خلايا الذاكرة الخاصة به لمكافحة العدوى اللاحقة.

في هذه الدراسة ، استخرج الباحثون الحمض النووي الريبي من قطرة دم ووضعوه على شريحة جينية خاصة تسمى ميكروأري ، والتي تفحص الجينوم البشري بأكمله لتحديد الجينات التي يتم تشغيلها أو إيقاف تشغيلها. ووجدوا أنه في الأطفال المصابين بعدوى المكورات العنقودية الغازية ، فإن الجينات المشاركة في الاستجابة المناعية الفطرية للجسم يتم تنشيطها بشكل مفرط بينما يتم قمع الجينات المرتبطة بجهاز المناعة التكيفي.

وقال الدكتور أردورا: "إنه خلل معقد ومعقد للغاية في نظام المناعة ، لكن النتائج التي توصلنا إليها تثبت أن هناك اتساق في الاستجابة المناعية لبكتيريا المكورات العنقودية". "الآن بعد أن عرفنا كيف يستجيب الجهاز المناعي ، فإن السؤال هو ما إذا كان بإمكاننا استخدام هذا للتنبؤ بنتائج المرضى أو التمييز بين المرضى الأكثر مرضًا والمرضى الأقل مرضًا. كيف يمكننا استخدام هذه المعرفة لتطوير علاجات أفضل؟"

استخدم الباحثون عينات الدم التي تم جمعها بين عامي 2001 و 2005 من 77 طفلاً وندش 53 تم نقلهم إلى المستشفى في مركز الأطفال الطبي في دالاس المصابين بعدوى بكتيرية ذهبية و 24 مجموعة تحكم. تم جمع عينات الضبط من الأطفال الأصحاء الذين يحضرون إما لعيادة الطفل السليم أو يخضعون لعمليات جراحية اختيارية. تم استبعاد الأطفال المصابين بأمراض مزمنة أساسية ، ونقص المناعة ، وعدوى متعددة ، وأولئك الذين تلقوا المنشطات أو غيرها من العلاجات المعدلة للمناعة من الدراسة.

تراوحت أعمار الأطفال بين بضعة أشهر و 15 سنة وكان من بينهم 43 فتى و 34 فتاة. هؤلاء مع بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية الالتهابات و ndash تمت مطابقة كل من مقاومة الميثيسيلين (MRSA) وحساسية الميثيسيلين (MSSA) و ndash مع عناصر تحكم صحية للعمر والجنس والعرق. كما وصف الباحثون مدى ونوع العدوى في كل مريض للتأكد من أن سلالة البكتيريا لا تؤثر على النتائج.

شدد الدكتور أردورا على أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث لأن النتائج تمثل لقطة لمرة واحدة لما يحدث في الخلية أثناء عدوى المكورات العنقودية الغازية.

"كان متوسط ​​الوقت اللازم للحصول على عينة الدم هو اليوم الرابع لأننا أردنا التأكد من إصابة الأطفال في المستشفى بـ بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية عدوى ، ويستغرق الأمر أربعة أيام للتعرف النهائي على العوامل المسببة للأمراض البكتيرية ".

وقال الدكتور أردورا إن الخطوة التالية هي دراسة تلك الديناميكيات لدى المرضى قبل وأثناء وبعد الإصابة. كما يأملون في فهم أفضل لكيفية تأثير العلاجات المختلفة لعدوى المكورات العنقودية على العلاج.

وقالت الدكتورة أردورا: "هذا دليل مهم للغاية على أن المعلومات متوفرة لنا لنحصل عليها". "الآن علينا أن نبدأ في فهم ما تخبرنا به هذه البيانات."

تم دعم العمل من قبل المعاهد الوطنية للصحة ومركز أبحاث الذئبة ومؤسسة نظام الرعاية الصحية بايلور.

مصدر القصة:

المواد المقدمة من UT Southwestern Medical Center. ملاحظة: يمكن تعديل المحتوى حسب النمط والطول.


مقدمة

يتكون ميكروبيوم الأمعاء البشرية من البكتيريا والفيروسات والفطريات التي تعيش بشكل مثالي بشكل تكافلي مع مضيفها البشري ، على الرغم من أن هذه المراجعة ستركز حصريًا على البكتيريا الموجودة داخل ميكروبيوم الأمعاء [1]. تمنح الأنواع الفردية والوظائف البكتيرية الجماعية داخل ميكروبيوم الأمعاء العديد من الفوائد طوال الحياة بما في ذلك استقلاب المساهمات الغذائية ، وتثقيف جهاز المناعة ، والدفاع ضد مسببات الأمراض ، والمساهمة في الصحة العامة والنمو الأمثل [2،3،4،5،6]. يتأثر ميكروبيوم الأمعاء ويؤثر على الأمراض بما في ذلك مرض التهاب الأمعاء (IBD) ، والحساسية ، والربو ، والاضطرابات السلوكية العصبية [4 ، 5 ، 7 ، 8]. الميزة الرئيسية الأخرى للميكروبيوم هي كمية وهوية ووظيفة جينات مقاومة المضادات الحيوية (ARGs) ، والتي تسمى مجتمعة المقاومة. تنتقل ARGs بين الأنواع داخل ميكروبيوم الأمعاء بما في ذلك مسببات الأمراض المحتملة. لذلك ، فإن فهم كيفية تغير المقاومة بالتوازي مع الميكروبيوم أمر مهم للغاية [9 ، 10]. وفقًا لذلك ، يتم السعي إلى العديد من طرق البحث لفهم ما يشكل ميكروبيومات ومقاومات صحية وغير طبيعية.

تهتم أبحاث الميكروبيوم الحالية إلى حد كبير بـ "من هناك؟" و ماذا يفعلون؟" يتم تحقيق التنميط التصنيفي للميكروبيوم عن طريق الكتابة الجزيئية أو المظهرية المعتمدة على الثقافة أو التسلسل المستقل عن الثقافة لجينات العلامة الإخبارية التصنيفية أو التسلسل الكامل للبندقية الميتاجينومية من عينات الميكروبيوم ، داخل أو بين الأفراد [11،12،13،14]. وبالمثل ، يمكن تقييم ميزات ووظائف الميكروبيوم عن طريق التحليل على مستوى الجينات ، وعملية التمثيل الغذائي ، وتقييم وفرة المسارات الجينية لوظيفة التمثيل الغذائي الميكروبي [15،16،17،18،19،20]. يتم إجراء هذه التحليلات عادةً في سياق التطور البشري طوال الحياة أو فيما يتعلق بالنتائج السريرية [21]. مقاييس التنوع داخل (α) وبين (β) يمكن استخدام العينات لمقارنة المجتمعات الميكروبية بمرور الوقت وبين الحالات المرضية (تمت مراجعتها على نطاق واسع في [22]). تعد قدرتنا على عزو ارتباطات المرض إلى السببية أمرًا صعبًا وتتطلب دراسات مستقبلية طولية ، تكملها بشكل مثالي التحقق الآلي من صحة الحيوانات [21 ، 23]. ومع ذلك ، فإن الارتباطات المهمة بين بنية الميكروبيوم البشري ووظيفته مع الأمراض والصحة تقدم مع ذلك فرضيات وترابطات ذات مغزى [7 ، 21 ، 24 ، 25].

الاضطرابات الخارجية الأكثر شيوعًا للميكروبيوم هي النظام الغذائي والأدوية (خاصة المضادات الحيوية) والبيئة [26،27،28،29،30،31]. في هذه المراجعة ، نركز على اضطراب المضادات الحيوية طوال الحياة والارتباط بعوامل أخرى بما في ذلك عمر ونضج الميكروبيوم والنظام الغذائي والبيئة والمراضات المصاحبة للفرد (الشكل 1). يتم تغيير كيفية استجابة الميكروبيوم للمضادات الحيوية من خلال حالة الميكروبيوم في وقت الاضطراب (النظام الغذائي ، والأنواع ، والتنوع الوظيفي والتكرار) وقوة الاضطراب (المسار والطيف ومدة المضادات الحيوية). بعد التوقف عن تناول المضادات الحيوية ، فإن انتشار الميكروبات المفيدة أو المُمْرِضة و / أو المقاومة للمضادات الحيوية (AR) التي تعيد استعمار ميكروبيوم الأمعاء تتحكم في النتائج الأولية وطويلة المدى للعلاج بالمضادات الحيوية (الشكل 1). يجب مراعاة هذه العوامل بشكل فردي وجماعي عند ربط التغييرات في بنية ووظيفة الميكروبيوم بصحة الإنسان والمرض.

يجب النظر في اضطراب المضادات الحيوية للميكروبيوم في السياق. هناك عوامل معينة مهمة يجب مراعاتها طوال الحياة (عوامل شاملة). عوامل أخرى مثل النظام الغذائي والتنوع الوظيفي وتنوع الأنواع والتكرار مهمة في الاعتبار عند تطبيق اضطراب المضادات الحيوية. تعد مدة وطيف وطريق المضادات الحيوية ذات أهمية حيوية في سياق كيفية استجابة الميكروبيوم أثناء التدخل. إن بيئة ما بعد المضادات الحيوية بما في ذلك توافر واستعمار مسببات الأمراض ، وتكرار نقل الجينات الأفقي (HGT) ، و MDROs ، والميكروبات المفيدة أمر مهم للنظر في المرونة والاستجابة بعد توقف المضادات الحيوية. تؤثر هذه العوامل على بنية ووظيفة الميكروبيوم قبل وأثناء وبعد المضادات الحيوية طوال الحياة. تم إنشاؤه باستخدام BioRender


ملخص المؤلف

الجراثيم المعوية ضرورية لصحة الإنسان ، ولها تأثيرات على التغذية ، والتمثيل الغذائي ، ومقاومة مسببات الأمراض ، والعمليات الأخرى. قد تعطل المضادات الحيوية هذه التفاعلات وتسبب مرضًا حادًا ، فضلاً عن المساهمة في مشاكل صحية مزمنة ، على الرغم من التحديات التقنية التي أعاقت البحث في هذه الجبهة. تميزت العديد من الدراسات الحديثة بالمجتمعات الميكروبية المعقدة وغير المثقفة من خلال تطبيق تقنية جديدة ومتوازية على نطاق واسع للحصول على مئات الآلاف من المتواليات لمنطقة متغيرة معينة داخل جين الرنا الريباسي الصغير للوحدة الفرعية. توفر هذه التسلسلات الأقصر إشارة إلى التنوع. استخدمنا هذه التقنية لتتبع التغيرات في الجراثيم المعوية لثلاثة أشخاص أصحاء قبل وبعد العلاج بالمضاد الحيوي سيبروفلوكساسين ، بحساسية ودقة عالية ، ودون التضحية باتساع التغطية. تمشيا مع النتائج السابقة ، وجدنا أن الكائنات الحية الدقيقة لهؤلاء الأفراد كانت متشابهة على مستوى الجنس ، لكن الفروق بين الأفراد كانت واضحة على مستويات أدق. خفض سيبروفلوكساسين تنوع الجراثيم المعوية ، مع تأثيرات كبيرة على حوالي ثلث الأصناف البكتيرية. على الرغم من هذا الاضطراب المتفشي ، عادت عضوية المجتمعات إلى حد كبير إلى حالة المعالجة المسبقة في غضون 4 أسابيع.

الاقتباس: Dethlefsen L، Huse S، Sogin ML، Relman DA (2008) التأثيرات المنتشرة لمضاد حيوي على ميكروبيوتا الأمعاء البشرية ، كما تم الكشف عنها بواسطة تسلسل عميق 16S rRNA. بلوس بيول 6 (11): e280. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0060280

محرر أكاديمي: جوناثان أيزن ، جامعة كاليفورنيا ، ديفيس ، الولايات المتحدة الأمريكية

تم الاستلام: 27 مايو 2008 وافقت: 6 أكتوبر 2008 نشرت: 18 نوفمبر 2008

حقوق النشر: © 2008 Dethlefsen et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ بأي وسيلة ، بشرط ذكر المؤلف الأصلي والمصدر.

التمويل: تم دعم هذا العمل من قبل صندوق Doris Duke Charitable Trust (جائزة العالم الإكلينيكي المتميز إلى DAR) والمعاهد الوطنية للصحة (جائزة المدير الرائد DP1OD000964 إلى DAR). جاء الدعم أيضًا من مركز وودز هول للمحيطات وصحة الإنسان من المعاهد الوطنية للصحة والمؤسسة الوطنية للعلوم (NIH / NIEHS 1 P50 ES012742–01 و NSF / OCE 0430724-J Stegeman PI إلى HGM و MLS).

تضارب المصالح: وقد أعلن الباحثون إلى أن لا المصالح المتنافسة موجودة.

الاختصارات: AAD ، الإسهال المرتبط بالمضادات الحيوية Cp ، ciprofloxacin FDR ، معدل الاكتشاف الخاطئ OTU ، وحدة التصنيف التشغيلية PCA ، تحليل المكون الرئيسي


البروبيوتيك والمضادات الحيوية والاستجابات المناعية للقاحات

لقد ثبت أن أداء اللقاحات التي يتم تناولها عن طريق الفم ضعيف في البلدان النامية. هناك اختلافات ملحوظة في البنية والبيئة اللمعية للأمعاء في البلدان النامية مما أدى إلى تغيرات في وظيفة المناعة والحاجز. أوضحت الدراسات الحديثة باستخدام التقنيات والأساليب التحليلية المطورة حديثًا أن الجراثيم المعوية تنشط العديد من المسارات التي تتحكم في المناعة الفطرية والتكيفية في الأمعاء. تم اقتراح العديد من الفرضيات لضعف أداء اللقاحات الفموية في البلدان النامية ، ويتم الآن اختبار تعديل الجراثيم المعوية في التجارب السريرية البشرية. ثبت أن المكملات بسلالات معينة من البروبيوتيك لها تأثيرات تعديلية على الاستجابات المناعية المعوية والجهازية في النماذج الحيوانية وتشكل الأساس للدراسات البشرية مع اللقاحات. ومع ذلك ، فإن معظم الدراسات المنشورة حتى الآن والتي قيمت الاستجابة المناعية للقاحات لدى الأطفال والبالغين كانت صغيرة وتفاوتت النتائج حسب العمر والمستضد ونوع استجابة الجسم المضاد وسلالة الكائنات الحية المجهرية. ثبت أن استخدام الأدوية المضادة للديدان عند الأطفال قد يزيد من المناعة بعد التطعيم الفموي ضد الكوليرا ، مما يوفر مزيدًا من الدعم للأساس المنطقي لتعديل الاستجابة المناعية للتلقيح الفموي من خلال الميكروبيوم المعوي.

1 المقدمة

على مدى العقود الخمسة الماضية منذ تقديم اللقاحات الفموية لأول مرة ، أظهرت التجارب في البلدان النامية أن الاستجابات المناعية قد تكون أقل وأقل اتساقًا مما هي عليه في البلدان الصناعية. لقد كان أداء اللقاحات الحية التي تؤخذ عن طريق الفم ، بما في ذلك لقاحات فيروس الروتا الفموي ولقاحات شلل الأطفال الفموية (OPVs) ، ضعيفًا تاريخيًا في العالم النامي. العديد من لقاحات الفيروسة العجلية (RIT4237 ، WC3 ، RRV و RRV-TV) كانت ذات فعالية أقل أو معدومة في التجارب السريرية في أمريكا الجنوبية وأفريقيا مقارنة بأوروبا وأمريكا الشمالية [1]. أظهرت الدراسات الحديثة مع اللقاحات الجديدة المرخصة ، Rotarix و Rotateq ، فعالية وفعالية أقل في البلدان النامية في آسيا وأفريقيا وأمريكا اللاتينية [2-6]. واجه اللقاح الفموي أيضًا تحديات في العالم النامي. بما أن لقاح شلل الأطفال الفموي أقل مناعة في البلدان النامية مقارنة بالدول المتقدمة ، فإن جرعات أكثر من اللقاح الفموي تبدو ضرورية لحماية الأطفال في البلدان النامية [7-9]. يُفترض أن هذا الأداء المتناقص للقاحات الفموية في العالم النامي يرجع إلى عوامل مضيفة مثل الأجسام المضادة للأم ، والعمر عند التطعيم ، وسوء التغذية ونقص المغذيات الدقيقة ، والتعرض المستمر لمسببات الأمراض في البيئة ، وتغير الجراثيم المعوية ، وانتشار أكبر للأدوية الطبية. حالات مثل السل وعدوى فيروس العوز المناعي البشري ، أو عوامل الفيروس مثل عدم تجانس السلالة الكبيرة [10-12].

تستند معظم الفرضيات التي تقترح دور المضيف أو العوامل البيئية في تحديد الاستجابة المناعية للقاحات الفموية على دراسات قائمة على الملاحظة. يعد إثبات الدور السببي لأي من العوامل التي تعتبر مسؤولة عن الأداء الضعيف للقاحات الفموية أمرًا صعبًا. يتم استحضار الاستجابات المناعية المعوية والحفاظ عليها وتنظيمها في علاقات معقدة يتفاعل فيها المضيف ، والبيئة ، والمعايشات المعوية ، ومسببات الأمراض واللقاحات ، وحيث يكون هناك فهم محدود لهذه التفاعلات. في الآونة الأخيرة ، تم تصميم عدد من الدراسات كتجارب سريرية تهدف إلى تشريح دور عدد محدود من العوامل التي تؤثر على أداء اللقاحات الفموية في البلدان النامية.

ومن الأمثلة على التجارب السريرية الاستكشافية لاختبار الفرضيات الدراسات الحديثة حول الرضاعة الطبيعية وأداء لقاح الفيروسة العجلية في البلدان النامية. مع OPV ، تم إثبات أن الأجسام المضادة في لبن الأم يمكن أن تحيد OPV [14] ، وقد تم دعم هذه الملاحظة من خلال دراسات من إفريقيا [15]. لم تجد الدراسات اللاحقة في الولايات المتحدة والهند ارتباطًا بين الرضاعة الطبيعية واستحداث اللقاح [16،17] ، وتوصية بمنع الرضاعة الطبيعية قبل وبعد التطعيم الفموي لشلل الأطفال الذي ظهر في الكتاب الأحمر للأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال في 1970 [18] تم سحبها لاحقًا. تم اقتراح تداخل مماثل من خلال الأجسام المضادة في حليب الثدي مع "أخذ" لقاح فيروس الروتا الفموي بناءً على النتائج التي تشير إلى أن الأمهات في البلدان النامية لديهن مستويات أعلى بكثير من الأجسام المضادة المعادلة [19،20] وأنه تم الإبلاغ عن انخفاض معدلات الانقلاب المصلي عند أطفال الأمهات مع ارتفاع IgG المضاد للفيروس العجلي [21]. تم الافتراض بأنه يمكن تحسين مناعة لقاحات الفيروسة العجلية الفموية في البلدان النامية عن طريق تقييد الرضاعة الطبيعية. تم تصميم الدراسات وإجرائها في جنوب إفريقيا والهند وباكستان ، والتي منعت أو لم تمنع الإرضاع من الثدي في وقت قريب من التطعيم ، وأظهرت أن تقييد الرضاعة الطبيعية لم يؤثر على الاستجابة المناعية لـ IgA للقاحات الفيروسة العجلية الفموية [22،23]. على الرغم من أن الاستجابات المناعية لـ IgA في الدم ليست مرتبطة بالحماية ، فإن النتائج مطمئنة لمجتمع الصحة العامة ، حيث لا يوجد دليل يشير إلى حدوث تغيير في ممارسات الرضاعة الطبيعية في وقت التحصين. ومع ذلك ، نظرًا لانخفاض استمناع اللقاحات المعوية في البلدان النامية ، من الواضح أن تحديد الاستراتيجيات التي قد تكون مجدية في المجتمعات وتعزيز الاستجابة للقاحات.

2. بيئة القناة الهضمية في البلدان النامية

كواجهة مادية مع البيئة الخارجية ، فإن ظهارة القناة الهضمية لها وظائف متعددة للحاجز الفيزيائي والبيولوجي المسؤول أيضًا عن الإفراز والامتصاص. في الصحة ، يتم الحفاظ على الاستتباب على أسطح الأمعاء بين الكائنات الدقيقة اللمعية والأنسجة المضيفة لتمييز الاستجابات المناسبة للمعاشات الأصلية مقابل مسببات الأمراض المحتملة. تتحكم الطبقة المخاطية الواقية في الأمعاء في تكاثر البكتيريا دون رادع وتعمل أيضًا كنظام تغذية مرتدة لتنظيم كل من الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية [24 ، 25]. ومع ذلك ، فقد كان من الواضح لعدة عقود أن هناك اختلافات واضحة في مورفولوجيا ووظيفة القناة الهضمية في البلدان المتقدمة والنامية.

حددت الدراسات التي أجريت على خزعات الأمعاء الدقيقة خلال الستينيات والسبعينيات اختلافات في الغشاء المخاطي بين البالغين الأصحاء الذين يعيشون في البلدان الصناعية والبالغين الذين يعيشون في البلدان النامية. لم يُشاهد هيكل الزغابات السائد الذي يشبه الإصبع في القناة الهضمية لدى الأشخاص من البلدان الغربية في أولئك الذين ينتمون إلى البلدان النامية ، وكان هؤلاء الأفراد لديهم أشكال زغبية حادة تشبه الأوراق [26،27] ، مما أدى إلى انخفاض كبير في الزغابات. - نسبة التشفير بسبب تقصير الزغابات وما يصاحب ذلك من انخفاض في المساحة السطحية للخلايا الطلائية المعوية الامتصاصية الناضجة (IECs). أظهر الفحص النسيجي للخزعات أيضًا أعدادًا متزايدة من الخلايا الالتهابية في الصفيحة المخصوصة ، بما في ذلك الخلايا الليمفاوية وخلايا البلازما [28]. كشفت الدراسات التي أجريت على الفلورا المعوية العلوية في الأطفال الأصحاء على ما يبدو في البلدان المتقدمة والنامية عن اختلافات ملحوظة ، مع استعمار الأمعاء الدقيقة العلوية بنباتات هوائية ولا هوائية متنوعة في نسبة كبيرة من الأطفال في الهند بينما الأطفال في المملكة المتحدة وأستراليا إما ليس لديها كائنات حية ، أو أعداد وأنواع محدودة (الجدول 1) [29-31]. على الرغم من عدم وجود دراسات حديثة حول فلورا الأمعاء الدقيقة لدى الأطفال في البلدان النامية ، فقد أظهرت العديد من الدراسات أن الكائنات الحية الدقيقة في براز الأطفال الذين يعيشون في البلدان منخفضة الدخل مميزة في تكوينها ، وأكثر تغيرًا بمرور الوقت ، عند مقارنتها مع الكائنات الحية الدقيقة للأطفال الذين يعيشون في البلدان ذات الدخل المرتفع [32،33]. كما تم إظهار طريقة التسليم وممارسات التغذية لتعديل التركيب الجرثومي بشكل مستقل في الطفولة [34].

الجدول 1. مقارنة الفلورا من الأمعاء الدقيقة العليا للأطفال في البلدان المتقدمة والنامية.

بالإضافة إلى الاختلافات في النباتات المتعايشة ، من المعروف أيضًا أنه في العالم النامي ، سواء مع الإسهال أو في غيابه ، يحمل الأطفال مسببات الأمراض المتعددة [35-38]. تم الافتراض بأن التنشيط المستمر للإشارات الالتهابية عن طريق الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) وجزيئات الخطر الأخرى يؤدي إلى فشل مستضدات اللقاح في توليد استجابات مثمرة [39]. تشير هذه البيانات أيضًا إلى احتمال أن تساهم مجموعات من البكتيريا والفيروسات والطفيليات المعروفة وغير المعروفة في التهاب الأمعاء غير المنتظم الذي يظهر في اعتلال الأمعاء البيئي.

اعتلال الأمعاء البيئي أو الاعتلال المعوي الاستوائي أو الخلل المعوي البيئي هو حالة شبه إكلينيكية تتميز بتشوهات نسيجية ووظيفية في الأمعاء الدقيقة والتي تبدو شائعة لدى الأطفال الذين يعيشون في ظروف فقيرة الموارد [40]. يُعتقد أن الحالة تعكس التعرض المستمر لمسببات الأمراض البرازية في البيئة ، مما يؤدي إلى التهاب معوي مزمن [41]. من المحتمل أن يتم التوسط في الالتهاب من خلال تحفيز مستقبلات التعرف على الأنماط الفطرية عن طريق المكونات البكتيرية المحفوظة ، مثل عديد السكاريد الدهني من البكتيريا سالبة الجرام. ينعكس هذا مبدئيًا في زيادة إفراز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتسلل الخلايا الالتهابية إلى القناة الهضمية ، والذي يتبعه تحفيز الخلايا التائية المعوية والاعتلال المعوي الخلوي [42،43]. يُعتقد أن هذا المرض يؤدي إلى زيادة نفاذية الأمعاء وسوء الامتصاص مما يؤدي إلى تعثر النمو الخطي وسوء التغذية المزمن ، وقد يؤثر أيضًا على الاستجابة المناعية [40 ، 44].

نظرًا لأن الوصول المباشر إلى بيئة الأمعاء غير ممكن ، فقد حظيت الطرق غير المباشرة لدراسة التهاب الأمعاء ووظيفتها باهتمام كبير في الماضي القريب. تعكس معظم علامات الالتهاب المنتجات الثانوية لتنشيط الخلايا المناعية بينما يتم تقييم حاجز الأمعاء ووظيفة الامتصاص بشكل أساسي باستخدام مؤشرات الانتقال البكتيري أو اختبارات امتصاص الكربوهيدرات. أظهرت الدراسات في إفريقيا أنه عند الرضع الغامبيين ، ارتبطت الزيادات في الأجسام المضادة لعديد السكاريد الدهني الأساسي بانتقال الأمعاء للبكتيريا سالبة الجرام وتغيير نفاذية الأمعاء المقاسة باختبار إفراز البول اللاكتوز-مانيتول [45]. كما تم الإبلاغ عن اعتلال معوي مزمن للخلايا التائية عند الرضع الغامبيين مما أدى إلى بيئة مؤيدة للالتهابات [42]. على الرغم من أن أهمية اعتلال الأمعاء البيئي في نقص التغذية وضعف النمو يتم وصفها بشكل جيد ويتم التعرف على الآثار المناعية للحالة ، إلا أن دورها في تقليل فعالية اللقاحات الفموية في بيئة منخفضة الدخل لم يتم تحديده.

3. تبادل الحديث بين الجراثيم المعوية والجهاز المناعي المعوي

يبدأ استعمار الأمعاء بواسطة الميكروبات بعد الولادة بفترة وجيزة ، مع تغيرات سريعة تتأثر بالنظام الغذائي والعمر والبيئة. على الرغم من أن معظم البيانات المتاحة حاليًا التي تصف دور الكائنات الحية الدقيقة في فسيولوجيا الثدييات مستمدة من نماذج حيوانية ، إلا أن تأثير الجراثيم المعوية على جهاز المناعة يُنظر إليه بشكل متزايد في فسيولوجيا الإنسان [46 ، 47].

في نماذج الفئران ، تؤثر طبيعة الأنواع المستعمرة على جودة الاستجابات المناعية الفطرية بالإضافة إلى تطور الهياكل اللمفاوية ، حيث تحتوي الحيوانات الخالية من الجراثيم على أنسجة ليمفاوية غير ناضجة مرتبطة بالأمعاء (GALT) ، وانخفاض عدد الخلايا الليمفاوية المعوية ، وتناقص مستويات الببتيدات المضادة للميكروبات والغلوبولين المناعي (Ig) A ، والتي تنعكس جميعها عند الاستعمار بالبكتيريا المتعايشة [48].

تؤثر البكتيريا المشتركة على الحاجز الظهاري بعدة طرق تعمل المكونات الهيكلية ومستقلبات الجراثيم المعوية على IECs والخلايا البيضاء الفطرية المحلية للحفاظ على سلامة الحاجز وتنظيم التوازن المناعي [49]. الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة المشتقة من الجراثيم (SCFA) ، وهي منتج ثانوي لعملية التمثيل الغذائي ، هي وسطاء مهمون في الحديث المتبادل بين الجراثيم و IEC ، وتشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى دور في الوقاية من الالتهاب [50] وهذا أيضًا ينعكس في العثور على عدد أقل من البكتيريا المنتجة للزبدات في المرضى الذين يعانون من مرض التهاب الأمعاء [51]. يبدو أن تفاعلات الجراثيم مع الطبقة المخاطية تلعب دورًا في التهاب القولون وسرطان القولون وربما في تحمل الفم لبعض المستضدات [52]. تنظم PAMPs المشتقة من Commensal إفراز بعض الببتيدات المضادة للميكروبات ، مثل Reg3γ ، الذي يحافظ على الفصل المادي بين الكائنات الحية الدقيقة وظهارة المضيف [53].

تؤثر الجراثيم المعوية بشكل مباشر وغير مباشر على وظيفة المناعة. تشمل البكتيريا التي تمت دراستها جيدًا البكتيريا الخيطية المجزأة (SFB) ، والتي تحفز تراكم خلايا Th17 في الدقاق النهائي ، ربما من خلال تحريض إنتاج الأميلويد المصل A الذي يمكن أن يعمل على الخلايا المتغصنة الصفيحة (DCs) ، لتحفيز خلية Th17 - بيئة محفزة [54]. Polysaccharide A (PSA) التي تنتجها باكتيرويديز الهشة يعزز بشكل مباشر تمايز الخلايا التنظيمية Treg (Treg) عبر مستقبلات تشبه Toll (TLR) 2 أو بشكل غير مباشر عن طريق تكييف DCs [55]. المطثية تحفز الأنواع التي تنتمي إلى العناقيد IV و XIVa و XVIII إنتاج عامل النمو المحول β (TGF-β) في IEC ، مما يعزز تمايز الخلايا Treg في القولون ، مما يشير إلى أن تعديل الكائنات الحية الدقيقة قد يسمح بالتلاعب العلاجي باضطرابات المناعة البشرية [56] .

تحفز البكتيريا المتعايشة في الفئران الخالية من الجراثيم إفراز ثنائي الغلوبولين المناعي A ، وهو الغلوبولين المناعي (Ig) الأكثر وفرة في إفرازات الغشاء المخاطي. تحفز الإشارات من البكتيريا المتعايشة إنتاج عامل تنشيط الخلايا B لعائلة TNF (BAFF) ، وهو يجند محفز للتكاثر (APRIL) و TGF-في IECs و DCs ، والذي بدوره يعزز تمايز الخلايا البائية إلى بلازما IgA + الخلايا. بعد التنشيط بواسطة البكتيريا المتعايشة ، تعمل الخلايا المتغصنة المسامية (FDCs) أيضًا على تعزيز تمايز الخلايا البائية إلى خلايا بلازما IgA +. تخضع الخلايا البائية لعملية إعادة تركيب التبديل الطبقي إلى IgA في الغشاء المخاطي وحركة المرور من هياكل الأنسجة اللمفاوية المعوية ، عبر الأوعية اللمفاوية إلى مجرى الدم ، وتعود إلى الغشاء المخاطي المعوي كخلايا بلازما تفرز IgA. بمجرد تحريضه ، يمكن أن يكون IgA المضاد للبكتيريا طويل الأمد للغاية ولكن يتم استبداله إذا كان هناك تحريض لخصائص IgA إضافية بواسطة ميكروبات أخرى كما هو موضح في نموذج الفأر الخالي من الجراثيم [57]. تقوم DCs بأخذ عينات من البكتيريا المعوية وتحفيز الخلايا البائية على التحول إلى IgA ، بينما تقتل البلاعم المعوية البكتيريا خارج الخلية وبالتالي تزيل البكتيريا التي عبرت الحواجز المخاطية والظهارية. تجزئة الجهاز المناعي المخاطي من المناعة الجهازية مع الغدد الليمفاوية المساريقية التي تمثل حاجزًا تشريحيًا وفسيولوجيًا للحفاظ على التكافؤ الجرثومي للمضيف مع الحفاظ على استمرارية بين المناعة الفطرية والتكيفية [58].

على الرغم من أن الجراثيم المعوية تعزز تطور GALT ، وتحريض مجموعات فرعية من الخلايا الليمفاوية بما في ذلك خلايا Th17 و Tregs ، وكلاهما يلعبان أدوارًا مهمة في الاستجابات المناعية المخاطية ، فليس كل أعضاء الجراثيم المعوية مفيدة ، فقد يعمل البعض كممرضات انتهازية ، وزيادة في بعض التعايش قد يؤهب للعدوى المسببة للأمراض [59]. قد تؤدي التفاعلات مع الجراثيم المعوية إلى تسهيل العدوى بمسببات الأمراض المعوية الأخرى ، كما ثبت بالنسبة لبعض الفيروسات [60-62]. ومن المثير للاهتمام ، أنه في العدوى الطفيلية يتم فقدان التسامح مع التعايش ويتم تنشيط الخلايا التائية الخاصة بالميكروبات وتمييزها إلى الخلايا المؤثرة الالتهابية [63].

وهكذا ، على الرغم من أن آليات الحفاظ على التوازن ليست مفهومة تمامًا ، فمن الواضح أن الجراثيم المعوية تعدل بنشاط جهاز المناعة للحفاظ على علاقة متبادلة المنفعة. تعمل العوامل المشتقة من الجراثيم على تنشيط العديد من المسارات التي تتحكم في المناعة الفطرية والتكيفية في القناة الهضمية ، من خلال التأثير على وظيفة الحاجز ، وتكييف البلعمات وحيدة النواة المعوية ، والتنظيم المتبادل للخلايا اللمفاوية الفطرية ، وتعزيز إفراز IgA وتنظيم التوازن بين المستجيب والخلايا التائية المنظمة [64].

4. البروبيوتيك والاستجابة للقاحات

البروبيوتيك هي أنواع بكتيرية خارجية أو محلية تتفاعل مع المكونات الخلوية المختلفة داخل بيئة الأمعاء من خلال العديد من الآليات. قد تكون البكتيريا السليمة والقابلة للحياة ضرورية لتأثيرات الكائنات الحية المجهرية ، أو يمكن التوسط في هذه التأثيرات بواسطة مكون جدار الخلية أو الشقوق الهيكلية للبكتيريا أو المستقلبات. بناء على أدلة من في المختبر والدراسات على الحيوانات والبشر الذين يعانون من أمراض الحساسية المعالجة بالبروبيوتيك ، وقد تم تصميم العديد من الدراسات لتقييم دور البروبيوتيك في تعديل الاستجابة للقاحات ، وخاصة اللقاحات التي تستخدم للتمنيع المخاطي.

(أ) أساس استخدام البروبيوتيك

يعتمد أساس استخدام البروبيوتيك كمعدلات للتلقيح على الإجراءات المفترضة ، ولكن غير المثبتة حتى الآن ، المباشرة أو غير المباشرة التي تؤثر على وظيفة المناعة. Direct effects include changes to the gut microbiota and alteration of the PAMPs presented to the GALT. Indirect effects could arise from microbial products such as SCFAs [65]. Probiotics communicate with many types of cells. Probiotics also affect IECs in multiple ways, including by enhancing barrier function by modulation of tight junctions, increasing mucin production, inducing antimicrobial and heat shock protein production, interfering with pathogenic organisms, and modulating signalling pathways and cell survival [66]. Probiotics increase β defensin secretion from IECs and directly block the signalling pathways hijacked by pathogens. Commensal or probiotic bacteria induce production of cytoprotective heat shock proteins in the intestine. Transcriptionally regulated expression of hsp25 and hsp72 was induced by transient exposure of IECs to رامنوسوس اكتوباكيللوس GG (LGG) cell-free conditioned media [67]. Other probiotics also induce heat shock proteins by different mechanisms, which help maintain tight junctions between IECs and promote barrier function [68]. Cytokine secretion by IECs, macrophages and DCs is regulated by probiotics through modulation of key signalling pathways such as NFκB and MAPKs, PI3K/Akt, and transcriptional regulators such as heat shock transcription factor 1 and PPARγ [69]. Changes in these pathways can also affect proliferation and survival of target cells, including IECs and macrophages, through apoptotic and anti-apoptotic mechanisms, which may be useful in limiting gut damage due to enteric pathogens [70]. Probiotics induce IgA secretion from plasma cells by increasing the number of IgA producing cells in a strain-dependent manner [71]. Through interactions with DCs, probiotics can influence T-cell subpopulations and skew them towards a Th1, Th2 or Treg response [72].

(b) Probiotics and vaccine response in infants

There are several published studies that assess the impact of concomitant probiotic administration on the response to vaccination in humans, but the studies are small, and have different interventions and outcome measurements making it difficult to directly compare results. Although there have been an excellent series of studies on the effect of probiotic administration on oral rotavirus vaccine response in a pig model with and without challenge that aim to dissect mechanisms of both humoral and cell-mediated immunity [73–77], this review is restricted to human studies.

The results from the studies on infants are variable (table 2) [78–86], and depend on the antigen, and the strain of probiotic and the location of the individuals being supplemented. Oral rotavirus vaccines have been studied in Finnish and Indian infants, both with the same probiotic, LGG ([78], R Lazarus 2014, personal communication). In 29 Finnish children supplemented with 10 10 LGG on the day of immunization and twice daily for 5 days, there was an increase in IgA seroconversion rates (ص = 0.05) and a higher proportion of children with IgM antibody secreting cells (ص = 0.02). An Indian study, which supplemented children once daily with 10 10 LGG from one week prior to the first immunization with the monovalent Rotarix vaccine at 6 weeks of age through to one week after the second dose of vaccine, showed a trend (ص = 0.066) to increased IgA in children who were supplemented with LGG (ن = 273) compared with those who received placebo (ن = 278). The latter study was designed as a factorial trial which also evaluated zinc, and in the group supplemented with both zinc and probiotics (ن = 137) compared to no supplement (ن = 135) there was a significant increase in IgA seroconversion (ص = 0.04), although overall seroconversion rates were very low (27.4% and 39.4% seroconversion in non-supplemented and dually supplemented children in India compared to 74% and 93% in not supplemented and LGG supplemented children in Finland).

Table 2. Effect of probiotics on vaccine immunogenicity in children.

The oral cholera vaccine Dukoral has been evaluated in children in Bangladesh given Bifidobacterium breve (ن = 64) or placebo (ن = 62), supplemented for four weeks, and vaccinated with two doses given two weeks apart [79]. Interestingly, among Bangladeshi children given placebo, cholera toxin B (CTB)-specific IgA levels were higher in serum, while in stool children on probiotics had higher CTB-specific IgA.

A range of parenteral antigens has been evaluated in small numbers of children in many settings in the industrialized world. In general, there appear to be no marked improvements in vaccine immunogenicity with probiotic administration, but this may be due to the excellent immunogenicity of most routine childhood vaccines, other than those directed at polysaccharide or conjugated polysaccharide antigens. There were variable results with respect to antibodies induced by المستدمية النزلية type b (Hib) vaccination, with some studies demonstrating higher antibodies while others did not show this effect (table 2) [81,82].

(c) Probiotics and vaccine response in adults

Although there are many efforts evaluating the effect of probiotics on immune response to vaccines in adults, they share with the studies in children the problems of variability in antigens, probiotics strains and populations, as well as the limitations of power imposed by the small numbers of participants in most studies.

Mucosal vaccines that have been evaluated in adults are the oral live-attenuated السالمونيلا Typhi Ty21a vaccine, the trivalent OPV, the oral cholera vaccine Dukoral and nasally administered attenuated trivalent influenza vaccine for 2007/2008, all of which were tested in small numbers of healthy volunteers with several different probiotics in Europe or North America (table 3) [87–90]. The studies indicate higher antibody levels (IgA or IgG) with the probiotics, but considerable variation by vaccine antigen and probiotic.

Table 3. Effect of probiotics on immune response to mucosally administered vaccines in adults.

The oral cholera vaccine Dukoral has been evaluated in adults in France who were supplemented with one of seven probiotics, either Bifidobacterium أو اكتوباكيللوس (ن = 9 in each group) or placebo (ن = 20) for three weeks and vaccinated with two doses given one week apart [87]. In French adults, although there appeared to be differences between probiotic strains in the ability to induce antibody production, none of those tested induced a significant increase in response to the cholera toxin [79,87].

Parenteral influenza vaccines, tested in adults and in the elderly in Europe and South America (table 4), demonstrate an increase in antibody responses or no change [91–96]. It is difficult to draw any conclusions from these studies given the wide variation in antigens, the populations studied and immunization schedules, but there is weak evidence of benefit and no evidence of risk with these studies.

Table 4. Effect of probiotics on immune response on parenterally administered vaccines in adults.

5. Antibiotics and response to vaccines

The skewing of the cellular immune responses by helminthic infections led to the hypothesis that these infections could affect vaccine immune response, well before T-regulatory cells were defined. A few studies in children and adults have attempted to modulate the immune response to vaccination by treatment of helminths (table 5) [97–100]. In two studies in Ecuador, oral cholera vaccine CVD 103 HgR was given to younger children and teenagers after heavy اسكاريس infections were treated with albendazole [97,98]. In the 6–13-year-old children, the proportion of children seroconverting was greater in the albendazole-treated group (ص = 0.06), and in a small study on teenagers, while there was no effect on antibody titres, albendazole-treated children had greater interferon (IFN)-γ and IL-2 levels. These studies have not been repeated in other settings, with other helminths or with other antigens, but a larger study in a birth cohort in Ecuador will explore vaccine responses in children with and without helminth infections [101]. In a different cohort design, the Entebbe Mother and Baby Study treated pregnant women with anthelminthics antenatally and then children quarterly after 15 months, and has investigated responses to measles, tetanus and BCG in addition to investigating tuberculosis in BCG vaccinated children [99,100]. The maternal–fetal imprinting of regulation has been previously proposed [102] and requires further study in carefully designed observational or interventional studies.

Table 5. Effect of anthelminthics on vaccine response.

Although interference by concomitant bacterial and viral infections in the gut has been proposed as a cause of poor immune response, there are no studies in humans that have directly examined the effects of antibiotic administration on vaccination. A number of new investigations in animal models of enteric infections, particularly rotavirus, have raised intriguing questions about the potential effects of antibiotic treatment on infection and response to vaccination. Recently, Uchiyama وآخرون. [103] showed that ampicillin and neomycin, given for two to eight weeks, reduce murine rotavirus infections and symptoms and enhance rotavirus-specific IgA responses [103]. They also used a colitis model to demonstrate impairment of the late faecal and serum IgA responses to rotavirus infections. Kuss et al. [60] had previously shown that antibiotic-treated mice were less susceptible to poliovirus disease and supported minimal viral replication in the intestine. Exposure to bacteria or their ن-acetylglucosamine-containing surface polysaccharides, including lipopolysaccharide and peptidoglycan, enhanced the infectivity of poliovirus, suggesting that antibiotic-mediated microbiota depletion might diminish enteric virus infection and that enteric viruses exploit intestinal microbes for replication and transmission. These studies raise interesting questions that need further exploration. How do different antibiotics modify the gut environment both in terms of the microbiota and in affecting host cells? What are the short- and long-term effects of antibiotics on wild-type infection and vaccine response? Will different host populations by age or geography respond differently to antibiotics?

Although the study did not use probiotics or antibiotics to modulate the intestinal microbiota, a recent report presented the results of a small clinical trial where the oral live-attenuated typhoid vaccine Ty21a was given to 13 volunteers with four controls and the alterations of the microbiota were investigated in parallel with the immune response [104]. The fecal microbiota composition and temporal dynamics showed considerable inter- and intraindividual variability, but there appeared to be no change in bacterial assemblage. With multi-phasic response defined as IFN-γ production more than 1% over baseline before day 14 post-immunization followed by an additional peak or peaks in IFN-γ production 14 days or later post-immunization, evaluation of س. Typhi-specific cell-mediated immune responses showed that individuals with multi-phasic responses had more diverse and complex communities, with 200 operational taxonomic units, mainly Clostridiales, able to distinguish late and multi-phasic responders. No changes were seen in those who mounted a humoral immune response evaluated by measurement of serum anti-lipopolysaccharide IgA and IgG. Although the study was small, it demonstrated that complex and detailed investigations of human response to vaccines could now be undertaken.

6. الخلاصة

Recent studies in several animal models have significantly enhanced our understanding of mechanisms by which the gut environment and intestinal microbiota affect response to vaccines, but well-designed studies in humans have been limited. There is also a lack of studies on the human virome and the impact of viruses or bacteriophages on gut function and the immune response. A recent study using murine noroviruses showed that an enteric virus can replace the beneficial function of commensal bacteria [105], furthering understanding on the interactions between commensals and viruses [60–62], but the bulk of such studies continue to be in animal models, which are not necessarily known to be directly relevant to humans.

The complex immune system of the human gastrointestinal tract is made up of cells, tissues, and immune effector molecules constantly and efficiently communicating with each other. The availability of tools to finely dissect the microbiota and conduct longitudinal immune phenotyping studies finally permit the conduction of studies that can evaluate in more detail the mechanisms by which individual and geographical differences in response to vaccines can be measured.


مقدمة

Antimicrobial resistance among bacteria has become a worldwide public health threat [1]–[3]. Despite substantial interventions aimed at preventing the emergence and spread of antimicrobial-resistant bacteria, the rates continue to rise rapidly [4]. The geographic locations affected by antimicrobial resistance are mounting [2]. The economic impact of antimicrobial resistance is substantial [1]. Infections caused by these antimicrobial-resistant bacteria are associated with substantially higher mortality rates, longer hospital stays and greater hospital costs, compared to infections caused by antimicrobial-susceptible bacteria [5], [6]. In 1998, it was estimated that the annual cost of antimicrobial resistance in hospitals due to المكورات العنقودية الذهبية was already $122 million and of nosocomial infections was $4.5 billion [1], [7]. A recent estimate showed that there were 18,650 deaths in patients with invasive methicillin-resistant بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية in the United Sates in 2005, exceeding the total number of deaths due to HIV/AIDS in the same year [8].

In the last decade, mathematical models have been increasingly used as tools to identify factors responsible for observed patterns of antimicrobial resistance, to predict the effect of various factors on the prevalence of antimicrobial resistance, and to help design effective control and intervention programs [9]–[16]. We also refer to the surveys on this topic [14], [15], [17]–[19]. Most of these studies have used differential equations models, which aggregate patient and health-care worker populations into compartments such as colonized or uncolonized patients and contaminated or uncontaminated health-care workers. Interventions proposed by these studies have focused on reducing the transmission of antimicrobial-resistant bacteria between patients thereby preventing من جديد acquisition. Antimicrobial treatments have also been evaluated in some of these studies. For example, Bonhoeffer et al. [10] considered two models for treatment and resistance with a single and two drugs, respectively. They found that when more than one antibiotic is employed, sequential (cycling) use of different antibiotics is not as good as that with a combination of antibiotics. Bergstrom et al. [11] further developed a mathematical model to study the efficacy of cycling program and found that cycling is unlikely to reduce the spread of antimicrobial resistance. Se also [49], [50].

One of the main limitations in providing guidance with antibiotic administration is the paucity of data regarding optimal duration of therapy and patterns of use which would reduce the emergence and spread of resistant bacteria. This lack of data is due to the fact that patient-oriented clinical studies cannot fully address the multitude of factors that are involved in the treatment of infections, the emergence of resistance and the role of the immune system in eradicating the infection. D'Agata et al. [12] integrated an individual-based model and a deterministic model to provide a quantitative analysis of the emergence and spread of antimicrobial resistant bacteria and demonstrated that early initiation of treatment and minimization of its duration mitigates antimicrobial resistance epidemics in hospitals.

Mathematical models have also developed to study pharmacodynamics of various antimicrobial therapies [20]–[23]. Lipsitch and Levin [22] presented a simple mathematical model of pharmacokinetics and bacterial population dynamics that is designed to address the problem of suppressing the emergence of resistance during treatment. They restricted their consideration to treatment with bactericidal antibiotics and the evaluation of resistance by mutation. Via mathematical modelling and computer simulations, the effect of mutation in antimicrobial resistance has further investigated by Levin and Rozen [23] who showed non-inherited resistance could extend the duration of antimicrobial treatment, cause treatment failure and promote the generation and ascent of inherited resistance in treated patients.

Bacteria can also develop antimicrobial resistance through the acquisition of new genetic material from other resistant organisms, such as horizontal gene transfer [24], [25]. The widespread dissemination of antimicrobial resistance genes are the results of improper and excessive administration of antibiotics, combined with the ready bacterial ability to transfer antimicrobial resistance genes through plasmids and transposons and the presence of large transfer communities such as hospitals [24]. Compared to the mathematical modelling on population dynamics of the antimicrobial resistance bacteria, there are few models describing the horizontal transfer of antimicrobial resistance genes [24], which could help better understand the mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria and provide more effective treatment.

Multidrug-resistant bacteria can colonize specific sites in the host and evade immune surveillance [26]. The nature of the host immune response to multidrug-resistant bacterial infection is complex. To the best of our knowledge, the combined effect of immune response, horizontal gene transfer and antibiotic treatment has not been modelled and explored. In this article, we develop a new mathematical model which incorporates three key aspects in the emergence of resistance caused by antibiotic exposure: the response of the host's immune system, horizontal transfer of resistance genes and patterns of antibiotic treatment regimens. Specifically, we want to propose a model for the bacterial population and study the within-host dynamics that would provide critical information regarding the optimal regimens for antibiotics administration in the treatment of infections in order to prevent the emergence of antimicrobial resistant bacteria. By mathematical modelling and numerical simulations, we demonstrate the importance and significance of the necessary length of antimicrobial treatment, the early initiation of treatment, and the combination of antibiotics in preventing antimicrobial resistant bacterial infections in treated patients.


Preemies’ gut bacteria reveal vast scope of antibiotic resistance

A new study reveals extensive antibiotic resistance in the gut bacteria of premature infants. The researchers say these findings support the push to minimize routine use of antibiotics in these patients.

A new study of gut bacteria in premature infants reveals the vast scope of the problem of antibiotic resistance and gives new insight into the extreme vulnerability of these young patients, according to researchers at Washington University School of Medicine in St. Louis.

The study appears online March 7 in the journal Nature Microbiology.

The gut microbiome has emerged in recent years as a vital player in human health, affecting factors as diverse as nutritional status, bone development and immune function. The new study shows that the microbes colonizing the gastrointestinal tracts of babies born prematurely are not health-promoting or even benign organisms, but close relatives of bacteria known to cause hospital-acquired infections, including الإشريكية القولونية (بكتريا قولونية), كليبسيلا و المعوية.

The researchers sequenced all of the DNA in the bacterial communities living in the preterm babies’ guts. Using new techniques they developed, the investigators identified almost 800 genes in these bacterial communities that confer resistance to antibiotics. They noted that about 80 percent of these genes had not previously been associated with antibiotic resistance.

“Our study demonstrates that even well-studied bacteria — the ones that we know cause disease or their close relatives — have many genes associated with antibiotic resistance that have not been characterized before,” said senior author Gautam Dantas, PhD, associate professor of pathology and immunology. “Premature babies do not always get bacterial infections that need treatment, but we have known for a long time that they are at higher risk for infection than babies born full term. Now, we know that preterm-infant guts are attracting exactly the wrong kinds of bacteria.”

Because of this increased risk of infection, almost all preterm infants cared for in neonatal intensive care units (NICUs) receive antibiotics in the first two days of life, regardless of their health status. And a majority of those receive many more days of treatment.

“Extremely preterm infants often have multiple medical problems, with symptoms of prematurity overlapping with other conditions like infection,” said co-author Barbara B. Warner, MD, a professor of pediatrics and neonatologist at St. Louis Children’s Hospital. “The conventional wisdom has been antibiotics can’t hurt and they might help. But our new study demonstrates that wide-scale use of antibiotics in this population does not come without cost.”

The study included babies cared for in the NICU of St. Louis Children’s Hospital, where the investigators collected 401 fecal samples from 84 preterm infants over the first three months of life. By sequencing all of the bacterial DNA in these fecal samples, the investigators identified resistance genes to 16 different antibiotics. The babies that received antibiotics only in the first few days of life served as a comparison group to the babies that received antibiotics early plus subsequent treatments later. On average, the babies that continued receiving antibiotics had a total of 21 days of treatment. All babies were born before 33 weeks’ gestation.

In general, research from this and other groups suggests it is better to have a high diversity of bacterial species living in the gut. Compared with babies born full term, preterm infants were found to have 10-fold fewer species of bacteria colonizing the gut. And among the preterm babies, those receiving the most antibiotics showed the least species diversity. Giving breast milk was associated with increased bacterial diversity, as was each baby’s increasing age, perhaps simply from having more time for exposure.

The specific antibiotics associated with the lowest species richness were drugs called meropenem, cefotaxime and ticarcillin-clavulanate. Dantas said the meropenem finding is particularly alarming, as it’s part of the carbapenem class of drugs that are considered antibiotics of last resort. They are used to treat infections caused by bacteria closely related to the species most commonly found in these infants’ GI tracts.

“Consider what is going on in terms of selection pressure,” Dantas said. “As with any antibiotic, giving carbapenems encourages the selection of bacteria resistant to this drug. And if these microbes, which dominate these babies’ guts, become resistant to carbapenems, the microbes go on the highest urgency threat list at the Centers for Disease Control and Prevention.”

According to the CDC, carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE) are resistant to nearly all existing antibiotics and about half of patients in intensive care units who contract a bloodstream infection from CRE die from that infection. Enterobacteriaceae is a large family of bacteria that includes بكتريا قولونية, كليبسيلا و المعوية.

In the new study, the two antibiotics most commonly given to the preterm infants were found to be vancomycin and gentamicin, which both had divergent effects on species richness. The researchers were able to predict the direction of this effect with high accuracy, based on the sequences of bacteria present and the resistance genes they carried in samples taken before treatment.

The researchers also showed that treating with one antibiotic can dial up resistance to seemingly unrelated antibiotics. Dantas said this surprising finding makes sense because they found the majority of these microbes were resistant to multiple drugs, showing that resistance genes tend to cluster together in the same organisms.

“This data demonstrates the collateral damage these drugs can do,” Dantas said. “If doctors give penicillin, it makes sense that you will see enrichment in the proportion of bacteria resistant to penicillin. But perhaps a vancomycin-resistant gene is nearby. A doctor may not even be giving vancomycin, but vancomycin resistance increases because the genes happen to be grouped together.

“This is a consequence of our history of antibiotic use,” he added. “We’ve given these bacteria powerful reasons to collect all these resistance genes together.”

Warner expressed hope that clinicians will use this information to make decisions about the best ways to treat these vulnerable patients.

“While antibiotics can certainly still be lifesaving, we are becoming more aware of the risks they pose,” she said. “This study arms us with information that may help us push toward shorter antibiotic treatment courses and minimizing the use of broad-spectrum antibiotics.”

Dantas expressed concern over the dwindling numbers of effective antibiotics and the fact that few new drugs are in development. He also suggested a shift in strategy for the design of new generations of antibiotics.

“If we can stop these bacteria from producing toxins, rather than kill them outright, we won’t see the same selection pressure,” he said. “We don’t necessarily need to kill these bacteria, we just need to stop them from killing us.”

This work is supported in part by the Children’s Discovery Institute, grant numbers MD-II-2011-117 and 127 the March of Dimes Foundation, grant number 6-FY12-394 the National Institute of General Medical Sciences of the National Institutes of Health (NIH), grant number R01-GM099538 the Washington University School of Medicine through a Clinical and Translational Science Award (CTSA), grant number UL1 TR000448 the NIH, grant numbers UH3AI083265 and P30DK052574 (Biobank Core) the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development the Foundation for the NIH, made possible by support from the Gerber Foundation a Mr. and Mrs. Spencer T. Olin Fellowship and a National Science Foundation graduate research fellowship, grant number DGE-1143954.

Gibson MK, Wang B, Ahmadi S, Burnham CD, Tarr PI, Warner BB, Dantas G. Developmental dynamics of the preterm infant gut microbiota and antibiotic resistome. Nature Microbiology. March 7, 2016.


Acquired immune system

The adaptive immune response is required to protect the lung against organisms that evade phagocytosis by macrophages leading to local replication.42 Marked defects of the adaptive immune response are adequately described elsewhere and thus only mentioned here briefly.

Primary antibody deficiency syndromes (PADS), all of which have been associated with bronchiectasis, involve partial or complete absence of one or more immunoglobulin class or subclass. In addition, there may be more subtle defects of specific responsive antibody formation,43 as summarised in table 3.

Primary antibody deficiency syndromes

The effect of common variable immune deficiency (CVID) is an inability to mount an appropriate and competent antibody response to pathogen epitopes. Kainulainen وآخرون 44 found that bronchiectasis was present in 16 of 22 (73%) patients with either CVID or x-linked agammaglobulinaemia, with pathological progression in five patients over 3 years despite adequate immunoglobulin replacement therapy. Quinti وآخرون 45 also demonstrated similar findings in 2007.

Evidence from patient series demonstrate overall increased survival in patients treated with immunoglobulin replacement. A number of patient series have also demonstrated reductions in acute and chronic infections in treated patients with PADs.46 , 47


Adaptive Immune Responses During P. الزنجارية Biofilm Infections

The adaptive immune system discriminates the host proteins and other potential antigens from foreign molecules, to ensure that the lymphocytic and humoral antibody mediated effector functions do not result in excessive damage to the infected organism. However, the adaptive immune reaction is extensively superior in the specific response, as compared to the innate responses. Furthermore, recognition of the identical or similar pathogen upon reinfection by the adaptive immune system advances rapid clonal expansion of up to a 1000-fold antigen specific effector and central memory cells at subsequent exposures. The developed memory is the premise for immunity to subsequent infections. Compared to innate responses, which cannot discriminate between primary and secondary responses, the secondary responses of the adaptive immune system is substantially faster, more potent and with enhanced affinity as compared to primary exposure (139, 140). Activation of the adaptive immune system often results in clearance of the infection by planktonic bacteria, due to the combined activity of the innate and adaptive immune systems augmenting both the immune reactions. However, in the case of chronic biofilm infections the pathogens are not eliminated. Instead, the synergy of the innate and adaptive immune mechanisms, the latter with inertia at first encounter, is a central component of biofilm pathogenesis (5, 141�).

Activation of the adaptive host responses is facilitated through dendritic cells (DC) required for sufficient activation at the first pathogen encounter and macrophages (Mφ) (144). Immature DCs in the peripheral tissue are effective in antigen uptake and are especially abundant at pathogen exposed regions, as the mucosal surfaces and in the secondary lymphoid tissue (145, 146). DCs mature following antigen uptake, and from inflammatory cytokine impact, into mature DCs dedicated in antigen processing and presentation (145, 146). Therefore, the DCs are essential in linking the innate and adaptive immune systems, and have the exclusive capacity to prime naïve T-cells into subsequent Th1, Th2, or Th17 cells and responses (145�). Due to the limited presence of DCs in tissues, isolation is highly challenging, especially in human studies. Our own studies using a chronic P. الزنجارية lung infection model revealed commitment of pulmonary DCs during the infection (148). Pulmonary DCs was demonstrated as early as 2 days of initiation onset (148). Interestingly, an increased number of DCs in the regional lymph node was not detected until day 7 (148). The fraction of activated pulmonary DCs increased during the 10-day observation period, when demonstrated by CD80 and CD86 expression (148). In contrast, the percentage of activated DCs in the lymph node decreased at day 10 (148). The cytokine release of the DCs from the lung and lymph node were in general paralleled. Interestingly however, the initial release of the pro-inflammatory cytokines IL-6 and IL-12 reached a maximum at days 2𠄳, followed by an increased IL-10 production at day 7 (148). This observation, likely represents an essential controlling role of the DCs in induction of the adaptive immune system effector functions, impacted by the adjacent innate responses (148). This is supported by observations from another study, where P. الزنجارية QS signal molecules diminished the murine DC IL-12 production, while the IL-10 release remained. In addition, antigen specific T-cell proliferation was down regulated by QS exposed DCs. These results indicates that DCs are inhibited in T-cell stimulation by the P. الزنجارية QS signals, and by this mechanism contribute to the P. الزنجارية biofilm pathology (6, 149).

From previous observations of GM-CSF and G-CSF on DCs, we hypothesized that the increased G-CSF would impact the DC response in chronically pulmonary P. الزنجارية infected CF patients, besides recruiting PMNs from the bone marrow (150). Indeed, the GM-CSF/G-CSF ratio and the IFN-γ response correlated, and interestingly also correlated to a better lung function. In contrast, IL-3 and IFN-γ responses correlated inversely (150�). DCs seem to impact host responses in biofilm infections and represent a potential therapeutic target.

As mentioned above, the innate and adaptive immune effector elements function in collaboration. As a consequence of the persistent biofilm infection, the adjacent tissue is impacted by the injurious oxidative radicals and enzymes originating from the inflammatory cells. Besides the pathogen related virulence factors, elastases, proteases, and other exoenzymes resulting from the inflammation expedites degradation of crucial surface molecules of the immune cell, further adding to impaired anti-biofilm mechanisms of the host responses (107, 157�). The ineffective host response is considered the key basis of the biofilm related pathology, since antibodies against several bacterial virulence factors, such as elastase, lipopolysaccharide, and flagella have been reported, which presumable should improve biofilm outcome (161�). However, these virulence factors are considered to be involved in pathogenesis, predominantly during the initial phases and to support development from microbial colonization to infection في حد ذاته. Although, the bacterial virulence factors are less involved in the direct chronic biofilm pathology, the antibody mediated precipitation of virulence factors and other microbe antigens results in formation of immune complexes deposited in the tissues. Since, this leads to activation of the complement system and PMN opsonization, tissue damage is the consequence (100).

A special situation of the adaptive immune response and chronic P. الزنجارية infection of airways is the induction of a mucosal antibody response represented by specific secretory IgA (sIgA). The IgG responses can be regarded as an element of the systemic immune response, and primarily get access to mucosal surfaces through inflamed epithelium. In contrast, sIgA is the primary antibody of mucosal surfaces, and it is produced in double the amount of IgG, and is secreted to the mucosal surfaces as dimeric sIgA bound to the secretory component (164). At the surfaces, sIgA functions through immune exclusion by binding to the pathogen and its PAMPs without activation of complement and opsonization. In CF sIgA has been found in sinuses and correlating to chronic sinusitis, whereas IgG dominates in the lower airways, where it correlates to inflammation of the respiratory airways (165). sIgA was also found to correlate to an early detection of P. الزنجارية of the lower airways of CF patients (165).


الاستنتاجات

We have demonstrated here that in addition to the important prevention of recurrent CDI, when the donor microbiome optimally engrafts after microbiota-restoration therapy, ARG and ARO abundance in the recipient gut microbiomes substantially decrease. Abundance of ASVs corresponding to species that are potentially multidrug resistant in baseline samples was immediately reduced and often to undetectable levels, but a late rebound for some patients indicates incomplete eradication. Further studies are needed to quantify epidemiological benefits such as decreased transmission to other people and the environment. Thus, RBX2660 and microbial therapeutics in general represent an effective method to alter the gut community composition together with all its metabolic and potentially pathologic attributes. The abundance of ARGs and AROs can potentially be lastingly reduced with this method, making it a promising tool in combating the global threat of antibiotic resistance.


شاهد الفيديو: مقاومة البكتريا للمضادات الحيوية - Multidrug Resistant Organisms (كانون الثاني 2022).