معلومة

2.4: النظرية 3- نظرية المناعة الذاتية - علم الأحياء


  • تقترح نظرية المناعة الذاتية أن جهاز المناعة مبرمج بحيث لم يعد قادرًا على التمييز دون عيب بين البروتينات الغريبة والبروتينات في الجسم.
    • إذا حدث هذا فإن الجهاز المناعي للجسم سوف يهاجم ويدمر خلاياه.
  • من الموثق جيدًا أن فعالية الجهاز المناعي تبلغ ذروتها عند سن البلوغ ثم تنخفض تدريجياً بعد ذلك مع تقدم العمر.

المناعة الذاتية

سيراجع محررونا ما قدمته ويحددون ما إذا كان ينبغي مراجعة المقالة أم لا.

المناعة الذاتية، الحالة التي يتفاعل فيها الجهاز المناعي ضد مكونات الجسم الطبيعية ، مما ينتج عنه مرض أو تغيرات وظيفية.

يقوم جهاز المناعة البشري بوظيفة المراقبة ، وتحديد المستضدات والتخلص منها - مواد مثل السموم أو الميكروبات المعدية التي يتعرف عليها على أنها أجنبية. تتم هذه المراقبة في الغالب عن طريق خلايا الدم البيضاء المسماة الخلايا الليمفاوية ، والتي تتعرف على المستضدات الأجنبية وتهاجمها مباشرة أو تنتج أجسامًا مضادة ضدها. مع وجود تنوع كبير من عوامل مكافحة المستضدات في الدورة الدموية المستمرة ، يتم إنتاج بعضها حتمًا والتي تتفاعل مع المستضدات الذاتية - الخلايا السليمة أو المواد غير الضارة في الجسم التي يتعامل معها الجهاز المناعي كما لو كانت غريبة. عادة ، يتم التخلص من الخلايا الليمفاوية التي من شأنها أن تثير ردود فعل مناعية لأنسجة الجسم قبل أن تنضج. كيف يحدث هذا ليس مفهوما تماما. هناك دليل على أن الخلايا الليمفاوية التائية ذاتية التفاعل ، أو الخلايا التائية ، تُقتل في الغدة الصعترية ، في حين أن الخلايا الليمفاوية البائية ، أو الخلايا البائية ، التي من شأنها إنتاج الأجسام المضادة الذاتية ، يتم منعها من النضج بعد مغادرتها نخاع العظم.

لأسباب غير مفهومة ، تفشل عملية التخلص أحيانًا ، مما يؤدي إلى اضطرابات أو أمراض المناعة الذاتية. تم افتراض العديد من آليات الفشل. قد تغير العوامل الكيميائية أو الفيزيائية أو البيولوجية المكونات الذاتية بحيث تتفاعل معها الخلايا الليمفاوية التي تتعرف عليها بشكل طبيعي على أنها آمنة ثم تتفاعل معها على أنها أجنبية. قد تنتج العوامل المعدية أيضًا مستضدات مشابهة جدًا لتلك الموجودة في الخلايا السليمة بحيث تتفاعل الخلايا الليمفاوية أو الأجسام المضادة مع كلا النوعين بشكل عشوائي. (تُعرف هذه الظاهرة باسم التفاعل المتبادل). يمكن أن تتلامس المستضدات الذاتية (مثل تلك الموجودة في عدسة العين) التي لا تتلامس عادةً مع عوامل المناعة المنتشرة ، من خلال عدوى الأنسجة أو الإصابة ، مع هذه المستضدات ، مما يؤدي إلى الاستجابة. قد تتوقف الخلايا التائية الكابتة ، وهي الخلايا الليمفاوية التي تقيد عمل الخلايا الليمفاوية البائية المنتجة للأجسام المضادة ، عن العمل بطريقة ما. هناك أيضًا دليل على أنه قد يكون هناك استعداد وراثي لأمراض المناعة الذاتية المحددة. قد يشير ارتفاع معدل الإصابة بأمراض المناعة الذاتية لدى النساء إلى وجود تأثير هرموني أو مرتبط بالجنس. على الرغم من أن السبب النهائي لأمراض المناعة الذاتية قد لا يكون معروفًا ، إلا أن تطور العديد من أمراض المناعة الذاتية ومسارها أصبح الآن مفهومًا بشكل أفضل.

تتبع هجمات المناعة الذاتية مجموعة متنوعة من الطرق. في أحد المسارات ، ترتبط الأجسام المضادة المنتشرة بالخلايا وتساعد في تدميرها أو تتداخل مع وظائفها. في مسار آخر ، تنتشر تركيبات الأجسام المضادة والمستضد في الدم والأنظمة الليمفاوية ، وتستقر في الأنسجة المختلفة ، وتتسبب في تدمير الخلايا. في مسار آخر ، تشن الخلايا الليمفاوية القاتلة للخلايا هجومًا مباشرًا على الأنسجة السليمة.

تنقسم أمراض المناعة الذاتية إلى فئتين: خاصة بالأعضاء وأمراض جهازية. المرض الخاص بالأعضاء هو المرض الذي يتم فيه توجيه الاستجابة المناعية نحو المستضدات في عضو واحد. ومن الأمثلة على ذلك مرض أديسون ، حيث تهاجم الأجسام المضادة قشرة الغدة الكظرية ، والوهن العضلي الوبيل ، حيث تهاجم الخلايا العصبية والعضلية. في الأمراض الجهازية ، يهاجم الجهاز المناعي المستضدات الذاتية في عدة أعضاء. الذئبة الحمامية الجهازية ، على سبيل المثال ، تتميز بالتهاب الجلد والمفاصل والكلى من بين أعضاء أخرى.

نظرًا لأن سبب فشل الجهاز المناعي غير معروف ، فإن علاج أمراض المناعة الذاتية يركز على تخفيف الأعراض مثل الالتهاب. في الاضطرابات الخاصة بالأعضاء ، تُبذل محاولات لتصحيح الخلل المحدد. يجب استخدام الأدوية التي تثبط إنتاج الأجسام المضادة بعناية لتجنب تقليل مقاومة الجسم للعدوى.


أمراض الأمعاء المتسربة وأمراض المناعة الذاتية

تتميز أمراض المناعة الذاتية بتلف الأنسجة وفقدان الوظيفة بسبب الاستجابة المناعية الموجهة ضد أعضاء معينة. تركز هذه المراجعة على دور ضعف وظيفة الحاجز المعوي في التسبب في أمراض المناعة الذاتية. جنبًا إلى جنب مع النسيج الليمفاوي المرتبط بالأمعاء وشبكة الغدد الصماء العصبية ، يتحكم الحاجز الظهاري المعوي ، مع تقاطعاته الضيقة بين الخلايا ، في التوازن بين التسامح والمناعة تجاه المستضدات غير الذاتية. Zonulin هو المغير الفسيولوجي الوحيد للوصلات الضيقة بين الخلايا الموصوفة حتى الآن والتي تشارك في تهريب الجزيئات الكبيرة ، وبالتالي في توازن التحمل / الاستجابة المناعية. عندما يتم تحرير مسار zonulin في الأفراد المعرضين وراثيا ، يمكن أن تحدث اضطرابات المناعة الذاتية. هذا النموذج الجديد يفسد النظريات التقليدية الكامنة وراء تطور هذه الأمراض ويقترح أنه يمكن إيقاف هذه العمليات إذا تم منع التفاعل بين الجينات والمحفزات البيئية عن طريق إعادة إنشاء وظيفة الحاجز المعوي المعتمد على المنطقة. تدعم كل من النماذج الحيوانية والأدلة السريرية الحديثة هذا النموذج الجديد وتوفر الأساس المنطقي للنهج المبتكرة للوقاية من أمراض المناعة الذاتية وعلاجها.


الشيخوخة البيولوجية [عدل | تحرير المصدر]

سيعيش معظم الناس لتجربة الشيخوخة. يؤثر التدهور المرتبط بالعمر على عدد متزايد من الناس. على الرغم من أن هذه العملية لا مفر منها ، فمن المهم فهم العملية. بصفتنا أخصائي علاج طبيعي ، قد نكون قادرين على التأثير بشكل إيجابي على الجوانب التي تحافظ على صحة وعافية أو تولدها بشكل أفضل مع تقدم الشخص في العمر ، وعلاج أعراض الحالات الشائعة المرتبطة بالشيخوخة وتخفيفها.

في الماضي ، لم يكن يُعتقد أن الحد الأقصى للعمر (الحد الأقصى البيولوجي للحياة في بيئة مثالية) عرضة للتغيير مع عملية الشيخوخة التي تعتبر غير قابلة للتكيف ، وخاضعة للصفات الجينية. في أوائل القرن العشرين ، أظهرت سلسلة من التجارب المعيبة التي أجراها الباحث Alexis Carrel أنه في بيئة مثالية ، كانت خلايا الكائنات الحية الأعلى (الدجاج) قادرة على الانقسام باستمرار ، مما دفع الناس إلى الاعتقاد بأن خلايانا تمتلك خصائص خالدة. في الستينيات ، دحض ليونارد هايفليك [1] هذه النظرية من خلال تحديد العدد الأقصى من الانقسامات التي يمكن أن تخضع لها الخلية البشرية في الثقافة (المعروفة باسم حد Hayflick) ، والتي حددت أقصى فترة حياتنا عند حوالي 115 عامًا. مدى الحياة هو مفتاح الأسباب البيولوجية الجوهرية للشيخوخة ، حيث تضمن هذه العوامل بقاء الفرد إلى نقطة معينة حتى تتسبب الشيخوخة البيولوجية في الوفاة في النهاية.

هناك العديد من النظريات حول آليات التغييرات المرتبطة بالعمر ، وهي متنافية ، ولا توجد نظرية واحدة قادرة بشكل كافٍ على تفسير عملية الشيخوخة ، وغالبًا ما تتعارض مع بعضها البعض. سلطت مراجعة الأدبيات [2] الضوء على أن المعمرين يتمتعون بشيخوخة صحية بسبب التأخير في عمليات مثل التدهور الفسيولوجي والأمراض أو المتلازمات المرتبطة بالعمر. تناقش المراجعة ذلك المكون الجيني الذي يلعب دورًا مهمًا في طول العمر. يقترح الباحثون أن بيولوجيا المعمرين تنتج مفتاحًا للتدخل لتعزيز الشيخوخة الصحية في عموم السكان.

تنقسم النظريات البيولوجية الحديثة للشيخوخة عند البشر حاليًا إلى فئتين رئيسيتين: نظريات مبرمجة ونظريات التلف أو الخطأ.
ال نظريات مبرمجة تشير ضمنًا إلى أن الشيخوخة تتبع جدولًا زمنيًا بيولوجيًا (ينظمه التغيرات في التعبير الجيني التي تؤثر على الأنظمة المسؤولة عن الصيانة والإصلاح والاستجابات الدفاعية) ، و نظريات التلف أو الخطأ التأكيد على الاعتداءات البيئية على الكائنات الحية التي تحدث أضرارًا تراكمية على مستويات مختلفة كسبب للشيخوخة [3].

ويشار أيضًا إلى هاتين الفئتين من النظريات [4] الشيخوخة غير المبرمجة النظريات القائمة على المفاهيم التطورية (حيث تعتبر الشيخوخة نتيجة لعدم قدرة الكائن الحي على مكافحة عمليات التدهور الطبيعية بشكل أفضل) ، و الشيخوخة المبرمجة النظريات (التي تعتبر الشيخوخة في نهاية المطاف نتيجة لآلية أو برنامج بيولوجي يتسبب عن قصد أو يسمح بالتدهور والموت من أجل الحصول على فائدة تطورية مباشرة يتم تحقيقها من خلال الحد من العمر إلى ما بعد العمر الأمثل المحدد للأنواع (الشكل 1).

شكل 1: التكلفة التطورية / فائدة العمر الإضافي مقابل العمر.

المنحنى 1: نظريات الشيخوخة الحديثة غير المبرمجة - القيمة التطورية لمزيد من الحياة والتكاثر هي صفر فعليًا بعد بعض الأعمار المحددة للأنواع.

المنحنى 2: نظريات الشيخوخة المبرمجة الحديثة - هناك تكلفة تطورية مرتبطة بالبقاء على قيد الحياة بعد عمر محدد للأنواع.

المنحنى 3: مفهوم مدور - القيمة التطورية للبقاء والتكاثر تتناقص مع تقدم العمر بعد عمر محدد للأنواع [4].

تبحث مراجعة جولدسميث للنظريات الحديثة المبرمجة (التكيفية) للشيخوخة البيولوجية في كيفية تطوير الكائنات الحية لآليات تحد عن قصد من عمرها من أجل الحصول على فائدة تطورية.

نظريات الشيخوخة [عدل | تحرير المصدر]

يقدم هذا الفيديو مقدمة جيدة لنظريات الشيخوخة

في مراجعته للنظريات الحديثة للشيخوخة ، يسلط جين [3] الضوء على ثلاث فئات فرعية للنظرية المبرمجة ، وأربع فئات فرعية من نظرية الضرر أو الخطأ ، ويرتبط أيضًا ببعض الكيفية التي يمكن ملاحظتها في شيخوخة السكان.

النظرية المبرمجة [تحرير | تحرير المصدر]

1) طول العمر المبرمج ، والذي يعتبر الشيخوخة نتيجة للتبديل المتسلسل بين تشغيل وإيقاف جينات معينة ، مع تعريف الشيخوخة على أنها الوقت الذي تظهر فيه أوجه القصور المرتبطة بالعمر.
2) نظرية الغدد الصماء ، حيث تعمل الساعات البيولوجية من خلال الهرمونات للتحكم في وتيرة الشيخوخة.
3) النظرية المناعية ، التي تنص على أن الجهاز المناعي مبرمج على التدهور بمرور الوقت ، مما يؤدي إلى زيادة التعرض للأمراض المعدية وبالتالي الشيخوخة والموت.

نظرية الضرر أو الخطأ [تحرير | تحرير المصدر]

1) نظرية البلى ، حيث تتآكل الأجزاء الحيوية في خلايانا وأنسجتنا مما يؤدي إلى الشيخوخة.
2) نظرية معدل الحياة ، التي تدعم النظرية القائلة بأنه كلما زاد معدل الأكسجين القاعدي للكائن الحي ، كلما كان العمر الافتراضي له أقصر
3) نظرية الربط المتقاطع ، والتي بموجبها يؤدي تراكم البروتينات المتشابكة إلى إتلاف الخلايا والأنسجة ، مما يؤدي إلى إبطاء العمليات الجسدية وبالتالي يؤدي إلى الشيخوخة.
4) نظرية الجذور الحرة ، التي تقترح أن الأكسيد الفائق والجذور الحرة الأخرى تتسبب في تلف المكونات الجزيئية للخلية ، مما يؤدي إلى تراكم الضرر الذي يتسبب في توقف الخلايا ، وفي النهاية الأعضاء ، عن العمل.

مزيد من النظريات [عدل | تحرير المصدر]

قدم ترينداد وزملاؤه [6] وجهة نظر مختلفة مرة أخرى ، مشيرين إلى أنه لفهم تطور الشيخوخة ، علينا أن نفهم التوازن المعتمد على البيئة بين مزايا وعيوب العمر الممتد في عملية نشر الجينات. طور هؤلاء الباحثون إطارًا قائمًا على اللياقة البدنية يصنفون فيه النظريات الموجودة إلى أربعة أنواع أساسية: ثانوي (مفيد) ، غير قادر على التكيف (محايد) ، الموت بمساعدة (ضار) ، والشيخوخة شيخوخة (متفاوتة بين المفيد والضار).

فيما يلي تلخيص لبعض النظريات الأكثر شيوعًا وعلاقتها بالشيخوخة:

نظرية الانفصال [7] [عدل | تحرير المصدر]
  • يشير إلى عملية حتمية يتم فيها قطع العديد من العلاقات بين الشخص وأعضاء المجتمع الآخرين وتغيير الجودة المتبقية.
  • يمكن أن يبدأ الانسحاب من قبل الشخص المتقدم في السن أو المجتمع ، وقد يكون الانسحاب جزئيًا أو كليًا.
  • لوحظ أن كبار السن أقل انخراطا في الحياة مما كانوا عليه مثل البالغين الأصغر سنا.
  • مع تقدم الناس في العمر ، يواجهون مسافة أكبر من المجتمع ويطورون أنواعًا جديدة من العلاقات مع المجتمع.
  • في أمريكا ، هناك دليل على أن المجتمع يفرض الانسحاب على كبار السن سواء أرادوا ذلك أم لا.
  • يقترح البعض أن هذه النظرية لا تأخذ في الاعتبار العدد الكبير من كبار السن الذين لا ينسحبون من المجتمع.
  • تم التعرف على هذه النظرية كأول نظرية رسمية حاولت تفسير عملية التقدم في السن.
نظرية النشاط [8] [عدل | تحرير المصدر]
  • هي نظرية أخرى تصف عملية الشيخوخة النفسية والاجتماعية.
  • تؤكد نظرية النشاط على أهمية النشاط الاجتماعي المستمر.
  • تشير هذه النظرية إلى أن مفهوم الذات للشخص مرتبط بالأدوار التي يشغلها هذا الشخص ، أي أن التقاعد قد لا يكون ضارًا للغاية إذا كان الشخص يحتفظ بنشاط بأدوار أخرى ، مثل الأدوار العائلية ، والأدوار الترفيهية ، وأدوار المتطوعين وأداء المجتمع.
  • للحفاظ على الشعور الإيجابي بالذات ، يجب على الشخص استبدال الأدوار الجديدة لتلك التي فقدها بسبب التقدم في السن. وتظهر الدراسات أن نوع النشاط مهم ، تمامًا كما هو الحال مع الأشخاص الأصغر سنًا.
نظرية الغدد الصم العصبية [9] [10] [عدل | تحرير المصدر]
  • تم اقتراح هذه النظرية لأول مرة من قبل البروفيسور فلاديمير ديلمان و Ward Dean MD ، وتشرح هذه النظرية التآكل والتلف من خلال التركيز على نظام الغدد الصماء العصبية.
  • هذا النظام عبارة عن شبكة معقدة من المواد الكيميائية الحيوية التي تتحكم في إفراز الهرمونات التي يتم تغييرها بواسطة غدة بحجم حبة الجوز تسمى منطقة ما تحت المهاد الموجودة في الدماغ.
  • يتحكم ما تحت المهاد في سلسلة من التفاعلات المتسلسلة لتوجيه الأعضاء والغدد الأخرى لإفراز هرموناتها وما إلى ذلك. كما يستجيب الوطاء لمستويات هرمون الجسم كدليل للنشاط الهرموني الكلي. ولكن مع تقدمنا ​​في السن يفقد الوطاء قدرته التنظيمية الدقيقة وتصبح المستقبلات التي تمتص الهرمونات الفردية أقل حساسية تجاهها. وفقًا لذلك ، مع تقدمنا ​​في العمر ، ينخفض ​​إفراز العديد من الهرمونات كما تنخفض فعاليتها (مقارنة بالوحدة بالوحدة) بسبب انخفاض مستوى المستقبلات
نظرية الجذور الحرة [9] [عدل | تحرير المصدر]
  • تم تطوير هذه النظرية المشهورة جدًا عن الشيخوخة [11] بواسطة Denham Harman MD في جامعة نبراسكا في عام 1956. يصف مصطلح الجذور الحرة أي جزيء يحتوي على إلكترون حر ، وهذه الخاصية تجعله يتفاعل مع الجزيئات السليمة بطريقة مدمرة .
  • نظرًا لأن جزيء الجذور الحرة يحتوي على إلكترون إضافي ، فإنه ينتج شحنة سالبة إضافية. هذه الطاقة غير المتوازنة تجعل الجذور الحرة تربط نفسها بجزيء متوازن آخر بينما تحاول سرقة الإلكترونات. عند القيام بذلك ، يصبح الجزيء المتوازن غير متوازن وبالتالي يصبح الجذور الحرة نفسها.
  • من المعروف أن النظام الغذائي ونمط الحياة والمخدرات (مثل التبغ والكحول) والإشعاع وما إلى ذلك ، كلها مسرعات لإنتاج الجذور الحرة داخل الجسم.
نظرية الغشاء للشيخوخة [عدل | تحرير المصدر]
  • تم وصف نظرية الغشاء عن الشيخوخة لأول مرة [12] من قبل البروفيسور إمري زس ناجي من جامعة ديبريشن ، المجر. وفقًا لهذه النظرية ، فإن التغييرات المرتبطة بالعمر في قدرة الخلية على نقل المواد الكيميائية والحرارة والعمليات الكهربائية هي التي تضعفها.
  • مع تقدمنا ​​في السن ، يصبح غشاء الخلية أقل دهونًا (أقل مائية وأكثر صلابة). هذا يعيق كفاءتها لأداء الوظيفة العادية وعلى وجه الخصوص هناك تراكم سام
[9] نظرية الانحدار [9] [عدل | تحرير المصدر]
  • الميتوكوندريا هي العضيات المنتجة للطاقة الموجودة في كل خلية من كل عضو. وتتمثل مهمتهم الأساسية في إنشاء Adenosine Triphosphate (ATP) ويقومون بذلك في دورات الطاقة المختلفة التي تشمل العناصر الغذائية مثل Acetyl-L-Carnitine و CoQ10 (Idebenone) و NADH وبعض فيتامينات B إلخ.
  • يعد تعزيز وحماية الميتوكوندريا جزءًا أساسيًا من منع الشيخوخة وإبطائها. يمكن تحقيق التعزيز بالمغذيات المذكورة أعلاه ، بالإضافة إلى مكملات ATP نفسها
نظرية الارتباط المتقاطع [13] [عدل | تحرير المصدر]
  • يشار أيضًا إلى نظرية الارتباط المتقاطع للشيخوخة باسم نظرية الارتباط بالجليكوزيل للشيخوخة. في هذه النظرية ، فإن ارتباط الجلوكوز (السكريات البسيطة) بالبروتين (وهي عملية تحدث في ظل وجود الأكسجين) تسبب مشاكل مختلفة.
  • بمجرد حدوث هذا الارتباط ، يصبح البروتين ضعيفًا وغير قادر على الأداء بكفاءة. إن العيش حياة أطول سيؤدي إلى زيادة احتمالية أن يلتقي الأكسجين بالجلوكوز والبروتين ، وتشمل اضطرابات الارتباط المتبادل المعروفة إعتام عدسة العين وظهور الجلد القاسي والجلد والأصفر.

مزيد من المعلومات حول الفيديو [تحرير | تحرير المصدر]

بالإضافة إلى هذه التفسيرات ، يمكنك مشاهدة عدة عروض تقديمية حول النظريات البيولوجية للشيخوخة على موقع يوتيوب:

سلسلة أكاديمية الشيخوخة عن الشيخوخة: الخلايا الجذعية ، والبروتينات طويلة العمر ، وبرمجة الخلايا ، والتعبير الجيني:

مونولوج Big Think من قبل Michio Kaku يبحث في ما تقدمه الإنزيمات مثل Telomerase و Resveratrol:


الأجسام المضادة

إزيو بونيفاسيو ، فيتو لامباسونا ، في قياس المناعة ، 2005

توقع أمراض المناعة الذاتية في المستقبل

غالبًا ما يمكن اكتشاف الأجسام المضادة الذاتية قبل ظهور المرض (Gorsuch et al. ، 1981). لذلك ، من الناحية النظرية ، يمكن للمرء أن يفحص الأجسام المضادة الذاتية من أجل منع المرض (بافتراض توفر علاج وقائي فعال ومقبول). على هذا النحو ، ستكون علامات بديلة ممتازة للمرض في المستقبل. ومع ذلك ، كما تمت مناقشته ، فإن فائدتها كعلامات تنبؤية للمرض تعتمد على خصوصية الاختبار و بداهة احتمالية الإصابة بالمرض في الموضوع قيد التقييم. على سبيل المثال ، فإن العثور على فرد إيجابي للأجسام المضادة الذاتية لـ GAD أو IA-2 لن يكون نتيجة محددة لمرض السكري من النوع 1 لمجرد أن انتشار المرض (حوالي 0.3 في المائة) منخفض جدًا. معظم الأشخاص الموجودين في مثل هذا الفحص لا يصابون أبدًا بمرض السكري من النوع الأول. طريقة فعالة لزيادة القيمة التنبؤية للاختبار هي عن طريق زيادة بداهة خطر الإصابة بمرض السكري من النوع 1. ال بداهة تزداد المخاطر بأكثر من 10 أضعاف إلى حوالي 5 في المائة في أقارب الدرجة الأولى من مرضى السكري من النوع 1 (Atkinson and Eisenbarth ، 2001). طرق أخرى لزيادة بداهة يتمثل الخطر في تحديد الأشخاص الذين لديهم واحد أو أكثر من أعراض المرض كما هو الحال في أمراض النسيج الضام (Emlen and O & # x27Neill ، 1997).

فحص الأجسام المضادة الذاتية في الموضوعات ذات بداهة تبدأ القابلية للإصابة بالمرض في الحصول على قيمة سريرية محتملة وفي هذه المرحلة تؤثر خصائص الأجسام المضادة الذاتية المكتشفة بشكل ملحوظ على احتمالية تقدم الموضوع إلى المرض. في مرض السكري من النوع 1 ، يرتبط تطور المرض بأجسام مضادة ذاتية ثابتة وعالية المستوى وعالية التقارب لأكثر من مستضد واحد (Achenbach et al. ، 2004). كل واحدة من هذه الصفات تزيد من احتمالية أن اكتشاف الأجسام المضادة في شخص ما قد حدد مرض ما قبل الإكلينيكي. نادرًا ما ترتبط إيجابية الأجسام المضادة الذاتية العابرة بتطور مرض السكري من النوع الأول ، ويُعد تكرار الإيجابية في عينة ثانية جزءًا أساسيًا من تقييم المخاطر. نظرًا لأننا قد ذكرنا بالفعل أن استجابات الأجسام المضادة المستمرة تتطلب عادةً التعرض المتكرر للمستضد ، فمن المنطقي أن مرض المناعة الذاتية الذي يحدث من خلال موت الخلايا سيرتبط بالأجسام المضادة الذاتية المستمرة ، بغض النظر عما إذا كانت المناعة الذاتية مسؤولة عن موت الخلايا أو نتيجة له.

من المحتمل أيضًا أن يكون حجم استجابة المناعة الذاتية مؤشرًا على شدة تدمير الخلايا. على الرغم من وجود ادعاءات بوجود علاقات عكسية بين استجابات المناعة الذاتية الخلوية والخلطية (Harrison et al. ، 1993) ، فمن غير المرجح أن يكون مثل هذا التنظيم المضاد لذراعي جهاز المناعة التكيفي لدينا وسيلة فعالة للدفاع ضد العدوى. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن نموذج Th1 / Th2 قد يتنبأ بمزيد من الأجسام المضادة في Th2 أكثر من الاستجابة المناعية المتحيزة Th1 ، فإن النموذج لا يتنبأ بأنه سيتم الاستغناء عن الأجسام المضادة عند تعزيز استجابة خلايا غاما interferon. في تجربتنا ، يرتبط حجم استجابة المناعة الذاتية الخلطية ارتباطًا مباشرًا باحتمالية الإصابة بأمراض المناعة الذاتية ، حتى في أحد أمراض المناعة الذاتية المفترضة التي تتوسطها الخلايا مثل مرض السكري من النوع 1 (Bonifacio et al. ، 1990 Achenbach et al. ، 2004) . يمكن قياس الحجم بالعيار وبواسطة نطاق أو نطاق أهداف المستضدات الذاتية. فيما يتعلق بالعيار ، أظهرت العديد من التقارير أنه كلما زاد عيار الجسم المضاد الذاتي ، زادت احتمالية تشخيصه أو توقعه للمرض (Strieder et al. ، 2003 Hu et al. ، 2003 Vencovsky et al. ، 2003). مع زيادة عيار الجسم المضاد المكتشف ، يتم فقد الكثير من الارتباط الأضعف الموجود في الصحة وتتحول الاحتمالات لصالح المرض. علاوة على ذلك ، في أمراض المناعة الذاتية التي تتوسط فيها الأجسام المضادة ، كلما زاد العيار زادت احتمالية أن يكون للأجسام المضادة عواقب إكلينيكية (Garlepp et al.، 1982).

غالبًا ما ترتبط استجابات العيار العالي بالتفاعل ضد أكثر من حاتمة أو مستضد واحد. في الأمراض التي لا تتوسطها الأجسام المضادة الذاتية بشكل مباشر ، يكون احتمال ارتباط جسم مضاد ذاتي واحد بالمرض أقل مما لو تم اكتشاف أجسام مضادة ذاتية لأكثر من مستضد مستهدف واحد. في مرض السكري من النوع 1 ، يرتبط احتمال الإصابة بالمرض ارتباطًا مباشرًا بعدد الأجسام المضادة الذاتية التي تستهدف الأجسام المضادة (Kulmala et al. ، 1998 Achenbach et al. ، 2004). تمتلك المستضدات أيضًا التسلسل الهرمي الخاص بها بحيث تكون الأجسام المضادة لـ IA-2 أكثر تحديدًا للمرض من الأجسام المضادة الذاتية لـ GAD (Decochez et al. ، 2002 Achenbach et al. ، 2004). تنطبق هذه القاعدة العامة على أمراض المناعة الذاتية التي يوجد فيها موت الخلايا. في حالة وجود خلل وظيفي بدون موت الخلية ، يكفي وجود أجسام مضادة ذاتية ضد الهدف الوظيفي (Flier et al. ، 1976). ومع ذلك ، فإن أمراض المناعة الذاتية هذه نادرة. يمكن أيضًا قياس اتساع استجابة الجسم المضاد الذاتي من خلال عدد حواتم الأضداد الذاتية الموجهة ضدها وربما باستخدام الفئة الفرعية. عادةً ما تكون الأضداد الذاتية الواسعة والمتعددة من الفئات الفرعية مرادفة للعيار المرتفع ، ولكن هذه الميزات يمكن أن تكون مؤشرات منفصلة لخطر المرض أيضًا في الأشخاص الموجودين في الجسم المضاد الذاتي ذو العيار المنخفض (Achenbach et al. ، 2004). لذلك ، من المنطقي أن تكون قادرًا على تحديد ليس فقط العيار والتقارب ، ولكن أيضًا عدد أهداف الحاتمة. تم استخدام هذا المفهوم مؤخرًا بشكل فعال للغاية في التصلب المتعدد حيث تم فحص مجموعة من المستضدات والببتيدات مع مصل المريض لإظهار مدى ملاءمة المرض والتغييرات بعد العلاج (Robinson et al. ، 2003). على الرغم من أن صلة المرض بالمستضدات المستهدفة قد تكون موضع تساؤل في مثل هذا النهج ، إلا أنه مثال واعد لكيفية استغلال تفاعل الجسم المضاد باستخدام التكنولوجيا البروتينية.

أخيرًا ، يمكن أن يكون تقارب الأجسام المضادة الذاتية مفيدًا في تحديد احتمالية الإصابة بالمرض. يتم الإبلاغ عن تقارب الجسم المضاد بشكل متقطع فقط. بالنسبة للأجسام المضادة IgG الذاتية ، من المفترض أنها عادة ما تكون ذات صلة عالية. ومع ذلك ، هناك IgG الذي يرتبط ارتباطًا ضعيفًا بالمستضد الذاتي في اختبار الكشف ، ولكنه يتمتع بقوة كافية لإحداث إشارة. هذا صحيح بشكل خاص لفحوصات المرحلة الصلبة مثل ELISA والبقع الغربية. بمجرد حدوث الارتباط ، لا تميز فحوصات الجسم المضاد عالية ومنخفضة التقارب IgG. قد لا يتم توجيه IgG الأقل تقاربًا بشكل خاص ضد المستضد الذاتي المستهدف وبالتالي يكون له عواقب سريرية قليلة إن وجدت. تم إثبات ذلك جيدًا بالنسبة للأجسام المضادة الذاتية للأنسولين ، حيث تم اكتشاف الأجسام المضادة ذات السعة العالية والمنخفضة جدًا بسهولة بواسطة ELISA وليس RBA وحيث لم تكن هذه الأجسام المضادة ذات صلة بالمرض (Sodoyez-Goffaux et al. ، 1988). في الآونة الأخيرة ، وجد أن الاختلافات في تقارب الجسم المضاد الذاتي للأنسولين في الطرف العلوي من تقارب الجسم المضاد لها نتائج سريرية. الأجسام المضادة للأنسولين (IAA) هي أول ما يظهر في مرحلة الطفولة (Hummel et al. ، 2004). بعض الأطفال الذين يصابون بـ IAA ، وليس كلهم ​​، يطورون أيضًا أجسامًا مضادة لـ GAD و / أو IA-2 وبالتالي يتطورون إلى مرض السكري. ارتبط تطوير العديد من الأجسام المضادة والمرض ارتباطًا وثيقًا بالتطور المبكر لتقارب IAA العالي جدًا (ملاحظات غير منشورة). يشير هذا إلى آلية يكون فيها التعرض المبكر للمستضد الذاتي الذي يستدعي استجابة مناعية حجمًا كافيًا للتأثير على استجابة عالية من الجسم المضاد. يبدو أن هذا المبدأ ينطبق عندما تكون الأجسام المضادة الذاتية علامات على عملية مرضية ، ولكن في حالات نادرة ، يمكن أن تسبب الأجسام المضادة ذات الألفة المنخفضة المرض بشكل مباشر. مرة أخرى ، فإن الحالة هي الأجسام المضادة الذاتية للأنسولين ، حيث يمكن للأجسام المضادة ذات العيار العالي جدًا والأقل تقاربًا أن تربط الأنسولين في الجسم الحي ومن خلال التفكك البطيء للإنسولين مع نقص السكر في الدم العميق (Meschi et al. ، 1992).


محتويات

تم اقتراح فكرة الارتباط بين عدوى الطفيليات والاضطرابات المناعية لأول مرة في عام 1968. [13] ترجع الصيغة الأصلية لفرضية النظافة إلى عام 1989 ، عندما اقترح ديفيد ستراشان أن انخفاض معدل الإصابة في مرحلة الطفولة المبكرة يمكن أن يكون تفسيرًا لهذا الارتفاع. في أمراض الحساسية مثل الربو وحمى القش خلال القرن العشرين. [14]

تم أيضًا توسيع فرضية النظافة إلى ما بعد الحساسية ، كما تمت دراستها في سياق مجموعة واسعة من الحالات التي تتأثر بجهاز المناعة ، وخاصة الأمراض الالتهابية. [15] وتشمل داء السكري من النوع 1 ، [16] والتصلب المتعدد ، [17] [10] وكذلك بعض أنواع الاكتئاب [17] [18] والسرطان. [19] [ حدد ] على سبيل المثال ، يرتبط التوزيع العالمي لمرض التصلب المتعدد ارتباطًا سلبيًا بتوزيع الديدان الطفيلية Trichuris trichiura ويرتبط حدوثه سلبًا مع هيليكوباكتر بيلوري عدوى. [10] لم تستطع فرضية ستراشان الأصلية أن تشرح كيف ارتفعت أو زادت حالات الحساسية المختلفة في أوقات مختلفة ، مثل لماذا بدأت حساسية الجهاز التنفسي في الزيادة في وقت أبكر بكثير من الحساسية الغذائية ، والتي لم تصبح أكثر شيوعًا حتى نهاية القرن العشرين تقريبًا . [12]

في عام 2003 ، اقترح جراهام روك "فرضية الأصدقاء القدامى" التي وُصفت بأنها تفسير أكثر منطقية للعلاقة بين التعرض للميكروبات والاضطرابات الالتهابية. [20] تنص الفرضية على أن التعرض الميكروبي الحيوي ليس نزلات البرد والإنفلونزا والحصبة وغيرها من التهابات الطفولة الشائعة التي تطورت مؤخرًا نسبيًا على مدار 10000 عام الماضية ، بل الميكروبات الموجودة بالفعل أثناء تطور الثدييات والبشر ، والتي يمكن أن تستمر في مجموعات صغيرة من الصيادين - الجامعين مثل الميكروبات ، أو العدوى الكامنة المتسامحة ، أو الحالات الحاملة. اقترح أن التطور المشترك مع هذه الأنواع أدى إلى اكتسابها دورًا في تطوير جهاز المناعة.

تركزت صياغة Strachan الأصلية لفرضية النظافة أيضًا على فكرة أن الأسر الصغيرة توفر تعرضًا جرثوميًا غير كافٍ جزئيًا بسبب قلة انتشار العدوى من شخص لآخر ، ولكن أيضًا بسبب "وسائل الراحة المنزلية المحسنة ومستويات أعلى من النظافة الشخصية". [14] يبدو من المحتمل أن هذا هو سبب تسميته بـ "فرضية النظافة". على الرغم من أن "ثورة النظافة" في القرنين التاسع عشر والعشرين ربما كانت عاملاً رئيسياً ، إلا أنه يبدو الآن أنه من المرجح أنه على الرغم من أن تدابير الصحة العامة مثل الصرف الصحي والمياه الصالحة للشرب وجمع القمامة كانت مفيدة في الحد من تعرضنا للكوليرا والتيفوئيد و وهكذا ، فقد حرموا الناس أيضًا من تعرضهم لـ "الأصدقاء القدامى" الذين يشغلون نفس الموائل البيئية. [21]

ارتبط ظهور أمراض المناعة الذاتية وسرطان الدم الليمفاوي الحاد لدى الشباب في العالم المتقدم بفرضية النظافة. [22] [23] [24] قد يترافق التوحد مع التغيرات في ميكروبيوم الأمعاء والالتهابات المبكرة. [25] يعتمد خطر الإصابة بالأمراض الالتهابية المزمنة أيضًا على عوامل مثل النظام الغذائي والتلوث والنشاط البدني والسمنة والعوامل الاجتماعية والاقتصادية والإجهاد. الاستعداد الوراثي هو أيضا عامل. [26] [27] [28]

نظرًا لأن الحساسية والأمراض الالتهابية المزمنة الأخرى هي إلى حد كبير أمراض خلال المائة عام الماضية أو نحو ذلك ، فقد تعرضت "ثورة النظافة" خلال المائتي عام الماضية للتدقيق كسبب محتمل. خلال القرن التاسع عشر ، حدثت تحسينات جذرية في الصرف الصحي ونوعية المياه في أوروبا وأمريكا الشمالية. كان إدخال المراحيض وأنظمة الصرف الصحي وتنظيف شوارع المدينة والأغذية النظيفة جزءًا من هذا البرنامج. وقد أدى هذا بدوره إلى انخفاض سريع في الأمراض المعدية ، خاصة خلال الفترة 1900-1950 ، من خلال تقليل التعرض للعوامل المعدية. [21]

على الرغم من أن فكرة أن التعرض لعدوى معينة قد يقلل من خطر الحساسية ليست جديدة ، إلا أن ستراكان كان من أوائل من اقترحها رسميًا ، في مقال نُشر في المجلة الطبية البريطانية في عام 1989. اقترحت هذه المقالة لشرح ملاحظة أن حمى القش والأكزيما ، وكلاهما من أمراض الحساسية ، كانا أقل شيوعًا في الأطفال من العائلات الكبيرة ، والتي من المفترض أنها تعرضت لمزيد من العوامل المعدية من خلال أشقائها ، مقارنة بالأطفال من العائلات التي لديها طفل واحد فقط. . [29] كان يُعتقد سابقًا أن زيادة حدوث الحساسية ناتجة عن زيادة التلوث. [8] تم التحقيق في الفرضية على نطاق واسع من قبل علماء المناعة وعلماء الأوبئة وأصبحت إطارًا نظريًا مهمًا لدراسة الاضطرابات الالتهابية المزمنة.

قد تقدم "فرضية الأصدقاء القدامى" المقترحة في عام 2003 [20] تفسيرًا أفضل للعلاقة بين التعرض للميكروبات والأمراض الالتهابية. [18] [20] تجادل هذه الفرضية بأن التعرضات الحيوية ليست شائعة في الطفولة وغيرها من الإصابات التي تطورت مؤخرًا ، والتي لا يزيد عمرها عن 10000 عام ، بل هي ميكروبات موجودة بالفعل في أوقات الصيد والجمع عندما كان نظام المناعة البشري يتطور. إن عدوى الطفولة التقليدية هي في الغالب "عدوى جماعية" تقتل أو تحصن وبالتالي لا يمكن أن تستمر في مجموعات الصيادين والقطافين المنعزلة. بدأت عدوى الحشود في الظهور بعد الثورة الزراعية في العصر الحجري الحديث ، عندما زاد عدد السكان في الحجم والقرب. الميكروبات التي تطورت بشكل مشترك مع أجهزة المناعة في الثدييات هي أقدم بكثير. وفقًا لهذه الفرضية ، أصبح البشر معتمدين عليهم لدرجة أن أجهزتهم المناعية لا يمكن أن تتطور أو تعمل بشكل صحيح بدونها.

اقترح روك أن هذه الميكروبات تشمل على الأرجح:

  • الأنواع المحيطة التي توجد في نفس البيئات مثل البشر
  • الأنواع التي تعيش في جلد الإنسان ، والأمعاء ، والجهاز التنفسي ، وجلد الحيوانات التي نعيش معها
  • الكائنات الحية مثل الفيروسات والديدان الطفيلية (الديدان) التي تنشئ عدوى مزمنة أو حالات حاملة يمكن للبشر تحملها وبالتالي يمكنهم تطوير علاقة تنظيم مناعة معينة مع جهاز المناعة.

توسعت الفرضية المعدلة لاحقًا لتشمل التعرض للبكتيريا والطفيليات التكافلية. [30]

"التطور يحول ما لا مفر منه إلى ضرورة." وهذا يعني أن غالبية تطور الثدييات حدث في الوحل والنباتات المتعفنة وأن أكثر من 90 في المائة من التطور البشري حدث في مجتمعات الصيد والجمع المعزولة والمجتمعات الزراعية. لذلك ، تطورت أجهزة المناعة البشرية لتوقع أنواعًا معينة من المدخلات الميكروبية ، مما يجعل التعرض الحتمي ضرورة. لم يتم إثبات أن الكائنات الحية المتورطة في فرضية النظافة تسبب انتشار المرض ، ولكن هناك بيانات كافية عن العصيات اللبنية ، والبكتيريا الفطرية في البيئة الرخامية ، والديدان الطفيلية وارتباطها. تم العثور على هذه البكتيريا والطفيليات بشكل شائع في الغطاء النباتي والطين والماء طوال التطور. [18] [20]

Multiple possible mechanisms have been proposed for how the 'Old Friends' microorganisms prevent autoimmune diseases and asthma. يشملوا:

  1. Reciprocal inhibition between immune responses directed against distinct antigens of the Old Friends microbes which elicit stronger immune responses than the weaker autoantigens and allergens of autoimmune disease and allergy respectively.
  2. Competition for cytokines, MHC receptors and growth factors needed by the immune system to mount an immune response.
  3. Immunoregulatory interactions with host TLRs. [23]

The "microbial diversity" hypothesis, proposed by Paolo Matricardi and developed by von Hertzen, [31] [32] holds that diversity of microbes in the gut and other sites is a key factor for priming the immune system, rather than stable colonization with a particular species. Exposure to diverse organisms in early development builds a "database" that allows the immune system to identify harmful agents and normalize once the danger is eliminated.

For allergic disease, the most important times for exposure are: early in development later during pregnancy and the first few days or months of infancy. Exposure needs to be maintained over a significant period. This fits with evidence that delivery by Caesarean section may be associated with increased allergies, whilst breastfeeding can be protective. [21]

Humans and the microbes they harbor have co-evolved for thousands of centuries however, it is thought that the human species has gone through numerous phases in history characterized by different pathogen exposures. For instance, in very early human societies, small interaction between its members has given particular selection to a relatively limited group of pathogens that had high transmission rates. It is considered that the human immune system is likely subjected to a selective pressure from pathogens that are responsible for down regulating certain alleles and therefore phenotypes in humans. The thalassemia genes that are shaped by the المتصورة species expressing the selection pressure might be a model for this theory [33] but is not shown in-vivo.

Recent comparative genomic studies have shown that immune response genes (protein coding and non-coding regulatory genes) have less evolutionary constraint, and are rather more frequently targeted by positive selection from pathogens that coevolve with the human subject. Of all the various types of pathogens known to cause disease in humans, helminths warrant special attention, because of their ability to modify the prevalence or severity of certain immune-related responses in human and mouse models. In fact recent research has shown that parasitic worms have served as a stronger selective pressure on select human genes encoding interleukins and interleukin receptors when compared to viral and bacterial pathogens. Helminths are thought to have been as old as the adaptive immune system, suggesting that they may have co-evolved, also implying that our immune system has been strongly focused on fighting off helminthic infections, insofar as to potentially interact with them early in infancy. The host-pathogen interaction is a very important relationship that serves to shape the immune system development early on in life. [34] [35] [36] [37]

The primary proposed mechanism of the hygiene hypothesis is an imbalance between the Tح1 and Tح2 subtypes of T helper cells. [10] [38] Insufficient activation of the Tح1 arm would stimulate the cell defense of the immune system and lead to an overactive Tح2 arm, stimulating the antibody-mediated immunity of the immune systems, which in turn led to allergic disease. [39]

However, this explanation cannot explain the rise in incidence (similar to the rise of allergic diseases) of several Tح1-mediated autoimmune diseases, including inflammatory bowel disease, multiple sclerosis and type I diabetes. [Figure 1Bach] However, the North South Gradient seen in the prevalence of multiple sclerosis has been found to be inversely related to the global distribution of parasitic infection.[Figure 2Bach] Additionally, research has shown that MS patients infected with parasites displayed Tح2 type immune responses as opposed to the proinflammatory Tح1 immune phenotype seen in non-infected multiple sclerosis patients.[Fleming] Parasite infection has also been shown to improve inflammatory bowel disease and may act in a similar fashion as it does in multiple sclerosis.[Lee] [ بحاجة لمصدر ]

Allergic conditions are caused by inappropriate immunological responses to harmless antigens driven by a Tح2-mediated immune response, Tح2 cells produce interleukin 4, interleukin 5, interleukin 6, interleukin 13 and predominantly immunoglobulin E. [23] Many bacteria and viruses elicit a Tح1-mediated immune response, which down-regulates Tح2 responses. تيح1 immune responses are characterized by the secretion of pro-inflammatory cytokines such as interleukin 2, IFNγ, and TNFα. Factors that favor a predominantly Tح1 phenotype include: older siblings, large family size, early day care attendance, infection (TB, measles, or hepatitis), rural living, or contact with animals. فيح2-dominated phenotype is associated with high antibiotic use, western lifestyle, urban environment, diet, and sensitivity to dust mites and cockroaches. تيح1 and Tح2 responses are reciprocally inhibitory, so when one is active, the other is suppressed. [40] [41] [42]

An alternative explanation is that the developing immune system must receive stimuli (from infectious agents, symbiotic bacteria, or parasites) to adequately develop regulatory T cells. Without that stimuli it becomes more susceptible to autoimmune diseases and allergic diseases, because of insufficiently repressed Tح1 and Tح2 responses, respectively. [43] For example, all chronic inflammatory disorders show evidence of failed immunoregulation. [26] Secondly, helminths, non-pathogenic ambient pseudocommensal bacteria or certain gut commensals and probiotics, drive immunoregulation. They block or treat models of all chronic inflammatory conditions. [44]

There is a significant amount of evidence supporting the idea that microbial exposure is linked to allergies or other conditions, [2] [6] [7] although scientific disagreement still exists. [4] [8] [9] Since hygiene is difficult to define or measure directly, surrogate markers are used such as socioeconomic status, income, and diet. [38]

Studies have shown that various immunological and autoimmune diseases are much less common in the developing world than the industrialized world and that immigrants to the industrialized world from the developing world increasingly develop immunological disorders in relation to the length of time since arrival in the industrialized world. [23] This is true for asthma and other chronic inflammatory disorders. [18] The increase in allergy rates is primarily attributed to diet and reduced microbiome diversity, although the mechanistic reasons are unclear. [45]

The use of antibiotics in the first year of life has been linked to asthma and other allergic diseases, [46] and increased asthma rates are also associated with birth by Caesarean section. [47] However, at least one study suggests that personal hygienic practices may be unrelated to the incidence of asthma. [9] Antibiotic usage reduces the diversity of gut microbiota. Although several studies have shown associations between antibiotic use and later development of asthma or allergy, other studies suggest that the effect is due to more frequent antibiotic use in asthmatic children. Trends in vaccine use may also be relevant, but epidemiological studies provide no consistent support for a detrimental effect of vaccination/immunization on atopy rates. [21] In support of the old friends hypothesis, the intestinal microbiome was found to differ between allergic and non-allergic Estonian and Swedish children (although this finding was not replicated in a larger cohort), and the biodiversity of the intestinal flora in patients with Crohn's disease was diminished. [23]

تحرير القيود

The hygiene hypothesis does not apply to all populations. [9] [38] For example, in the case of inflammatory bowel disease, it is primarily relevant when a person's level of affluence increases, either due to changes in society or by moving to a more affluent country, but not when affluence remains constant at a high level. [38]

The hygiene hypothesis has difficulty explaining why allergic diseases also occur in less affluent regions. [9] Additionally, exposure to some microbial species actually increases future susceptibility to disease instead, as in the case of infection with rhinovirus (the main source of the common cold) which increases the risk of asthma. [4] [48]

Current research suggests that manipulating the intestinal microbiota may be able to treat or prevent allergies and other immune-related conditions. [2] Various approaches are under investigation. Probiotics (drinks or foods) have never been shown to reintroduce microbes to the gut. As yet, therapeutically relevant microbes have not been specifically identified. [49] However, probiotic bacteria have been found to reduce allergic symptoms in some studies. [15] Other approaches being researched include prebiotics, which promote the growth of gut flora, and synbiotics, the use of prebiotics and probiotics at the same time. [2]

Should these therapies become accepted, public policy implications include providing green spaces in urban areas or even providing access to agricultural environments for children. [50]

Helminthic therapy is the treatment of autoimmune diseases and immune disorders by means of deliberate infestation with a helminth larva or ova. Helminthic therapy emerged from the search for reasons why the incidence of immunological disorders and autoimmune diseases correlates with the level of industrial development. [51] [52] The exact relationship between helminths and allergies is unclear, in part because studies tend to use different definitions and outcomes, and because of the wide variety among both helminth species and the populations they infect. [53] The infections induce a type 2 immune response, which likely evolved in mammals as a result of such infections chronic helminth infection has been linked with a reduced sensitivity in peripheral T cells, and several studies have found deworming to lead to an increase in allergic sensitivity. [54] [13] However, in some cases helminths and other parasites are a cause of developing allergies instead. [4] In addition, such infections are not themselves a treatment as they are a major disease burden and in fact they are one of the most important neglected diseases. [54] [13] The development of drugs that mimic the effects without causing disease is in progress. [4]

The reduction of public confidence in hygiene has significant possible consequences for public health. [12] Hygiene is essential for protecting vulnerable populations such as the elderly from infections, preventing the spread of antibiotic resistance, and for combating emerging infectious diseases such as SARS and Ebola. [12]

The misunderstanding of the term "hygiene hypothesis" has resulted in unwarranted opposition to vaccination as well as other important public health measures.” [8] It has been suggested that public awareness of the initial form of the hygiene hypothesis has led to an increased disregard for hygiene in the home. [55] The effective communication of science to the public has been hindered by the presentation of the hygiene hypothesis and other health-related information in the media. [12]

Cleanliness Edit

No evidence supports the idea that reducing modern practices of cleanliness and hygiene would have any impact on rates of chronic inflammatory and allergic disorders, but a significant amount of evidence that it would increase the risks of infectious diseases. [21] The phrase "targeted hygiene" has been used in order to recognize the importance of hygiene in avoiding pathogens. [1]

If home and personal cleanliness contributes to reduced exposure to vital microbes, its role is likely to be small. The idea that homes can be made “sterile” through excessive cleanliness is implausible, and the evidence shows that after cleaning, microbes are quickly replaced by dust and air from outdoors, by shedding from the body and other living things, as well as from food. [21] [56] [57] [58] The key point may be that the microbial content of urban housing has altered, not because of home and personal hygiene habits, but because they are part of urban environments. Diet and lifestyle changes also affects the gut, skin and respiratory microbiota.

At the same time that concerns about allergies and other chronic inflammatory diseases have been increasing, so also have concerns about infectious disease. [21] [59] [60] Infectious diseases continue to exert a heavy health toll. Preventing pandemics and reducing antibiotic resistance are global priorities, and hygiene is a cornerstone of containing these threats.

Infection risk management Edit

The International Scientific Forum on Home Hygiene has developed a risk management approach to reducing home infection risks. This approach uses microbiological and epidemiological evidence to identify the key routes of infection transmission in the home. These data indicate that the critical routes involve the hands, hand and food contact surfaces and cleaning utensils. Clothing and household linens involve somewhat lower risks. Surfaces that contact the body, such as baths and hand basins, can act as infection vehicles, as can surfaces associated with toilets. Airborne transmission can be important for some pathogens. A key aspect of this approach is that it maximises protection against pathogens and infection, but is more relaxed about visible cleanliness in order to sustain normal exposure to other human, animal and environmental microbes. [56]


أساليب

RNA-seq data collection

Geuvadis RNA-seq data were downloaded from https://www.ebi.ac.uk/Tools/geuvadis-das/. GTEx project data were downloaded from NCBI, and a list of GTEx data sample IDs is shown in Additional file 2: Table S1.

Mapping of RNA-seq reads

We adopted a pipeline that can accurately map RNA-seq reads to the genome [11]. In brief, we used BWA [51] to align RNA-seq reads to a combination of the reference genome and exonic sequences surrounding known splicing junctions from available gene models. We chose the length of the splicing junction regions to be 1 bp shorter than the RNA-seq reads to prevent redundant hits. We obtained gene models from UCSC genome browser: a combination of Gencode, RefSeq, Ensembl, and UCSC Genes. We further used samtools to extract uniquely mapped reads.

Calling RNA variants

RNA variants were called as we described in Additional file 1: Fig. S1. In brief, we detected nucleotide variants between RNA-seq data and the reference genome in each sample. We took variant positions with the mismatch supported by two or more reads with a base quality score of ≥ 20 and a mapping quality score ≥ 20. Variants were divided into Alu and non-Alu regions. Non-Alu sites were subject to a more stringent variant call as previously described [11]. Last, to facilitate a fair comparison between non-SNP and SNP editing sites in our analyses, we required a minimum number of reference and altered nucleotides ≥ 3 for both non-SNP and SNP editing site call. We inferred the strand information of the sites based on the strand of the genes.

Notably, for SNP editing site call, we considered a site as an authentic SNP editing site only if the corresponding DNA sample had a homozygous genotype. We collected the genotype information from multiple resources and removed a site if its DNA sample had a conflict genotype information between different data resources.

SNP data

We downloaded all available 1000 Genomes Project and GTEx Project SNP data: (1) Genotype Calls (.vcf) for OMNI SNP Arrays, WES, and WGS of GTEx Project were downloaded from dbGaP database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap/) (2) WES data of Geuvadis project were downloaded from EMBL-EBI database (https://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/files/E-GEUV-1/genotypes/) (3) Genotype Calls (.vcf) from OMNI SNP Arrays, Affy SNP Arrays, and WGS of the 1000 Genomes Project were downloaded from ftp website (http://ftp.1000genomes.ebi.ac.uk/vol1/ftp/). We discarded all insertion and deletion polymorphisms, SNPs with more than two alleles, SNPs monomorphic (that is, having only one allele) in all populations, and SNPs that did not map uniquely to the human genome (hg19).

Editing level analysis in different cell lines

RNA-seq data of ADAR1 or ADAR2 overexpressed HEK293 cells and control cells were obtained from Song et al. [27]. RNA-seq data of ADAR1 knockout HEK293 cells and control cells were obtained from Song et al. [28]. HEK293 whole genome sequencing data were obtained from NCBI SRA (SRR2123657). RNA-seq data were trimmed with cutadapt (-q 20,20 --trim-n -m 15) and mapped with HISAT2 [52]. DNA-seq data were trimmed with cutadapt (-q 20,20 --trim-n -m 15) and mapped with BWA (aln -n 6 -t 20). Editing levels of SNP and non-SNP editing sites were called from the mapped data. To compare the editing levels between different samples, we required that sites were covered by at least 10 reads in all samples and the editing level was > 0.02 in at least one sample. In addition, for SNP editing sites, we required that the sites were covered by at least 5 reads in DNA-seq data and no G reads were observed.

RNA-seq data of ADAR1 or ADAR2 knockdown B cells and control cells were obtained from Wang et al. [29]. Editing levels were called as above. For SNP editing sites, we required that the genotype was homozygous (AA) based on the corresponding genome sequence data (GM12004 and GM12750) from the 1000 Genomes Project.

RNA secondary structure analysis

Two methods were applied to examine the RNA structure. In the first method [25], to identify putative ECS of a given editing site, we searched for the energetically most favorable hybridization region between the editing region (editing site and flanking ± 15 nt) and the extended surrounding region (± 2500 nt around the editing site) using RNAplex [53]. We required that the extended surrounding region should be within a gene based on known human gene models. As a control, we shuffled the editing region 10,000 times and calculated the mean value of the lowest hybridization energies. For an ECS of a given editing site, if the hybridization energy between the editing region and the ECS was among the top 100 lowest hybridization energies of the shuffled sequences (i.e., ص < 0.01), we considered it as an ECS with statistical significance.

In the second method [26], to detect the dsRNA structure formed around a given editing site, we aligned the editing region (editing site and flanking ± 25 nt) to the genomic sequence ± 2000 nt of the SNP editing site. We required that the genomic sequence ± 2000 nt of the SNP editing site should be within a gene based on known human gene models. We used bl2seq, with parameters -F F -W 7 -r 2, to align the sequence, and the best alignment score was obtained. As a control, we shuffled the editing region 10,000 times and calculated the mean value of the best scores.

GO term analysis

GO term enrichment analysis was performed using R package clusterProfiler [54].

GWAS enrichment analysis

A total of 85 GWAS datasets with full GWAS statistics provided in GWAS catalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/downloads/summary-statistics) were manually checked, and the ones that are not disease-relevant were excluded. Finally, 45 datasets that represent 33 types of diseases were downloaded. For each GWAS dataset, we examined the percentage of editing SNPs that are overlapped with GWAS SNPs with ص value < 0.001(%editing_SNP). As a control, we examined the percentage of SNPs with ص value < 0.001(%control_SNP). Last, the enrichment score was defined as %editing_SNP/%control_SNP. For a disease with multiple datasets, the dataset with the median enrichment score was shown.

DAF analysis

For each SNP, we extracted the ancestral allele information and DAF from the VCF files of the 1000 Genomes Project. Bi-allelic SNPs were obtained by VCFtools (--min-alleles 2 --max-alleles 2). Only SNPs with a minor allele frequency (MAF) > 0.001 were used for DAF spectrum analysis.

Tajima’s د calculation

Tajima’s د was calculated by VariScan [55]. In brief, SNP sites and the flanking 300-bp sequences were used for calculation. Only the SNPs with the flanking sequences located in the same functional classes, such as 3′UTR, 5′UTR, CDS, or ncRNA, were selected. RunMode 12 was chosen to calculate Tajima’s د.

Nucleotide diversity calculation

We applied two methods to calculate nucleotide diversity (pi). In Fig. 5b, VariScan was used to calculate nucleotide diversity of a 300-bp region surrounding the editing SNPs. The parameters are the same as the ones used for Tajima’s د calculation.

In Fig. 5c, nucleotide diversity of sliding window analysis was performed using VCFtools. The parameters “--window-pi” and “--window-pi-step” were set to 200 bp and 100 bp, respectively.

Acquisition of T1 and T2 scores

T1 and T2 statistics were obtained from DeGiorgio et al. [42].

LD analysis

The software PopLDdecay [56] was applied to calculate LD (ص 2 ) of pairs of A/G editing SNPs and pairs of control SNPs, using VCF data of the 1000 Genomes Project as the input.

RNA editing SNP analysis in D. melanogaster

The genotype data of 205 D. melanogaster inbred lines were downloaded from the Drosophila Genetic Reference Panel Project [43] (http://dgrp2.gnets.ncsu.edu/). The pairwise D. melanogaster/D. simulans alignment files were from UCSC (http://hgdownload.soe.ucsc.edu/goldenPath/dm3/vsDroSim1/). The list of D. melanogaster RNA editing sites was from RADAR database [40]. The ancestral allele of the SNPs was inferred from the homologous D. simulans تسلسل. DAF was calculated based on the genotype information of the 205 inbred lines.


Advantage to Colony

Even though the individual single-celled organisms remained separate and could survive independently, there was some sort of advantage to living close to other prokaryotes. Whether this was a function of protection or a way to get more energy, colonialism has to be beneficial in some manner for all of the prokaryotes involved in the colony.

Once these single-celled living things were within close enough proximity to one another, they took their symbiotic relationship one step further. The larger unicellular organism engulfed other, smaller, single-celled organisms. At that point, they were no longer independent colonial organisms but instead were one large cell.

When the larger cell that had engulfed the smaller cells started to divide, copies of the smaller prokaryotes inside were made and passed down to the daughter cells.

Eventually, the smaller prokaryotes that had been engulfed adapted and evolved into some of the organelles we know of today in eukaryotic cells such as the mitochondria and chloroplasts.


شاهد الفيديو: كيف يعمل الجهاز المناعى. طرق تقويته وتدعيمه (كانون الثاني 2022).