معلومة

ما هي إشارات هيستون ميثيل ترانسفيرز للعمل؟


أردت معرفة ما إذا كان أي شخص يعرف ما الذي يحفز هيستون ميثيل ترانسفيراز على العمل؟ أعلم أنها عملية لا تزال تحاول فهمها ، لكن لا يمكنني العثور على أي شيء يبدو أنه يوجه نشاط الإنزيمات. بالإضافة إلى ذلك ، من أين تأتي مجموعات الميثيل التي تنتقل منها الإنزيمات إلى الهستونات؟

شكرا!


يتم تنظيم مثيلة الهيستون من خلال مجموعة متنوعة من الأحداث ، بما في ذلك تنشيط النسخ والقمع ، والموقع النسبي للهيستون في الكروماتين (حول المركز أم لا ، وغير متجانس مقابل كروماتين حقيقي ، وما إلى ذلك) ، وتعطيل X ، ونقطة الخلية في الخلية دورة وغيرها. يمكن أن تؤدي مجموعة متنوعة من مسارات الإشارات إلى تنشيط (in) لـ HMTs. لقد وجدت هذا الجدول في cellignal.com يسرد مواقع مثيلة معروفة ، إلى جانب مراجع الأدبيات. يوجد في مكان آخر على الموقع هذا الرسم ، الذي يُظهر بعض المعلومات نفسها بطريقة مختلفة ، ويحتوي أيضًا على روابط لبيانات في PhosphoSitePlus مع روابط للبروتين محل الاهتمام. إذا بحثت حولك ، يمكنك العثور على جميع أنواع المسار والمعلومات التجريبية. على سبيل المثال ، إذا بحثت عن PRMT1 (الإنسان) ، فستحصل على وصف موجز للبروتين والمسارات التي يدخل فيها ، بالإضافة إلى روابط لجميع أنواع المعلومات الأخرى. على جانب هيستون ، تتيح لك نظرة على Histone H4 (الإنسان) النظر إلى المخلفات الفردية المعدلة (اخترت K21-m2) والعثور على جميع أنواع روابط الأدبيات والمعلومات حول التجارب المستخدمة لتحديد وظيفتها.

ملاحظة: أنا لست تابعًا لـ Cell Signaling ، أعتقد فقط أن لديهم الكثير من معلومات البروتين المفيدة ، مثل NEB للأشياء الحيوية mol ...


التقدم في علم المناعة

جيمس في فالفو. Anne E. Goldfeld، in Advances in Immunology، 2013

1.1.2.3 هيستون ترانسفيرازات الميثيل و demethylases

تتميز هيستون ليسين ميثيل ترانسفيرازز وديميثيلاز بخصوصية أكثر صرامة من معظم HAT و deacetylases. تتضمن هيستون ليسين ميثيل ترانسفيرازات MLL1-5 و SET1A و SET1B و ASH1 ، والتي تستهدف H3K4 G9a و SUV39H1 و SUV39H2 و ESET / SETDB1 و EuHMTase / GLP و CLL8 و RIZ1 ، والتي تعدل SY3K9 SET2 ، و ND2SD1 ، DOT1 ، الذي يستهدف H3K79 SET 7/8 ، SUV420H1 ، و SUV420H2 ، والذي يقوم بتعديل H3K20 و EZH2 ، والذي يعدل H3K27 (Arrowsmith et al.، 2012 Medzhitov & amp Horng، 2009 Wilson et al.، 2009).

تنقسم ديميثيلاز هيستون ليسين إلى فئتين: عائلة ليسين ديميثيلاز 1 (KDM1) ، والتي تم وصفها لأول مرة في عام 2004 ، وعائلة جومونجي سي المحتوية على البروتين (JmjC) ، والتي تم اكتشافها في عام 2006 (شي وآخرون ، 2004 تسوكادا وآخرون. آل ، 2006). في عائلة KDM1 ، يتم استهداف H3K4 بواسطة KDM1A و KDM1B و KDM2B و KDM5A-D H3K9 تم إزالة الميثيل بواسطة KDM1A و KDM4A-D و KDM2A و KDM2B و KDM4A-D الهدف H3K36. في عائلة JmjC ، يتم إزالة ميثيل H3K9 بواسطة JHDM1D و PHF8 و JHDM1A و UTX و UTY و JMJD3 الهدف H3K27 (الجدول 2.2). تم الإبلاغ عن عضو آخر من عائلة JmjC ، JMJD6 ، ليكون هوستون ليسين أرجينين demethylase الذي يزيل ميثيل H3R2 و H4R3 (Chang ، Chen ، Zhao ، & amp Bruick ، ​​2007) ، على الرغم من أن التقارير الأخرى تشير إلى أن JMJD6 يعمل بشكل أساسي باعتباره lysl hydroxylase ، كل من البروتينات النووية المشاركة في تضفير الحمض النووي الريبي (Webby et al. ، 2009) والهيستونات (Unoki et al. ، 2013).


خلفية

ينظم التحكم اللاجينومي التعبير الجيني استجابة للمنبهات البيئية وإشارات النمو [1-6]. آلية مهمة لهذا التحكم اللاجينومي هي التعديل التساهمي لبروتينات الهيستون ، مثل مثيلة الهيستون [7،8]. يمكن أن ترتبط تعديلات هيستون بتنشيط أو قمع التعبير الجيني اعتمادًا على ركيزة الأحماض الأمينية المحددة. على سبيل المثال ، يرتبط ثنائي وثلاثي الميثيل لبقايا الليسين (K) في ذيل هيستون H3 في الموضع K4 (H3K4me2 و H3K4me3) وثلاثي مثيلة K36 (H3K36me3) مع الجينات المعبر عنها بنشاط ، بينما المثيلة في المخلفات H3K9 و H3K27 (على وجه الخصوص H3K9me2 و H3K27me3) مرتبطة بالمناطق الجينومية الصامتة [8-10]. ومن المثير للاهتمام ، أن تعديل الهيستون المتساهل (على سبيل المثال ، H3K36me3) وتعديل الهيستون القمعي (على سبيل المثال ، H3K27me3) أظهر دورًا مضادًا في تنظيم نشاط الجين [11]. تُعرف هذه الطبيعة التجميعية للتنظيم الجيني عبر تعديلات مختلفة للهيستون بشكل جماعي باسم "كود هيستون" [12].

المجموعة التي تحتوي على مجال SET (SDG) هيستون ميثيل ترانسفيرازز (HMTs) هي المسؤولة عن مثيلة الهيستون ويتم حفظها في الخميرة والحيوانات والنباتات [13 ، 14]. في الكائنات الحية أحادية الخلية مثل الخميرة ، يمكن وصف الوظيفة الشاملة لـ HMT محدد عن طريق تحديد نمط مثيلة هيستون على نطاق الجينوم في طفرات فقدان الوظيفة HMT [15]. زادت مثل هذه الدراسات المتحولة بشكل كبير من فهمنا لـ HMTs المحددة ، لا سيما تفضيلهم المستهدف. في الثدييات ، كان التنميط العالمي لميثيل الهيستون لخطوط الضربة القاضية / الضربة القاضية SDG مقصورًا إلى حد كبير على خطوط الخلايا الحيوانية ، نظرًا للفتك الجنيني لهذه الطفرات في الحيوانات المعدلة وراثيًا [16 ، 17]. في النباتات ، تؤدي الطفرات في بروتينات SDG المحددة إلى أنماط ظاهرية قابلة للاكتشاف ولكنها غير قاتلة ، مما يوفر فرصة فريدة لدراسة وظيفة بروتينات SDG المحددة في سياق كائن متعدد الخلايا. حتى الآن، أرابيدوبسيس تم فحص المسوخات في SDG HMTs على مستوى النسخ [18] وأنماط تكرار الحمض النووي [18]. ومع ذلك ، على حد علمنا ، لم تتم دراسة الوظيفة الأساسية لـ SDG HMT - مثيلة هيستون - على المستوى الجيني في أرابيدوبسيس sdg متحولة. يجب أن تعمل مثل هذه الدراسة على تحسين فهمنا بشكل كبير لما إذا كان أفراد عائلة SDG HMT يتوسطون بطريقة مثيلة للهيستونات المرتبطة بمجموعات فرعية محددة من الجينات في الجينوم.

هنا ، نقدم تحليلًا متعمقًا لـ epigenomic SDG8-5 (المعروف أيضًا باسم cli186) ، أ أرابيدوبسيس متحولة إيواء الحذف الكامل لـ HMT تعيين مجموعة تحتوي على المجال 8 (الهدف 8). ال أرابيدوبسيس يشبه SDG8 إلى حد كبير H3K36 methyltransferase SET2 في الخميرة [13]. على الرغم من وجود 32 جينة HMT SDG مشروحة في أرابيدوبسيس الجينوم [13] ، طفرات فقدان الوظيفة في الهدف 8 إظهار الأنماط الظاهرية متعددة الاتجاهات ، بما في ذلك الإزهار المبكر [19-22] ، ضعف تخليق الصباغ [23-25] ، التفرع المحسن [23-25] ، الدفاع عن مسببات الأمراض المعيبة [7،26،27] ، الاستجابة الهرمونية المتغيرة [28] ، والتغيير استجابة اللمس [29] ، مما يشير إلى دور غير متكرر لهدف التنمية المستدامة 8 في أرابيدوبسيس. متحولة الحذف الكامل- SDG8-5 يتميز في هذه الدراسة - وبالتالي يوفر فرصة كبيرة لوصف التأثير العالمي ل الهدف 8 الحذف على مثيلة هيستون والتعبير الجيني في حقيقيات النوى متعددة الخلايا.

ركزت التحليلات السابقة لدور مثيلة الهيستون في SDG8 على جين واحد أو أهداف عائلة الجين [7،20،22،24،26،30]. ومع ذلك ، التنميط العالمي هيستون الميثيل من أي SDG8 أليل ، أو أي sdg متحولة في أرابيدوبسيس لا يزال يفتقر. علاوة على ذلك ، فإن معظم SDG8 تم الإبلاغ عن أن الأنماط الظاهرية الطافرة مرتبطة بـ H3K36 ثنائي أو ثلاثي مثيلة [7،20،22،24،26،30] ، لكن بعض الدراسات أبلغت عن انخفاض هيستون H3K4 ثلاثي الميثيل في SDG8 الأليلات [21،29]. في هذه الدراسة الحالية ، قمنا بتوصيف نمط مثيلة هيستون العالمي لـ H3K4 و H3K36 في SDG8-5 mutant (المعروف أيضًا باسم cli186 [31]) مقارنة بالنوع البري. اكتشفنا أن SDG8 يستهدف مجموعة فرعية من الجينات في الجينوم ، ويفضل 3 من الجسم الجيني ، من أجل مثيلة H3K36. علاوة على ذلك ، يرتبط مثيلة H3K36 هذا بالتعبير الجيني عالي المستوى في النوع البري ، والذي يتم إلغاؤه في SDG8-5 متحولة. كمجموعة ، يتم إثراء أهداف SDG8 بالكربون و / أو الجينات المستجيبة للضوء وتشارك في عمليات بيولوجية محددة مثل الاستجابة الدفاعية والتمثيل الغذائي الأولي والتمثيل الضوئي واستقلاب الطاقة. اقترحنا أيضًا آلية جزيئية محتملة متضمنة في خصوصية الهدف SDG8.


Alfarawati S ، Fragouli E ، Colls P ، Wells D (2012) تُظهر أجنة حاملات الانتقال روبرتسونيان تأثيرًا بين الكروموسومات الانقسامي الذي يعزز عدم الاستقرار الوراثي أثناء التطور المبكر. بلوس جينيت 8: e1003025

Allis CD ، Jenuwein T (2016) السمات الجزيئية للتحكم في الوراثة اللاجينية. نات ريف جينيه 17: 487-500

أندرسون كو ، توركو الرابع (2015) تعديلات هيستون بعد الترجمة في القشرة الأمامية من متبرعين مصابين بمرض الزهايمر. كلين بروتيوميكس 12:26

Bannister AJ، Zegerman P، Partridge JF، Miska EA، Thomas JO، Allshire RC، Kouzarides T (2001) التعرف الانتقائي على lysine 9 الميثيل على هيستون H3 بواسطة مجال الكرومو HP1. طبيعة 410: 120-124

Barski A، Cuddapah S، Cui K، Roh TY، Schones DE، Wang Z، Wei G، Chepelev I، Zhao K (2007) التنميط عالي الدقة لميثيلات هيستون في الجينوم البشري. الخلية 129: 823-837

Bernatavichute YV ، Zhang X ، Cokus S ، Pellegrini M ، Jacobsen SE (2008) الارتباط على مستوى الجينوم من هيستون H3 ليسين تسعة مثيلة مع مثيلة الحمض النووي CHG في نبات الأرابيدوبسيس thaliana. بلوس واحد 3: e3156

Bhaumik SR ، Smith E ، Shilatifard A (2007) التعديلات التساهمية للهستونات أثناء التطور والتسبب في المرض. نات ستراكت مول بيول 14: 1008-1016

Bierhoff H و Dammert MA و Brocks D و Dambacher S و Schotta G و Grummt I (2014) يؤدي LncRNAs الناجم عن الهدوء إلى إطلاق H4K20 ثلاثي الميثيل وإسكات النسخ. خلية مول 54: 675-682

Blackledge NP و Farcas AM و Kondo T و King HW و McGouran JF و Hanssen LL و Ito S و Cooper S و Kondo K و Koseki Y و Ishikura T و Long HK و Sheahan TW و Brockdorff N و Kessler BM و Koseki H و Klose RJ (2014) المتغير PRC1 المعتمد على المركب H2A في كل مكان يدفع توظيف PRC2 وتشكيل مجال بولي كومب. الخلية 157: 1445-1459

Blackledge NP، Zhou JC، Tolstorukov MY، Farcas AM، Park PJ، Klose RJ (2010) تقوم جزر CpG بتجنيد هيستون H3 ليسين 36 demethylase. خلية مول 38: 179–190

Boyer LA، Plath K، Zeitlinger J، Brambrink T، Medeiros LA، Lee TI، Levine SS، Wernig M، Tajonar A، Ray MK، Bell GW، Otte AP، Vidal M، Gifford DK، Young RA، Jaenisch R (2006) تقوم مجمعات Polycomb بقمع المنظمات التنموية في الخلايا الجذعية الجنينية للفئران. طبيعة 441: 349-353

Bracken AP و Dietrich N و Pasini D و Hansen KH و Helin K (2006) يكشف رسم الخرائط على مستوى الجينوم للجينات المستهدفة Polycomb عن أدوارها في تحولات مصير الخلية. جينات ديف 20: 1123-1136

Cano-Rodriguez D، Gjaltema RA، Jilderda LJ، Jellema P، Dokter-Fokkens J، Ruiters MH، Rots MG (2016) كتابة H3K4Me3 تتغلب على الإسكات اللاجيني بطريقة مستدامة ولكن تعتمد على السياق. نات كومون ٧: ١٢٢٨٤

Cao R، Wang L، Wang H، Xia L، Erdjument-Bromage H، Tempst P، Jones RS، Zhang Y (2002) دور مثيلة هيستون H3 ليسين 27 في إسكات مجموعة Polycomb. Science 298: 1039-1043

Caro E ، Stroud H ، Greenberg MV ، Bernatavichute YV ، Feng S ، Groth M ، Vashisht AA ، Wohlschlegel J ، Jacobsen SE (2012) يتوسط بروتين SETdomain SUVR5 ترسيب H3K9me2 وإسكات جينات استجابة التحفيز بطريقة تعتمد على مثيلة الحمض النووي. بلوس جينيت 8: e1002995

Carrozza MJ، Li B، Florens L، Suganuma T، Swanson SK، Lee KK، Shia WJ، Anderson S، Yates J، Washburn MP، Workman JL (2005) هيستون H3 مثيلة بواسطة Set2 يوجه نزع الأسيتيل لمناطق الترميز بواسطة Rpd3S لقمع الزائفة النسخ داخل الجين. الخلية 123: 581-592

Charron JB ، He H ، Elling AA ، Deng XW (2009) مناظر طبيعية ديناميكية لأربعة تعديلات هيستون أثناء إزالة الانهيار في Arabidopsis. الخلية النباتية 21: 3732–3748

Chen J، Gao J، Peng M، Wang Y، Yu Y، Yang P، Jin H (2015) اشتقاق بروبيونات NHS في هلام لتحليل تعديلات هيستون بعد الترجمة في نبات الأرابيدوبسيس thaliana. شرجي Chim Acta 886: 107-113

Chen X و Liu X و Zhao Y و Zhou DX (2015) تتحكم الجينات التنظيمية Histone H3K4me3 و H3K27me3 في الانتقال المستقر للشيخوخة في الأرز. ممثل العلوم 5: 13251

Cheng Y و Wu W و Kumar SA و Yu D و Deng W و Tripic T و King DC و Chen KB و Zhang Y و Drautz D و Giardine B و Schuster SC و Miller W و Chiaromonte F و Zhang Y و Blobel GA و Weiss MJ ، Hardison RC (2009) وظيفة Erythroid GATA1 التي كشفت عنها تحليل الجينوم على مستوى شغل عامل النسخ وتعديلات هيستون وتعبير mRNA. الدقة الجينومية 19: 2172-2184

Cho YW و Hong T و Hong S و Guo H و Yu H و Kim D و Guszczynski T و Dressler GR و Copeland TD و Kalkum M و Ge K (2007) يشترك PTIP مع مجمع هيستون H3 ليسين 4 ميثيل ترانسفيراز MLL3 و MLL4 . جي بيول كيم 282: 20395-20406

Cui X، Lu F، Qiu Q، Zhou B، Gu L، Zhang S، Kang Y، Cui X، Ma X، Yao Q، Ma J، Zhang X، Cao X (2016) يتعرف REF6 على تسلسل DNA محدد لإزالة الميثيل H3K27me3 وتنظيم تشكيل حدود الجهاز في نبات الأرابيدوبسيس. نات جينيه 48: 694-699

Davidovich C، Cech TR (2015) توظيف معدّلات الكروماتين بواسطة RNAs طويلة غير مشفرة: دروس من PRC2. RNA 21: 2007-2022

Deng X ، Qiu Q ، He K ، Cao X (2018) الباحثون: كيف تجد إنزيمات التعديل الوراثي أهدافها الجينومية المخفية في Arabidopsis. مصنع Curr Opin Biol 45: 75-81

Dimitrova E ، Turberfield AH ، Klose RJ (2015) Histone demethylases في بيولوجيا الكروماتين وما بعدها. ممثل EMBO 16: 1620–1639

Dindar G ، Anger AM ، Mehlhorn C ، Hake SB ، Janzen CJ (2014). يكشف التحليل الطفري الموجه بالبنية عن المتطلبات الوظيفية لخصوصية المنتج لأنزيمات DOT1. نات كومون 5: 5313

Dorafshan E، Kahn TG، Schwartz YB (2017) إعادة النظر في التوظيف الهرمي لمجمعات Polycomb. النواة 8: 496-505

Du J ، و Johnson LM ، و Groth M ، و Feng S ، و Hale CJ ، و Li S ، و Vashisht AA ، و Gallego-Bartolome J ، و Wohlschlegel JA ، و Patel DJ ، و Jacobsen SE (2014) آلية مثيلة هيستون الموجهة بواسطة مثيلة الحمض النووي بواسطة KRYPTONITE. خلية مول 55: 495-504

Du J، Zhong X، Bernatavichute YV، Stroud H، Feng S، Caro E، Vashisht AA، Terragni J، Chin HG، Tu A، Hetzel J، Wohlschlegel JA، Pradhan S، Patel DJ، Jacobsen SE (2012) توجه نطاقات الكروموميثيلاز إلى النيوكليوسومات المحتوية على H3K9me2 مثيلة الحمض النووي في النباتات. الخلية 151: 167-180

Farcas AM و Blackledge NP و Sudbery I و Long HK و McGouran JF و Rose NR و Lee S و Sims D و Cerase A و Sheahan TW و Koseki H و Brockdorff N و Ponting CP و Kessler BM و Klose RJ (2012) يربط KDM2B مجمع Polycomb القمعي 1 (PRC1) للاعتراف بجزر CpG. إلييف 1: e00205

Feng S ، Jacobsen SE (2011) التعديلات الجينية في النباتات: منظور تطوري. نبات العملة بالعملة بيول 14: 179-186

Ferrari KJ و Scelfo A و Jammula S و Cuomo A و Barozzi I و Stutzer A و Fischle W و Bonaldi T و Pasini D (2014) H3K27me1 و H3K27me2 المعتمدة على Polycomb تنظم النسخ النشط وتعزز الإخلاص. خلية مول 53: 49-62

Frey F و Sheahan T و Finkl K و Stoehr G و Mann M و Benda C و Muller J (2016) الأساس الجزيئي لـ PRC1 الذي يستهدف عناصر استجابة Polycomb بواسطة PhoRC. جينات ديف 30: 1116-1127

Fu H و Maunakea AK و Martin MM و Huang L و Zhang Y و Ryan M و Kim R و Lin CM و Zhao K و Aladjem MI (2013) يرتبط ميثيل هيستون H3 على ليسين 79 بمجموعة من أصول النسخ ويساعد على الحد من الحمض النووي تكرار مرة واحدة لكل دورة خلية. بلوس جينيت 9: e1003542

Fuchs J ، Demidov D ، Houben A ، Schubert I (2006) أنماط تعديل هيستون الكروموسومات - من الحفظ إلى التنوع. Trends Plant Sci 11: 199-208

Gonzalo S ، Garcia-Cao M ، Fraga MF ، Schotta G ، Peters AH ، Cotter SE ، Eguia R ، Dean DC ، Esteller M ، Jenuwein T ، Blasco MA (2005) دور عائلة RB1 في تثبيت مثيلة الهيستون في التكوينات المتغايرة. نات سيل بيول 7: 420-428

Granot G، Sikron-Persi N، Gaspan O، Florentin A، Talwara S، Paul LK، Morgenstern Y، Granot Y، Grafi G (2009) تعديلات هيستون المرتبطة بتحمل الجفاف في نبات الصحراء Zygophyllum dumosum Boiss. بلانتا 231: 27–34

He Y، Yu H، Cai C، Sun S، Chai R، Li H (2015) تثبيط نزع الميثيل H3K4me2 يحمي خلايا الشعر السمعية من موت الخلايا المبرمج الناجم عن النيوميسين. مول نيوروبيول 52: 196-205

Heintzman ND، Hon GC، Hawkins RD، Kheradpour P، Stark A، Harp LF، Ye Z، Lee LK، Stuart RK، Ching CW، Ching KA، Antosiewicz-Bourget JE، Liu H، Zhang X، Green RD، Lobanenkov VV، Stewart R ، Thomson JA ، Crawford GE ، Kellis M ، Ren B (2009) تعكس تعديلات هيستون في المعززات البشرية التعبير الجيني العالمي لنوع الخلية. Nature 459: 108–112

Herzog VA، Lempradl A، Trupke J، Okulski H، Altmutter C، Ruge F، Boidol B، Kubicek S، Schmauss G، Aumayr K، Ruf M، Pospisilik A، Dimond A، Senergin HB، Vargas ML، Simon JA، Ringrose L (2014) مفتاح خاص بالخيط في النسخ غير المشفر يعمل على تبديل وظيفة عنصر استجابة Polycomb / Trithorax. نات جينيه 46: 973-981

Huang T ، Lin C ، Zhong LL ، Zhao L ، Zhang G ، Lu A ، Wu J ، Bian Z (2017) استهداف مثيلة الهيستون لسرطان القولون والمستقيم. ثيراب أدف جاسترونتيرول 10: 114-131

Jackson JP، Johnson L، Jasencakova Z، Zhang X، PerezBurgos L، Singh PB، Cheng X، Schubert I، Jenuwein T، Jacobsen SE (2004) Dimethylation of Histone H3 lysine 9 هو علامة مهمة لمثيلة الحمض النووي وإسكات الجينات في نبات الأرابيدوبسيس thaliana. الكروموسوما 112: 308-315

Jacob Y و Bergamin E و Donoghue MT و Mongeon V و LeBlanc C و Voigt P و Underwood CJ و Brunzelle JS و Michaels SD و Reinberg D و Couture JF و Martienssen RA (2014) المثيلة الانتقائية لمتغير هيستون H3 H3.1 ينظم تكرار الكروماتين المتغاير . Science 343: 1249–1253

Jacob Y و Stroud H و Leblanc C و Feng S و Zhuo L و Caro E و Hassel C و Gutierrez C و Michaels SD و Jacobsen SE (2010) تنظيم تكرار الحمض النووي غير المتجانس بواسطة هيستون H3 ليسين 27 methyltransferases. الطبيعة 466: 987-991

Jorgensen S ، Schotta G ، Sorensen CS (2013) هيستون H4 ليسين 20 مثيلة: اللاعب الرئيسي في التنظيم اللاجيني للسلامة الجينية. الأحماض النووية الدقة 41: 2797-2806

Juan AH ، Wang S ، Ko KD ، Zare H ، Tsai PF ، Feng X ، Vivanco KO ، Ascoli AM ، Gutierrez-Cruz G ، Krebs J ، Sidoli S ، Knight AL ، Pedersen RA ، Garcia BA ، Casellas R ، Zou J ، Sartorelli V (2017) تم فحص أدوار H3K27me2 و H3K27me3 خلال مواصفات مصير الخلايا الجذعية الجنينية. ممثل الخلية 18: 297

Kharchenko PV، Alekseyenko AA، Schwartz YB، Minoda A، Riddle NC، Ernst J، Sabo PJ، Larschan E، Gorchakov AA، Gu T، Linder-Basso D، Plachetka A، Shanower G، Tolstorukov MY، Luquette LJ، Xi R، Jung YL، Park RW، Bishop EP، Canfield TK، Sandstrom R، Thurman RE، MacAlpine DM، Stamatoyannopoulos JA، Kellis M، Elgin SC، Kuroda MI، Pirrotta V، Karpen GH، Park PJ (2011) تحليل شامل لمشهد الكروماتين في ذبابة الفاكهة السوداء. طبيعة 471: 480-485

Kizer KO ، Phatnani HP ، Shibata Y ، Hall H ، Greenleaf AL ، Strahl BD (2005) مجال جديد في Set2 يتوسط تفاعل RNA polymerase II ويقرن مثيلة هيستون H3 K36 مع استطالة النسخ. خلية مول بيول 25: 3305 - 3316

Kobayashi M و Ohsugi M و Sasako T و Awazawa M و Umehara T و Iwane A و Kobayashi N و Okazaki Y و Kubota N و Suzuki R و Waki ​​H و Horiuchi K و Hamakubo T و Kodama T و Aoe S و Tobe K و Kadowaki T ، Ueki K (2018) ينظم مركب RNA Methyltransferase لـ WTAP و METTL3 و METTL14 التوسع النسيلي الانقسامي في تكوين الشحم. خلية مول بيول 38: e00116–18

Kolasinska-Zwierz P، Down T، Latorre I، Liu T، Liu XS، Ahringer J (2009) تمييز الكروماتين التفاضلي للإنترونات والإكسونات المعبر عنها بواسطة H3K36me3. نات جينيه 41: 376-381

Krogan NJ، Dover J، Wood A، Schneider J، Heidt J، Boateng MA، Dean K، Ryan OW، Golshani A، Johnston M، Greenblatt JF، Shilatifard A (2003) مجمع Paf1 مطلوب لميثيل هيستون H3 بواسطة كومباس و Dot1p: ربط استطالة النسخ بمثيل هيستون. خلية مول 11: 721-729

Lachner M ، O'Carroll D ، Rea S ، Mechtler K ، Jenuwein T (2001) تخلق مثيلة هيستون H3 ليسين 9 موقع ربط لبروتينات HP1. طبيعة 410: 116-120

Lafos M ​​، Kroll P ، Hohenstatt ML ، Thorpe FL ، Clarenz O ، Schubert D (2011) التنظيم الديناميكي لثلاثي الميثيل H3K27 أثناء تمايز الأرابيدوبسيس. بلوس جينيت 7: e1002040

Lauberth SM و Nakayama T و Wu X و Ferris AL و Tang Z و Hughes SH و Roeder RG (2013) تنظم تفاعلات H3K4me3 مع TAF3 التجميع المعقد المسبق وتنشيط الجينات الانتقائي. الخلية 152: 1021-1036

Laurent B، Ruitu L، Murn J، Hempel K، Ferrao R، Xiang Y، Liu S، Garcia BA، Wu H، Wu F، Steen H، Shi Y (2015) ينظم الشكل الإسوي LSD1 / KDM1A المحدد تمايز الخلايا العصبية من خلال إزالة الميثيل H3K9 . خلية مول 57: 957-970

Lee CH ، Wu J ، Li B (2013) تقوم أجهزة إعادة تشكيل الكروماتين بضبط H3K36 نزع الأسيتيل الموجه للنيوكليوسومات المجاورة بواسطة Rpd3S. خلية مول 52: 255-263

Lee JH ، Skalnik DG (2005) بروتين ربط CpG (بروتين الإصبع CXXC 1) هو أحد مكونات مركب الثدييات Set1 هيستون H3-Lys4 methyltransferase ، التناظرية لمركب الخميرة Set1 / COMPASS. J بيول كيم 280: 41725-41731

Lee MG ، Wynder C ، Cooch N ، Shiekhattar R (2005) دور أساسي لـ CoREST في نزع الميثيل الهيستون 3 ليسين 4. Nature 437: 432-435

Li C، Gu L، Gao L، Chen C، Wei CQ، Qiu Q، Chien CW، Wang S، Jiang L، Ai LF، Chen CY، Yang S، Nguyen V، Qi Y، Snyder MP، Burlingame AL، Kohalmi SE ، Huang S ، Cao X ، Wang ZY ، Wu K ، Chen X ، Cui Y (2016) الاستهداف الجينومي المنسق لـ H3K27 demethylase REF6 و ATPase BRM لإعادة تشكيل الكروماتين في Arabidopsis. نات جينيه 48: 687-693

Li N و Li Y و Lv J و Zheng X و Wen H و Shen H و Zhu G و Chen TY و Dhar SS و Kan PY و Wang Z و Shiekhattar R و Shi X و Lan F و Chen K و Li W و Li H ، Lee MG (2016) يقرأ ZMYND8 علامة هيستون المزدوجة H3K4me1-H3K14ac لمقاومة التعبير عن الجينات المرتبطة بالورم الخبيث. خلية مول 63: 470-484

Liu C ، Lu F ، Cui X ، Cao X (2010). هيستون مثيلة في النباتات العليا. Annu Rev Plant Biol 61: 395-420

Liu N و Zhang Z و Wu H و Jiang Y و Meng L و Xiong J و Zhao Z و Zhou X و Li J و Li H و Zheng Y و Chen S و Cai T و Gao S و Zhu B (2015) التعرف على H3K9 الميثيل بواسطة GLP مطلوب للتأسيس الفعال لميثيل H3K9 ، وقمع الجين المستهدف السريع ، وصلاحية الماوس. جينات ديف 29: 379-393

Liu T، Rechtsteiner A، Egelhofer TA، Vielle A، Latorre I، Cheung MS، Ercan S، Ikegami K، Jensen M، Kolasinska-Zwierz P، Rosenbaum H، Shin H، Taing S، Takasaki T، Iniguez AL، Desai A، Dernburg AF، Kimura H، Lieb JD، Ahringer J، Strome S، Liu XS (2011) مجالات كروموسومية واسعة لأنماط تعديل هيستون في C. elegans. دقة الجينوم 21: 227-236

Liu X، Zhou S، Wang W، Ye Y، Zhao Y، Xu Q، Zhou C، Tan F، Cheng S، Zhou DX (2015) تنظيم مثيلة الهيستون وإعادة برمجة التعبير الجيني في مرستيم أزهار الأرز. الخلية النباتية 27: 1428-1444

Long HK و Blackledge NP و Klose RJ (2013) يحتوي مجال ZF-CxxC على بروتينات وجزر CpG واتصال الكروماتين. شركة Biochem Soc Trans 41: 727-740

Long HK و Sims D و Heger A و Blackledge NP و Kutter C و Wright ML و Grutzner F و Odom DT و Patient R و Ponting CP و Klose RJ (2013) الحفظ الوراثي في ​​العناصر التنظيمية للجينات التي تم الكشف عنها بواسطة التنميط غير الميثلي للحمض النووي في سبعة الفقاريات. إلييف 2: e00348

Loyola A ، Bonaldi T ، Roche D ، Imhof A ، Almouzni G (2006) PTMs على متغيرات H3 قبل تجميع الكروماتين يحفز حالتها اللاجينية النهائية. خلية مول 24: 309-316

Luco RF ، Pan Q ، Tominaga K ، Blencowe BJ ، Pereira-Smith OM ، Misteli T (2010) تنظيم التضفير البديل عن طريق تعديلات هيستون. Science 327: 996-1000

Luo M (2012) مناهج البيولوجيا الكيميائية الحالية لاستجواب بروتين ميثيل ترانسفيراز. ACS كيم بيول 7: 443-463

Luo S و Lu JY و Liu L و Yin Y و Chen C و Han X و Wu B و Xu R و Liu W و Yan P و Shao W و Lu Z و Li H و Na J و Tang F و Wang J و Zhang YE ، Shen X (2016) lncRNAs المتباعدة تنظم التعبير الجيني وتمايز النسب في الخلايا متعددة القدرات. الخلية الجذعية للخلايا 18: 637-652

Margueron R، Justin N، Ohno K، Sharpe ML، Son J، Drury WJ، 3rd، Voigt P، Martin SR، Taylor WR، De Marco V، Pirrotta V، Reinberg D، Gamblin SJ (2009) في انتشار علامات هيستون القمعية. الطبيعة 461: 762-767

Martin C ، Zhang Y (2005) الوظائف المتنوعة لمثيلة هيستون ليسين. نات ريف مول سيل بيول 6: 838-849

Mathieu O ، Probst AV ، Paszkowski J (2005) التنظيم المتميز لمثيل هيستون H3 في ليسين 27 و 9 بواسطة مثيلة CpG في أرابيدوبسيس. EMBO J 24: 2783-2791.

Metzger E، Imhof A، Patel D، Kahl P، Hoffmeyer K، Friedrichs N، Muller JM، Greschik H، Kirfel J، Ji S، Kunowska N، Beisenherz-Huss C، Gunther T، Buettner R، Schule R (2010) Phosphorylation من هيستون H3T6 بواسطة PKCbeta (I) يتحكم في إزالة الميثيل في هيستون H3K4. طبيعة 464: 792-796

Metzger E، Wissmann M، Yin N، Muller JM، Schneider R، Peters AH، Gunther T، Buettner R، Schule R (2005) LSD1 يزيل الميثيل علامات الهيستون القمعية لتعزيز النسخ المعتمد على مستقبلات الأندروجين. طبيعة 437436-439

Mikkelsen TS، Ku M، Jaffe DB، Issac B، Lieberman E، Giannoukos G، Alvarez P، Brockman W، Kim TK، Koche RP، Lee W، Mendenhall E، O'Donovan A، Presser A، Russ C، Xie X، Meissner A و Wernig M و Jaenisch R و Nusbaum C و Lander ES و Bernstein BE (2007) خرائط على مستوى الجينوم لحالة الكروماتين في الخلايا متعددة القدرات والخلايا الملتزمة بالنسب. طبيعة 448: 553-560

Mueller JE ، Canze M ، Bryk M (2006) متطلبات COMPASS و Paf1 في إسكات النسخ ومثيلة هيستون H3 في Saccharomyces cerevisiae. علم الوراثة 173: 557-567

Naumann K، Fischer A، Hofmann I، Krauss V، Phalke S، Irmler K، Hause G، Aurich AC، Dorn R، Jenuwein T، Reuter G (2005) الدور المحوري لـ AtSUVH2 في مثيلة الهيستون متغايرة اللون وإسكات الجينات في Arabidopsis. EMBO J 24: 1418-1429

Ng HH ، Robert F ، Young RA ، Struhl K (2003) التوظيف المستهدف لـ Set1 هيستون ميثيلاز عن طريق استطالة Pol II يوفر علامة وذاكرة محلية للنشاط النسخي الأخير. خلية مول 11: 709-719

Nguyen AT، Zhang Y (2011) الوظائف المتنوعة لمثيلة Dot1 و H3K79. جينات ديف 25: 1345–1358

Oda H ، Okamoto I ، Murphy N ، Chu J ، Price SM ، Shen MM ، Torres-Padilla ME ، Heard E ، Reinberg D (2009) تشارك Monomethylation للهيستون H4-lysine 20 في بنية الكروموسوم والاستقرار وهي ضرورية للفأر تطوير. مول الخلية بيول 29: 2278 - 2295

Ozturk MA ، Cojocaru V ، Wade RC (2018) اعتماد بنية الكروموسوم على تسلسل رابط هيستون وتعديل ما بعد الترجمة. بيوفيز ج 114: 2363-2375

بارك إس ، أوه إس ، فان نوكر إس (2012). التوزيع الجينومي والجيني للهيستون H3 ثنائي ميثيل ليسين 27 (H3K27me2) في نبات الأرابيدوبسيس. بلوس واحد 7: e52855

Pesavento JJ ، Yang H ، Kelleher NL ، Mizzen CA (2008) مثيلة معينة وتدريجية لهستون H4 في ليسين 20 أثناء دورة الخلية. خلية مول بيول 28: 468-486

Pinskaya M ، Morillon A (2009) هيستون H3 ليسين 4 ثنائي مثيلة: علامة جديدة للإخلاص النسخي؟ علم التخلق 4: 302-306

Pradeepa MM، Sutherland HG، Ule J، Grimes GR، Bickmore WA (2012) Psip1 / Ledgf p52 يربط الهيستون الميثلي H3K36 وعوامل الربط ويساهم في تنظيم الربط البديل. PLoS Genet 8: e1002717

Rada-Iglesias A و Bajpai R و Swigut T و Brugmann SA و Flynn RA و Wysocka J (2011) يكشف توقيع الكروماتين الفريد عن معززات النمو المبكرة في البشر. Nature 470: 279-283

Regha K و Sloane MA و Huang R و Pauler FM و Warczok KE و Melikant B و Radolf M و Martens JH و Schotta G و Jenuwein T و Barlow DP (2007) تتخلل الكروماتين النشط والقمعي دون أن ينتشر في مجموعة جينية مطبوعة في جينوم الثدييات. خلية مول 27: 353-366

رايس جي سي ، بريجز إس دي ، أوبيرهيد ب ، باربر سي إم ، شابانويتز جي ، هانت دي إف ، شينكاي واي ، أليس سي دي (2003) هيستون ميثيل ترانسفيرازز توجه درجات مختلفة من المثيلة لتحديد مجالات الكروماتين المتميزة. خلية مول 12: 1591-1598

Riising EM ، Comet I ، Leblanc B ، Wu X ، Johansen JV ، Helin K (2014) يؤدي إسكات الجينات إلى تجنيد مجمع قمعي متعدد 2 في جينوم جزر CpG على نطاق واسع. خلية مول 55: 347-360

Ringrose L ، Paro R (2007) عناصر استجابة Polycomb / Trithorax والذاكرة اللاجينية لهوية الخلية. التنمية 134: 223-232

Ringrose L ، Rehmsmeier M ، Dura JM ، Paro R (2003) التنبؤ على مستوى الجينوم لعناصر استجابة Polycomb / Trithorax في ذبابة الفاكهة السوداء. خلية التطوير 5: 759-771

Roudier F، Ahmed I، Berard C، Sarazin A، Mary-Huard T، Cortijo S، Bouyer D، Caillieux E، Duvernois-Berthet E، Al-Shikhley L، Giraut L، Despres B، Drevensek S، Barneche F، Derozier S ، Brunaud V ، Aubourg S ، Schnittger A ، Bowler C ، Martin-Magniette ML ، Robin S ، Caboche M ، Colot V (2011) يحدد رسم الخرائط اللاجينومية التكاملية أربع حالات كروماتين رئيسية في الأرابيدوبسيس. EMBO J 30: 1928-1938

Ruan C، Cui H، Lee CH، Li S، Li B (2016) يشكّل مجال PHD المتجانس الذي يحتوي على وحدة فرعية Rco1 مركز تفاعل حرج ضمن مجمع Rpd3S Histone Deacetylase. J Biol Chem 291: 5428–5438

Schotta G ، Lachner M ، Sarma K ، Ebert A ، Sengupta R ، Reuter G ، Reinberg D ، Jenuwein T (2004) مسار إسكات للحث على H3-K9 و H4-K20 ثلاثي الميثيل في التكوينات المتغايرة التأسيسية. جينات ديف 18: 1251-1262

Schwartz YB ، Kahn TG ، Nix DA ، Li XY ، Bourgon R ، Biggin M ، Pirrotta V (2006) تحليل الجينوم الشامل لأهداف Polycomb في Drosophila melanogaster. نات جينيه 38: 700-705

Sequeira-Mendes J، Araguez I، Peiro R، Mendez-Giraldez R، Zhang X، Jacobsen SE، Bastolla U، Gutierrez C (2014) يتم تنظيم التضاريس الوظيفية لجينوم Arabidopsis في عدد مخفض من الزخارف الخطية لدول الكروماتين. الخلية النباتية 26: 2351-2366

شين H، Xu W، Guo R، Rong B، Gu L، Wang Z، He C، Zheng L، Hu X، Hu Z، Shao ZM، Yang P، Wu F، Shi YG، Shi Y، Lan F (2016) قمع فرط التنشيط بواسطة مركب RACK7-هيستون ديميثيلاز. الخلية 165: 331–342

Simon JA ، Kingston RE (2009) آليات إسكات الجينات المتعددة الأقراص: المعروف والمجهول. نات ريف مول سيل بيول 10: 697-708

Stewart KR ، Veselovska L ، Kim J ، Huang J ، Saadeh H ، Tomizawa S ، Smallwood SA ، Chen T ، Kelsey G (2015) التغييرات الديناميكية في تعديلات هيستون تسبق مثيلة الحمض النووي لـ de novo في البويضات. جينات ديف 29: 2449-2462

Swygert SG ، Peterson CL (2014) ديناميات الكروماتين: التفاعل بين إعادة تشكيل الإنزيمات وتعديلات هيستون. بيوتشيم بيوفيز أكتا 1839: 728-736

Tang Z و Chen WY و Shimada M و Nguyen UT و Kim J و Sun XJ و Sengoku T و McGinty RK و Fernandez JP و Muir TW و Roeder RG (2013) تعمل SET1 و p300 بشكل تآزري ، من خلال تعديلات هيستون المقترنة ، في التنشيط النصي بواسطة ص 53. الخلية 154: 297-310

Thomson JP، Skene PJ، Selfridge J، Clouaire T، Guy J، Webb S، Kerr AR، Deaton A، Andrews R، James KD، Turner DJ، Illingworth R، Bird A (2010) تؤثر جزر CpG على بنية الكروماتين عبر CpG- بروتين ملزم Cfp1. Nature 464: 1082-1086

Tolhuis B، de Wit E، Muijrers I، Teunissen H، Talhout W، van Steensel B، van Lohuizen M (2006) التنميط الجينومي على مستوى الجينوم لـ PRC1 و PRC2 Polycomb بالكروماتين في Drosophila melanogaster. نات جينيه 38: 694-699

Turck F، Roudier F، Farrona S، Martin-Magniette ML، Guillaume E، Buisine N، Gagnot S، Martienssen RA، Coupland G، Colot V (2007) . PLoS Genet 3: e86

Turner BM (2002) الذاكرة الخلوية ورمز هيستون. الخلية 111: 285-291

أندروود سي جيه ، تشوي ك ، لامبينج سي ، تشاو إكس ، سيرا إتش ، بورخيس إف ، سيموروفسكي جي ، إرنست إي ، جاكوب واي ، هندرسون آي آر ، مارتينسن آر إيه (2018) التنشيط اللاجيني لإعادة التركيب الانتصافي القريب نبات الأرابيدوبسيس thaliana السنتروميرات عن طريق فقدان H3K9me2 ومثيل الحمض النووي غير CG. دقة الجينوم 28: 519-531

Vermeulen M ، Mulder KW ، Denissov S ، Pijnappel WW ، van Schaik FM ، Varier RA ، Baltissen MP ، Stunnenberg HG ، Mann M ، Timmers HT (2007) التثبيت الانتقائي لـ TFIID إلى النيوكليوسومات عن طريق تريميثيل هيستون H3 ليسين 4. الخلية 131: 58-69

Wang J، Telese F، Tan Y، Li W، Jin C، He X، Basnet H، Ma Q، Merkurjev D، Zhu X، Liu Z، Zhang J، Ohgi K، Taylor H، White RR، Tazearslan C، Suh Y ، Macfarlan TS ، Pfaff SL ، Rosenfeld MG (2015) LSD1n هو H4K20 demethylase الذي ينظم تكوين الذاكرة عبر التحكم في استطالة النسخ. Nat Neurosci 18: 1256-1264

Wang Y ، Li X ، Hu H (2014) H3K4me2 يحدد بشكل موثوق مناطق ارتباط عامل النسخ في الخلايا المختلفة. علم الجينوم 103: 222 - 228

Wei C، Xiao R، Chen L، Cui H، Zhou Y، Xue Y، Hu J، Zhou B، Tsutsui T، Qiu J، Li H، Tang L، Fu XD (2016) RBFox2 يربط RNA الوليدة بتنظيم مجمع Polycomb عالميًا 2 الاستهداف في جينومات الثدييات. خلية مول 62: 875 - 889

Wood A و Schneider J و Dover J و Johnston M و Shilatifard A (2003) يعتبر مجمع Paf1 ضروريًا للتكوين الأحادي للهيستون بواسطة مجمع Rad6-Bre1 ، والذي يشير إلى مثيلة الهيستون بواسطة COMPASS و Dot1p. جيه بيول كيم 278: 34739–34742

Wu M و Hayward D و Kalin JH و Song Y و Schwabe JW و Cole PA (2018) يمنح Lysine-14 acetylation من هيستون H3 في الكروماتين مقاومة لأنشطة نزع الأسيتيل و demethylase لمركب الإسكات اللاجيني. إلييف 7: e37231

Xiao J ، و Jin R ، و Yu X ، و Shen M ، و Wagner JD ، و Pai A ، و Song C ، و Zhuang M ، و Klasfeld S ، و He C ، و Santos AM ، و Helliwell C ، و Pruneda-Paz JL ، و Kay SA ، و Lin X ، و Cui S ، Garcia MF، Clarenz O، Goodrich J، Zhang X، Austin RS، Bonasio R، Wagner D (2017) CIS والمحددات العابرة للإسكات اللاجيني بواسطة مجمع Polycomb القمعي 2 في Arabidopsis. نات جينيه 49: 1546-1552

Xiao J ، Lee US ، Wagner D (2016) لعبة شد الحبل: إضافة وإزالة هيستون ليسين مثيلة في نبات الأرابيدوبسيس. نبات العملة بالعملة بيول 34: 41-53

Xie M و Hong C و Zhang B و Lowdon RF و Xing X و Li D و Zhou X و Lee HJ و Maire CL و Ligon KL و Gascard P و Sigaroudinia M و Tlsty TD و Kadlecek T و Weiss A و O'Geen H ، Farnham PJ، Madden PA، Mungall AJ، Tam A، Kamoh B، Cho S، Moore R، Hirst M، Marra MA، Costello JF، Wang T (2013) DNA hypomethylation داخل عائلات محددة من العناصر القابلة للنقل ترتبط بمناظر طبيعية مُحسِنة خاصة بالأنسجة. نات جينيه 45: 836-841

Yu R ، Wang X ، Moazed D (2018) الوراثة اللاجينية بوساطة اقتران مثيلة RNAi و H3K9 H3K9. الطبيعة 558: 615-619

Yu W ، Briones V ، Lister R ، McIntosh C ، Han Y ، Lee EY ، Ren J ، Terashima M ، Leighty RM ، Ecker JR ، Muegge K (2014) CG hypomethylation في Lsh - / - الفأر الليفي الجنيني مرتبط بـ de novo تشكيل H3K4me1 واللدونة الخلوية المتغيرة. Proc Natl Acad Sci USA 111: 5890-5895

Yuan G، Ma B، Yuan W، Zhang Z، Chen P، Ding X، Feng L، Shen X، Chen S، Li G، Zhu B (2013) يثبط انتشار Histone H2A النشاط الأنزيمي لـ H3 lysine 36 methyltransferases. J بيول كيم 288: 30832-30842

Yuan W و Wu T و Fu H و Dai C و Wu H و Liu N و Li X و Xu M و Zhang Z و Niu T و Han Z و Chai J و Zhou XJ و Gao S و Zhu B (2012) ينشط الكروماتين الكثيف مركب Polycomb القمعي 2 لتنظيم مثيلة H3 ليسين 27. Science 337: 971-975

Yuan W ، Xu M ، Huang C ، Liu N ، Chen S ، Zhu B (2011) H3K36 المثيلة يعادي مثيلة H3K27 بوساطة PRC2. J Biol Chem 286: 7983–7989

Zhang K ، Sridhar VV ، Zhu J ، Kapoor A ، Zhu JK (2007) أنماط تعديل ما بعد الترجمة هيستون الأساسية المميزة في نبات الأرابيدوبسيس thaliana. بلوس واحد 2: e1210

Zhang S و Zhou B و Kang Y و Cui X و Liu A و Deleris A و Greenberg MV و Cui X و Qiu Q و Lu F و Wohlschlegel JA و Jacobsen SE و Cao X (2015) مع زوج من عوامل النسخ والتوسط في ارتباط كروماتين محدد. اكتشاف الخلية 1: 15003

Zhang X (2008) المشهد اللاجيني للنباتات. Science 320: 489-492

Zhang X ، Bernatavichute YV ، Cokus S ، Pellegrini M ، Jacobsen SE (2009) التحليل على مستوى الجينوم من mono- ، ثنائي وثلاثي الميثيل من هيستون H3 ليسين 4 في نبات الأرابيدوبسيس thaliana. جينوم بيول 10: R62

Zhang Y ، Reinberg D (2001) تنظيم النسخ عن طريق مثيلة هيستون: التفاعل بين التعديلات التساهمية المختلفة لذيول هيستون الأساسية. جينات ديف 15: 2343 - 2360

Zhao J و Sun BK و Erwin JA و Song JJ و Lee JT (2008) تستهدف البروتينات Polycomb بواسطة تكرار قصير من RNA إلى كروموسوم الفأر X. Science 322: 750-756

Zhou KI ، Pan T (2016) هياكل مجمع ميثيل ترانسفيراز m 6 A: وحدتان فرعيتان بأدوار مميزة ولكن منسقة. خلية مول 63: 183-185


مراجع

كورنبرغ ، آر دي وأمبير لورش ، واي.خمسة وعشرون عامًا من الجسيم النووي ، الجسيم الأساسي لكروموسوم حقيقيات النوى. زنزانة 98, 285–294 (1999).

فان هولد ، K. E. in الكروماتينية (محرر. ريتش ، أ.) 1–148 (سبرينغر ، نيويورك ، 1988).

Bannister ، A. J. & amp Kouzarides ، T. عكس مثيلة الهيستون. طبيعة سجية 436, 1103–1106 (2005).

Lachner ، M. ، O'Sullivan ، R.J & amp Jenuwein ، T. خريطة طريق لاجينية لمثيلة هيستون ليسين. J. خلية علوم. 116, 2117–2124 (2003).

Margueron، R.، Trojer، P. & amp Reinberg، D. مفتاح التنمية: تفسير كود هيستون؟ بالعملة. رأي. جينيه. ديف. 15, 163–176 (2005).

Zhang ، Y. & amp Reinberg ، D. تنظيم النسخ عن طريق مثيلة هيستون: التفاعل بين التعديلات التساهمية المختلفة لذيول هيستون الأساسية. تطوير الجينات. 15, 2343–2360 (2001).

Bedford، M. & amp Richard، S. Arginine methylation وهو منظم ناشئ لوظيفة البروتين. مول. زنزانة 18, 263–272 (2005).

Stallcup، M.R. دور مثيلة البروتين في إعادة تشكيل الكروماتين وتنظيم النسخ. الأورام 20, 3014–3020 (2001).

هانسن ، جي سي ديناميات التوافق لألياف الكروماتين في المحلول: المحددات والآليات والوظائف. Annu. القس بيوفيس. بيومول. هيكل. 31, 361–392 (2002).

Carruthers، L.M & amp Hansen، J.C. تعمل المحطة الأساسية هيستون N بشكل مستقل عن هيستون الوصلة أثناء تكثيف الكروماتين. J. بيول. تشيم. 275, 37285–37290 (2000).

تيرنر ، ب.م.هيستون أستلة ورمز فوق جيني. بيوسيس 22, 836–845 (2000).

Strahl، B. D. & amp Allis، C. D. لغة تعديلات هيستون التساهمية. طبيعة سجية 403, 41–45 (2000).

Jenuwein، T. & amp Allis، C. D. ترجمة كود هيستون. علم 293, 1074–1080 (2001).

Dhalluin، C. et al. هيكل ويجند من هيستون أستيل ترانزفيراس برومودومين. طبيعة سجية 399, 491–496 (1999).

Jacobson، R. H.، Ladurner، A.G، King، D.S & amp Tjian، R. هيكل ووظيفة وحدة برومودومين مزدوجة TAFII250 بشرية. علم 288, 1422–1425 (2000).

بانيستر ، أ.جيه وآخرون. التعرف الانتقائي على ليسين الميثيل 9 على هيستون H3 بواسطة مجال الكرومو HP1. طبيعة سجية 410, 120–124 (2001).

فيشل ، دبليو وآخرون. الأساس الجزيئي لتمييز علامات الميثيل ليسين القمعية في هيستون H3 بواسطة Polycomb و HP1 chromodomains. تطوير الجينات. 17, 1870–1881 (2003).

Lachner ، M. ، O'Carroll ، D. ، Rea ، S. ، Mechtler ، K. & amp Jenuwein ، T. تقوم ميثيل هيستون H3 ليسين 9 بإنشاء موقع ربط لبروتينات HP1. طبيعة سجية 410, 116–120 (2001).

Min ، J. ، Zhang ، Y. & amp Xu ، R. M. الأساس الهيكلي للربط المحدد لـ Polycomb chromodomain بهستون H3 ميثيل في Lys 27. تطوير الجينات. 17, 1823–1828 (2003).

براي جرانت ، إم جي ، دانيال ، جيه إيه ، شيلتز ، دي ، ييتس ، جي آر ، 3rd & amp Grant ، P. A. Chd1 chromodomain يربط هيستون H3 مثيلة مع أستلة تعتمد على SAGA- و SLIK. طبيعة سجية 433, 434–438 (2005). أول عرض لبروتين قادر على الارتباط مباشرة بميثيل H3-K4.

Huyen ، واي وآخرون. يستهدف ليسين الميثيل 79 من هيستون H3 53BP1 لفواصل الحمض النووي المزدوجة. طبيعة سجية 432, 406–411 (2004). أسس مجال تيودور كعنصر ربط ميثيل ليسين ورابط بين مثيلة H3-K79 وعمليات إصلاح الحمض النووي.

ساندرز ، S. L. وآخرون. تتحكم مثيلة هيستون H4 ليسين 20 في توظيف Crb2 في مواقع تلف الحمض النووي. زنزانة 119, 603–614 (2004).

Wysocka ، J. et al. يرتبط WDR5 بهستون H3 الميثيل في K4 وهو ضروري لمثيلة H3-K4 وتطوير الفقاريات. زنزانة 121, 859–872 (2005). يُظهر أن مجال تكرار WD40 داخل WDR5 يرتبط على وجه التحديد بثنائي ميثيل H3-K4 وأن هذا التفاعل مهم لمثيلة H3-K4.

كردستاني ، S. K. & amp Grunstein ، M. هيستون أستلة و ديسيتيليشن في الخميرة. القس الطبيعة Mol.Cell Biol. 4, 276–284 (2003).

تعديلات Henikoff ، S. هيستون: تعقيد اندماجي أم بساطة تراكمية؟ بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 102, 5308–5309 (2005).

Schubeler ، D. et al. تم الكشف عن نمط تعديل هيستون للجينات النشطة من خلال تحليل الكروماتين على مستوى الجينوم لحقيقيات النوى الأعلى. تطوير الجينات. 18, 1263–1271 (2004).

برنشتاين ، ب. إي وآخرون. الخرائط الجينومية والتحليل المقارن لتعديلات الهيستون في الإنسان والفأر. زنزانة 120, 169–181 (2005).

ليندروث ، إيه إم وآخرون. علامات مثيلة هيستون H3 المزدوجة عند اللايسين 9 و 27 المطلوبة للتفاعل مع كروموميثيلاز 3. EMBO J. 23, 4286–4296 (2004).

ماتيسكو ، ب ، إنجلترا ، ب ، هالغان ، إف ، يانيف ، إم آند موشارت ، سي يتم تخفيف ربط بروتينات HP1 بالكروماتين عن طريق الفسفوستلة في هيستون H3. ممثل EMBO. 5, 490–496 (2004).

Sun، Z.W & amp Allis، C. D. ينظم استخدام هيستون H2B مثيلة H3 وإسكات الجينات في الخميرة. طبيعة سجية 418, 104–108 (2002).

جرونشتاين ، M. زنزانة 93, 325–328 (1998).

Pidoux ، A.L & amp Allshire ، R.C. دور الهيتروكروماتين في وظيفة السنترومير. فيلوس. عبر. R. Soc. لوند. ب بيول. علوم. 360, 569–579 (2005).

Jia، S.، Yamada، T. & amp Grewal، S. I. ينظم Heterochromatin تفاعلات الكروماتين طويلة المدى الخاصة بنوع الخلية الضرورية لإعادة التركيب الموجه. زنزانة 119, 469–480 (2004). يوضح دور الهيتروكروماتين وميثلة H3-K9 في انتشار نوع الخلية المحدد للبروتينات المشاركة في إعادة التركيب.

Wakimoto ، B. T. ما وراء النواة: الجوانب اللاجينية لتنوع الموضع والتأثير في ذبابة الفاكهة. زنزانة 93, 321–324 (1998).

Tschiersch ، B. وآخرون. البروتين المشفر بواسطة ذبابة الفاكهة يجمع الجين الكابت للتغير في الموضع والتأثير Su (var) 3–9 مجالات المنظمات العدائية للمجمعات الجينية المتجانسة. EMBO J. 13, 3822–3831 (1994).

ريا ، إس وآخرون. تنظيم بنية الكروماتين عن طريق هيستون H3 ميثيل ترانسفيرازات الخاصة بالموقع. طبيعة سجية 406, 593–599 (2000).

Aagaard ، L. et al. المتماثلات الوظيفية للثدييات من ذبابة الفاكهة يقوم معدل PEV Su (var) 3-9 بتشفير البروتينات المرتبطة بالسنترومير والتي تتعقد مع المكون الهيتروكروماتين M31. EMBO J. 18, 1923–1938 (1999).

ناكاياما ، ج. ، رايس ، ج. سي ، ستراهل ، ب. د ، أليس ، سي د ، وأمبير غريوال ، س. أ. دور ميثيل هيستون H3 ليسين 9 في التحكم اللاجيني للتجمع الهيتروكروماتين. علم 292, 110–113 (2001).

إكوال ، ك وآخرون. الطفرات في عوامل إسكات الخميرة الانشطارية clr4 + و rik1 + تعطل توطين بروتين مجال الكروم Swi6p وتضعف وظيفة السنترومير. J. خلية علوم. 109, 2637–2648 (1996).

فولبي ، تي إيه وآخرون. تنظيم إسكات متغاير اللون ومثيلة هيستون H3 ليسين -9 بواسطة RNAi. علم 297, 1833–1837 (2002).

هول ، آي إم وآخرون. إنشاء وصيانة مجال الكروماتين المتغاير. علم 297, 2232–2237 (2002).

فيرديل ، إيه وآخرون. الاستهداف بوساطة RNAi للكروماتين المتغاير بواسطة مجمع RITS. علم 303, 672–676 (2004).

المعتمدي ، إم آر وآخرون. يتفاعل مجمعان من RNAi ، RITS و RDRC ، جسديًا ويترجمان إلى RNAs المركزية غير المشفرة. زنزانة 119, 789–802 (2004).

Sugiyama ، T. ، Cam ، H. ، Verdel ، A. ، Moazed ، D. & amp Grewal ، S. I. RNA المعتمد على RNA polymerase هو مكون أساسي لتجمع هيتروكروماتين حلقة التوصيل ذاتية التنفيذ لإنتاج siRNA. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 102, 152–157 (2005). أظهرت هذه الورقة الترابط بين المجمعات التي تتوسط في تكوين الكروماتين المتغاير.

نوما ، ك وآخرون. يعمل RITS في رابطة الدول المستقلة لتعزيز إسكات التداخل والنسخ بعد النسخ من الحمض النووي الريبي. طبيعة الجينات. 36, 1174–1180 (2004).

بارتريدج ، جيه إف ، سكوت ، ك.س ، بانيستر ، إيه جيه ، كوزاريدس ، ت. وأمبير ألشاير ، آر سي. رابطة الدول المستقلة-تفاعل الحمض النووي من مراكز الخميرة الانشطارية يتوسط مثيلة هيستون H3 وتوظيف عوامل الإسكات والتماسك في موقع خارج الرحم. بالعملة. بيول. 12, 1652–1660 (2002).

Partridge، J. F.، Borgstrom، B. & amp Allshire، R. C. مجالات تفاعل البروتين المميزة وانتشار البروتين في مركز مركزي معقد. تطوير الجينات. 14, 783–791 (2000).

بيترز ، إيه إتش وآخرون. التقسيم واللدونة لحالات مثيلة الهيستون القمعية في كروماتين الثدييات. مول. زنزانة 12, 1577–1589 (2003).

رايس ، جي سي وآخرون. يوجه هيستون ميثيل ترانسفيرازز درجات مختلفة من الميثيل لتحديد مجالات كروماتين مميزة. مول الخلية 12, 1591–1598 (2003).

شوتا ، جي وآخرون. مسار إسكات للحث على H3-K9 و H4-K20 ثلاثي الميثيل في الهيتروكروماتين التأسيسي. تطوير الجينات. 18, 1251–1262 (2004).

Eissenberg، J.C & amp Elgin، S.C. عائلة البروتين HP1: السيطرة على الكروماتين. بالعملة. رأي. جينيه. ديف. 10, 204–210 (2000).

تاتشيبانا ، إم وآخرون. تشكل هيستون ميثيل ترانسفيرازز G9a و GLP مجمعات غير متجانسة وكلاهما ضروريان لميثيل كروماتين حقيقي في H3-K9. تطوير الجينات. 19, 815–826 (2005). يظهر أن اثنين من ميثيل ترانسفيراز يتعاونان للتوسط في الجزء الأكبر من مثيلة H3-K9 متماثل اللون.

تاتشيبانا ، إم وآخرون. يلعب G9a هيستون ميثيل ترانسفيراز دورًا مهيمنًا في ميثيل هيستون متماثل اللون H3 ليسين 9 وهو ضروري للتكوين الجنيني المبكر. تطوير الجينات. 16, 1779–1791 (2002).

نيلسن ، إس جيه وآخرون. يستهدف Rb مثيلة هيستون H3 و HP1 للمروجين. طبيعة سجية 412, 561–565 (2001).

آيت سي علي ، إس وآخرون. آلية تعتمد على Suv39h لإسكات جينات المرحلة S في التمايز ولكن ليس في خلايا الدورة. EMBO J. 23, 605–615 (2004).

Vakoc، C.R، Mandat، S.A، Olenchock، B.A & amp Blobel، G.A Histone H3 Lysine 9 methylation and HP1γ مرتبطة باستطالة النسخ من خلال كروماتين الثدييات. مول. زنزانة 19, 381–391 (2005).

Weiler ، K. S. & amp Wakimoto ، B. T. Heterochromatin والتعبير الجيني في ذبابة الفاكهة. Annu. القس جينيه. 29, 577–605 (1995).

Cao ، R. & amp Zhang ، Y. وظائف مثيلة E (Z) / EZH2 بوساطة ليسين 27 في هيستون H3. بالعملة. رأي. جينيه. ديف. 14, 155–164 (2004).

Ringrose، L. & amp Paro، R. التنظيم اللاجيني للذاكرة الخلوية بواسطة بروتينات مجموعة Polycomb و Trithorax. Annu. القس جينيه. 38, 413–443 (2004).

كاو ، ر. وآخرون. دور مثيلة هيستون H3 ليسين 27 في إسكات مجموعة Polycomb. علم 298, 1039–1043 (2002).

تشيرمين ، ب. وآخرون. ذبابة الفاكهة محسنات مجمعات Zeste / ESC لها نشاط هيستون H3 ميثيل ترانسفيراز الذي يميز مواقع الصبغيات المتعددة. زنزانة 111, 185–196 (2002).

مولر ، جيه وآخرون. نشاط هيستون ميثيل ترانسفيراز أ ذبابة الفاكهة مجمع مضغوط مجموعة بولي كومب. زنزانة 111, 197–208 (2002).

Kuzmichev، A.، Nishioka، K.، Erdjument-Bromage، H.، Tempst، P. & amp Reinberg، D. نشاط هيستون ميثيل ترانسفيراز المرتبط بمركب متعدد البروتينات البشرية يحتوي على محسن بروتين زيستي. تطوير الجينات. 16, 2893–2905 (2002).

وانج ، ل. وآخرون. التوظيف الهرمي لمجمعات إسكات مجموعة البولي كومب. مول. زنزانة 14, 637–646 (2004).

شاو ، زد وآخرون. استقرار بنية الكروماتين بواسطة PRC1 ، مركب Polycomb. زنزانة 98, 37–46 (1999).

وانج هـ وآخرون. دور انتشار هيستون H2A في إسكات Polycomb. طبيعة سجية 431, 873–878 (2004). يحدد الإنزيم المسؤول عن انتشار H2A ويوضح أن هذا التعديل مطلوب لإسكات الجينات Polycomb.

هيرد ، إي. التطورات الحديثة في تعطيل كروموسوم إكس. بالعملة. رأي. خلية بيول. 16, 247–255 (2004).

ماك ، دبليو وآخرون. إعادة تنشيط الكروموسوم X الأبوي في أجنة الفئران المبكرة. علم 303, 666–669 (2004). توضح المراجع 68 و 69 أن تنشيط X ديناميكي حيث يتم عكس تنشيط X المطبوع في الجنين النامي يليه تعطيل X عشوائي.

Okamoto ، I. ، Otte ، A. P. ، Allis ، C. D. ، Reinberg ، D. & amp Heard ، E. علم 303, 644–649 (2004).

دي نابوليس ، إم وآخرون. تربط بروتينات مجموعة Polycomb Ring1A / B الانتشار الواسع للهيستون H2A بإسكات الجينات الموروثة وتعطيل X. ديف. زنزانة 7, 663–676 (2004).

Fang، J.، Chen، T.، Chadwick، B.، Li، E. & amp Zhang، Y. Ring1b بوساطة H2A يرتبط انتشار H2A بالكروموسومات X غير النشطة ويشارك في بدء تعطيل X. J. بيول. تشيم. 279, 52812–52815 (2004).

بلاث ، ك وآخرون. دور هيستون H3 ليسين 27 مثيلة في تعطيل X. علم 300, 131–135 (2003).

سيلفا ، ج. وآخرون. يتطلب إنشاء مثيلة هيستون h3 على كروموسوم X غير النشط توظيف عابر لمجمعات مجموعة Eed-Enx1 متعددة المكونات. ديف. زنزانة 4, 481–495 (2003).

وانج ، جيه وآخرون. تعطيل X مطبوع بواسطة جين مجموعة Polycomb بالماوس. طبيعة الجينات. 28, 371–375 (2001).

Mager، J.، Montgomery، N.D، de Villena، F. P. & amp Magnuson، T. طبيعة الجينات. 33, 502–507 (2003). يؤسس اتصالاً بين بروتينات Polycomb والطبع.

لويس وآخرون. تتضمن عملية الطباعة على الكروموسوم 7 البعيد في المشيمة مثيلة هيستون قمعية مستقلة عن مثيلة الحمض النووي. طبيعة الجينات. 36, 1291–1295 (2004).

Umlauf ، D. et al. تتضمن عملية الطباعة على طول مجال Kcnq1 على كروموسوم الماوس 7 مثيلة هيستون القمعية وتوظيف مجمعات مجموعة Polycomb. طبيعة الجينات. 36, 1296–1300 (2004).

Schmitt، S.، Prestel، M. & amp Paro، R. النسخ الجيني من خلال عنصر استجابة مجموعة متعدد الأقراص يقاوم الإسكات. تطوير الجينات. 19, 697–708 (2005).

مونتغمري ، إن دي وآخرون. مطلوب بروتين مجموعة polycomb الفئران Eed من أجل مثيلة هيستون H3 ليسين -27 العالمية. بالعملة. بيول. 15, 942–947 (2005).

مطلوب Cao ، R. & amp Zhang ، Y. SUZ12 لكل من نشاط هيستون ميثيل ترانسفيراز ووظيفة إسكات مجمع EED-EZH2. مول. زنزانة 15, 57–67 (2004).

Pasini، D.، Bracken، A. P.، Jensen، M.R، Lazzerini Denchi، E. & amp Helin، K. Suz12 ضروري لتطور الفأر ولأنشطة EZH2 هيستون ميثيل ترانسفيراز. EMBO J. 23, 4061–4071 (2004).

Kuzmichev، A.، Jenuwein، T.، Tempst، P. & amp Reinberg، D. تستهدف المركبات المحتوية على EZH2 مثيلة هيستون H1 أو هيستون نيوكليوزومال H3. مول. زنزانة 14, 183–193 (2004).

Ng ، H. H. ، Robert ، F. ، Young ، R.A & amp Struhl ، K. التوظيف المستهدف لـ Set1 هيستون ميثيلاز عن طريق استطالة Pol II يوفر علامة وذاكرة محلية للنشاط النسخي الأخير. مول. زنزانة 11, 709–719 (2003).

شياو ، ت. وآخرون. الفسفرة من RNA polymerase II CTD تنظم مثيلة H3 في الخميرة. تطوير الجينات. 17, 654–663 (2003).

كروغان ، ن.جيه وآخرون. مثيلة هيستون H3 بواسطة Set2 في خميرة الخميرة مرتبط باستطالة النسخ بواسطة RNA polymerase II. مول. زنزانة. بيول. 23, 4207–4218 (2003).

Li ، B. ، Howe ، L. ، Anderson ، S. ، Yates ، J.R ، 3rd & amp Workman ، J.L. وظائف Set2 هيستون methyltransferase من خلال المجال الفسفوري لمحطة الكربوكسيل من RNA polymerase II. J. بيول. تشيم. 278, 8897–8903 (2003).

شياو ، ت. وآخرون. يرتبط وجود هيستون H2B في كل مكان بإطالة بوليميريز الحمض النووي الريبي II. مول. زنزانة. بيول. 25, 637–651 (2005).

بريجز ، إس دي وآخرون. إسكات الجينات: مسار تنظيمي عبر هيستون في الكروماتين. طبيعة سجية 418, 498 (2002).

دوفر ، جيه وآخرون. تتطلب ميثيل هيستون H3 بواسطة COMPASS انتشارًا واسعًا للهيستون H2B بواسطة Rad6. J. بيول كيم. 277, 28368–28371 (2002).

Ng ، H. H. ، Xu ، R. M. ، Zhang ، Y. & amp Struhl ، K. مطلوب تكاثر هيستون H2B بواسطة Rad6 من أجل مثيلة Dot1 الفعالة من هيستون H3 ليسين 79. J. بيول. تشيم. 277, 34655–34657 (2002).

هنري ك.و.وآخرون. التنشيط النسخي عبر الانتشار المتسلسل للهيستون H2B في كل مكان و deubiquitylation ، بوساطة SAGA المرتبط بـ Ubp8. تطوير الجينات. 17, 2648–2663 (2003).

دانيال ، جيه إيه وآخرون. إزالة التكاثر من هيستون H2B بواسطة خميرة مركب أسيتيل ترانسفيراز ينظم النسخ. J. بيول. تشيم. 279, 1867–1871 (2004).

كاو ، سي إف وآخرون. يلعب Rad6 دورًا في تنشيط النسخ من خلال انتشار الهيستون H2B في كل مكان. تطوير الجينات. 18, 184–195 (2004).

Henry، K.W & amp Berger، S.L. تعديلات هيستون عبر الذيل: إسفين أم جسر؟ هيكل الطبيعة. بيول. 9, 565–566 (2002).

Ezhkova، E. & amp Tansey، W. P. Proteasomal ATPases تربط انتشار الهيستون H2B إلى مثيلة هيستون H3. مول. زنزانة 13, 435–442 (2004).

سانتوس روزا ، إتش وآخرون. يتم ميثلة الجينات النشطة ثلاثي الميثيل عند K4 من هيستون H3. طبيعة سجية 419, 407–411 (2002).

برنشتاين ، ب. إي وآخرون. مثيلة هيستون H3 Lys 4 في مناطق ترميز الجينات النشطة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 99, 8695–8700 (2002).

Pokholok ، D. K. et al. خريطة على مستوى الجينوم لأسيتيل النوكليوزوم والميثلة في الخميرة. زنزانة 122, 517–527 (2005). يوضح عمومية العمل السابق الذي يدرس توزيع تعديلات الهيستون على الجينات النشطة والصامتة.

بريجز ، إس دي وآخرون. يتم توسط مثيلة هيستون H3 ليسين 4 بواسطة Set1 وهي ضرورية لنمو الخلايا وإسكات rDNA في خميرة الخميرة. تطوير الجينات. 15, 3286–3295 (2001).

Nagy، P. L.، Griesenbeck، J.، Kornberg، R.D & amp Cleary، M. L. خميرة الخميرة مطلوب من أجل مثيلة هيستون H3. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 99, 90–94 (2002).

وانج هـ وآخرون. يسهل mAM التحويل بواسطة ESET من ثنائي ميثيل إلى ثلاثي ميثيل ليسين 9 من هيستون H3 لإحداث قمع النسخ. مول. زنزانة 12, 475–487 (2003).

Schlichter، A. & amp Cairns، B. R.Hustone trimethylation بواسطة Set1 يتم تنسيقه بواسطة RRM والمجالات التثبيطية والحفازة. EMBO J. 24, 1222–1231 (2005).

لاريبي ، ر. ن. وآخرون. ينظم BUR kinase بشكل انتقائي عملية تعدد الميثيل H3-K4 وانتشار H2B في كل مكان من خلال توظيف مجمع استطالة PAF. بالعملة. بيول. 15, 1487–1493 (2005). يحدد المسار التنظيمي الذي ينظم حالة المثيلة.

سانتوس روزا ، إتش وآخرون. يتوسط ميثيل هيستون H3-K4 ارتباط Isw1p ATPase بالكروماتين. مول. زنزانة 12, 1325–1332 (2003).

تم الكشف عن Timmers و H. T. & amp Tora و L. SAGA. اتجاهات Biochem. علوم. 30, 7–10 (2005).

دو ، واي وآخرون. الارتباط المادي ووظيفة التنسيق لـ H3-K4 methyltransferase MLL1 و H4 K16 acetyltransferase MOF. زنزانة 121, 873–885 (2005).

فنغ ، كيو وآخرون. يتم التوسط لميثيل H3-lysine 79 بواسطة عائلة جديدة من HMTases بدون مجال SET. بالعملة. بيول. 12, 1052–1058 (2002).

يقوم van Leeuwen و F. و Gafken و P. R. & amp Gottschling و D.E Dot1p بتعديل إسكات الخميرة عن طريق مثيلة النواة النووية. زنزانة 109, 745–756. (2002).

نج ، هـ هـ وآخرون. تعتبر مثيلة اللايسين داخل المجال الكروي للهيستون H3 بواسطة Dot1 مهمة لإسكات التيلومير وترابط بروتين السير. تطوير الجينات. 16, 1518–1527 (2002).

لاكوست ، إن ، أوتلي ، آر تي ، هانتر ، جي إم ، بويرير ، جي جي وأمبير كوت ، جيه. J. بيول. تشيم. 277, 30421–30424 (2002).

Ng ، H. H. ، Ciccone ، D.N ، Morshead ، K.B ، Oettinger ، M.A & amp Struhl ، K. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 100, 1820–1825 (2003).

أوكادا ، واي وآخرون. يربط hDOT1L مثيلة هيستون بتكوين الدم. زنزانة 121, 167–178 (2005). تقدم هذه الدراسة دليلاً على أن بروتينات الاندماج MLL-AF10 تحفز اللوكيميا من خلال توظيف مثيلة DOT1L و H3-K79 لاستهداف الجينات.

Bannister، A. J.، Schneider، R. & amp Kouzarides، T. هيستون مثيلة: ديناميكية أم ثابتة؟ زنزانة 109, 801–806 (2002).

كوثبرت ، ج.ل وآخرون. إزالة الهستون يعادي مثيلة الأرجينين. زنزانة 118, 545–553 (2004). المراجع 114 و 115 هي أول مظاهرة لإنزيم قادر على عكس مثيلة هيستون.

وانج واي وآخرون. ينظم Human PAD4 مستويات مثيلة هيستون أرجينين عبر إزالة ميثيل. علم 306, 279–283 (2004).

شي ، واي وآخرون. إزالة ميثيل الهيستون بوساطة متماثل أمين أوكسيديز النووي LSD1. زنزانة 119, 941–953 (2004). يحدد أول دي ميثيلاز هيستون ليسين.

Lee، M.G، Wynder، C.، Cooch، N. & amp Shiekhattar، R. دور أساسي لـ CoREST في نزع ميثيل الهيستون النووي 3 ليسين 4. طبيعة سجية 437, 432–435 (2005).

ميتزجر ، إي وآخرون. LSD1 يزيل ميثيل علامات الهيستون القمعية لتعزيز النسخ المعتمد على مستقبلات الأندروجين. طبيعة سجية 437, 436–439 (2005).

Clissold، P. M. & amp Ponting، C. P. JmjC: المجالات الشبيهة بالإنزيم المعدني في jumonji و hairless و phospholipase A2β. اتجاهات Biochem. علوم. 26, 7–9 (2001).

Trewick، S.C، McLaughlin، P. J. & amp Allshire، R.C Methylation: lost in hydroxylation؟ ممثل EMBO. 6, 315–320 (2005).

فارامبالي ، إس وآخرون. يشارك بروتين مجموعة البولي كومب EZH2 في تطور سرطان البروستاتا. طبيعة سجية 419, 624–629 (2002).

فانغ ، جيه وآخرون. التنقية والتوصيف الوظيفي لـ SET8 ، وهو نواة هيستون H4-lysine 20 محددة ميثيل ترانسفيراز. بالعملة. بيول. 12, 1086–1099 (2002).

نيشيوكا ، ك وآخرون. PR-Set7 عبارة عن ميثيل ترانسفيراز خاص بالنيوكليوزوم يقوم بتعديل ليسين 20 من هيستون H4 ويرتبط بالكروماتين الصامت. مول. زنزانة 9, 1201–1213 (2002).

شياو ، ب. وآخرون. خصوصية وآلية هيستون ميثيل ترانسفيراز Pr-Set7 تطوير الجينات. 19, 1444–1454 (2005).

Karachentsev ، D. ، Sarma ، K. ، Reinberg ، D. & amp Steward ، R. PR-Set7 تعتمد المثيلة المعتمدة على هيستون H4 Lys 20 في قمع التعبير الجيني وهي ضرورية للانقسام. تطوير الجينات. 19, 431–435 (2005).

Julien، E. & amp Herr، W. يرتبط التبديل في حالة مثيلة هيستون H4 ليسين 20 الانقسامي بعيوب الطور M عند فقد HCF-1. مول. زنزانة 14, 713–725 (2004).

الطيور ، أنماط مثيلة الحمض النووي والذاكرة اللاجينية. تطوير الجينات. 16, 6–21 (2002).

Tamaru، H. & amp Selker، E.U.A هيستون H3 ميثيل ترانسفيراز يتحكم في مثيلة الحمض النووي في نيوروسبورا كراسا. طبيعة سجية 414, 277–283 (2001).

جاكسون ، ج.P. ، Lindroth ، A. M. ، Cao ، X. & amp Jacobsen ، S. E. التحكم في مثيلة CpNpG DNA بواسطة KRYPTONITE هيستون H3 methyltransferase. طبيعة سجية 416, 556–560 (2002).

لينيرتز ، ب. وآخرون. تقوم مثيلة هيستون H3 ليسين 9 بوساطة Suv39h بتوجيه مثيلة الحمض النووي إلى تكرار القمر الصناعي الرئيسي في الكروماتين المتغاير حول المركز. بالعملة. بيول. 13, 1192–1200 (2003).

Freitag، M.، Hickey، P. C.، Khlafallah، T.K، Read، N.D & amp Selker، E.U. HP1 ضروري لمثيل الحمض النووي في نيوسبورا. مول. زنزانة 13, 427–434 (2004).

باكمان ، ك.إي وآخرون. تعديلات هيستون وإسكات قبل مثيلة الحمض النووي للجين الكابت للورم. الخلايا السرطانية 3, 89–95 (2003).

Sarraf ، S. A. & amp Stancheva ، I. بروتين ربط Methyl-CpG MBD1 يزاوج مثيلة هيستون H3 في ليسين 9 بواسطة SETDB1 لتكرار الحمض النووي وتجميع الكروماتين. مول الخلية 15, 595–605 (2004). يوضح أن مثيلة الحمض النووي يمكن أن توجه مثيلة هيستون أثناء تكرار الحمض النووي.


مقدمة

في الخلايا حقيقية النواة ، يتم تعبئة الحمض النووي على شكل كروماتين تكون وحداته الوظيفية عبارة عن نيوكليوسومات. يتكون كل نوكليوسوم من ثماني النواة من أربعة هيستونات أساسية (H3 ، H4 ، H2A ، H2B) ، حولها ملفوفة 147 زوجًا أساسيًا من الحمض النووي [1]. تشكل المناطق الكروية للهيستونات نواة النواة ، بينما تبرز ذيول N الطرفية من النيوكليوزومات ويتم إثرائها بمجموعة متنوعة من التعديلات ما بعد الترجمة (PTMs). يمكن أن تحدث أيضًا PTM على السطح الجانبي للمناطق الأساسية للنيوكليوزوم من الهيستونات التي تتلامس مع الحمض النووي [2] ، مع كل من تعديلات الذيل والقلب التي تؤثر على بنية الكروماتين عن طريق تغيير الشحنة الصافية للهيستونات ، عن طريق تغيير التفاعلات بين النواة ، ومن خلال تسهيل توظيف بروتينات معينة مثل البروتينات المحتوية على مجال برومو ، وكرومو ، وتودور ، و PWWP ، و MBT ، و PHD [1].

يمكن أن تساهم تعديلات الهيستون والإنزيمات التي تنفذها في ضغط الكروماتين وديناميكيات الجسيمات النووية والنسخ. يمكن تنفيذ هذه التعديلات استجابة لمحفزات داخلية وخارجية. يمكن أن يؤدي عدم تنظيم هذه العمليات إلى تغيير توازن التعبير الجيني وبالتالي يتم ملاحظته بشكل متكرر في السرطانات البشرية ، إما عن طريق اكتساب أو فقدان الوظيفة ، أو الإفراط في التعبير ، أو الكبت عن طريق التحفيز المفرط للميثيل ، أو الانتقال الكروموسومي ، أو طفرات الإنزيمات / المجمعات المعدلة للهيستون أو حتى موقع تعديل هيستون [2،3،4]. في الواقع ، تعد الطفرات في البروتينات المرتبطة بالكروماتين من بين أهم الأهداف التي يتم تحورها بشكل متكرر في السرطان [5]. قد يكون خلل التنظيم في بعض البروتينات المرتبطة بالكروماتين بمثابة محركات لأنواع معينة من السرطان [6 ، 7]. وبالتالي ، قد يحدث تكاثر خلوي غير طبيعي وغزو ورم خبيث ومقاومة كيميائية أثناء تطور المرض [8]. ومع ذلك ، لا تزال هناك قاعدة كبيرة من المعرفة التي يجب اكتسابها من أجل تحديد أدوار تعديلات هيستون وآليتها الأنزيمية أثناء التطور وإعدادات المرض.

تركز هذه المراجعة على التقدم الأخير في فهمنا لتعديلات الهيستون في الثدييات ، وتسليط الضوء على آليات PTM في السرطان مع توافر فحوصات وتقنيات ومثبطات جديدة لرسم خرائط دقيقة للتعديلات على مستوى الجينوم وإمكانية استخدامها في علاج السرطانات. سنحدد ما هي العلامات اللاجينية ، ولماذا وكيف يتم الحفاظ على التوازن بين التعديلات المختلفة للتنظيم المناسب للتعبير الجيني. سنتناول أيضًا تعديلات هيستون في السرطان كعلامات حيوية لتطور السرطان و / أو التكهن.

تعديلات الهيستون ومعدلاتها ووظائفها في التطور والسرطانات

يتم التحكم في تنشيط النسخ والقمع بواسطة مجموعة من معدِّلات الهيستون والبروتينات المرتبطة بالكروماتين. يتم الحفاظ على التوازن بين التعديلات والمعدلات المحددة في الحالة الثابتة للخلية للحفاظ على بنية الكروماتين ، وتنفيذ برنامج التعبير الجيني المناسب ، والتحكم في النتيجة البيولوجية (الشكل 1). بمجرد اختلال التوازن ، يمكن تغيير الأنماط الظاهرية للخلايا وتهيئتها لظهور المرض وتطوره [9 ، 10 ، 11]. لذلك ، فإن فهم وظائف المنظمين الرئيسيين لتعديلات الهيستون سيساعدنا على تطوير مجسات كيميائية للحفاظ على التوازن واستعادة الحالة المتوازنة للخلية (الشكل 2).

حالات النسخ المتوازنة التي يتم الحفاظ عليها بواسطة بروتينات الكروماتين متعددة الاستخدامات وتعديلات هيستون. يتم الحفاظ على حالات النسخ المتوازنة بواسطة معدِّلات الكروماتين وتعديلات الهيستون. تم تصوير الإنزيمات المعدلة للهيستون على أنها تفاح (تنشيط) وبرتقال (قمع) في مقالي الوزن على التوالي. يتم الحفاظ على حالات الكروماتين ومتوازنة من خلال عدد من علامات التنشيط وعلامات القمع. تعتبر علامات هيستون المميزة بالخط العريض من السمات المميزة لكروماتين حقيقي (H4K16ac) و heterochromatin (H3K9me3 و H3K27me3) على التوالي

الاستعادة الدوائية للتوازن فوق الجيني للتعبير الجيني في السرطانات البشرية. أ MLL translocation و SEC تعزيز تكوّن اللوكيميا في ابيضاض الدم المعاد ترتيبه MLL. يؤدي تعزيز توظيف MLL1 من النوع البري إلى الكروماتين عن طريق اختطاف مسارات IL1 / IRAK4 و CKII / tasapse1 إلى إزاحة الوهم MLL و SEC ويمنع تكوين الدم. ب تؤدي طفرة MLL3 في الدكتوراه إلى فقدان وظيفة MLL3 / COMPASS وتقليل مثيلة H3K4 المحسن. تثبيط EZH2 بواسطة الجزيئات الصغيرة (على سبيل المثال ، GSK-126) يثبط النشاط الأنزيمي EZH2 ويقلل مثيلة H3K27 لاستعادة التعبير الجيني لقمع الورم. ج تؤدي طفرة H3K27M إلى زيادة عالمية في أستلة H3K27 والتعبير الجيني الشاذ. يؤدي تثبيط BRD4 بواسطة جزيئات صغيرة (على سبيل المثال ، JQ-1) إلى إزاحة البروتين من الكروماتين واستعادة التعبير الجيني الشبيه بالطبيعي ويمنع DIPG من التقدم

نحن نركز هذه المراجعة بشكل أساسي على المثيلة ، والأستلة ، وانتشار PTMs المرتبطة بالتطور والسرطانات. ستتم أيضًا مناقشة الأنواع الأخرى من التعديلات بما في ذلك تلك التي تم تحديدها حديثًا بإيجاز في نهاية المراجعة. تم تلخيص الأنواع الرئيسية لتعديلات الهيستونات على الذيول أو داخل النواة النووية التي تمت مناقشتها في هذه المراجعة في الجدول 1.

مثيلة

مثيلة الهيستون هي عملية ديناميكية لها أدوار رئيسية في التطوير والتمايز [30 ، 31]. على سبيل المثال ، تلعب H3K4 methyltransferases دورًا مهمًا في تنظيم جين Hox أثناء مرحلة النمو [32 ، 33]. من المحتمل أن تلعب المستويات الشاذة لميثيل الهيستون دورًا سببيًا في تكون الأورام. تعتمد نتائج المثيلة على الهيستونات بشكل كبير على السياق ويمكن أن ترتبط بحالة تعبير جيني مختلفة. ترتبط مثيلة الهيستون ارتباطًا وثيقًا بتنظيم النسخ من خلال التأثير على بنية الكروماتين ، وتجنيد عوامل النسخ ، والتفاعل مع عوامل البدء والاستطالة ، والتأثير على معالجة الحمض النووي الريبي [34].

تحدث مثيلة الهيستون على ذرات النيتروجين ذات السلسلة الجانبية لكل من بقايا اللايسين والأرجينين ، وبشكل أكبر على هيستون H3 متبوعًا بـ H4 [35]. توجد حالات مثيلة متعددة لكل من مثيلة اللايسين والأرجينين ، ويمكن أن تؤدي إلى نتائج مختلفة لتنظيم النسخ. يمكن أن يكون اللايسين أحاديًا أو ثنائيًا أو ثلاثي الميثيل بواسطة ستة فئات رئيسية من معقدات هيستون ليسين ميثيل ترانسفيراز (KMT1-6) [36]. تحتوي عائلة KMT1 على أربعة أعضاء على الأقل في الثدييات بما في ذلك SUV39H1 / 2 و G9a و GLP و SETDB1 ، مع H3K9 كركيزة للمثيلة [37 ، 38]. تم العثور على إنزيمات عائلة KMT2 داخل مجمع الجزيئات الكبيرة يسمى مجمع البروتينات المرتبطة بـ Set1 (COMPASS) وترسب علامات أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الميثيل على H3K4 [16،17،18]. تحتوي عائلة KMT3 على NSD1 و NSD2 (WHSC1) و NSD3 (WHSC1L1) والميثيلات بشكل أساسي H3K36 [39]. تمتلك عائلة KMT4 DOT1L كعضو وحيد ، والذي يقوم بتنفيذ مثيلة H3K79 [24 ، 40]. تشتمل عائلة KMT5 على مجموعة PR-Set7 و SUV4-20H1 / 2 ، والتي تطبق أحادي الميثيل H4K20 وثنائي / ثلاثي الميثيل ، على التوالي [41]. تشتمل عائلة KMT6 على الإنزيمات الزائدة وظيفيًا EZH1 و EZH2 من أجل H3K27 أحادي وثنائي وثلاثي الميثيل [23].

من المعروف أن مثيلة اللايسين عملية قابلة للعكس منذ اكتشاف ليسين demethylase LSD1 [42]. هناك ما لا يقل عن ست عائلات من demethylases هيستون ليسين مع وظائف فريدة ومتداخلة. تشتمل عائلة KDM1 على LSD1 (KDM1A) و LSD2 (KDM1B) ، وكلاهما يمكن أن يزيل ميثيل H3K4me2 / me1 ولكن ليس H3K4me3 [42 ، 43]. علاوة على ذلك ، يمكن أن يعمل LSD1 أيضًا على إزالة الميثيل H3K9 من خلال التحول من مركبه القمعي بتفاعل CoREST إلى مركب منشط بتفاعل مستقبلات الأندروجين (AR) [19 ، 44 ، 45 ، 46]. يؤوي جميع أفراد الأسرة الآخرين من ديميثيلاز ليسين مجال Jumonji (JmjC) ، والذي بسبب الكيمياء المختلفة المعنية لديه القدرة على إزالة علامة ثلاثي ميثيل ، على عكس عائلة LSD. تنتمي JHDM1A (KDM2A) و JHDM1B (KDM2B) إلى عائلة KDM2 مع أنشطة نحو H3K36me2 / me1 و H3K4me3 [19]. كان JHDM1A أول ديميثيلاز يحتوي على مجال JmjC تم تحديده [47]. تتألف عائلة KDM3 من KDM3A و KDM3B و JMJD1C ، مع أنشطة demethylase لـ H3K9me2 / me1 [19]. تشتمل عائلة KDM4 على KDM4A و KDM4B و KDM4C و KDM4D ، مع أنشطة demethylase متنوعة نحو H3K9me3 / me2 و H3K36me3 / me2. تحتوي عائلة KDM5 على KDM5A و KDM5B و KDM5C و KDM5D ، وكلها يمكن أن تزيل ميثيل H3K4me3 / me2. تتضمن عائلة KDM6 UTX (KDM6A) و JMJD3 (KDM6B) و UTY. UTX و JMJD3 خاصان بـ H3K27me3 / me2 ، في حين أن نظير Y المرتبط ، UTY ، له نشاط تحفيزي قليل. تم اعتبار العديد من KDMs كعوامل مساهمة في تطوير العديد من السرطانات ، وبالتالي يفترض أنها أهداف محتملة للأدوية. يمكن أن تكون مثبطات KDM ذات قيمة لتوضيح وظائفها الخلوية وكعلاجات محتملة [48،49،50].

تشمل علامات المثيلة الأكثر تميزًا على بقايا اللايسين المرتبطة بتنشيط النسخ H3K4 [51] ، H3K36 [39] ، و H3K79 [24] ، والميثيلات المرتبطة بالقمع النسخية تحدث على H3K9 [37] ، H4K20 [41] ، و H3K27 [52] (الشكل 1). والجدير بالذكر أن التواجد المشترك لمناطق كبيرة من مثيلة H3K27 التي تؤوي مناطق أصغر من علامات مثيلة H3K4 تشكل "المجالات ثنائية التكافؤ" ، والتي يُعتقد أنها مهمة للحفاظ على تعدد القدرات من خلال إسكات الجينات التنموية في الخلايا الجذعية الجنينية (ESCs) مع إبقائها في حالة تأهب. للتفعيل خلال المرحلة التنموية [53،54،55]. قد يساهم تغيير توازن تعديلات الهيستون هذه في التعبير الجيني في التسبب في الإصابة بالسرطان [9 ، 10].

يتم تنفيذ مثيلة هيستون H3K4 بواسطة ميثيل ترانسفيرازات في عائلة البوصلة بما في ذلك SET1A و SET1B و MLL1-4 في المعززات والمروجين [16 ، 54 ، 56 ، 57 ، 58 ، 59 ، 60]. تم أيضًا عرض وحدات فرعية مختلفة من COMPASS لتنظيم ثنائي H3K4 و / أو ثلاثي الميثيل بما في ذلك WDR5 و Ash2L و RbBP5 و Dyp30 وهي وحدات فرعية مشتركة بين جميع أفراد عائلة COMPASS [61 ، 62]. SET1A و SET1B أساسًا ثلاثي ميثيل هيستون H3K4 عند المحفزات [16 ، 63] ، على الرغم من أن غالبية SET1B مترجمة في السيتوبلازم [57]. ومن المثير للاهتمام ، أن الوظيفة السرطانية لـ SET1A قد تورطت في ورم خبيث لسرطان الثدي ، وسرطان الرئة ، وتكوين أورام سرطان القولون والمستقيم من خلال كل من مثيلة الهيستونات والركيزة غير الهيستون YAP على التوالي [64 ، 65]. يقوم MLL1 و MLL2 بتنفيذ ثنائي وثلاثي الميثيل في المحفزات و / أو عناصر استجابة Polycomb (PRE) ، ويمكن لـ MLL2 أيضًا ميثيل H3K4 في كل من محفزات الجينات ثنائية التكافؤ والمعززات [17 ، 54 ، 59]. ومن المثير للاهتمام ، أن مجال MLL1 SET المعاد تكوينه مع مجمع WRAD يسمح له بإدخال H3K4 أحادي وثنائي وثنائي الميثيل في المختبر [61 ، 66] ، على الرغم من أن نشاط monomethylation لـ MLL1 في الجسم الحي لم يتم إثباته حتى الآن. MLL3 و MLL4 قادران على مونوميثيل H3K4 في المعززات [67]. تشير حركيات المثيلة بواسطة المركب الأساسي MLL1 الموضحة في فحوصات إعادة التكوين في المختبر إلى أن ثنائي أو ثلاثي الميثيل بواسطة SET1A و SET1B و MLL1 و MLL2 قد لا يتطلب monomethylation بواسطة MLL3 و MLL4. وقد تم دعم ذلك أيضًا من خلال التوطين الجينومي المتميز لـ COMPASS methyltransferases المختلفة الموضحة في سلسلة ChIP من هذه العوامل [58 ، 59 ، 67 ، 68].

على الرغم من أن تركيبات عائلة COMPASS من H3K4 methyltransferases قد تم حلها مؤخرًا [61 ، 69 ، 70] ، إلا أن مثبطات الجزيئات الصغيرة التي تثبط بشكل مباشر الأنشطة الأنزيمية لا تزال غير متوفرة. لن يكون تطوير هذه المثبطات بمثابة أدوات جزيئية لتشريح الوظائف التفصيلية فحسب ، بل يساهم أيضًا في العلاج السريري لمختلف أنواع السرطان ذات الأنشطة الشاذة أو التعبير عن COMPASS methyltransferases. بالإضافة إلى نشاط ميثيل ترانسفيراز المدروس جيدًا لعائلة COMPASS ، تم تكريس الجهود الأخيرة للتحقيق في الأدوار التحفيزية المستقلة لـ COMPASS methyltransferases (ويمكن تطبيق نفس النهج على أنواع أخرى من معدلات هيستون) [58 ، 71 ، 72 ، 73،74]. على سبيل المثال ، لا تتأثر متطلبات SET1A في انتشار ESC والتجديد الذاتي بإزالة مجال SET المحفز ، في حين أن مجال SET مطلوب للتمييز المناسب [58]. وبالمثل ، فإن SET1B ، بغض النظر عن مجال SET الخاص به ، ضروري لقمع إشارات ADIPOR1 في السيتوبلازم لإثارة التأثير الورمي [57]. نظرًا لأهمية إشارات SET1B-ADIPOR1 في سرطان الثدي السلبي الثلاثي (TNBC) ، تم اقتراح AdipoRon ، ناهض ADIPOR1 ، كاستراتيجية علاجية جديدة للعلاج السريري لـ TNBC [57].

كثيرًا ما يتم تحور MLL1 من خلال الانتقال مع شركاء آخرين من الأورام في سرطان الدم النخاعي الحاد والليمفاوي (AML و ALL) ، وهو ما يمثل

80٪ من ابيضاض الدم في مرحلة الطفولة و 5-10٪ من سرطان الدم لدى البالغين [75]. تفتقر البروتينات الكيميرية إلى مجال SET التحفيزي لـ MLL1 وتؤدي إلى تكوّن اللوكيميا. في الآونة الأخيرة ، حددنا استراتيجيات لعلاج سرطان الدم المعاد ترتيبه MLL عن طريق تثبيت نسخة من النوع البري من MLL لتخفيف النسخ الشاذ بوساطة بروتينات الانصهار MLL والعامل المشترك الورمي ، مجمع الاستطالة الفائق (SEC) [76 ، 77) ] (الشكل 2 أ). تشير هذه الدراسات أيضًا إلى أن ليس فقط الأنشطة التحفيزية ولكن أيضًا مستويات البروتين / معدل دوران البروتين تحدد نتيجة أنشطتها. ومع ذلك ، فإن التخلص تمامًا من بروتينات الاندماج السرطانية لا يزال يمثل مشكلة يصعب استهدافها في ابيضاض الدم المعاد ترتيبه في MLL.

وجد أن كلا من MLL3 و MLL4 متحوران بدرجة عالية في السرطان [4 ، 10 ، 18 ، 78]. يحتوي MLL3 على بقعة طفرة ساخنة في مجموعة المجال الداخلي للنبات (PHD) ، بينما يتم توزيع طفرات MLL4 بشكل متساوٍ في جميع أنحاء البروتين [10 ، 18]. وثقت دراستنا الحديثة أن الطفرات داخل مجموعة MLL3 PHD تعطل تفاعلها مع مثبط الورم BAP1 وترتبط بضعف بقاء المريض [10]. نظرًا لأن النشاط التحفيزي MLL3 و MLL4 يمكن الاستغناء عنه لتطوير وتعزيز تخليق الحمض النووي الريبي [72 ، 73] ، سيكون من المهم التحقيق في الأدوار التحفيزية وغير التحفيزية الكابتة للورم لهذه البروتينات.

يمكن أن تساعد علامة هيستون H3K4me3 في توظيف عوامل إعادة تشكيل الكروماتين CHD1 [79] و BPTF [80] ، وهي أجهزة إعادة تشكيل الكروماتين التي يمكن أن تساعد في فتح الكروماتين. بالإضافة إلى ذلك ، اكتشف مختبرنا أن BRWD2 / PHIP قد يتعرف على علامات مثيلة H3K4 من خلال مجال CryptoTudor المجاور لنطاق برومود ، مما يشير إلى التآزر بين الأستلة والميثيل في تنظيم النسخ بواسطة هذا البروتين [81]. الاستهداف الدوائي للنشاط التحفيزي لـ COMPASS methyltransferases ، أو تفاعلات البروتين البروتين (PPI) بين وحدات COMPASS الفرعية الرئيسية ، أو ربط البروتينات بـ H3K4 الميثيل ، يمكن تسخير كل منها لتسهيل فهم الأحداث النهائية وفتح مناهج علاجية جديدة لـ معالجة السرطان. تم تطوير عوامل اضطراب PPI لتفاعل Menin-MLL ، وهي MI-463 و MI-503 و M-525 [82 ، 83] و OICR-9429 لتفاعل WDR5-MLL [84] ، على أمل علاج MLL ابيضاض الدم المرتب والمتحور CEBPA. تم سرد قائمة كاملة من المركبات التي تمت مناقشتها في هذه المراجعة في الجدول 2.

تم اكتشاف هيستون H3K36me3 في جسم الجينات المنسوخة بنشاط بسبب ارتباط الإنزيم SET2 بالشكل الفسفوري لـ CTD لـ RNA Pol II [39]. وظيفة H3K36me2 ، التي تنفذها ASH1L وعائلة NSD1-3 ، ليست مفهومة جيدًا. في الآونة الأخيرة ، ظهر حديث متبادل محتمل بين H3K4me3 و H3K36me2 في محور LEDGF [98]. يتفاعل LEDGF بشكل مباشر مع Menin و MLL1 من خلال مجال ربط التكامل الخاص به وهو مطلوب للنسخ المعتمد على MLL1 وتحويل اللوكيميا [99 ، 100]. وفي الوقت نفسه ، يرتبط LEDGF بـ H3K36 ثنائي الميثيل من خلال مجال PWWP [98 ، 101]. جذب LEDGF اهتمامًا متزايدًا منذ أن أظهرت الدراسات أن LEDGF ضروري في ابيضاض الدم المعاد ترتيبه في MLL ، ولكن ليس تكوين الدم ، مما زاد من الإمكانات العلاجية لاستهداف LEDGF بشكل فعال دون آثار جانبية عامة في نظام المكونة للدم [102 ، 103]. نظرًا للأدوار المتعددة الأوجه لـ LEDGF وتفاعلاته مع عدد كبير من البروتينات ذات الوظائف المتباينة [99 ، 104 ، 105] ، يجب تحديد ما إذا كان دوره أثناء تكوين اللوكيميا يعتمد على MLL1. تم تحقيق نجاح محدود في علاج ابيضاض الدم المعاد ترتيبه MLL من خلال استهداف LEDGF باستخدام CP65 ، وهو ببتيد دوري يستخدم لتثبيط تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية ، نظرًا لأن نفس المجال على LEDGF يرتبط بكل من تكامل HIV و MLL1 [92]. قد يكون تدهور LEDGF اتجاهًا جديدًا باستخدام تقنية استهداف تحليل البروتين الوهمي (PROTAC) [106] والتي ستتم مناقشتها في أقسام لاحقة. يمكن لـ H3K36 me3 أيضًا منع المثيلة بواسطة PRC2 لبقايا H3K27 القريبة على نفس ذيل الهيستون [107].

علامة مثيلة هيستون H3K79 المنفذة بواسطة DOT1L ، الإنزيم الوحيد المسؤول عن الترسب ، موجود في المجال الكروي للهيستون المرتبط بالتعبير الجيني النشط [2 ، 40 ، 108]. DOT1L هو أيضًا الإنزيم الوحيد الذي يحفز ليسين الميثيل الذي يحتوي على ميثيل ترانسفيراز متميز عن مجال SET ، ولم يتم تحديد demethylase لـ H3K79 حتى الآن. تم العثور على DOT1L في مجمع يسمى DotCom مع شركاء نقل MLL AF9 ، أو paralog ENL ، و AF10 [109]. يعزز نشاط DOT1L أيضًا تكاثر خلايا سرطان الثدي والانتشار [110]. أدى التنظيم الشاذ لميثيل H3K79 في ابيضاض الدم [111] إلى تطوير واستخدام مثبط DOT1L EPZ-5676 لعلاج ابيضاض الدم المعاد ترتيبه بواسطة MLL [85] والذي يخضع حاليًا للفحص السريري [86].

ميثيلات هيستون H3K9 و H3K27 مطلوبة لتشكيل أشكال مميزة من الهيتروكروماتين [112]. تم اقتراح هيستون H3K9me3 و H3K27me3 ليكونا "العلامات اللاجينية" الحقيقية الوحيدة حيث أنهما حددتا آليات لكونهما قابلين للتوريث بعد تكرار الحمض النووي [112]. تشترك آليات الترسيب في H3K9me3 و H3K27me3 في آلية "كتابة وقراءة" مميزة مع كل من النشاط الأنزيمي والقدرة على الارتباط والتعرف على التعديل داخل نفس الإنزيم أو معقد الإنزيم ، مما يسمح بحلقة تغذية مرتدة إيجابية. بالنسبة لـ H3K9me3 ، تحتوي SUV39H1 على كل من وحدة الكتابة والقراءة (مجال الكرومودومين ومجال SET) [113] ويعزز التعرف على الميثيل ليسين نشاط المثيلة [114].تحتوي بروتينات HP1 - HP1α (CBX5) و HP1β (CBX1) و HP1γ (CBX3) على الكرومودومين الرابط للميثيل ليسين [115] وتؤدي أدوارًا مهمة في تكوين الكروماتين المتغاير. مثيلة هيستون H3 ليسين 9 المكتوبة بواسطة SUV39H1 تخلق موقع ربط لبروتينات HP1 ، والتي بدورها توظف المزيد من SUV39H1 ، وتساهم هذه الآلية في انتشار تكوين الكروماتين المتغاير [116]. في حالة H3K27me3 ، يطبق EZH2 مثيلة H3K27 داخل مجمع PRC2 ، بينما تتعرف الوحدة الفرعية EED على هذه المثيلة وتنشط بشكل إضافي مجال SET لـ EZH2 [23 ، 117]. على غرار التوزيعات المتميزة لـ H3K4me1 / 2/3 بواسطة عائلة COMPASS ، فإن توزيعات H3K27me1 / 2/3 في جميع أنحاء الجينوم تكون حصرية لبعضها البعض ، مع H3K27me3 بشكل أساسي في المروجين (خاصة في الجينات ثنائية التكافؤ) ، H3K27me2 في المناطق بين الجينات ، و H3K27me1 في أجسام الجينات للجينات المنسوخة بنشاط [9]. نظرًا لأن الوحدات الفرعية EZH2 و SUZ12 من PRC2 مطلوبة لاستقرار HP1α ، فقد تتعاون علامات H3K27me3 و H3K9 الميثلة للحفاظ على بروتين الهيتروكروماتين 1α عند الكروماتين ، مما يبرز التداخلات الحاسمة بين مسارات H3K9me2 / 3 و H3K27me3 لإسكات الجينات [118]. تُستخدم مثبطات EZH2 بشكل متكرر لمنع مثيلة الهيستون غير المرغوب فيها لجينات مثبط الورم عندما يتم التعبير عن EZH2 بشكل شاذ في الخلايا السرطانية أو تحور (اكتساب الوظيفة ، Y641 في مجال SET) [9 ، 77 ، 119]. أظهرت دراستنا الحديثة أن الخلايا السرطانية التي تحتوي على طفرات MLL3 PHD أكثر حساسية لاستنفاد EZH2 و SUZ12 و EED في مركب PRC2 [10]. إن تسخير القدرة المميتة الاصطناعية والاعتماد على المحور التنظيمي MLL3-UTX-PRC2 هو تصنيف علاجي واعد لاستخدام مثبطات EZH2 (الشكل 2 ب).

بالإضافة إلى الطفرات المتكررة لمجموعة واسعة من معدِّلات الهيستون ، وُجد أن العديد من الطفرات على ذيول الهيستون (H3K27M و H3K36M و H3G34V / R) مرتبطة بتكوين الأورام في أنواع مختلفة من السرطانات [120]. السمة الشائعة لـ "oncohistones" المتحولة هي أنها تعيق جميعها ترسيب تعديل الهيستون المناسب في موقع الطفرة ، أو البقايا المحيطة في حالة طفرة H3G34 ، مما يؤدي إلى إعادة البرمجة النصية وتكوين الأورام [120]. تم اكتشاف الاستبدال المتكرر للنيوكليوتيدات المفردة مما أدى إلى H3.3K27M في الأورام الدبقية الجسرية المنتشرة (DIPGs) المصحوبة بفقدان عالمي لـ H3K27me3 وتقليل النشاط التحفيزي PRC2 ، ولكن مستويات أعلى من أستلة H3K27 ، مما يجعلها واعدة لعلاج تثبيط BRD4 [ 9 ، 87] (الشكل 2 ج). تم العثور على طفرة هيستون H3K36M في الورم الأرومي الغضروفي وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة وسرطان القولون والمستقيم ، بينما تم العثور على طفرات H3G34V / R في كل من الورم الدبقي وسرطان العظام [120]. على الرغم من التقدم المحدود في فهم أدوار هذه الهيستونات الطافرة في تطور السرطان ، إلا أن هناك حاجة لم تتم تلبيتها لإجراء دراسة شاملة للفتك التركيبي للتحقق مما إذا كانت الأورام التي تحمل طفرات معينة تعتمد بشكل أكبر على مسارات إشارات معينة لاستكشاف استراتيجيات علاجية محتملة لتكييف نظم العلاج بشكل أكثر فعالية للمرضى.

ترتبط مثيلة H4K20 بكل من التنشيط النسخي والقمع اعتمادًا على حالات المثيلة. يرتبط H4K20me1 المحفز بواسطة PR-Set7 بالتنشيط وتمييز نقاط الأصل لتكرار الحمض النووي [121 ، 122]. من ناحية أخرى ، يرتبط H4K20me2 / 3 المحفز بواسطة SUV4-20H1 / 2 بقمع النسخ عن طريق الحفاظ على الكروماتين المتغاير حول المركز والتيلومير [121]. يمكن أن تعزز مثيلة H4K20me2 / 3 تكثيف الكروماتين في المختبر [25]. تم وصف فقدان H4K20me3 بأنه السمة المميزة للسرطان [26]. تم الإبلاغ مؤخرًا عن التنظيم الديناميكي لميثيل H4K20 في C. ايليجانس، حيث تم العثور على فصيلة فرعية جديدة من ديميثيلاز هيستون Jumonji C (JmjC) ، DPY-21 ، لتحويل H4K20me2 إلى H4K20me1 للتحكم في بنية الترتيب الأعلى للكروموسومات X الأنثوية ، وتعزيز ضغط الكروموسوم ، وقمع التعبير الجيني [27] . لا يزال يتعين التحقيق فيما إذا كان للنظير البشري ، RSBN1 ، دور في تقليل H4K20me3 في سرطان الإنسان.

بالإضافة إلى الحالات متعددة الاستخدامات لميثيل الليسين ، يمكن أيضًا تعديل بقايا الأرجينين عبر الميثيل الأحادي وثنائي الميثيل المتماثل وغير المتماثل (MMA ، SDMA ، و ADMA) عن طريق مجموعة فرعية من بروتينات ميثيل الأرجينين (PRMTs) بما في ذلك PRMT1 و CARM1 و PRMT5 و PRMT6 [123 ، 124]. يمكن أن تحدث إزالة مثيلة الأرجينين من خلال تحديده إلى سيترولين بواسطة PADI4 [21] (يرجى الرجوع إلى قسم "أنواع أخرى من تعديلات هيستون" لمزيد من المناقشة). ميثيلات PRMT ليس فقط ذيول هيستون ، ولكن أيضًا عدد كبير من ركائز غير هيستون [123]. يجب أن يؤخذ ذلك في الاعتبار عند تفسير الدراسات باستخدام مثبطات PRMT لأن النتائج قد تكون من خلال التأثير على العديد من مسارات الإشارات التي تنظمها ركائز لعضو PRMT معين. ومع ذلك ، تم إحراز النجاح في تطوير مثبطات معينة لـ CARM1 / PRMT4 لعلاج المايلوما المتعددة [125] ، والتي يمكن أن تتسبب في ميثيل H3R17me2a و H3R26me2a المتورطين في تنشيط النسخ [123].

على الرغم من التقدم الهائل الذي تم إحرازه في اكتشاف عائلات هيستون ميثيل ترانسفيراز ، وديميثيلاز ، وطفرات الهيستونات في السرطان ، لا يزال هناك الكثير لنتعلمه عن الأدوار البيولوجية لهذه البروتينات وتفاعلها في مراحل تطور مختلفة وظروف مرضية.

أستلة

الأسيتيل هو تعديل قابل للعكس على مجموعة ε-amino من بقايا اللايسين التي يتم التحكم فيها بواسطة مجموعتين من الإنزيمات: هيستون أسيتيل ترانسفيرازات (HATs) [126] و هيستون ديسيتيلاسز (HDACs) [91]. هناك ثلاث عائلات رئيسية من القبعات في البشر تمت دراستها جيدًا بما في ذلك GNAT (HAT1 و GCN5 و PCAF) و MYST (Tip60 و MOF و MOZ و MORF و HBO1) و p300 / CBP [127]. والجدير بالذكر أن HATs يمكنها أيضًا تحفيز أستلة مجموعة واسعة من البروتينات غير الهيستون بما في ذلك مثبطات الأورام والجينات المسرطنة ، أي p53 و Rb و Myc لتنظيم استقرار البروتين أو ربط الحمض النووي أو تفاعل البروتين بالبروتين أو النشاط الأنزيمي أو توطين البروتين [ 89]. يعمل أستيل ذيول الهيستون على تحييد اللايسينات الموجبة الشحنة ، والتي تم اقتراحها لتعطيل التفاعل بين الذيل والحمض النووي النووي سالب الشحنة لتسهيل فتح الكروماتين لتعزيز النسخ النشط. يمكن أيضًا لليسين الأسيتيل الموجود على الكروماتين أن يعزز الكروماتين المفتوح من خلال الارتباط بمجموعة متنوعة من عوامل النسخ المحتوية على البرومودومين ، بما في ذلك تلك الموجودة في مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين مثل مجمع BAF [128 ، 129].

تقلل العلامة H4K16ac المحفوظة جيدًا من انضغاط الكروماتين في المختبر [130] وترتبط بالكروماتين الأكثر انفتاحًا في الجسم الحي [131]. أظهرت الدراسات الجينية في ذبابة الفاكهة أنه عندما تم تغيير H4K16 إلى أرجينين ، تكون إناث الذباب قابلة للحياة وتموت الذكور فقط بسبب الدور الخاص لـ H4K16ac في تعزيز تعويض جرعة الكروموسومات X. يرتبط H4K16ac المخفض بمجموعة متنوعة من السرطانات [26 ، 126] وقد يكون له في بعض الحالات قيمة تنبؤية [28].

الأسيتيل على H3K27 بارز في المروجين النشطين ، ومعه مع p300 و H3K4me1 ، يمثلون معززات نشطة [29 ، 132]. يتم ترسيب هيستون H3K27ac بواسطة CBP / p300 ويعمل جزئيًا على مواجهة إسكات Polycomb نظرًا لأن الأستلة تمنع المثيلة بواسطة PRC2 في هذا الموقع [133]. لا يؤثر الأسيتيل على الشحنة ويعزز التغييرات الهيكلية للكروماتين فحسب ، بل تعمل مجموعة الأسيتيل أيضًا كإشارة معترف بها من قبل البروتينات المحتوية على البرومودومين (BRD) (بروتينات ربط أسيتيل ليسين) مثل برومودومين وبروتينات برومودومين المجال خارج الأرض (BET) BRD2 و BRD3 و BRD4 [128]. تم العثور على الطفرة والتعبير الشاذ والاندماج الجيني في هذه البروتينات وتورط دورها في تطور السرطان وتطوره [22 ، 128 ، 134].

يقلل نزع الهستونات عن طريق HDACs من إمكانية الوصول إلى عوامل النسخ من خلال تشكيل تشكّل كروماتين مغلق [135]. هناك 18 HDACs في الثدييات مقسمة إلى أربع عائلات رئيسية: يتم التعبير عن الفئة الأولى (HDACs 1 و 2 و 3 و 8) في كل مكان في خطوط الخلايا البشرية والأنسجة في النواة من الفئة الثانية (HDACs 4 و 5 و 6 و 7 و 9 و 10) يُظهر تعبيرًا خاصًا بالأنسجة ويمكنه التنقل بين النواة والسيتوبلازم من الدرجة الثالثة أو السرتوين (SIRT1-7) ، والتي تعتمد على NAD + ولها آلية تحفيزية مميزة جدًا لإزالة الأسيتيل مقارنة بالفئات الأخرى من HDACs الفئة الرابعة لديها فقط عضو تم تحديده مؤخرًا ، HDAC11 [136]. HDAC11 قادر على نزع الأسيتيل من مواقع هيستون المتباينة ، مما يجعل خصوصية الركيزة منخفضة وزائدة عن الحاجة وظيفيًا في سيناريوهات معينة [3]. على غرار HATs ، تحتوي HDACs أيضًا على عدد من ركائز غير هيستون مثل p53 و Hsp90 و TCF و β-catenin [89].

نظرًا للطبيعة الديناميكية لاستلة هيستون ، تم تطوير مثبطات تستهدف HDACs و HATs وبروتينات البرومودومين وهي في مراحل مختلفة قبل السريرية والسريرية لعلاج السرطان. تم العثور على الإفراط في التعبير عن HDACs في مجموعة متنوعة من السرطانات ويرتبط بانخفاض كبير في كل من البقاء على قيد الحياة الخالية من الأمراض والبقاء على قيد الحياة بشكل عام ويتوقع سوء تشخيص المريض [136،137،138]. يعد نشاط HDAC وسيطًا رئيسيًا للبقاء على قيد الحياة وقدرة الورم ، مما يجعله هدفًا مقنعًا لمجموعة من السرطانات المختلفة ، وفي الواقع ، مثبطات HDAC هي أكثر العقاقير اللاجينية التي تم تطويرها نضجًا حتى الآن. Vorinostat و romidepsin هما من مثبطات HDAC المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج ورم الغدد الليمفاوية الجلدي للخلايا التائية المقاومة للحرارة (CTCL) ، وهناك العديد من الأدوية الأخرى التي تخضع حاليًا لمراحل مختلفة من التقييم السريري ، يركز معظمها على الأورام الخبيثة الدموية [138]. تجدر الإشارة إلى أن بعض مثبطات HDAC تعرض أيضًا أنشطة تثبيط تجاه PI3K (CUDC-907) و EGFR (CUDC-101) وغيرها. قد يكون هذا مرغوبًا من منظور إكلينيكي للحد من الجرعة والسمية من خلال استهداف مسارين مُسببين للأورام بشكل مزدوج. ومع ذلك ، فمن التحذير عند استخدام هذا المركب لدراسة الوظيفة الجزيئية لـ HDACs لأنها قد تمارس كفاءات من خلال مسارات إشارات أخرى غير نزع أسيتات الهيستون. على الرغم من النجاح الهائل في استهداف مراكز HDAC في العيادة ، فقد تأخر استهداف HATs. C646 [139] و A-485 [90] هما الموانع الاصطناعية الوحيدة الفعالة نسبيًا والانتقائية لـ p300 / CBP استنادًا إلى الفحص الافتراضي باستخدام بنية بلورية p300 HAT / Lys-CoA. فعاليتها في النماذج قبل السريرية يجب أن تثبت بصرامة في الدراسات المستقبلية.

تمت دراسة بروتينات BET-bromodomain على نطاق واسع ، مستفيدة بشكل كبير من توفر المثبطات الانتقائية [88 ، 140]. تبرر التغيرات المظهرية القوية عن طريق تثبيط بروتين BET اكتشاف وتطوير مثبطات BET لتقليل وظائفها في أورام الدم والأورام الصلبة. مثبطات BET-bromodomain الخاصة ، JQ1 [141] ، I-BET [142] ، و I-BET151 [93] ، تمثل النجاحات الأولية لتطوير مثبط BET. أدى النجاح الأولي لمحللات BET-bromodomain إلى سلسلة من الدراسات التي تزيد من فاعلية المركبات عن طريق ربط جزء مثبط BET بالرابط الذي يجند E3 ligase باستخدام تقنية PROTAC [106] للتدهور من أجل علاج كل من أمراض الدم. الاضطرابات والأورام الصلبة مثل سرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء وسرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) [94 ، 95 ، 143]. تستهدف مُحلِّلات BET ، dBET1 و dBET6 ، بشكل فعال وعلى وجه التحديد بروتينات برومودومين BET لمعالجة AML و T-ALL [144 ، 145]. في هذه الحالة ، يتم إلحاق جزء من الفثاليميد بمضاد تنافسي لـ BET bromodomains JQ-1 وسيخضع البروتين لتدهور cereblon (CRBN) E3 ubiquitin ligase المعتمد [144]. ومن المثير للاهتمام أن الدراسات أظهرت أنه يمكن أيضًا تطبيق التدهور المستهدف للثاليدومايد لاستهداف عوامل نسخ إصبع الزنك "غير القابلة للتدمير" (ZF) بشكل انتقائي باستخدام نظائر الثاليدومايد المشتقة [96].

التواجد في كل مكان

يحدث التواجد الأحادي للهيستونات بشكل شائع في H2A و H2B [97]. يتم تنفيذ انتشار H2AK119 بواسطة RING1A / B في مجمع PRC1 [146] وتتم إزالته بواسطة مجمع BAP1 deubiquitinase [147]. يرتبط H2AK119ub1 بضغط الكروماتين وإسكات النسخ [146]. يتم تنفيذ H2BK120ub1 بواسطة إنزيم يوبيكويتين المترافق UBE2A / B (RAD6) E2 و RNF20 / 40 E3 ligase في الجينات المنسوخة بنشاط [12]. يقترن وجود H2BK120ub1 بمستويات عالية من المثيلة على H3K4 و H3K79 [13 ، 15 ، 148]. على غرار التعديلات الأخرى ، يرتبط انتشار الهيستون أيضًا بتنشيط النسخ والإسكات من خلال التأثير على بنية الكروماتين عالية الترتيب [97] ويتصرف كإشارة لتعديلات الهيستون اللاحقة عن طريق تجنيد آليات أخرى [149].

يحدث الحديث المتبادل بين العوامل اللاجينية على مستويين رئيسيين. أولاً ، أظهرت العديد من الدراسات الحديث المتبادل بين تعديلات مختلفة للهيستون [3 ، 60]. على سبيل المثال ، تعد طريقة أحادية هيستون H2B شرطًا أساسيًا لمثيلة H3K4 بواسطة COMPASS ، ومثيل H3K79 بواسطة DOT1L [60]. على العكس من ذلك ، فإن مثيلة H3K4 بواسطة MLL / COMPASS تمنع ترسب H3R2me2a بواسطة PRMT6 ، والعكس صحيح ، مما يجعل العلامتين متنافيتين [3]. ثانيًا ، يمكن للحديث المتبادل بين معدِّلات الهيستون نفسها أن يتحكم في الحالات الطبيعية والخبيثة لتكاثر الخلايا. على سبيل المثال ، يقوم BAP1 H2A deubiquitinase بتجنيد H3K4 monomethylase MLL3 لمُحسِّن الجين monomethylate ، بينما يُسهم تعطيل التفاعل بين BAP1 و MLL3 في التسبب في العديد من السرطانات [10]. يعد H3K27 demethylase UTX أيضًا مكونًا رئيسيًا في MLL3 / COMPASS ، ويعتمد تجنيده ونشاطه أيضًا على BAP1 لتنفيذ الوظائف المناسبة في المعززات [10]. تم العثور أيضًا على demethylases الهستون الأخرى في مجمعات كبيرة معدلة للهيستون مثل KMTs و HDACs. في هذه الحالة ، تم العثور على LSD1 في مجمع CoREST-HDAC بالاشتراك مع HDACs و CoREST و BHC80 ، والتفاعل مع هذه العوامل ينظم استقراره ونشاطه [46].

أنواع أخرى من تعديلات هيستون

تضيف الفسفرة في ذيول الهيستون شحنة سالبة إلى ذيول الهيستون ، وبالتالي تغيير شكل بنية الكروماتين والتفاعلات مع عوامل النسخ. فسفرة هيستون H3S10 هي تعديل ذو خصائص جيدة مرتبط بتكثيف الكروموسوم أثناء الانقسام ويتم تنفيذه بواسطة كينازات أورورا ، بينما يشارك H3S10p المنفذ من قبل عائلة MSK / Jil1 في التنظيم الإيجابي للنسخ [150]. يتم التوسط في إزالة الفسفرة من هذا الموقع بواسطة PP2A ويرتبط بقمع التعبير الجيني [150]. يتم تحفيز الفسفرة على Serine 139 لـ H2AX (γH2AX) عن طريق محفزات تلف الحمض النووي وهي استجابة مبكرة في إشارات كسر الحمض النووي المزدوج. يمكن للكينازات المتعددة التوسط في الفسفرة في هذا الموقع المحدد بما في ذلك ATM و ATR و DNA-PK [151]. على الرغم من استخدام هذين التعديلين بشكل مكثف كعلامات لتطور دورة الخلية والاستجابة لتلف الحمض النووي ، إلا أن عواقب التعديل وأحداث المصب لا تزال غير معروفة إلى حد كبير [20]. تعتبر فسفرة سيرين 31 فريدة من نوعها بالنسبة إلى هيستون H3.3 وقد تم تحديدها في الأصل لتكون موضعية بجوار السنتروميرات في الكروموسومات الطورية [14]. وهي أيضًا علامة خاصة بالانقسام تختلف عن H3 S10P و S28P من حيث التوقيت والتوطين [14]. وجدت مجموعة Banaszynski مؤخرًا أن وظيفة H3.3.S31P لتعزيز نشاط p300 وتعزيز الأسيتيل في mESCs [152].

مع الدراسات المكثفة التي تركز على الميثيل ، الأسيتيل ، التواجد في كل مكان ، وفسفرة الهيستونات ، تم أيضًا الإبلاغ عن عدد كبير من التعديلات الأخرى للهيستونات بما في ذلك ليسين كروتونيلي ، بوتيرل ، بروبيونيل ، التيروزين هيدروكسيل ، بيوتينيليشن ، نيدل ، سومويليشن ، O-GlcNAc ، ADP الارتباط بالريبوسيل ، N- فورميل ، أزمرة البرولين ، و citrullination [31 ، 153،154،155،156].

مع استخدام نهج البروتينات المتكاملة القائم على قياس الطيف الكتلي ، تم تحديد عملية الارتباط بالكروتونات ليسين كعلامة محددة للجينات المرتبطة بالكروموسوم الجنسي النشط في الخلايا الجرثومية الذكرية بعد الانقسام الاختزالي عن طريق الارتباط بالكروماتين النشط ، بما في ذلك المحفزات والمعززات النشطة [82 ]. ومن المثير للاهتمام أن بروتينات مجال YEATS تعرض تقاربًا عاليًا للربط مع كروتونيل ليسين ، وربط هذا التعديل بالنسخ النشط [157]. سلطت دراستان حديثتان الضوء على إمكانية استهداف مجالات YEATS في ابيضاض الدم المعاد ترتيبه بـ MLL ، مما قد يتآزر مع تثبيط BET و DOT1L [158 ، 159]. إلى جانب crotonylation ، فإن البوتيرلة والبروبيونيل هما تعديلان آخران لأسيل الأسيتيل ليسين يشغلان بنشاط معززات الجينات ويمارسان وظائفهما بطريقة مماثلة لأسيتيل هيستون [160،161،162].

يتم ترسيب Neddylation ، الاقتران التساهمي لـ NEDD8 ، وهو بروتين يشبه اليوبيكويتين ، على هيستون H2A بواسطة E3 ligase RNF168. يمنع neddylation H2A على K119 التواجد في هذا الموقع ويؤدي إلى انخفاض الاستجابة لتلف الحمض النووي ، مما يشير إلى دور مسار neddylation لإصلاح تلف الحمض النووي [163]. بالإضافة إلى تواجد الهيستون في كل مكان و neddylation ، يمكن أيضًا تعديل هيستون H4 مع بروتينات عائلة SUMO (معدل صغير متعلق باليوبيكويتين) للتوسط في قمع النسخ من خلال توظيف هيستون ديستيلازس وبروتين الهيتروكروماتين 1 (HP1) [164].

تم وصف الارتباط الحيوي لليسين على الهستونات أيضًا بأنه تعديل نادر [165] ، ولكن لم يتم دراسته على نطاق واسع وأهميته البيولوجية غير مثبتة جيدًا. تم ترسيخ استخدام سيرين / ثريونين O-GlcNA للعوامل اللاجينية مثل HCF1 و TET2 [166 ، 167]. ومع ذلك ، ما إذا كان يتم تعديل الهستونات بواسطة O-GlcNAc في الجسم الحي في خلايا الثدييات يظل محل نقاش [168 ، 169]. حدوث هيستون ADP ribosylation عالمي على جميع الهستونات الأساسية والهيستون H1. على الرغم من وجودها العالمي ، فإن النتيجة البيولوجية متباينة تمامًا على أنواع مختلفة من اللايسينات المعدلة بدءًا من إصلاح الحمض النووي والنسخ المتماثل والنسخ [170]. يمثل تكوين N- ليسين الهيستونات تعديلًا ثانويًا غير قانوني ينشأ من تلف الحمض النووي المؤكسد [171]. نظرًا لأن التعديل يحدث أيضًا على بقايا اللايسين ، فقد يتداخل مع مثيلة أو أسيتيل من نفس البقايا ويساهم في الفيزيولوجيا المرضية للإجهاد التأكسدي والتآكل. وبالمثل ، تؤثر أزمرة البرولين غير التساهمية للهيستون H3 على مثيلة اللايسين H3K36 لتعزيز النسخ [172]. أخيرًا ، إزالة أو إزالة بقايا الأرجينين بواسطة PADI4 يعاكس ميثيل الأرجينين عن طريق تحويل الأرجينين أو الميثيلارجينين إلى الحمض الأميني غير التقليدي سيترولين [173 ، 174]. يمكن أن يؤدي فرط السيترولين إلى تعزيز تفكيك الكروماتين [175]. ومن المثير للاهتمام ، أن هيستون H3 السيترولي قد يعمل أيضًا كعلامة تنبؤية جديدة مرتبطة بالاستجابة الالتهابية المتفاقمة لدى مرضى السرطان المتقدم [176].

بشكل عام ، يمكن أن تؤثر بعض تعديلات هيستون التي تم تحديدها مؤخرًا على التعديلات التقليدية مثل المثيلة ، والأستلة ، والتواجد في كل مكان ، والفوسفور من خلال التنافس مع نفس المواقع على الهستونات من أجل التعديل أو من خلال الحديث المتبادل من خلال منح تغيير توافقي ، وبالتالي تغيير إشارات المصب و تنظيم التعبير الجيني. قد تشير ندرة هذه التعديلات في الجينوم إلى وظائف في ضبط التعديلات التقليدية استجابة لظروف مختلفة مثل تلف الحمض النووي والإجهاد التأكسدي. يحتاج الحديث المتبادل والنتائج البيولوجية لهذه التعديلات النادرة إلى مزيد من التوصيف في الدراسات المستقبلية.

تقنيات رسم الخرائط وتوصيف التعديلات وتوزيع الجينوم الخاص بها

التعرف على تعديلات هيستون قد ساعد بشكل كبير من خلال تطوير تقنيات قياس الطيف الكتلي [154 ، 177 ، 178 ، 179 ، 180]. الإستراتيجيات من أسفل إلى أعلى ، ومن المنتصف إلى الأسفل ، ومن أعلى إلى أسفل لها مزاياها وتحدياتها الخاصة [181 ، 182]. عادةً ما يحلل مقياس الطيف الكتلي من أسفل إلى أعلى الببتيدات الصغيرة الناتجة عن التربسين ، والتي يمكن أن توفر أعلى دقة لتحديد التعديلات. يحاول مطياف الكتلة من أعلى إلى أسفل تحديد مجموعة التعديلات الكاملة بدءًا من بروتين سليم. يحلل مقياس الطيف الكتلي المتوسط ​​إلى الأسفل الببتيدات الأكبر المتولدة من إنزيمات القطع الهستون النادرة مثل Glu-C. يسمح نهج Middle-down بحساسية عالية نسبيًا مقارنةً بـ top-down ، مع السماح بتحديد مجموعة التعديلات على ذيل هيستون بالكامل ، موقع غالبية تعديلات هيستون. من خلال تحديد التعديلات التي تحدث على نفس الهيستون ، يمكن الكشف عن التأثيرات التآزرية أو العدائية المحتملة لتعديلات مختلفة [182].

النجاحات في تحديد العديد من تعديلات هيستون تترك التحدي المتمثل في تحديد وظيفة هذه التعديلات. في الكائنات الحية التي يمكن تتبع مسارها وراثيًا مثل الخميرة وذباب الفاكهة ، تم إنشاء الكائنات الحية حيث تم استبدال جميع نسخ جينات الهيستون بطفرة في موقع التعديل إلى بقايا غير قابلة للتعديل [183،184،185]. يمكن استخدام ضربة قاضية بوساطة shRNA أو ضربة قاضية لـ CRISPR / Cas9 لمعدلات هيستون لتقييم وظيفة معدل هيستون. يمكن استخدام طرق الطفرات في الموقع التحفيزي للإنزيم لتحديد ما إذا كانت التأثيرات التي لوحظت عند فقد المعدل ناتجة عن فقدان تعديل هيستون أو بسبب تعطيل المركبات الجزيئية متعددة الوظائف التي توجد فيها بعض هذه الإنزيمات وجدت.

يمكن تقييم النتائج الوظيفية لتعديلات هيستون في ظروف أو اضطرابات مختلفة باستخدام تقنيات مثل RNA-seq لتقدير النصوص الناضجة أو تسلسل التشغيل النووي الدقيق (PRO-seq) [186] أو تسلسل النص المطول الأصلي (NET-seq ) [187] لتقدير النصوص الوليدة. يمكن استخدام تسلسل الترسيب المناعي للحمض النووي الميثيل (MeDIP-seq) [188] ، تسلسل الميثيل C-seq [189] ، وتسلسل ثاني كبريتيت التمثيل المنخفض (RRBS-seq) [190] لقياس التغيرات في مثيلة الحمض النووي. يمكن استخدام مقايسة تسلسل الكروماتين الذي يمكن الوصول إليه بواسطة Transposase (ATAC-seq) [191] و DNAse-seq [192] والعزل بمساعدة الفورمالديهايد لتسلسل العنصر التنظيمي (FAIRE-seq) [193] لتقييم التغييرات في إمكانية الوصول إلى الكروماتين . إن التقدم في الكشف عن جزيء واحد لتعديلات ما بعد الترجمة على النيوكليوسومات يسمح باكتشاف حالات التعديل التوافقي والمواقع الجينومية للنيوكليوسومات [194].

قد يكون تطوير مثبطات إنزيمية تحديًا لمجموعة متنوعة من معدِّلات الهيستون: أولاً ، يمكن للبروتينات داخل عائلة الإنزيم أن تحافظ على التسلسل والتشابه الهيكلي ، مما قد يعيق القدرة على الحصول على مثبطات جزيئية صغيرة محددة ، ثانيًا ، عدد كبير من البروتينات المرتبطة بالكروماتين تفتقر إلى جيوب صالحة للأدوية. تم استخدام التحلل المعتمد على الترابط المذكور أعلاه للبروتينات ، PROTAC [106] ، HaloPROTAC [195 ، 196] ، محطمات الإغلاق الصغيرة بمساعدة الجزيئات (SMASh) [197] ، و dTAG [198] ، لتوجيه البروتينات المستهدفة للبروتيازوم. - التحلل المعتمد (الجدول 3) ، وبالتالي تجاوز الحاجة إلى هدف علاجي إنزيمي [199]. إن استخدام هذه التقنيات لتحطيم البروتينات المرتبطة بالكروماتين سيعزز بشكل كبير فهمنا لأدوار تعديلات الهيستون والكروماتين في العمليات البيولوجية العادية ، فضلاً عن المساعدة في التصميم العقلاني للجزيئات الصغيرة الفعالة والفعالة ذات القيمة العلاجية.

من ثنائي الأبعاد إلى رباعي الأبعاد: التقاط ديناميكيات النيوكليوسومات

نظرًا للطبيعة الديناميكية للنيوكليوسومات وهيكل الكروماتين ، هناك حاجة إلى مناهج مختلفة لاستكشاف هذا الفضاء. يمثل "2D" النطاق الواسع لتعديلات الهيستون كما تمت مناقشته في هذه المراجعة ، إما بالتصرف بمفرده أو بالاشتراك مع تعديلات أخرى للتأثيرات التآزرية أو المضافة أو العدائية لتنظيم التعبير الجيني بشكل معقد في الوقت المناسب. يكمن "ثلاثي الأبعاد" في كيفية تأثير تعديلات الهيستون على تنظيم الكروماتين ، وهياكل الكروماتين عالية المستوى ، وتفاعلات العناصر التنظيمية البعيدة. يمكن التقاط البنية ثلاثية الأبعاد بواسطة Hi-C ، وهي طريقة شاملة لقياس تفاعلات الكروماتين عبر الجينوم البشري [200]. على الرغم من أن تعديلات هيستون وبنية الكروماتين يتم تحديدها في فحوصات منفصلة ، إلا أن الباحثين يقومون بعمل تنبؤات ونمذجة لتنظيم الكروماتين مثل محاور تفاعل الكروماتين وحدود المجال المرتبط طوبولوجيًا (TAD) باستخدام علامات هيستون الخاصة بنوع الخلية [201 ، 202]. يكشف تكامل مجموعات البيانات ChIP-seq و Hi-C عن معلومات مهمة حول كيفية تأثير تنظيم الكروماتين على تنظيم الجينات وكيف يمكن التنبؤ بهندسة الكروماتين باستخدام بيانات ChIP-seq [203]. ومع ذلك ، فإن الطريقة التجريبية التي تجمع بين علامات هيستون ChIP-seq و Hi-C ستكون مفيدة لمعالجة هذه الأسئلة بشكل مباشر. التصوير فائق الدقة باستخدام مجهر إعادة البناء البصري العشوائي ثلاثي الأبعاد (3D-STORM) هو طريقة أخرى لالتقاط التنظيم ثلاثي الأبعاد للكروماتين في حالات جينية مختلفة وكشف التفاصيل الهيكلية للكروماتين [204]. يعتمد "4D" على المراقبة في الوقت الحقيقي لديناميكيات التعديل. يمكن تحقيق ذلك عن طريق استخدام استراتيجيات التدهور الحاد مثل HaloPROTAC أو وضع العلامات على درجة حرارة محفزة للأوكسين (AID) لمعدلات هيستون [205 ، 206] ، والتصور في الوقت الفعلي لتعديلات الكروماتين مع الفحص المجهري للإضاءة متحد البؤر والمنظم [207] ، و ligand الفلوريسنت وضع العلامات للتصور المباشر لعوامل الكروماتين باستخدام Halo-tag [208 ، 209] أو علامة SNAP [210]. استراتيجيات التدهور الحاد لها مزايا واضحة على ضربة قاضية بوساطة shRNA أو الضربة القاضية لمعدلات هيستون بوساطة CRISPR / Cas9 ، والتي تستغرق عدة أيام إلى شهور ، وقد تكون الظواهر ناتجة عن تأثيرات ثانوية. تعتبر استراتيجيات التدهور الحاد أكثر تحديدًا مع تأثيرات أقل خارج الهدف وتلتقط التأثيرات المبكرة على الكروماتين عند اقترانها بـ ChIP-seq التقليدي أو ATAC-seq. على سبيل المثال ، أدى 60 دقيقة من العلاج بالأوكسين في الخلايا ذات العلامات AID لـ PAF1 إلى استنفاد كبير لبروتين PAF1 الداخلي ، مما يؤكد أن إطلاق Pol II من التوقف القريب للمروج كان نتيجة مباشرة لخسارة PAF1 [206].

الاتجاهات المستقبلية

تم تكريس جهد كبير لفهم دور تعديلات الهيستون والآلية الأنزيمية المشاركة في تنفيذ هذه التعديلات أثناء التطور وفي المرض ، وخاصة بالنسبة للسرطان. يتم تطوير تقنيات دقيقة لرسم خرائط توطين ووظيفة تعديلات الهيستون في الجينوم من مجموعة الخلايا إلى عدد قليل أو حتى خلايا مفردة. تقوم البروتينات التي تربط على وجه التحديد بتعديلات هيستون بترجمة المعلومات لتنظيم التعبير الجيني عن طريق تجنيد أو إزالة عوامل النسخ الأخرى. من الأهمية بمكان توصيف الوظائف المختلفة لـ PTM ومعدلاتها في سرطان الإنسان. ومع ذلك ، لا يزال التقاط ديناميكيات التعديل يمثل مشكلة صعبة لدراسة وظيفة تعديلات هيستون في الجسم الحي.

يتطلب تطوير المقايسات ومثبطات جزيئات صغيرة محددة (إنزيمية / غير إنزيمية) لاستهداف PTMs المتعلقة بالأمراض معرفة واسعة بناءً على الهياكل البلورية للأشعة السينية / Cryo-EM للمعدلات وعوامل ربط التعديل. ستوضح جزيئات الأداة أو المجسات الكيميائية الوظيفة البيولوجية في الجسم الحي للاعبين الرئيسيين في الكروماتين. تحدد "الجودة" (الخصوصية والفعالية) للمسبارات الكيميائية والتصميم المدروس للمقايسات التجريبية إلى حد كبير النتيجة وتفسير النتائج. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تحديد ركائز غير هيستون أمر بالغ الأهمية لتحديد أدوار معدِّلات هيستون من أجل تطوير مثبطات أكثر تحديدًا تستهدف المسار المطلوب [76 ، 89].

من المثير للاهتمام أن معدِّلات هيستون غالبًا ما توجد داخل مجمعات كبيرة متعددة البروتينات للوظيفة المناسبة ، مثل مجمعات MLL / COMPASS و PRC2 و HDAC. إن فهم كيفية عمل الإنزيمات الرئيسية مع الوحدات الفرعية الأخرى (على سبيل المثال ، تنظيم النشاط والاستقرار) داخل نفس المجمع سيعلم تصميم المواد المسببة للاضطرابات الجزيئية الصغيرة لمجمعات البروتين. تقع مثبطات MLL-menin و MLL-WDR5 ضمن هذه الفئة ، وقد تكون الواجهات الأخرى بين المجال التحفيزي وبروتينات السقالات أهدافًا مرغوبة ليتم تسخيرها لتطوير الجزيئات الصغيرة مع اكتساب معرفة التركيب. جنبًا إلى جنب مع الأساليب الأخرى لاستهداف تعديلات الهيستون مثل تثبيط النشاط الإنزيمي ومحللات الجزيئات الصغيرة بواسطة PROTACs ، تعتبر البروتينات والتعديلات المتعلقة بالكروماتين أهدافًا مواتية للأدوية ، وقد تم تصميم عدد من العوامل واستخدامها في مراحل مختلفة من التجارب السريرية مجتمعة مع العلاجات الكيميائية المتاحة حاليا [6].

يعد تقليل الآثار الجانبية السامة للأدوية اللاجينية مشكلة صعبة عند اختبار العوامل في التجارب السريرية [211]. يجري حاليًا استكشاف النهج التخليقي المميت للحد من الآثار الجانبية السامة غير المستهدفة ولمكافحة مقاومة العلاج من خلال استهداف جينات متعددة باستخدام مجموعة من العلاجات الدوائية. علاوة على ذلك ، قد تعمل تعديلات الهيستون كمؤشرات حيوية في تشخيص السرطان والتنبؤات الإنذارية [26 ، 212]. الهدف النهائي هو ترجمة العلاج الوراثي اللاجيني إلى عيادة لعلاج السرطانات وتصميم استراتيجيات فعالة تعتمد على أنواع السرطان وتغيرات الجينوم.


تعديلات هيستون

يتم التحكم في بنية الكروماتين ، وتحديد المواقع النووية ، والوصول في النهاية إلى الحمض النووي لنسخ الجينات ، إلى حد كبير بواسطة بروتينات هيستون. يتكون كل نيوكليوسوم من وحدتين فرعيتين متطابقتين ، تحتوي كل منهما على أربعة هيستون: H2A و H2B و H3 و H4. وفي الوقت نفسه ، يعمل بروتين H1 كحلقة وصل هيستون لتثبيت الدنا داخل النواة ولا يشكل جزءًا من النواة نفسها.

تخضع بروتينات هيستون لتعديل ما بعد الترجمة (PTM) بطرق مختلفة ، مما يؤثر على تفاعلاتها مع الحمض النووي. تعطل بعض التعديلات تفاعلات هيستون والحمض النووي ، مما يتسبب في ارتخاء النيوكليوزومات. في هذا التشكل الكروماتين المفتوح ، المسمى euchromatin ، يمكن الوصول إلى الحمض النووي لربط آلية النسخ وتنشيط الجين اللاحق. على النقيض من ذلك ، فإن التعديلات التي تقوي تفاعلات الهيستون والحمض النووي تخلق بنية كروماتين معبأة بإحكام تسمى heterochromatin. في هذا الشكل المضغوط ، لا تستطيع آلية النسخ الوصول إلى الحمض النووي ، مما يؤدي إلى إسكات الجينات. بهذه الطريقة ، يؤدي تعديل الهستونات بواسطة مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين إلى تغيير بنية الكروماتين وتنشيط الجينات.

الشكل 1: تعديلات هيستون الأكثر شيوعًا. لمعرفة المزيد انظر لدينا كاملة تعديلات هيستون ملصق

تشكل تعديلات الهيستون هذه معًا ما يُعرف باسم كود هيستون ، والذي يحدد حالة النسخ للمنطقة الجينومية المحلية. يمكن أن يكشف فحص تعديلات هيستون في منطقة معينة ، أو عبر الجينوم ، عن حالات تنشيط الجينات ، ومواقع المحفزات ، والمعززات ، وعناصر تنظيم الجينات الأخرى.

تعديلات هيستون بالتفصيل

أستلة

الأستلة هي واحدة من أكثر تعديلات الهيستون التي تمت دراستها على نطاق واسع لأنها كانت واحدة من أولى التعديلات التي تم اكتشافها للتأثير على تنظيم النسخ. يضيف الأسيتيل شحنة سالبة إلى بقايا اللايسين على ذيول هيستون الطرفية N التي تمتد من النواة. هذه الشحنات السالبة تطرد الحمض النووي سالب الشحنة ، مما يؤدي إلى استرخاء بنية الكروماتين. يسمح شكل الكروماتين المفتوح بربط عامل النسخ ويزيد بشكل كبير من التعبير الجيني (Roth وآخرون., 2001)

يشارك هيستون أستلة في تنظيم دورة الخلية ، وتكاثر الخلايا ، وموت الخلايا المبرمج ، وقد يلعب دورًا حيويًا في تنظيم العديد من العمليات الخلوية الأخرى ، بما في ذلك التمايز الخلوي ، وتكرار الحمض النووي وإصلاحه ، والاستيراد النووي ، وقمع الخلايا العصبية. يرتبط عدم التوازن في توازن أستلة هيستون بتكوين الأورام وتطور السرطان.

تضاف مجموعات الأسيتيل إلى بقايا ليسين من الهيستونات H3 و H4 بواسطة هيستون أسيتيل ترانسفيرازز (HAT) وتتم إزالتها بواسطة ديستيلازز (HDAC). يستهدف هيستون أسيتيل إلى حد كبير إلى مناطق المروج ، والمعروفة باسم الأسيتيل الموضعي للمروج. على سبيل المثال ، عادةً ما يرتبط أسيتيل K9 و K27 على هيستون H3 (H3K9ac و H3K27ac) مع معززات ومروجات الجينات النشطة. توجد أيضًا مستويات منخفضة من الأسيتيل العالمي في جميع الجينات المنسوخة ، والتي لا تزال وظيفتها غير واضحة.

مثيلة

تتم إضافة الميثيل إلى بقايا ليسين أو أرجينين من الهيستونات H3 و H4 ، مع تأثيرات مختلفة على النسخ. يعزز مثيلة الأرجينين تنشيط النسخ (جرير وآخرون. ، 2012) في حين أن مثيلة اللايسين متورطة في كل من التنشيط النسخي والقمع اعتمادًا على موقع المثيلة. يمكن تفسير هذه المرونة من خلال حقيقة أن المثيلة لا تغير شحنة هيستون أو تؤثر بشكل مباشر على تفاعلات حمض هيستون ، على عكس الأسيتيل.

يمكن أن تكون اللايسينات أحادية أو ثنائية أو ثلاثية الميثيل ، مما يوفر تنوعًا وظيفيًا إضافيًا لكل موقع من مواقع المثيلة. على سبيل المثال ، كل من المثيلة الأحادية والثلاثية على K4 من هيستون H3 (H3K4me1 و H3K4me3) هي علامات تنشيط ، ولكن مع الفروق الدقيقة الفريدة: H3K4me1 عادة ما تشير إلى معززات النسخ ، بينما H3K4me3 تحدد المروجين الجيني. وفي الوقت نفسه ، يعد ثلاثي الميثيل لـ K36 (H3K36me3) علامة تنشيط مرتبطة بالمناطق المنسوخة في أجسام الجينات.

في المقابل ، فإن ثلاثي الميثيل على K9 و K27 من هيستون H3 (H3K9me3 و H3K27me3) هي إشارات قمعية ذات وظائف فريدة: H3K27me3 هي إشارة مؤقتة في مناطق المروج التي تتحكم في منظمات التنمية في الخلايا الجذعية الجنينية ، بما في ذلك جينات Hox و Sox. وفي الوقت نفسه ، تعد H3K9me3 إشارة دائمة لتكوين الكروماتين المغاير في مناطق الكروموسومات التي تفتقر إلى الجينات مع هياكل تكرار ترادفية ، مثل تكرارات الأقمار الصناعية ، والتيلوميرات ، والحوامل المركزية. كما أنه يشير إلى الينقولات الرجعية وعائلات محددة من جينات أصابع الزنك (KRAB-ZFPs). تم العثور على كلتا العلامتين على الكروموسوم X غير النشط ، مع H3K27me3 في مناطق الترميز بين الجينات والصامتة و H3K9me3 في الغالب في مناطق الترميز للجينات النشطة.

مثيلة الهيستون هي علامة ثابتة تنتشر من خلال انقسامات خلوية متعددة ، وكان يُعتقد لسنوات عديدة أنها لا رجعة فيها. ومع ذلك ، فقد تم اكتشافها مؤخرًا على أنها عملية منظمة وقابلة للعكس.

المثيلة: هيستون ميثيل ترانسفيراز (HMTs)

  • ليسين
    • SET الذي يحتوي على المجال (هيستون ذيول)
    • لا يحتوي على مجال SET (نوى هيستون)
    • عائلة PRMT (بروتين أرجينين ميثيل ترانسفيرازات)

    نزع الميثيل: دي ميثيلاز هيستون

    • ليسين
      • KDM1 / LSD1 (ثنائي ميثيلاز محدد ليسين 1)
      • JmjC (يحتوي على مجال Jumonji)
      • PAD4 / PADI4

      الفسفرة

      فسفرة الهيستون هي خطوة وسيطة حاسمة في تكثيف الكروموسوم أثناء انقسام الخلية ، وتنظيم النسخ ، وإصلاح تلف الحمض النووي (روسيتو وآخرون ، 2012 ، كشونساك وآخرون ، 2015). على عكس الأسيتيل والميثيل ، فإن فسفرة الهيستون تنشئ تفاعلات بين تعديلات الهيستون الأخرى وتعمل كمنصة لبروتينات المستجيب ، مما يؤدي إلى سلسلة من الأحداث المتتالية.

      تحدث الفسفرة في جميع الهستونات الأساسية ، مع تأثيرات تفاضلية على كل منها. تشارك الفسفرة في هيستون H3 في سيرين 10 و 28 ، وهيستون H2A على T120 ، في ضغط الكروماتين وتنظيم بنية الكروماتين ووظيفته أثناء الانقسام الفتيلي. هذه علامات مهمة لدورة الخلية ونمو الخلايا المحفوظة في جميع حقيقيات النوى. تعمل الفسفرة لـ H2AX في S139 (مما أدى إلى γH2AX) كنقطة تجنيد لبروتينات إصلاح تلف الحمض النووي (Lowndes et al. ، 2005 ، Pinto et al. ، 2010) وهي واحدة من الأحداث المبكرة التي تحدث بعد فواصل الحمض النووي المزدوجة . إن فسفرة H2B ليست دراسات جيدة ولكن تم العثور عليها لتسهيل تكثيف الكروماتين المرتبط بالاستماتة وتجزئة الحمض النووي وموت الخلايا (Füllgrabe et al. ، 2010).

      التواجد في كل مكان

      يمكن أن تكون جميع بروتينات هيستون الأساسية في كل مكان ، ولكن H2A و H2B هما الأكثر شيوعًا وهما من أكثر البروتينات انتشارًا في النواة (Cao et al. ، 2012). يلعب انتشار الهيستون في كل مكان دورًا رئيسيًا في استجابة تلف الحمض النووي.

      تم العثور على monoubiquitylation للهيستونات H2A و H2B و H2AX في مواقع فواصل الحمض النووي المزدوجة. الأشكال الأكثر شيوعًا هي H2A أحادي كل مكان على K119 و H2B على K123 (خميرة) / K120 (الفقاريات). يرتبط H2A الأحادي أيضًا بإسكات الجينات ، بينما يرتبط H2B أيضًا بتنشيط النسخ.

      تعد عملية التعدد في كل مكان أقل شيوعًا ولكنها مهمة أيضًا في إصلاح الحمض النووي - يوفر تعدد كل من H2A و H2AX على K63 موقعًا للتعرف على بروتينات إصلاح الحمض النووي ، مثل RAP80.

      التنظيم الأنزيمي

      مثل تعديلات الهيستون الأخرى ، فإن monoubiquitylation لـ H2A و H2B قابل للانعكاس ويتم تنظيمه بإحكام بواسطة هيستون يوبيكويتين ligases وإنزيمات deubiquitylating.

      monoubiquitylation

      تعدد الطبقات

      دليل مرجعي سريع لتعديلات هيستون

      تعديلات هيستون الأكثر شيوعًا ومكان العثور عليها:

      موقع وظيفة تعديل هيستون

      معززات التنشيط H3K4me1

      مروجي التنشيط H3K4me3

      H3K36me3 هيئات جين التنشيط

      H3K79me2 هيئات جين التنشيط

      معززات التنشيط H3K9Ac والمروجين

      معززات التنشيط H3K27Ac والمروجين

      H4K16Ac التنشيط المتواليات المتكررة

      محفزات القمع H3K27me3 ، المناطق الغنية بالجينات

      H3K9me3 قمع القمر الصناعي يكرر ، التيلوميرات ، pericentromeres

      جاما H2A.X الحمض النووي يضر بفواصل الحمض النووي المزدوجة

      H3S10P تكرار الحمض النووي الكروموسومات الانقسامية

      دراسة تعديلات هيستون بواسطة ChIP

      يستخدم ChIP الأجسام المضادة لعزل البروتين أو تعديل الفائدة ، جنبًا إلى جنب مع الحمض النووي المرتبط به (الشكل 5). ثم يتم تسلسل الحمض النووي وتعيينه إلى الجينوم لتحديد موقع البروتين أو التعديل ووفرة.

      الشكل 2: رقاقة تعديل هيستون. ترتبط الأجسام المضادة مباشرة بذيول الهيستون المعدلة. يسمح الترسيب المناعي وتنقية الحمض النووي بعزل وتحديد المناطق الجينومية التي تشغلها التعديلات.

      يمكن أن يؤدي استخدام الأجسام المضادة ضد الهيستونات المحددة وتعديلات الهيستون في تجارب ChIP إلى الكشف عن مواقع محددة لـ

      • هياكل الكروماتين عالية المستوى ، على سبيل المثال H3K9me3 تشير إلى الهيتروكروماتين وتكرارات القمر الصناعي
      • الجينات والبرامج الجينية النشطة أو الصامتة ، على سبيل المثال ، يشير AH3K9ac إلى تنشيط الجينات
      • العناصر الجينية مثل المحفزات والمعززات ، على سبيل المثال H3K27me3 علامات المروجين في المناطق الغنية بالجينات ، H3K4me1 تشير إلى معززات نشطة

      إذا كانت وظيفة تعديل هيستون معروفة ، فيمكن لـ ChIP تحديد جينات ومناطق معينة مع توقيع تعديل هيستون هذا والوظيفة المقابلة عبر الجينوم. يمكن بعد ذلك إجراء مزيد من الفحص لهذه الجينات والمناطق لمعرفة دورها في العملية البيولوجية ذات الأهمية. إن استخدام ChIP ضد H3K4me1 ، على سبيل المثال ، سيكشف عن مواقع وتسلسلات المعززات النشطة في جميع أنحاء الجينوم ، مشيرًا إلى الجينات والبرامج الجينية ذات الأهمية.

      بدلاً من ذلك ، إذا كانت وظيفة تعديل هيستون غير معروفة ، فيمكن لـ ChIP تحديد التسلسلات والجينات والمواقع باستخدام هذا التوقيع ، والذي يمكن استخدامه بعد ذلك لاستنتاج وظيفة التعديل. كانت هذه التقنية محورية في فك شفرة الكثير من كود هيستون ولا تزال ذات قيمة في التحقق من وظيفة التعديلات المكتشفة حديثًا مثل الانتشار في كل مكان والعلامات الجديدة الأخرى.

      الانزيمات المعدلة للهيستون: الكتاب والمحايات​

      تتم إضافة تعديلات هيستون ديناميكيًا وإزالتها من بروتينات هيستون بواسطة إنزيمات محددة (الجدول 1). إن التوازن بين هؤلاء الكتاب والمحايات يملي العلامات الموجودة على الهستونات ، وعلى أي مستويات ، للتحكم في النهاية فيما إذا كانت البرامج الجينية المحددة والعمليات الخلوية التي تنظمها ، قيد التشغيل أو الإيقاف.

      الجدول 1. الفئات الرئيسية لكتاب ومحايات هيستون.

      تعديل

      هيستون أسيتيل ترانسفيرازات (HATs)

      هيستون ديسيتيلاسز (HDACs)

      هيستون ميثيل ترانسفيرازات (HMTs / KMTs) وبروتين أرجينين ميثيل ترانسفيراز (PRMTs)

      لمزيد من التفاصيل حول القراء والكتاب ومحايات تعديلات هيستون ، ألق نظرة على موقعنا ملصق التعديل الوراثي اللاجيني.

      يمكن أن يكشف تحديد مسارات التعديل والكتاب والمحايات المحددين في اللعب:

      • المسارات الخلوية ذات الصلة والبرامج الجينية والآثار الفسيولوجية لمزيد من البحث. على سبيل المثال ، تقوم هيستون ديستيلاسز (HDACs) بتنشيط المسارات التنموية المناعية ، بينما يلعب هيستون أسيتيل ترانسفيرازز (HATs) دورًا مهمًا في التمايز والتكاثر.
      • الاختلالات بين الكتاب والمحايات التي تغير البرمجة الجينية وتكمن وراء عمليات المرض. يمكن أن يوفر توصيف مثل هذه الاختلالات ، والإنزيمات المحددة المعنية ، نظرة ثاقبة في أمراض الأمراض ، من السرطانات إلى اضطرابات المناعة الذاتية.
      • أهداف دوائية جديدة واستراتيجيات علاجية. بمجرد تحديد الخلل ، يمكن تطوير الأدوية للتأثير على نشاط هذه الإنزيمات وتصحيح الخلل ، وتقديم استراتيجيات علاجية جديدة ضد الأمراض التي تهربت حتى الآن من الجهود الطبية. على سبيل المثال ، يتم تطوير العديد من مثبطات HDAC كأدوية جديدة ضد السرطانات والأمراض الالتهابية مثل التهاب المفاصل والسكري من النوع الأول.

      بالنسبة لجهود تطوير الأدوية ، يمكن بسهولة فحص المركبات لمعرفة تأثيرها على نشاط الكاتب والممحاة.

      توصيف مسارات مثيلة الهيستون

      بشكل عام ، تعتبر مقايسات هيستون ميثيل ترانسفيراز (HMT) صعبة التطوير ، ومعظمها لها عيوب عديدة بسبب تصميم الفحص. تستخدم فحوصات HMT النموذجية 3 H-SAM كمانح للميثيل وقياس S-adenosylhomocysteine ​​(SAH) كمنتج ثانوي عام لتفاعل المثيلة. ومع ذلك ، هذا يتطلب

      • التعامل مع المواد المشعة
      • حساسية عالية للتغلب على انخفاض kقط (معدل الدوران نموذجي & lt 1 min-1) و K.م قيم مانح الميثيل ، SAM
      • التنقية المسبقة لمجمعات الإنزيم / البروتين لتقييم نشاط HMTs المحددة

      تتغلب فحوصات نشاط Abcam HMT على هذه الصعوبات ، وتقييم نشاط HMTs مع الأجسام المضادة التي تكتشف المنتج الميثلي المحدد ، مما يوفر:

      • من السهل الكشف عن الألوان أو قياس الفلور ، دون نشاط إشعاعي
      • التوافق مع المستخلصات النووية أو البروتينات المنقاة (الفحص محدد لتعديل الفائدة)
      • البيانات في 3 ساعات

      لمزيد من المعلومات حول مقايسات مثيلة هيستون لدينا انقر هنا.

      توصيف نشاط demethylase

      عادة ما تقيس مقايسات نشاط هيستون demethylase تشكيل الفورمالديهايد ، وهو منتج ثانوي لنزع الميثيل. لذلك فهي عرضة للتداخل من المنظفات ومجموعات الثيول ومجموعة من الأيونات. على غرار فحوصات المثيلة ، لا تكون هذه المقايسات محددة لأي ديميثيلاز ولا يمكن إجراؤها إلا بالبروتين النقي.

      تحايل Abcam's هيستون demethylase على هذه المشكلات عن طريق القياس المباشر لتشكيل المنتج منزوع الميثيل ، مما يوفر:

      • زيادة الحساسية (20-1000 ضعف) على المقايسات القائمة على الفورمالديهايد
      • بيانات أكثر دقة دون تدخل من الثيول أو المنظفات أو الأيونات
      • التوافق مع المستخلصات النووية أو البروتين المنقى (بسبب خصوصية المقايسة لتعديل الفائدة)
      • يقيس نشاط demethylase من مجموعة واسعة من الأنواع بما في ذلك خلايا / أنسجة الثدييات والنباتات والبكتيريا
      • تنسيق لوحة ميكروسكوبية سريع مع قراءات بسيطة لونية أو قياس الفلور
      • البيانات في 3 ساعات

      لمزيد من المعلومات حول مقايسات هيستون ديميثيليز انقر هنا.

      توصيف مسارات هيستون أستيل

      تقدم Abcam مجموعات لتحليل نشاط HAT بشكل عام ، وكذلك خاص بـ H4. تقيس هذه المقايسات النقل المحفز بواسطة HAT لمجموعات الأسيتيل من متبرع Acetyl-CoA إلى ببتيدات هيستون ، والتي تولد الببتيد الأسيتيل و CoA-SH. ثم يتم قياس الناتج الثانوي لـ CoA-SH من خلال طرق قياس الألوان أو قياس الفلور:

      • المقايسات اللونية- يعمل CoA-SH بمثابة أنزيم أساسي لإنتاج NADH ، والذي يتفاعل مع صبغة التترازوليوم القابلة للذوبان لتوليد منتج يمكن اكتشافه بطريقة القياس الطيفي. هذا الاختبار مثالي للدراسات الحركية ، مع الكشف المستمر.
      • مقايسات قياس الفلور- يتفاعل CoA-SH مع المطور والمسبار لتوليد منتج يتم اكتشافه بقياس الفلور.

      توصيف نشاط هيستون ديسيتيلاز

      تنقسم بروتينات HDAC إلى أربع مجموعات رئيسية (الفئة الأولى ، والفئة IIA ، والفئة IIB ، والفئة الثالثة ، والفئة الرابعة) بناءً على تشابه الوظيفة وتسلسل الحمض النووي. تعتبر الفئات I و IIA و IIB من HDAC "الكلاسيكية" التي يتم تثبيط أنشطتها بواسطة trichostatin A (TSA) ، في حين أن الفئة III هي عائلة من البروتينات المعتمدة على NAD + (sirtuins (SIRTs)) لا تتأثر بـ TSA. تعتبر الفئة الرابعة فئة غير نمطية بمفردها ، تعتمد فقط على تشابه تسلسل الحمض النووي مع الآخرين.

      ترتبط كل فئة من هذه الفئات ببرامج خلوية مختلفة ويمكن معايرتها بشكل فردي بمقايسات قياس الفلور المختلفة. على سبيل المثال ، ترتبط اختبارات SIRT عادةً بالسرطانات والأمراض العصبية. قد يشير اكتشاف نشاط SIRT ، أو تحديد الأدوية التي تؤثر على نشاط SIRT ، إلى تشخيصات جديدة أو استراتيجيات علاجية لهذه الأمراض.

      تستخدم المقايسات الفلورية ركيزة الببتيد الأسيتيل مع الفلوروفور والمخمر في أطرافها الأمينية والكربوكسيلية. بمجرد أن يتم نزع الأسيتيل من الركيزة ، يمكن شقها بواسطة الببتيداز ، وإطلاق الفلوروفور من المخمد. الزيادة اللاحقة في شدة الفلورة للفلوروفور تتناسب طرديا مع نشاط ديستيلاز.

      منع الكتاب و محايات

      يمكنني أن أكون مفيدًا لتثبيط هذه الإنزيمات المعدلة باستخدام جزيئات صغيرة ثم تقييم النتائج النهائية لاستكشاف التورط والوظائف البيولوجية لتعديلات الهيستون. وبالتالي ، فإن مثبطات الكتاب والممحاة هي أدوات حيوية لفهم أدوار مسارات التعديل الوراثي اللاجيني. كما أنها ضرورية للتحقق من أهداف "الأدوية" في سياق الدراسات قبل السريرية في كل من السياقات الأكاديمية والصناعية.

      القراء تعديل هيستون / المترجمين

      تنظم تعديلات هيستون الخصائص الفيزيائية للكروماتين ، وحالته النسخية المقابلة ، إما بشكل مباشر (على سبيل المثال ، مجموعات الأسيتيل التي تتنافر من الحمض النووي المشحون سالبًا لإنشاء تشكيل كروماتين مفتوح) أو عبر محولات بروتين تسمى المؤثرات. تتعرف بروتينات المستجيب على علامات لاجينية معينة وترتبط بها ، وبالتالي تجنيد الآلات الجزيئية لتغيير بنية الكروماتين. تحدد هذه القارئات اللاجينية النتيجة الوظيفية لتعديلات هيستون عن طريق ترجمة كود هيستون إلى عمل.

      تتعرف مجالات المستجيب على تعديلات هيستون محددة

      تتعرف بروتينات المستجيب على علامات تعديل هيستون وترتبط بها من خلال مجالات المستجيب ، والمعروفة باسم الوحدات النمطية (الجدول 2).

      الجدول 2. التعرف على علامات هيستون بواسطة وحدات أو بروتينات ربط هيستون.


      مثبطات هيستون ميثيل ترانسفيراز وديميثيلاز

      يمكن تصنيف مثبطات هيستون ميثيل ترانسفيراز (HMT) حسب نوعيتها لأنواع مختلفة من ميثيل ترانسفيراز. يستخدم كل من Lysine و arginine HMTs S-adenosylmethionine (SAM) كعامل مشارك ومتبرع لمجموعة الميثيل. تنقسم HMTs الخاصة بالليسين إلى مجموعتين:

      (1) Su (var) 3-9 ، محسن zeste ، يحتوي على مجال Trithorax (SET) ، والذي يزيل الميثيلات في ذيول الهيستون

      (2) المجال غير SET الذي يحتوي على نوى هيستون الميثيل

      أدناه ، نقوم بإدراج المثبطات المحددة التي يمكن استخدامها لدراسة وظيفة المجال الرئيسي الذي يحتوي على هيستون H3 HMTs:

      3-ديزانيبلانوسين أ هيدروكلوريد (DZNep)

      شاهد مجموعتنا الموسعة من مثبطات HMT هنا.

      مثبطات هيستون H3 ديميثيلاز

      يمكن أيضًا تصنيف مثبطات هيستون demethylase حسب نوعيتها لأنواع مختلفة من demethylase. يمكن تقسيم دي ميثيلاز هيستون إلى مجموعتين رئيسيتين:

      (1) فلافين الأدينين ثنائي النوكليوتيد (FAD) - أوكسيديز أمين أمين ، مثل عائلة ديميثيلاز اللايسين (LSD). هذه الركائز أحادية وثنائية الميثيل.

      (2) ثنائيات الأوكسجين المعتمدة على Fe (II) و α -ketoglutarate (2-oxoglutarate dioxygenases) ، والتي تشمل عائلة Jumonji C (JmjC) التي تحتوي على المجال. هذه الركائز أحادية الميثيل ثنائية وثنائية الميثيل.

      يتم وصف مثبطات هيستون H3 demethylase الرئيسية وخصائصها أدناه.

      يمنع أيضًا مزيلات الميثيل H3K27me3 الأخرى و H3K4me demethylases KDM5B / PLU1 / JARID1B و KDM5C / Jarid1C / SMCX


      ملاحظات ختامية وآفاق مستقبلية

      في هذه المراجعة ، ناقشنا كيف يمكن لعملية التمثيل الغذائي أن تشكل المشهد اللاجيني ومن المحتمل أن تولد عواقب وظيفية مستقرة وحتى قابلة للتوريث عبر الأجيال في سياقات مختلفة. من المثير بشكل خاص لكل من مجالات التخلق والتمثيل الغذائي أن نرى أن التعديلات اللاجينية المنظمة الأيضية تشمل مجموعة واسعة من التعديلات الأنزيمية وغير الأنزيمية على جزيئات هيستون والحمض النووي والحمض النووي الريبي فيما وراء & # x02018canonical & # x02019 علامات المثيلة والأستلة. هناك حاجة إلى عمل مكثف لوصف السلوكيات الحركية والديناميكية الحرارية لهذه العلامات & # x02018 non-canonical & # x02019 والديناميكيات الخاصة بالسياق استجابة لعملية التمثيل الغذائي.

      جميع الإنزيمات المعدلة للكروماتين المنظمة استقلابيًا المذكورة حتى الآن هي الإنزيمات اللاجينية & # x02018writers & # x02019 and & # x02018erasers & # x02019 لتعديلات الكروماتين التساهمية. بشكل ملحوظ حتى الآن ، لم نقم بتضمين مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP 222 & # x02013224 ، نظرًا للتركيز العالي لـ ATP داخل الخلايا ، والذي يتجاوز بكثير قيم Km لمجالات ATPase الخاصة بإعادة تشكيل الكروماتين أو أي إنزيم لهذه المسألة. وبالتالي فإن الإنزيمات التي تستخدم ATP تكون مشبعة بالركيزة ولديها حساسية أقل تجاه التغيرات في تركيزات ATP. ومع ذلك ، فإن قدرة أجهزة إعادة تشكيل الكروماتين على التعرف على العديد من تعديلات الهيستون المدفوعة الأيضية والارتباط بها ، مثل مثيلة الهيستون والأستلة ، أمر بالغ الأهمية لتوطينها ووظيفتها ، وبالتالي قد ينظم التمثيل الغذائي وظائف هذه المجمعات من خلال هذه التعديلات. المستقلبات مثل الميثيونين ، & # x003b1KG ، و acetyl-CoA ، وأجسام الكيتون ، وعوامل الأكسدة والاختزال جميعها يحتمل أن تنظم وظيفة إعادة تشكيل الكروماتين بهذه الطريقة ، ومع ذلك يظل هذا غير معهود ويتطلب مزيدًا من التحقيق.

      على الرغم من التقدم المثير في اكتشاف العلامات اللاجينية الجديدة المنظمة أيضيًا ، فإن فهم النتائج الوظيفية لهذه الاستجابات اللاجينومية لا يزال محدودًا. لذلك يجب أن تركز الدراسات القادمة في السنوات القليلة القادمة على توضيح الدور السببي للمنظر الطبيعي اللاجيني المنظم الأيضي في تشكيل نتائج النمط الظاهري في علم وظائف الأعضاء والمرض. تقدم التطورات الحديثة في التقنيات الحديثة مجموعات أدوات واعدة لنا للوصول إلى فهم شامل وكمي لعملية التمثيل الغذائي - محور التخلق (الإطار 3).

      المربع 3:

      تقنيات تشريح المشهد الأيضي والمتوالي

      هناك تحديان رئيسيان في توصيف المشهد اللابيجينومي المنظم الأيضي هما الافتقار إلى تقنيات عالية الإنتاجية لجمع البيانات اللاجينومية والأيضية متعددة الأبعاد بطريقة كمية بدقة كافية ، وصعوبة إثبات السببية في الارتباط بين العنصرين . على الرغم من أن الترسيب المناعي للكروماتين متبوعًا بالتسلسل (ChIP-seq) لا يزال هو الأسلوب الأكثر تطبيقًا على نطاق واسع لتحديد ملامح تعديلات هيستون على نطاق الجينوم ، فقد تم تطوير البدائل لزيادة تغطية ودقة الملامح اللاجينومية في كل من الأنسجة الكبيرة والخلايا المفردة. يتيح التنميط العالمي للكروماتين المستند إلى تقنيات قياس الطيف الكتلي المستهدفة 259 القياس الكمي المتزامن على مستوى الكتلة لـ 42 مجموعة من التعديلات التساهمية على هيستون H3 ، وقد تم تطبيقه على حوالي 1000 خط من الخلايا السرطانية في موسوعة خط الخلايا السرطانية (CCLE) 260. بالاقتران مع مثيلة الحمض النووي ، وملفات النسخ النصية والأيضية 261 في نفس مجموعة خطوط الخلايا ، تعد مجموعة البيانات متعددة النطاقات مورداً قيماً لدراسة العلاقة الكمية بين النشاط الأيضي والمشهد اللاجيني في الخلايا السرطانية. تقنية جديدة لتنميط الكروماتين تسمى Cleavage Under Target and Release باستخدام Nuclease (CUT & # x00026RUN) & # x02014 حيث يتم قطع وإطلاق أجزاء DNA المرتبطة بالهيستونات المعدلة مباشرةً بدلاً من الخضوع للربط المتشابك والصوتنة والترسيب المناعي كما هو الحال في ChIP القياسي -seq & # x02014 أظهر زيادة في نسبة الإشارة إلى الضوضاء والكفاءة والدقة وقد مكّن من تحديد ملامح تعديلات الكروماتين في عدد صغير جدًا من الخلايا 262،263. استنادًا إلى CUT & # x00026RUN ، تم مؤخرًا أيضًا تطوير تقنيات التنميط الكروماتين على مستوى الخلية المفردة 264265. يمكن أن تحقق قياسات الملامح الأيضية دقة خلوية أو دون خلوية من خلال تطبيق تقنيات قياس الطيف الكتلي 266،267 ، مما قد يسمح بدمج الملامح الأيضية والجينية على مستوى الخلية الواحدة.

      فيما يتعلق بالسببية الكامنة وراء أي علاقة بين التمثيل الغذائي وعلم التخلق ، من المهم بشكل خاص فهم ما إذا كانت التغييرات في وفرة مستقلب معين تسبب تغيرات في التعديلات اللاجينية ذات الصلة ، وما إذا كانت هذه التغييرات تسبب مباشرة النتائج الوظيفية والظاهرية المرصودة. يمكن تطبيق تتبع النظائر ، المستخدم تاريخيًا لتقدير التدفقات الأيضية 268 ، لتحديد تدفق المجموعات الكيميائية من المستقلب إلى الكروماتين ، وبالتالي تقديم قياس كمي للمساهمة المباشرة لنشاط المسار الأيضي في تعديلات الكروماتين 72،75،221،269. من ناحية أخرى ، مكّن تحرير الإبيجينوم المستند إلى CRISPR & # x02013Cas9 270271 وأساليب البيولوجيا التركيبية 272 من الترسيب المستهدف أو الخاص بالموقع أو إزالة تعديلات جينية محددة والتلاعب القابل للبرمجة للمكونات المشاركة في تنظيم الكروماتين. توفر مجموعات الأدوات هذه فرصة ثمينة لنا للوصول إلى فهم كامل وآلي للمشهد اللاجيني المنظم الأيضي في مجموعة متنوعة من السياقات الفسيولوجية.

      من غير الواضح أيضًا ما إذا كان التمثيل الغذائي يمكن أن يؤثر ديناميكيًا على البنية عالية المستوى للكروموسومات ، مثل إمكانية الوصول إلى الكروماتين ، وحلقات الكروموسومات ، والخصائص الفيزيائية مثل السائل & # x02013 فصل الطور السائل. أظهرت العديد من الدراسات النظرية أن هذه الخصائص الهيكلية للكروماتين يمكن التنبؤ بها من خلال تواقيع محددة من التعديلات اللاجينية 225 & # x02013228 ، مما يعني أن التغيرات في التمثيل الغذائي يمكن أن تغير على الأرجح التنظيم العام للجينوم. علاوة على ذلك ، كيف يمكن لعدم التجانس الأيضي في الخلايا المفردة أن يؤثر على الأنسجة أو وظيفة العضو من خلال التنظيم اللاجيني لا يزال غير معروف 229. هذا مثير للاهتمام بشكل خاص في سياق التطور حيث تتعايش الخلايا من حالات النمو المختلفة. يمكن أن تساعد تقنيات متعددة الخلايا أحادية الخلية التي تتيح التنميط المتزامن للتعبير الجيني ومثيلة الحمض النووي وإمكانية الوصول إلى الكروماتين في الخلايا المفردة على فهم هذا التعقيد 230 & # x02013233.

      أخيرًا ، فإن التحقيق في أدوار التمثيل الغذائي وعلم التخلق في التوسط في النتائج الصحية بسبب التغذية والتعايش الميكروبيوتالي ، هي مجالات بحثية واعدة وغير مستكشفة. بالنظر إلى عدم التجانس الجينومي والأيضي بين الأفراد ، والطيف العالمي الواسع للوجبات الغذائية والتكوين الميكروبيولوجي ، والتعقيد العام للكروماتين ، لا يزال يتعين اكتشاف العديد من الروابط الوظيفية التي تقدم العديد من السبل الواعدة للبحث في المستقبل. قد يكون تكامل مجموعات البيانات البشرية على نطاق واسع وطرق التعلم الآلي جنبًا إلى جنب مع الكيمياء الحيوية الصارمة مفيدًا في التوفيق بين هذه العوامل المتباينة للتنبؤ بالنتائج الصحية 234،235 وإلقاء الضوء على الاتجاهات المستقبلية للدراسات الميكانيكية الثاقبة.


      الظروف الصحية المتعلقة بالتغيرات الجينية

      متلازمة كليفسترا

      متلازمة كليفسترا هي اضطراب يصيب أجزاء كثيرة من الجسم ، وتحدث بسبب فقدان الجسم EHMT1 الجين أو الطفرات التي تعطل وظيفتها.

      يفتقد معظم الأشخاص المصابين بمتلازمة كليفسترا تسلسلًا من حوالي مليون من لبنات بناء الحمض النووي (أزواج قاعدية) على نسخة واحدة من الكروموسوم 9 في كل خلية. يحدث الحذف بالقرب من نهاية الذراع الطويلة (q) للكروموسوم في موقع محدد q34.3 ، وهي منطقة تحتوي على EHMT1 الجين. بعض الأفراد المتأثرين لديهم عمليات حذف أقصر أو أطول في نفس المنطقة.

      فقدان EHMT1 يُعتقد أن جينًا من نسخة واحدة من الكروموسوم 9 في كل خلية مسؤول عن السمات المميزة لمتلازمة كليفسترا لدى الأشخاص المصابين بحذف 9q34.3. ومع ذلك ، فإن فقدان الجينات الأخرى في نفس المنطقة قد يؤدي إلى مشاكل صحية إضافية لدى بعض الأفراد المصابين.

      حوالي 25 في المائة من الأفراد المصابين بمتلازمة كليفسترا ليس لديهم حذف للمادة الجينية من الكروموسوم 9 بدلاً من ذلك ، فإن هؤلاء الأفراد لديهم طفرات في EHMT1 الجين. بعض هذه الطفرات تغير كتل بناء بروتينية واحدة (أحماض أمينية) في هيستون ميثيل ترانسفيراز 1. يقوم البعض الآخر بإنشاء إشارة توقف مبكرة في التعليمات الخاصة بتكوين الإنزيم أو تغيير طريقة تجميع تعليمات الجين معًا لإنتاج الإنزيم. تؤدي هذه التغييرات عمومًا إلى إنزيم غير مستقر ويتحلل بسرعة ، أو يكون معطلاً ولا يمكن أن يعمل بشكل صحيح.

      إما الحذف أو الطفرة التي تؤثر على EHMT1 ينتج عن الجين نقص في إنزيم هيستون ميثيل ترانسفيراز 1 وظيفي متماثل اللون. يؤدي نقص هذا الإنزيم إلى إعاقة التحكم السليم في نشاط جينات معينة في العديد من أعضاء وأنسجة الجسم ، مما يؤدي إلى حدوث خلل في النمو والوظيفة المميزة لمتلازمة كليفسترا.