معلومة

تحقق من 23andme أي نوع من مستقلب الركيزة CYP2D6 أنا


CYP2D6 مسؤول عن التمثيل الغذائي والقضاء على ما يقرب من 25 ٪ من الأدوية المستخدمة سريريًا. ما هي SNPs التي أحتاجها للتحقق من 23andme من أجل تحديد ما إذا كنت مستقلبًا ضعيفًا أو فائق السرعة لركائز CYP2D6 ، وما مدى موثوقية النتائج؟

لقد وجدت مقالًا واحدًا حول هذا الموضوع ، لكنني لست متأكدًا من مدى دقته ، ولا يستشهد بالمصادر.

ملاحظة: لماذا لا يسهل الوصول إلى هذه المعلومات لمستخدمي 23andme ، نظرًا للمخاطر الكبيرة نسبيًا التي يتكبدها عدم معرفة رد فعل الفرد تجاه عدد كبير من الأدوية؟


ما لم يتم اختبار تعدد الأشكال الخاص بك ضد دواء معين ، فلا يمكنك استقراء جرعة البداية له بناءً على النمط الجيني الخاص بك فقط. من الأفضل تناول الدواء بالفعل ، وتغيير الجرعة بناءً على الملاحظات.

انظر هذه الورقة

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24935087

الاستنتاجات والأهمية: في هذا التحليل التلوي للتجارب السريرية العشوائية ، لم ينتج عن استراتيجية الجرعات الموجهة بالنمط الجيني نسبة مئوية أكبر من الوقت الذي كان فيه INR ضمن النطاق العلاجي ، أو عدد أقل من المرضى الذين لديهم INR أكبر من 4 ، أو انخفاض في حالات النزيف أو الانصمام الخثاري الرئيسية مقارنة بخوارزميات الجرعات السريرية.

.

لماذا لا يسهل الوصول إلى هذه المعلومات لمستخدمي 23andme ، نظرًا للمخاطر الكبيرة نسبيًا التي يتكبدها عدم معرفة رد فعل الفرد تجاه عدد كبير من الأدوية؟

لأن 23andMe لا تريد بأي حال من الأحوال أن تكون في مجال تقديم المشورة الطبية. ولا ينبغي أن يكونوا كذلك ، لأنه بالنسبة لمعظم الأشياء ، ليس لدينا أي فكرة عن كيفية تحويل معرفة التركيب الجيني إلى أي شيء يمكن تنفيذه طبيًا.


CYP3A4 و CYP3A5: كيف تؤثر الجينات على الأدوية الموصوفة

تقوم أجسامنا بتفكيك (استقلاب) الأدوية والسموم الأخرى من خلال مجموعة من الإنزيمات المعروفة باسم عائلة CYP450. تعمل إنزيمات CYP المختلفة على تفكيك مواد مختلفة ، ونحمل جميعًا متغيرات جينية يمكن أن تؤثر على ما إذا كنا نستقلب الدواء بسرعة أو ببطء.

جينات CYP3A (التي ترمز إلى الإنزيمات التي تحمل الاسم نفسه) هي فصيلة فرعية من CYP 450. وهي تساعد على التمثيل الغذائي حوالي نصف الأدوية المتوفرة في السوق اليوم فضلا عن غيرها من المواد الغريبة والمنشطات. هناك العديد من الأشكال الجينية الرئيسية في عائلة CYP3A التي يمكن أن تلعب دورًا في كيفية تفاعل الشخص مع الدواء.

العديد من الفواكه والجريب فروت # 8211 ، النوني ، الرمان & # 8211 هي مثبطات قوية لـ CYP3A4. يمكن أن يسبب تناولها أو شربها آثارًا ضارة على استقلاب الدواء ، إما زيادة كفاءة الدواء أو تقليل التأثير.

ومن المثير للاهتمام أن CYP3A4 أكثر نشاطًا بشكل طبيعي لدى النساء منه لدى الرجال.

قائمة طويلة من الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP3A4 متاحة في Pharmacy Times وعلى ويكيبيديا.

تشمل الأدوية الموصوفة بشكل شائع والتي يتم استقلابها بواسطة CYP3A4 ما يلي:

يمكن أيضًا أن تتأثر جرعات الميثادون بهذا الجين.


الملخص

السيتوكروم P450 2D6 (CYP2D6) هو جين متعدد الأشكال للغاية يقوم منتج البروتين به باستقلاب أكثر من 20٪ من الأدوية المستخدمة إكلينيكيًا. الاختلافات الجينية في CYP2D6 مسؤولة عن عدم التجانس بين الأفراد في الاستجابة للأدوية التي يمكن أن تؤدي إلى تسمم الأدوية والعلاج غير الفعال ، مما يجعل CYP2D6 أحد أهم المستحضرات الصيدلانية. يعتمد توقع النمط الظاهري لـ CYP2D6 على معالجة الدراسات الوظيفية المشتقة من الأدب لتعيين حالة وظيفية لـ CYP2D6 أنماط الفرد. مع تزايد عدد جهود التسلسل على نطاق واسع ، يستمر اكتشاف أنماط الفردانية الجديدة ، ويصعب الحفاظ على تعيين الوظيفة. لمواجهة هذا التحدي ، قمنا بتدريب شبكة عصبية تلافيفية للتنبؤ بالحالة الوظيفية لـ CYP2D6 أنماط الفرد ، تسمى هابل .2D6. يتنبأ Hubble.2D6 بوظيفة النمط الفرداني من بيانات التسلسل وتم تدريبه باستخدام خطوتين قبل التدريب مع مجموعة من البيانات الحقيقية والمحاكاة. نجد أن هابل 2D6 يتنبأ CYP2D6 الحالة الوظيفية للنمط الفرداني بدقة 88 ٪ في مجموعة اختبار معلقة وتشرح 47.5 ٪ من التباين في في المختبر البيانات الوظيفية بين الأليلات النجمية ذات الوظيفة غير المعروفة. قد يكون Hubble.2D6 أداة مفيدة لتعيين وظيفة للأنماط الفردانية ذات الوظيفة غير المشبعة ، ويستخدم لفحص الأفراد المعرضين لخطر ضعف التمثيل الغذائي.


النتائج الجينية Gestalt & # 039s Genova، 23andMe & amp Yasko Methylation

CYP1B1 (منظم متعدد الأشكال):
الوصف - تم قياس 2 SNPs لهذا الجين. المتغيرات المحددة هي L432V +/- و N453S سلبية. هذا الجين مسؤول عن 4-hydroxylation للإستروجين وكذلك التخلص من السموم البيئية الشائعة.

العلاج - مكمل حاليًا بـ DIM لدعم إنتاج هرمون الاستروجين الجيد.

الركائز: الكافيين ، استراديول ، الإسترون (4-هيدروكسيل) ، ريسفيراترول ، التستوستيرون

هذا يعني أنني أستقلب الكافيين بشكل أسرع. أيضا ليس سعيدا بشأن التمثيل الغذائي لهرمون التستوستيرون بشكل أسرع. عصير الجريب فروت هو مثبط لهذا الإنزيم. ربما تشرب المزيد من هذا؟

CYP2C9 (تعدد الأشكال المنظم لأسفل):
الوصف - يساعد هذا الإنزيم في استقلاب بعض الأدوية الصيدلانية. أيا منها لا آخذ على أي حال.

العلاج - تجنب:
الركيزة - الإيبوبروفين (يصبح أكثر قوة بسبب بطء عملية التمثيل الغذائي)
مثبطات - إشنسا ، ثوم ، كافا كافا ، شوك الحليب ، منشار بالميتو ، نبتة سانت جون

تحليل SNP الجيني للملاحظة عبر بروميثيز ، 23andMe وأمبير OpenSNP

الصفات الجينية المفيدة الرئيسية

rs8177374 (TT) - طفرة مفيدة توفر مقاومة للعديد من الأمراض مثل مرض المكورات الرئوية الغازية ، وتجرثم الدم ، والملاريا ، والسل.

COMT + / + V158M (rs4680 (AA)) - ميزة في مهام الذاكرة والانتباه (استراتيجية القلق) استجابة قليلة أو معدومة لمودافينيل. أنت أكثر صعوبة في التنويم المغناطيسي.

rs53576 (GG) - متفائل ومتعاطف. كان واحد من كل أربعة أشخاص ورثوا اختلافًا في هذا الأليل يسمى G / G أفضل بشكل ملحوظ في قراءة مشاعر الآخرين بدقة من خلال مراقبة وجوههم من الثلاثة أرباع المتبقية من الأشخاص. 10 مقالات في المجلات تستكشف جين ترميز مستقبل الأوكسيتوسين. جين التعاطف!

rs10784502 (CC) - (CC) لديه قدرة جمجمة أعلى وأكثر من 2٪ معدل ذكاء أعلى.

gs150 - على الأرجح CYP2C19 طبيعي ، أي CYP2C19 * 1 ، وبالتالي من النمط الظاهري "المستقلب السريع". يعتمد هذا على عدم ملاحظة أي من 11 متغيرًا من CYP2C19 على شريحة 23andMe v2 (من بين 19 متغيرًا تم الإبلاغ عنها في SNPedia معظمها نادر جدًا).

gs154 - يبدو أنك معبر CYP3A5. هذا امر طبيعي.

gs158 - CYP1A2 مستقلب طبيعي

rs2187668 (CC) - متوسط ​​الإصابة بمرض الاضطرابات الهضمية 0.48 مرة. (فرصة أقل للإصابة بمشاكل الغلوتين) في إشارة إلى بروتين HLA-DQA1.

gs182 - CYP2D6 * 39 التمثيل الغذائي الطبيعي

rs25531 (GG) - شكل طويل من ناقل 5-HTTLPR Seratonin يسمى أيضًا جين SERT. الشكل الأكثر كفاءة. أقل حساسية للألم أسعد. انخفاض كبير في خطر الإصابة بالاكتئاب. مقالة رائعة في المحيط الأطلسي تشير إلى البحث عن هذا الجين. علم النجاح

جين MCM6 (AG) - من المحتمل أن يكون متسامحًا بسبب ثبات اللاكتيز ، ارتفاع مستويات إنزيم اللاكتيز عند البالغين. (قد لا يزال يعاني من عدم تحمل اللاكتوز لأسباب أخرى).

rs1815739 (CT) - نسخة عمل واحدة من alpha-actinin-3 (جين ACTN3) في ألياف العضلات سريعة النتوء. أداء أفضل لقوة العضلات الرياضية مثل رفع الأثقال أو العدو السريع. قوة انفجار متفوقة.

rs2542052 (CC) - احتمالات أعلى للمعيشة تصل إلى 100.
rs1800497 (GG) - يتعلم بشكل أسرع من الأخطاء. ( مصدر )

rs1861046 (GG) - جين اضطراب السلوك (CD). أنا أعتبر هذا فائدة! ها ها ها ها

الصفات الجينية الرئيسية ليست مفيدة للغاية

rs1021737 (TT) + / + - تحتوي متجانسات الزيجوت لهذا الأليل المتغير في جين CTH على مستويات الهوموسيستين في البلازما أعلى بكثير من الأنماط الجينية الأخرى في مجموعة من 496 فردًا قوقازيًا. (فرط الهوموسستئين في الدم)

rs5186 (CC) - 7.3x زيادة خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم

gs157 - يبدو أن لديك نمطًا وراثيًا شائعًا في الجين CYP1A2 الذي يستقلب القهوة بشكل أبطأ من بعض الأشكال الأخرى. تميل نفس الكمية من الكافيين إلى أن يكون لها تأثير تحفيزي أكبر على الأيض البطيء مقارنة بالمستقلبات السريعة.

gs161 - المستقلبات الوسيطة CYP2C9 تمثل 30٪ من السكان. قد تتطلب جرعات مختلفة قليلاً من الأدوية مثل عقار تاموكسيفين ، وارفارين ، وفلوفاستين ، والعديد من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية مثل الأسبرين ، والإيبوبروفين ، والنابروكسين.

rs762551 (AC) - حاملة لأليل واحد CYP1A2 * 1F يتأثر بشدة بشرب القهوة

rs4654748 (CT) - 1.45 نانوغرام / مل انخفاض تركيز الدم من فيتامين B6

rs2282679 (AC) - مستويات فيتامين د أقل إلى حد ما

rs12934922 (AT) - انخفاض تحويل بيتا كاروتين إلى ريتينول المرتبط بـ Rs7501331 وانخفاض BCMO1 ، وانخفاض القدرة على تحويل بيتا كاروتين إلى إسترات ريتينيل ومستويات أعلى من بيتا كاروتين في الدم.

rs7501331 (CT) - انخفاض تحويل بيتا كاروتين إلى ريتينول يؤدي انخفاض نشاط BCMO1 إلى قدرة أقل بنسبة 32 ٪ على تحويل بيتا كاروتين إلى استرات ريتينيل ومستويات أعلى من بيتا كاروتين في الدم.

الشكل الكلي

كبار الأعضاء


يقودني التحرير والسرد الموجود على هذا الإنزيم إلى الحصول على & quotSuper COMT + / + & quot الحالة. هذه طفرة خطيرة إلى حد ما. هذا يعني أن لدي 3-4 أضعاف النواقل العصبية الدوبامين ، الإبينيفرين (الأدرينالين) ، والنورادرينالين من المشابك العصبية. مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات الدوبامين والأدرينالين بشكل طبيعي. هذا منطقي للغاية لأنني بطبيعة الحال شخص سعيد إلى حد ما. من بعض النواحي ، يبدو الأمر كما لو أنني أتناول مضادات الاكتئاب بشكل دائم مما يجعلني أكثر مقاومة للاكتئاب. ميزة أخرى لهذا تعدد الأشكال هو أنه مع ارتفاع مستويات الدوبامين يؤدي إلى ذكاء أعلى من المتوسط ​​بسبب كيفية تفاعل هذه الناقلات العصبية مع قشرة الدماغ قبل الجبهية. كثير من العلماء لديهم هذا العيب.

لكن الجانب السلبي هو ارتفاع مستويات الأدرينالين مما يؤدي إلى زيادة القلق وتحفيز نظام SNS. في أوقات الإجهاد ، يمكن أن تتراكم مستويات الأدرينالين بسرعة ، مما يؤدي إلى تكوين حلقة تغذية مرتدة سلبية ، نظرًا لحقيقة أن ولا إيبينيفرين هو أحد النواقل العصبية القليلة التي لا تمنع إنتاجه عندما تصبح المستويات مرتفعة بشكل غير طبيعي. هذه آلية للقتال أو الهروب ويمكن أن تؤدي بسرعة إلى إرهاق الغدة الكظرية والتعب المزمن إذا لم تتم إدارة التوتر / القلق بشكل صحيح.

يعالج هذا الإنزيم أيضًا الألوان الأحمر والأرجواني. وهذا يعني أن تناول الفاكهة أو الأصباغ بهذه الألوان يمكن أن يتسبب في إبطاء إنزيم COMT. المادة الكيميائية المسؤولة عن ذلك هي الفينول. الدكتورة روزماري وارينج هي رائدة البحث في هذا المجال. لذلك يوصى بتجنب الكثير من الفواكه والخضروات الملونة ، وعند تناولها مع استكمالها بإنزيم هضمي يفكك الفينولات مثل No-Fenol من هيوستن إنزيمات.

يقوم COMT أيضًا باستقلاب الإستروجين.

تشترك COMT أيضًا في موقع المروج مع إنزيم آخر يسمى اختزال thioredoxin ، والذي يساعد على تنظيم الإجهاد التأكسدي باستخدام الليثيوم. ومن ثم وجد الدكتور ياسكو أن مكملات الليثيوم مفيدة.

تعد حالة VDR Taq مهمة لفهم تداعيات هذا العيب بشكل كامل. في انتظار نتيجة الاختبار.

مزيد من الاختبارات: هل تريد اختبار نقص الفينول-سلفوتانسفيراز- P؟

  • القلق RNA - ساعد في إخضاع ولا epi
  • الإجهاد RNA - المساعدة في إخضاع ولا epi
  • خافت للمساعدة في انهيار هرمون الاستروجين
  • No-Fenol من هيوستن إنزيمات للمساعدة في تفكيك الألوان الأحمر والأرجواني
  • العلاج SRT للمساعدة في خفض مستوى تنشيط الجهاز العصبي
  • جرعة منخفضة من أورتات الليثيوم
  • فيتامين د

هذا يعني أن لدي معدل مخفض بنسبة 30-40٪ من تحويل حمض الفوليك إلى الشكل النشط المسمى 5-ميثيل تتراهيدروفولات وهو ضروري بشكل أساسي لميثيلة B12 من أجل تحويل الهوموسيستين إلى ميثيونين في دورة المثيلة التي يتم تحويلها بعد ذلك إلى SAMe. هذا له تأثيرات على آلاف التفاعلات في الجسم بما في ذلك الميثيل مع SAMe بما في ذلك تخليق DNA و RNA و epigenetics وكذلك يؤدي في النهاية إلى إنتاج الجلوتاثيون.

هذا هو الأكثر خطورة من طفرتين MTHFR. تؤثر هذه الطفرة على دورة Tetrahydrobiopterin (BH4) المسؤولة عن إنتاج الدوبامين والسيراتونين والنورادرينالين وكذلك عامل مساعد في إنتاج أكسيد النيتريك (NO) الذي يزيل سموم الأمونيا.

في هذه الحالة ، لست مهتمًا بكيفية تأثير ذلك على إنتاج الدوبامين والنورادرينالين بسبب خلل في COMT ، ولكن هذا يمكن أن يقلل بشكل كبير من إنتاج السيراتونين وهو أمر مثير للقلق بسبب العمل العادي MAO A الذي يكسر السيروتونين. يؤثر هذا العيب أيضًا على إزالة السموم من الأمونيا عبر NO. لديّ نظام CBS up-Regulation مما يعني زيادة إنتاج الأمونيا بمقدار 10-15 مرة مما يجعل هذه مشكلة أكبر. تؤثر دورة NO كذلك على دورة حامض الستريك مما يضر بإنتاج الطاقة مما يؤدي إلى التعب الخلوي.

  • MTHFR A1298C + دعم الكبد - بشكل أساسي لـ L-biopterin لدعم إنتاج BH4
  • بكتين التفاح - مزيل سموم قوي من الألومنيوم

هذا الإنزيم مسؤول عن إعادة ميثلة وإعادة تدوير فيتامين ب 12. لحسن الحظ ، يعد MTRR A66G +/- عيبًا بسيطًا إلى حد ما نظرًا لجميع عيوب MTRR المحتملة الأخرى. يعتبر MTRR 11 + / + أكثر خطورة مما يؤدي إلى إزالة السموم بشكل أسرع بالإضافة إلى تفريغ الأحماض الأمينية مما يزيد من الحاجة إلى المزيد من البروتين وربما مكملات BCAA. بسبب حالة COMT + / + الخاصة بي والوفرة المفترضة لمجموعات الميثيل بالإضافة إلى إنزيم MTR الذي يعمل بشكل طبيعي والمكمل مع hydroxyb12 بدلاً من methylb12 هو أمر مرغوب فيه أكثر.

هذا الإنزيم هو & quotshortcut & quot من homocysteine ​​إلى methionine. يبدو أن هذا العيب هو أحد العيوب الأقل أهمية ، وأفضل ما يمكنك فعله هو التأكد من أن MTR / MTRR يعمل بشكل صحيح وفعال.

هذه واحدة من أخطر العيوب. هذا العيب عبارة عن تنظيم أعلى يعمل بمعدل 10-15 ضعفًا عاديًا. هذا يعني أن الهوموسيستين يتم تصريفه بسرعة من دورة الميثيل أسفل مسار الترانزيت مما ينتج عنه الأمونيا السامة والكبريتات بالإضافة إلى التأثير سلبًا على إنتاج الجلوتاثيون.

الأمونيا هي مادة سامة قوية. يرتبط بمستقبلات الجلوتامات / NMDA مما يؤدي إلى زيادة تنشيط الخلايا العصبية. هذا هو أحد العوامل الرئيسية في التسبب في الشعور بالتعب ولكن القلق والتوتر العضلي الزائد على طول العمود الفقري والرقبة وضباب الدماغ والتعب النفسي وفقدان الذاكرة ومجموعة كاملة من اضطرابات الجهاز العصبي الأخرى. سيؤدي أيضًا إلى تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة (جهاز المناعة في الدماغ) لأنه ينظف الخلايا العصبية التي ماتت من الإفراط في التحفيز.

يتفاقم عيب CBS بسبب العيوب في MTHFR A1298C و amp NOS. يتم استخدام BH4 وأكسيد النيتروز للمساعدة في تنظيف الأمونيا ، وإذا تم اختراق هذه الأنظمة ، فسوف يؤدي ذلك إلى تفاقم مشكلات إزالة السموم من الأمونيا. يتطلب جزيئين BH4 لإزالة السموم من جزيء الأمونيا.

البكتيريا الموجودة في القناة الهضمية التي تنتج الأمونيا ستؤدي أيضًا إلى تفاقم مشكلة CBS. وبالتالي فإن أخذ أشياء مثل جذر اليوكا للمساعدة في امتصاص الأمونيا في الأمعاء حتى لا تتسرب إلى الجسم وتبدأ في التأثير على الدماغ أمر مفيد. غالبًا ما يوصي الدكتور ياسكو باتباع نظام غذائي منخفض البروتين من أجل تقليل تناول الأحماض الأمينية القائمة على النيتروجين ، لكنني لا أفعل هذا أمر حكيم بشكل خاص. الأحماض الأمينية التي تشكل البروتين ضرورية للغاية لمعظم وظائف الجسم. الأحماض الأمينية من البروتين في نظامك الغذائي مطلوبة لكل عملية تقريبًا في الجسم وجميع الأنسجة والألياف والعضلات والأعضاء تتكون منها. بالإضافة إلى الناقلات العصبية والهرمونات ومكونات التخلص من السموم & quot!

وفقًا لنظرية النوع الأيضي ، فإن أولئك الذين يتمتعون بهيمنة SNS سيكون لديهم معدل دوران أعلى للبروتين في العضلات مما يؤدي إلى زيادة تراكم الأمونيا مما يستلزم الحاجة إلى دعم التخلص من السموم بالأمونيا.
نظرًا لأن الأمونيا هي مادة إكسيتوتوكسين قوية ، فمن المعقول أن نفترض أن الجلوتامات الزائدة من الأطعمة ذات النكهة المصنعة ستكون عبئًا أكبر. وبالتالي ، فإن الحد من MSG ، وأي شيء متحلل بالماء ، والمضافات الغذائية مثل & quotNatrual Flavours & quot ، & quot ، سيكون من الحكمة لأنها تحتوي في كثير من الأحيان على الغلوتامات المخفية. ( مصدر )

  • CBS / NOS - دعم الكلى
  • كميات صغيرة من B-6 (شكل P5P) - تستخدم CBS هذا كعامل مساعد ويمكن أن يؤدي نظام CBS upreg إلى النضوب
  • الموليبدينوم والمنغنيز للمساعدة في القضاء على الكبريتات
  • فحم اليوكا والأمبير لامتصاص الأمونيا الزائدة - (استخدم فقط الفحم على معدة فارغة مفصولة عن الوجبات بساعتين ، وإلا فسوف تلتقط أيضًا العناصر الغذائية القيمة)
  • CBS RNA
  • ل-كارناتين فومارات - يستخدم فومارات في دورة اليوريا للمساعدة في القضاء على الأمونيا
  • Apple Pectin - يساعد على إزالة السموم من الألمنيوم الذي يحرر تركيبة الجلوتامين للمساعدة في نقل الأمونيا من الدماغ
  • يدعم دورة اليوريا المحتملة الأخرى: L-Ornithine و Citruline Malate و L-Arginine

لقد أصبت بـ CFS / Fibromyalgia / ME عندما كان عمري 15 عامًا دون معرفة / تذكر الزناد. أبلغ من العمر 27 عامًا الآن ، لذلك كنت أحارب هذا لمدة نصف حياتي تقريبًا. الأعراض الأولية التي أعانيها هي الإرهاق المزمن ، والتعب ، والتعب ، والقلق ، وارتفاع درجة حرارة الجسم الزائدة. خاصة في الليل ، آلام في عضلات الجسم بالكامل ولكن في المقام الأول الرقبة والعمود الفقري ، ضباب الدماغ ، ضعف التركيز ، ضعف الذاكرة ، الصداع ، عدم الشهية لمدة 3 ساعات بعد الاستيقاظ - الغثيان المرتبط بهذا ، القولون العصبي ، الحساسية والشفاء السيئ للغاية بعد التمرين. أنا كتاب مدرسي ME / CFS / Fibromyalgia.

لدي مشاكل أخرى عانيت منها منذ الولادة والتي تشير إلى وجود مشاكل في الميثيل قبل ظهور متلازمة التعب المزمن / الألم العضلي الليفي. استخدمت والدتي أدوية الغدة الدرقية للحمل معي ، وتوفيت والدتها بسبب سرطان الغدة الدرقية ، وكان جدي من جانب والدي يعاني من مشاكل في البروستاتا ، وكانت والدته تعاني من مشاكل في الغدة الدرقية ، وكان أبي ووالدته لديهما شعر رمادي في أواخر العشرينات من العمر ، ابن عمي من ناحية والدي لديه CFS. كل هذه الأشياء مرتبطة بتعدد الأشكال في المثيلة. لذلك لديّ شك متسلل بأنني ورثت مشكلات من والديّ فيما يتعلق بهذا. كنت طفلاً مصابًا بمغص ، وكانت بشرتي جافة ونزيف ، والعديد من الحساسية والقلق والكوابيس منذ ولادتي. ازداد كل هذا سوءًا مع ظهور المساحات الصديقة لألطفال. عندما كنت طفلاً ، كان من الواضح أنني كنت أتفاعل بعنف مع لقاحات MMR.

ما الذي نجح حتى الآن & amp ؛ نظرياتي حول السبب
لقد جربت مكملات غازيليون على مدار العقد الماضي أو نحو ذلك ، وقمت بزيارة عدد لا يحصى من الأطباء / Naturopath's وجربت العديد من العلاجات والوجبات الغذائية. حتى أنني ذهبت إلى عيادة Mayo وبعد عمل قيمته 10000 دولار أخبروني أنني بصحة جيدة وفقًا لاختباراتهم وأنني أعود إلى المنزل وأتعلم كيف أتعايش معها. نعم صحيح!

ما نجح هو جرعات كبيرة من L-Glutamine ميكرونيزيد 10-20 جم في اليوم. أدى هذا إلى زيادة طاقتي من حوالي 30٪ إلى 60٪ وأخذني اتباع نظام غذائي غني بالبروتين إلى حوالي 70٪. كان الجلوتامين رصاصة سحرية فيما يتعلق بالتقويض المجنون الذي عانيت منه مع الألم العضلي المصاحب الذي كان موهنًا تقريبًا. L-Glutamine هو حمض أميني أساسي مشروط. بمعنى أنه إذا كنت تتبع نظامًا غذائيًا منخفض البروتين (وهو ما كنت عليه لمدة تزيد عن 5 سنوات) ، فقد يتسبب ذلك في مشاكل خطيرة.

تعتبر القناة الهضمية المتسربة والقولون العصبي من المواقف السيئة بشكل خاص ، كما أن للجلوتامين آثار هنا. اسمحوا لي أن أصف بطريقة مخيفة كيف أعتقد أن هذا يعمل.

عندما تتطور بطانة الأمعاء / الأمعاء إلى ثقوب جزيئات / جزيئات الطعام غير المهضومة ، وخاصة البروتينات التي تتسرب إلى جسمك / مجرى الدم. يمكن أن تكون هذه من طعام "طبيعي" ، ومع ذلك ، في شكل غير مهضوم / غير مفكك تمامًا ، يعتقد جسمك أنهم غزاة أجانب ويهاجم هذه الجزيئات التي تصاعد استجابة جهاز المناعة ضدها. كما أن البكتيريا سوف تتسرب إلى الداخل أيضًا. لو تم تفكيك جزيئات / بروتينات الطعام بشكل صحيح في الأصل ، فلن يهاجمها جسمك.
ولكن الآن ، يقوم جسمك باعتداء كامل ، مما يؤدي إلى تفاقم مشكلة "الحساسية / عدم التحمل".

ببطء يبدو أنك تصاب بالحساسية تجاه كل ما تأكله ، ومن الناحية الفنية أنت كذلك. ما يفعله هذا هو أنه يفرض ضرائب شديدة على مكونات التخلص من السموم في الجسم مثل الجلوتاثيون وخلايا الدم البيضاء / الخلايا التائية القاتلة. الآن يعتمد إنتاج الجلوتاثيون وكذلك خلايا الدم البيضاء على امتلاكك لمجموعة كاملة من الأحماض الأمينية التي تدعم دورة الميثيل وجميع دوراتها الفرعية. تذكر الجلوتاثيون وخلايا الدم البيضاء تتكون من من الأحماض الأمينية من البروتين. إذا لم يكن لديك ما يكفي من الميثيونين والسيستين والجليسين وما إلى ذلك ، فلن يتمكن جسمك من إنتاج الجلوتاثيون وخلايا الدم البيضاء. هذه هي الرياضيات الأساسية!

لذا عد إلى القناة الهضمية المتسربة / الثقوب في أمعائك. لدينا الآن ملف حلقة ردود فعل سلبية خطيرة. يتم استخدام أي بروتين / أحماض أمينية تقوم بهضمها بشكل صحيح لصنع المادة لتكوين استجابة مناعية ضد جزيئات البروتين / الطعام الأخرى التي تتسرب إلى الدم والتي لم يتم هضمها بشكل صحيح. سيتم استخدام الجلوتاثيون / خلايا الدم البيضاء بسرعة كبيرة ، ولن يكون لديك ما يكفي لإنتاج حمض المعدة اللازم لتفكيك جزيئات الطعام في المقام الأول. الآن سارت الأمور من سيء إلى أسوأ. وهناك تكمن في حلقة التغذية الراجعة السلبية.

يمكنك نسيان التخلص من السموم والزئبق والأمونيا وما إلى ذلك. جسمك مشغول بالتخلص من السموم في كل وجبة تتناولها.
هذا هو السبب في أن الكميات الكبيرة من الجلوتامين مفيدة جدًا لتسرب الأمعاء. يعيدون بناء & quotscreen / التصفية & quot في الأمعاء الدقيقة ، مما يمنع جزيئات البروتين غير المهضومة من التسرب إلى دمك. لذا الآن تمنع جسمك من محاولة التخلص من كل الطعام الذي تتناوله. الأمر الذي يزيل عبئًا ضخمًا من جهاز المناعة لديك.

الآن لا يزال جسمك في حالة استنفاد ، لذا فإن دعم الجلوتامين بإنزيمات الجهاز الهضمي يمكن أن يكون مفيدًا جدًا أيضًا. الهدف هو توفير الدعم لتفتيت الطعام حتى يضطر جسمك إلى إنفاق موارد ثمينة للقيام بذلك. بمجرد عودة النظام الأساسي لجسمك إلى الاتصال بالإنترنت ، وتعافي أنسجتك بشكل أو بآخر ، يمكنك أن تبدأ في القلق بشأن التخلص من السموم من المواد الكيميائية.

يمكن أن يكون تناول البروتينات سهلة الهضم مثل PeptoPro ، وهو بروتين مصل اللبن المعزول مع إنزيمات البروتين مفيدًا جدًا. إن تناول اللحوم الحمراء أو البروتينات الغنية بالألياف النباتية ليست فعالة ، فهي تتطلب الكثير من العمل من الجسم الخاضع للضريبة بالفعل.

ما فعلته هو البدء بجرعات كبيرة من الجلوتامين (20 جرامًا في اليوم) ، ثم زيادة تناول البروتين ببطء إلى 60 جرامًا مع الكثير من دعم إنزيم الجهاز الهضمي على مدى بضعة أشهر. بمجرد أن وصلت صحتي إلى 50 ٪ ، قللت من الجلوتامين إلى 5 جرام تقريبًا في اليوم ، وأوقفت الإنزيمات الهضمية و من ثم بدأوا بإزالة السموم من المعادن الثقيلة ، وما إلى ذلك. من المهم عدم وضع العربة أمام الحصان هنا.

نظريتي هنا هي أنه بصفتي مهيمنًا على SNS ، يميل جسدي نحو حالة تقويضية. هذا يعني أنه غالبًا ما يكسر أنسجة العضلات للحصول على الطاقة بشكل تفضيلي تقريبًا على الدهون. على عكس عقيدة SNS ، أنا الآن أتناول نظامًا غذائيًا عالي البروتين من أجل التعويض عن ذلك. ومع ذلك فهو حاليًا من مصدر مسحوق بروتين الأرز البني النباتي الخام. جسدي يهضمها بسهولة ويمكنني تغذية عضلاتي وإبقائها في حالة ابتنائية طفيفة. لقد ساعدني هذا حقًا في الحفاظ على الطاقة وتخفيف العديد من أعراض متلازمة التعب المزمن. يبلغ طولي الآن 6 أقدام ووزنه 190 رطلاً وأتناول 175 جرامًا من البروتين يوميًا. أنا أتناول 35 جرامًا من البروتين على الأقل كل 3 ساعات استيقاظ. هذه 5 وجبات في اليوم. يوفر هذا بخارًا ثابتًا من الأحماض الأمينية لعضلاتي وجسدي مما يحافظ على تغذيته ومن الذهاب إلى تقويضي.

أجد أيضًا أن ضخ الحديد يساعد حقًا في موازنة SNS. أمارس الرياضة مرة واحدة في الأسبوع لمدة 45 دقيقة ، وأقوم ببناء كتلة عضلية قوية وقوتها. يبدو أن ضخ الحديد يجبر جسدي وخاصة عضلاتي على السعي لتحقيق حالة الابتنائية معظم الوقت ، بشرط أن أقوم بتزويدهم بالبروتين الكافي. يعتبر التمرين تقويضي بطبيعته ، ولكن فترة الراحة من 4 أيام إلى أسبوع بين الجلسات هي المكان الذي يتم فيه إصلاح العضلات وإعادة بنائها وهو الابتنائية. إنها حقًا أساسًا لهيمنة SNS.

نظرًا لأن دورة حمض الستريك الخاصة بي معرضة للخطر بسبب مشكلات المثيلة ، فإن مصانع الميتوكوندريا لا تعمل بشكل جيد. تمارين القلب المكثفة غير واردة ، لذا فقد لجأت إلى برنامج كمال الأجسام البسيط بدلاً من ذلك. يعتمد Cardio على المدة التي يمكن أن تضخ فيها مصانع الميتوكوندريا الطاقة. من ناحية أخرى ، فإن رفع الأثقال يتعلق بإعادة بناء ألياف العضلات لتصبح أقوى وأكبر. ومع ذلك ، فإنني أقوم ببعض التمارين الهوائية ذات التأثير المنخفض للغاية.

  • مكملات دعم SNS: بيتا كاروتين ، ثايمين (ب 1) ، ريبوفلافين (ب 2) ، نياسين ، بيريدوكسين (ب 6) ، حمض الفوليك ، فيتامين د ، مغنيسيوم ، بوتاسيوم ، منغنيز ، كروميوم ، حمض ألفا لينولينيك

لقد بدأت القائمة الكاملة لمكملات SNS ، وبدأت في تحسين صحتي في غضون 12 ساعة. أود أن أقول إنه عزز صحتي العامة ورفاهي بحوالي 5-10٪ ، ولكن مرة أخرى أنا أتبع نظامًا غذائيًا معظمه من SNS. وهو حقًا الجزء الأكثر أهمية.

ما زلت أواجه مشكلات مع دورة حمض سيرتيك بسبب نقص الطاقة من نوع التحمل العضلي. كما أنني ما زلت أعاني من أشكال متضائلة من ضباب الدماغ وقلق أمبير. أستيقظ وأنا أشعر بالإرهاق إلى حد ما على الرغم من أنه ليس سيئًا كما كان من قبل. لدي أمل كبير بمجرد أن أحصل على بقية نتائج الميثيل الخاصة بي من مختبر جينات ياسكو ، سأحصل على المفاتيح القليلة الأخيرة للتعافي الكامل.


التسمية والتوزيع

في التنقية الأولية لإنزيمات P450 ، كانت الأسماء المتعلقة بخصائص الركيزة أو خصائص المنتج مفيدة. ومع ذلك ، عندما أصبح من الواضح أن هناك خصائص ركيزة متعددة ومتداخلة بين P450s ، كان مطلوبًا نظام تسمية أكثر منهجية. تتبع تسميات P450 الآن طريقة متسقة ، طورها Nebert وآخرون. [18] ، يوفر ذلك أيضًا معلومات تتعلق بتشابه تسلسل الإنزيم. يتم إعطاء أسماء P450 مع تعيين رقم حرف رقمي مع الرقم الأول الذي يشير إلى عائلة P450 بناءً على هوية تسلسل 40٪ أو أكبر ، الحرف الذي يشير إلى العائلة الفرعية P450 بناءً على هوية تسلسل 55٪ أو أكبر ، والرقم النهائي يمثل P450 فردي داخل تلك العائلة / العائلة الفرعية (الشكل 2). وهكذا ، على سبيل المثال ، لدى البشر ، تحتوي عائلة P450 1 على عائلتين فرعيتين ، A و B. يوجد فرد واحد فقط في عائلة 1B (1B1) ، وهناك عضوان في العائلة الفرعية 1A (1A1 و 1A2). يمتلك جميع الأفراد الثلاثة في عائلة P450 1 هوية تسلسلية بنسبة 40٪ مع وجود فردين في العائلة الفرعية 1A بهوية & gt55٪.

يتم التعبير عن إنزيمات P450 في جميع أنحاء الطبيعة. لا تحتوي بعض البكتيريا المعوية على P450s والخميرة خميرة الخميرة ثلاثة فقط. البكتيريا الأكثر تعقيدًا التي تصنع المنتجات الطبيعية المعقدة (على سبيل المثال المضادات الحيوية) لديها المزيد من P450s ، على سبيل المثال Streptomyces avermitilis 32. إن دور P450s في تخليق المضادات الحيوية يتم استغلاله حاليًا كنهج لتطوير مضادات حيوية جديدة [19]. كما ذكرنا سابقًا ، لدى البشر 57 P450 الجينات ، في نطاق بعض الثدييات الأخرى. النباتات لديها أعداد أكبر بكثير ، على سبيل المثال نبات الأرابيدوبسيس thaliana يحتوي على 273 والأرز 452. وتشارك هذه P450s في تكوين نواتج الأيض الثانوية المعقدة مثل التربين والقلويدات والأصباغ (drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html).

داخل الثدييات ، يوجد حوالي ثلث P450s في الكبد ، ويعمل معظمها في تحلل الكائنات الحية الغريبة. تم العثور على العديد من P450s المشاركة في استقلاب الستيرولات في الأنسجة الستيرويدية مثل الغدد الكظرية ، والخصيتين ، والمبيض. تم العثور على P450s الأخرى ذات الوظائف المتخصصة في المواقع المناسبة ، على سبيل المثال سينثاز الثرموبوكسان (P450 5A1) في الصفائح الدموية.


نظرة عامة على دور المرحلة الأولى والمرحلة الثانية من إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء في الأيض الداخلي

منذ اكتشافها ، غالبًا ما توصف إنزيمات السيتوكروم P450 (CYP450) - بروتينات الهيم التي تحفز العديد من التفاعلات الكيميائية المسماة بالمرحلة الأولى ، مثل الهيدروكسيل ، والأكسدة ، والاختزال - على أنها إنزيمات استقلاب الأدوية والمواد السامة (المرحلة الأولى DMEs). إن نمو المعلومات المتعلقة باستقلاب الدواء بوساطة CYP450 ، إلى جانب معرفة مسارات اقتران المرحلة الثانية ، بما في ذلك UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) التي تحفز الارتباط التساهمي لحمض الجلوكورونيك بالركائز ، قد سمح بالتنبؤ بالتفاعلات الدوائية على المستوى من التمثيل الغذائي ، مما يؤدي إلى مزيد من الأمان في وصف بعض الأدوية. 44 يتم تحقيق مزيد من التفرد في العلاج الدوائي من خلال فهم تعدد الأشكال الجينية في DMEs التي تؤثر على استقلاب الدواء وبالتالي فهي مرتبطة بالاستجابة أو السمية. 45 على الرغم من أنه خارج نطاق هذه الورقة لتجميع كمية هائلة من البيانات المتعلقة بالمرحلة الأولى والمرحلة الثانية من DMEs في علم وظائف الأعضاء ، لا سيما فيما يتعلق بالروابط مع الناقلات ، سنقوم بتسليط الضوء على بعض الأمثلة على كيفية اتصال الأدوار الذاتية لهذه الإنزيمات إلى ناقلات SLC و ABC في سياقات فسيولوجية معينة.

تم توضيح عدد من الوظائف الداخلية لأنزيمات الطور الأول والمرحلة الثانية وتشير إلى دور مركزي لمؤسسات DME في مسارات الاستشعار والإشارات المحلية والنائية. تشمل الوظائف الذاتية لأنزيمات المرحلة الأولى تخليق حمض الصفراء ، تخليق هرمون الستيرويد ، التنشيط الحيوي لفيتامين د عن طريق الهيدروكسيل ، استقلاب حمض الريتينويك ، 46-48 والتنشيط الحيوي لحمض الأراكيدونيك عن طريق الهيدروكسيل والإيبوكسيد. 49 تشمل الأدوار الذاتية للمرحلة الثانية DMEs التمثيل الغذائي والتوازن للبيليروبين وهرمونات الغدة الدرقية والأحماض الدهنية والأحماض الأمينية.

يمكن اكتساب نظرة ثاقبة إضافية على الأهمية والأدوار الداخلية للإنزيمات الأيضية من الأشكال الجينية المتعددة المرتبطة بفقدان الوظيفة أو اكتسابها. للتوضيح ، CYP2D6 عبارة عن إنزيم P450 معبر عنه بشكل متعدد الأشكال مع نشاط وظيفي تفاضلي في مختلف الأشخاص. تم تحديد متغيرات أليلية متعددة من جين CYP2D6 ، والتي تظهر سريريًا في المرضى على أنها مستقلبات فقيرة أو متوسطة أو واسعة النطاق أو فائقة السرعة. 52 ومن المثير للاهتمام ، أن الأبحاث المبكرة أشارت إلى أن المستقلبات الضعيفة لـ CYP2D6 - التي تم تحديدها على أساس إزالة عقار debrisoquine النموذجي المسبار CYP2D6 - كانت أقل حدوثًا للوهن النفسي مقارنة بالمستقلبات الواسعة. أظهرت الدراسات اللاحقة أن تعبير CYP2D6 ونشاطه مرتبط بالأداء النفسي والعصبي المعرفي ، بما في ذلك الارتباطات بالاضطرابات التي تنطوي على الاندفاع ، والفصام 54 ، واضطرابات الأكل 55 ، والانتحار. 57 تشير هذه النتائج إلى أن CYP2D6 متورط في عملية التمثيل الغذائي للركائز النشطة عصبيًا. 58 في الواقع ، CYP2D6 - الذي يتم التعبير عنه بشكل كبير في القشرة ، والحصين ، والمخيخ - من المعروف أنه يشارك في استقلاب العديد من جزيئات الإشارات النشطة عصبيًا ، مثل أحادي الأمين ، و endocannabinoids ، و endomorphines. 58 وهكذا ، كما هو الحال مع ناقلات "الأدوية" ، فإن الأدلة التي تربط هذه المركبات بوظائف فسيولوجية داخلية معقدة منتشرة على نطاق واسع الآن.


4 مناقشات

تشكل CYP2C9 و CYP2C19 و CYP2D6 و CYP3A5 إنزيمات CYP الرئيسية التي تساهم في استقلاب ما يقرب من 90 ٪ من الأدوية الموصوفة بشكل شائع. تم التحقيق في تعدد الأشكال في إنزيمات CYP في أعراق مختلفة. توفر هذه المراجعة المنهجية معلومات شاملة عن ترددات النمط الجيني في مجموعات مختلفة من نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. تختلف تكرارات الأنماط الجينية والأليلات الجينية لجميع إنزيمات CYP الخمسة في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية (SEEA) عن تلك التي تم الإبلاغ عنها في المجموعات السكانية الأخرى.

CYP2C9من بين الفصيلة الفرعية CYP2C ، CYP2C9 هو الأكثر تعبيرًا بكثرة (18٪ من إجمالي بروتين CYP الكبدي) ويساهم بشكل كبير في التحول الأحيائي لحوالي 15٪ -25٪ من الأدوية شائعة الاستخدام بما في ذلك مضادات التخثر (س-الوارفارين و س- أسينوكومارول) ، ومضادات ارتفاع ضغط الدم (لوسارتان وإربيسارتان) ، ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية (سيليكوكسيب ، وديكلوفيناك ، وإيبوبروفين وإندوميثاسين) ، ونقص سكر الدم عن طريق الفم (غليبيزيد وتولبوتاميد) ، ومضادات الاختلاج (فينيتوين وفالبروات). ، ومضادات الميكروبات (ميترونيدازول وريتونافير). يمكن أن يؤثر التباين بين الأفراد في تعبير CYP2C9 ونشاطه على الفعالية العلاجية لهذه الأدوية وسلامتها. هذا متعدد الأشكال للغاية CYP2C9 يقع الجين داخل مجموعة جينات CYP على الكروموسوم 10q24. تم تحديد ما لا يقل عن 60 أليلات جينية لـ CYP2C9 (https://www.pharmvar.org/gene/CYP2C9). تقريبا كل شيء ما عدا CYP2C9 * 1 (النوع البري) هي أليلات جينية معيبة مع انخفاض نشاط الإنزيم (الجدول 1). CYP2C9 * 2 و CYP2C9 * 3 هي الأليلات الأكثر دراسة بالإضافة إلى المتغيرات الأكثر شيوعًا بترددات متفاوتة تم الإبلاغ عنها عبر مجموعات سكانية أو أعراق مختلفة. 5 ، 8 ، 13 يصنف الأفراد على أنهم واسعون (EM) ، وسيط (IM) ، أو مستقلب ضعيف (PM) بناءً على قدرتهم على استقلاب ركائز CYP2C9.

ال CYP2C9 * 2 و *3 تم الإبلاغ عن أن المتغيرات منتشرة بشكل كبير في القوقازيين (7٪ -20٪ و 4٪ -16٪ ، على التوالي) مقارنة بالأفارقة (0.5٪ -3.6٪ و 0.5٪ -3٪ ، على التوالي). ومن المثير للاهتمام أن الآسيويين غائبون *2، أثناء العرض *3 بنسبة 0.7٪ -6٪. 6 ، 12 ، 13 ، 20 ، 26 بالإضافة إلى ذلك ، في الدراسات الحديثة ، فإن *3 تم الإبلاغ عن أن البديل هو الأليل الرئيسي بين الجنوب الشرقي (2.5٪) وشرق آسيا (3.4٪). ومع ذلك ، فإن التكرار أقل من ذلك المبلغ عنه في القوقازيين (5.6٪) وجنوب آسيا (11.3٪) ولكنه أعلى من الأفارقة (1.3٪). ال *2 المتغير شبه غائب أو موجود بتردد منخفض بين الجنوب الشرقي (0.7٪) وشرق آسيا (& lt0.1٪). في المقابل ، تم الإبلاغ عنها عند الترددات الأعلى في القوقازيين (11.7٪) وجنوب آسيا (4.6٪) والأفارقة (2.4٪). 75 ، 76 في التحليل الحالي ، الأكثر شيوعًا CYP2C9 الأليلات في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية هي *1, *2 و *3 (الجدول 6). CYP2C9 * 2 غائب (0٪) أو موجود بتكرار أقل من 1٪ في معظم مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية (SEEA) باستثناء الهنود السنغافوريين (4.18٪) والماليزيين الهنود (2.5٪). ال *3 تم الإبلاغ عن المتغير بتردد أعلى نسبيًا خاصة في الهندية السنغافورية وهو متغير رئيسي بين المتغيرات الأخرى. نادرة أخرى CYP2C9 المتغيرات الأليلية *4, *5, *6, *8, *11, *12, *13, *14, *16, *19, *23, *27, *29, *31, *33 و *34 (الجدول 6). في الأفارقة ، *8 و *9 المتغيرات أكثر شيوعًا مقارنة بـ *2 و *3 المتغيرات. تردد *11 يُقال إنه أكثر شيوعًا بين الأفارقة مقارنة بالأوروبيين بحوالي عشر مرات. 77 *5, *6, *8, *9 و *11 الأليلات هي فريدة من نوعها للأفارقة. الهنود الجنوبيون إيجابيون في كثير من الأحيان *2 و *3، ولكن يُظهر أيضًا تكرارًا ملحوظًا بشكل فريد لـ *14. 76

كما هو مبين في الجدول 2 ، CYP2C9 * 1 / * 1, *1/*3 و *3/*3 يبدو أن ترددات النمط الجيني في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية قابلة للمقارنة في جميع المجموعات السكانية. من بين الأنماط الجينية المعيبة ، فإن *1/*3 تردد النمط الجيني منخفض ولكنه لا يزال أعلى من *3/*3, *1/*2, *2/*2 و *2/*3 (منخفضة تصل إلى 0٪ في معظم مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية). هذه الملاحظة تتفق مع دراسة منشورة مسبقًا. 78 ترددات *1/*2, *2/*2 و *2/*3 الأنماط الجينية أعلى في القوقازيين مقارنة مع الآسيويين. 1 وهذا يعني أن أفراد نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية (SEEA) ذوي الأنماط الجينية المعيبة قد يعانون من عواقب أقل أهمية سريريًا بعد العلاج بالأدوية التي تشكل ركائز CYP2C9. علاوة على ذلك ، الأفراد الذين لديهم حالة IM ، وخاصة أولئك الذين يحملون *1/*3 النمط الجيني ، سيكون ذا صلة سريرية لأنه منتشر عبر مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. الأنماط الجينية الأخرى ، أي ، *2/*2, *2/*3 و *3/*3، غائبة أو موجودة عند ترددات منخفضة جدًا ، وبالتالي ، فإن التنميط الجيني غير مهم.

مساهمة كبيرة من CYP2C9 * 2 و CYP2C9 * 3 تم الإبلاغ عن المتغيرات لمتطلبات الجرعة في العديد من الدراسات. 79-82 تأثير كبير من هؤلاء CYP2C9 تم عرض المتغيرات على متطلبات الجرعة في السكان الأوروبيين والآسيويين. 83 ترتبط هذه المتغيرات بانخفاض التمثيل الغذائي للدواء وبالتالي تتطلب جرعات أقل. 12 ، 18 ، 20 الوارفارين هو مضاد للتخثر موصوف على نطاق واسع ومتوفر كمزيج راسيمي ، منه س- يُظهر الأيزومر قوة ثلاث إلى خمس مرات أكثر من ص-ايزومير. نشاط إنزيم CYP2C9 ، الذي يستقلب بشكل حصري تقريبًا س-شكل ، عامل مهم للفروق الفردية في الاستجابات السريرية للوارفارين. 20 ، 84 ، 85 في المرضى الذين يعانون من PM ويحملون *2، أو *3، أو كلا الأليلين ، يتأخر استقلاب الوارفارين ، ويطول عمر النصف له. 86 ينتج عن هذا وقت أطول لتحقيق نسبة تطبيع دولية مستقرة (INR) وزيادة خطر النزيف ، الأمر الذي يتطلب تقليل الجرعة. 25 ، 87 مقارنة بالمرضى الذين لديهم أليلين جيني طبيعي ، أولئك الذين لديهم واحد متعدد الأشكال CYP2C9 تم الإبلاغ عن أن الأليلات تتطلب جرعة أقل بنسبة 44.5٪ من الوارفارين ، في حين أن تلك التي تحتوي على نوعين متعددي الأشكال CYP2C9 تتطلب الأليلات جرعة أقل من الوارفارين بنسبة 66.4٪ لتحقيق الاستجابة العلاجية المثلى. 88 وفقًا للمبادئ التوجيهية لاتحاد تنفيذ علم الوراثة الدوائية الإكلينيكي (CPIC) ، PM (على سبيل المثال ،*2/*2, *2/*3 و *3/*3) يوصى بشدة باستخدام مضادات التخثر الفموية البديلة. 89 لذلك ، تشير بياناتنا إلى أن معظم مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية (SEEA) قد لا تحتاج إلى التحول إلى مضادات التخثر الفموية الأخرى ويمكن تعديل الجرعات بناءً على الحكم السريري. لوحظ أن VKORC1 و CY4F2 و CYP2C9 يجب مراعاة التنميط الجيني العنقودي جنبًا إلى جنب مع CYP2C9 فيما يتعلق بعلاج الوارفارين.

CYP2C19: CYP2C19 يشارك في عملية التمثيل الغذائي لما يقرب من 10٪ من الأدوية المستخدمة بشكل روتيني في الممارسة السريرية مثل مثبطات مضخة البروتون أوميبرازول ، ومضاد الاكتئاب أميتريبتيلين ، ومضاد الصفيحات كلوبيدوجريل والفينيتوين المضاد للاختلاج. 31 ، 74 ، 90 يمثل مستوى التعبير لـ CYP2C19 1٪ فقط من إجمالي إنزيمات CYP في الكبد. 91 CYP2C19 يعرض تعدد الأشكال الجيني مع 35 نوعًا مختلفًا من الأليلات الجينية (https://www.pharmvar.org/gene/CYP2C19). ال *1 الأليل من النوع البري مع الوظيفة العادية ، والباقي (* 2 إلى * 35) الأليلات هي إما أليلات معيبة ليس لها نشاط إنزيمي أو غير معروفة. ال *17 هو الأليل مع زيادة نشاط الإنزيم (الجدول 1). ال *2 و *3 متغيرات رئيسية مع تباين ملحوظ في ترددات الأليل في مجموعات سكانية مختلفة. تم التعرف على أربعة أنماط ظاهرية CYP2C19 ، أي EM ، IM ، PM و UM ، لـ CYP2C19.

تردد CYP2C19 * 2 تبين أن الأليل أعلى (29٪ -35٪) في الآسيويين مقارنة مع القوقازيين (12٪ -15٪) والأفارقة (15٪). 92 * 3 يُنظر إليه بشكل فريد على أنه آسيوي (5٪ -9٪) 38 ، 92 طفرة أليل ، في حين أن التردد في القوقازيين أقل نسبيًا (& lt1٪).43 تم الإبلاغ عن تكرار متغير شائع آخر * 17 المرتبط بنشاط إنزيم فائق السرعة في القوقازيين (16٪ -21٪) والأفارقة (16٪) ، ولكنه أقل نسبيًا (3٪ -6٪) في الآسيويين. 44 ، 90 ، 92 الأليلات الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها في معظم مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية قيد التحقيق هي * 1 ، * 2 ، * 3. البعض الآخر متغيرات أليلية نادرة (الجدول 7). ال *2 ترددات الأليل بين مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية قابلة للمقارنة تتراوح من 29٪ إلى 32٪ ، باستثناء تلك الموجودة في السكان الهنود السنغافوريين والتي تكون أعلى قليلاً (37.98٪). بالنسبة إلى *3 متغير الأليلات ، فإن تواتر الأليل في معظم مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية قابل للمقارنة باستثناء اليابانيين (تردد أليل أعلى قليلاً بنسبة 11.26٪) وسنغافوريين هنديين (تردد أقل بنسبة 1٪). تتماشى بياناتنا مع المراجعات السابقة 75 ، 76 التي أبلغت عن تكرار مماثل لـ *2 في شرق آسيا (28.6٪ -31٪) وجنوب شرق آسيا (28.9٪) وجنوب آسيا (29.8٪ -34٪). ال *3 تم الإبلاغ عن الأليل حصريًا في شرق آسيا (6.7٪ -8.8٪) وجنوب شرق آسيا (4.1٪). وتجدر الإشارة إلى أنه من بين مجموعات نظام المحاسبة البيئية - الاقتصادية قيد التحقيق ،*17 تم الإبلاغ عن الأليل فقط في السكان الصينيين والكوريين والسنغافوريين بتردد منخفض (1.15٪ ، 1.47٪ ، 2.38٪ ، و 0.99٪ ، على التوالي) ، باستثناء سنغافورة الهندية (15.08٪). هذا يتفق مع الدراسات السابقة التي أبلغت عن تكرار أقل لـ *17 في الآسيويين. في المقابل ، فإن انتشار هذا الأليل يصل إلى 20 ٪ في سكان القوقاز والأفارقة. 76 ، 93

الأكثر شيوعًا CYP2C19 الأنماط الجينية في سكان نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية *1/*1, *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3 و *3/*3 (الجدول 3). من بين الأنماط الجينية المعيبة ، *1/*2 هو النمط الجيني السائد بترددات النمط الجيني المماثلة بين مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. تردد النمط الجيني *1/*3 في Karen و Malay-Indian العرقيات في جنوب شرق آسيا منخفضة بشكل ملحوظ مقارنة مع بقية سكان نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. ترددات النمط الجيني لكليهما *1/*3 و *2/*2 تعتبر منخفضة ولكنها قابلة للمقارنة بين مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. تردد * 2 / * 3 ينخفض ​​نحو جنوب شرق آسيا جنوب شرق آسيا. من الملاحظ أن *3/*3 تردد النمط الجيني هو 0٪ أو يقترب من 0٪ في معظم مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. ال *1/*17 و *2/*17 يتم الإبلاغ عن الأنماط الجينية بشكل شائع بترددات منخفضة بين السكان الصينيين والكوريين والسنغافوريين ، ولكن ليس في السكان الهنود السنغافوريين. هذا يشير إلى أن التنميط الجيني لهذه المتغيرات الجينية على وجه الخصوص *1/*2 (IM) وبدرجة أقل *1/*3 (أنا أكون)، *2/*2 (م) و *2/*3 (PM) ستكون ذات صلة سريريًا ومفيدة في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. من ناحية أخرى ، فإن التنميط الجيني *17/*17 بالنسبة لـ UM غير مهم لأن تواتر النمط الجيني نادر أو غير مكتشف في معظم مجموعات نظام المحاسبة البيئية - الاقتصادية. تندر الأنماط الجينية الأخرى بين مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية (الجدول S1).

من الأهمية السريرية البارزة لـ CYP2C19 الاستجابة السريرية للمرضى للكلوبيدوجريل. يتحول الكلوبيدوجريل حيويا إلى مستقلب نشط يمكنه أن يمنع تراكم الصفائح الدموية مما ينتج عنه تأثير مضاد للتخثر. الأفراد الذين يعانون من الأليلات غير الوظيفية مثل *2 و *3 الجاني الرئيسي لحالة PM و IM. يحقق هؤلاء الأفراد تأثير مضاد للتخثر أقل من عقار كلوبيدوجريل بسبب قلة تكوين المستقلب النشط وبالتالي تأثيرات أقل لمنع تخثر الدم مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بأحداث القلب والأوعية الدموية مقارنةً بـ EM مع الأليل الوظيفي. وبالتالي ، يوصي دليل CPIC باستخدام جرعة clopidogrel القياسية في EM (على سبيل المثال ، *1/*1) و UM (على سبيل المثال ، *1/*17 و *17/*17) مثل هؤلاء الأفراد لديهم تأثير طبيعي ومضاد لتخثر الدم. ومع ذلك ، يوجد دليل على زيادة استجابة كلوبيدوجريل وفرص حدوث نزيف في UM. في الأفراد الذين يعانون من IM (على سبيل المثال ، أولئك الذين يعانون من *1/*2, *1/*3 أو *2/*17 النمط الجيني) ، يوصى بالانتقال من عقار كلوبيدوجريل إلى الأدوية البديلة المضادة للصفيحات (براسوغريل أو تيكاجريلور) إذا لم يتم منع استعماله. في PM (على سبيل المثال ، الأفراد الذين يعانون من *2/*2, *2/*3 أو *3/*3 النمط الجيني) ، فإن التوصية قوية في التحول إلى أدوية أخرى مضادة للصفيحات بسبب انخفاض كبير في تثبيط الصفائح الدموية وزيادة خطر حدوث نتائج القلب والأوعية الدموية. 88 تكشف بياناتنا عن الانتشار المرتفع نسبيًا لـ *1/*2 IM وبدرجة أقل *1/*3 (أنا أكون)، *2/*2 (م) و *2/*3 (PM) تشير إلى أن سكان نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية قد يعانون من استجابة علاجية غير فعالة من عقار كلوبيدوجريل وقد يحتاجون إلى التحول إلى الأدوية البديلة.

CYP2D6: CYP2D6 يشكل فقط 2٪ -4٪ من إجمالي إنزيمات CYP في الكبد. يشارك الإنزيم في عملية التمثيل الغذائي لحوالي 25٪ من جميع الأدوية المستخدمة سريريًا بما في ذلك مضادات اضطراب النظم ومضادات الاكتئاب ومضادات الذهان ومضادات ضغط الدم والمسكنات ومضادات السرطان. 92 ، 94 CYP2D6 الجين موجود على الكروموسوم 22q13.1 بالاشتراك مع CYP2D7P و CYP2D8P الجينات الكاذبة. 74 نظرًا لطبيعته غير المحفزة وقلة التأثيرات من العوامل غير الجينية ، فإن تعدد الأشكال الجيني هو المحدد الأساسي للتنوع بين الأفراد في نشاط الإنزيم والقدرة الاستقلابية. 3 ، 74 CYP2D6 متعدد الأشكال بدرجة كبيرة مع 113 أليلات موصوفة حتى الآن (https://www.pharmvar.org/gene/CYP2D6). يتم تصنيف النمط الظاهري CYP2D6 على أنه PM و IM و EM و UM بناءً على CYP2D6 الطراز العرقى. يحمل الكهرومغناطيسي اثنين وظيفيين عاديين أو وظيفي عادي وأليل وظيفي واحد منخفض ، مما يؤدي إلى نشاط إنزيمي طبيعي. حمل رئيس الوزراء أليلين غير وظيفيين مما أدى إلى إلغاء النشاط. يحمل IM مزيجًا من أليل واحد منخفض وواحد وظيفي ، مما يتسبب في انخفاض / انخفاض النشاط. يحمل UM ازدواجية الأليلات الجينية الوظيفية. 1 ، 75

من بين الأليلات غير الوظيفية ، فإن المتغيرات الأكثر أهمية هي CYP2D6 * 3, *4, *5 و *6 التي ترتبط بـ PM. 94 هذه المتغيرات متعددة الأشكال منتشرة في القوقازيين (5٪ -10٪) والأفارقة (0٪ -19٪) ولكنها نادرة في الآسيويين (1٪). 93 في القوقازيين ، *4 الأليل هو البديل السائد (20٪ -25٪) المسؤول عن 70٪ -90٪ من الجسيمات الدقيقة. 4 ، 92 إن التردد المنخفض (0٪ -2٪) لهذا الأليل الجيني الموجود في الآسيويين يفسر انخفاض نسب الجسيمات الدقيقة في هؤلاء السكان. تردد *4 تم الإبلاغ مؤخرًا عن تتراوح من 11.6٪ إلى 15.5٪ في الأوروبيين والأفارقة والأمريكيين المختلطين وجنوب آسيا. تردد الأليل في شرق آسيا أقل من 1٪. 75 ، 76 الملاحظة الحالية لتكرار الأليل المنخفض تتسق مع تلك التي تم الإبلاغ عنها سابقًا في شرق آسيا وجنوب شرق آسيا باستثناء الماليزيين الهنود والسنغافوريين الهنود الذين تكون ترددات الأليل أعلى نسبيًا (28.57٪ و 8.10٪ ، على التوالي) . ترددات الأليل في الملايو الماليزيين والماليزيين السنغافوريين هي 2.83٪ و 2.38٪ على التوالي. ال *3 و *6 تحدث الأليلات بمعدل 1٪ -3٪ في القوقازيين. 76 ، 94 تم الإبلاغ عن ترددات كلا الأليلين بنسبة 0٪ في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. ال *5 تم العثور عليه بتكرار 3٪ -5٪ في معظم السكان. 94 توجد أيضًا ترددات مماثلة في مجموعات نظام المحاسبة البيئية - الاقتصادية. من بين الأنماط الجينية الشائعة ، فقط PM *5/*5 يحدث النمط الجيني عند التردد المنخفض جدًا ، أي من 0٪ إلى 1.86٪ في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية ، مما يشير إلى مساهمته غير المهمة سريريًا في ركائز CYP2D6.

تم الإبلاغ عن IM في جميع المجموعات السكانية الرئيسية ولكنها مرتبطة بمتغيرات مختلفة ، والأهم من ذلك CYP2D6 * 10, *17 و *41. ال *10 يحدث بتردد يصل إلى 50٪ وهو مسؤول بشكل أساسي عن حالة الرسائل الفورية في الآسيويين. ال *17 (تصل إلى 30٪ تردد) و *41 (15٪ -20٪ تردد) الأليلات مسؤولة عن حالة IM في الأفارقة والقوقازيين ، على التوالي. 4 ، 94 تحليلنا في اتفاق كامل على تواتر *10 في معظم مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية (SEEA) باستثناء الهنود السنغافوريين (4.18٪) حوالي 50٪. يحمل الماليزيون الهنود والماليزيون والسنغافوريون والصينيون السنغافوريون ترددات أليل أقل مقارنة بمجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية الأخرى (21.42٪ و 25.79٪ و 23.63٪ على التوالي). ال *17 ترددات الأليل المبلغ عنها في الماليزيين الماليزيين (0.46٪) ، والماليزيين الصينيين (0.21٪) منخفضة بشكل ملحوظ ، بينما الكوريون والسنغافوريون (الملايو ، الصينيون والهنود) هي 0٪. في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية (SEEA) ، التنميط الجيني للنمط الجيني IM غير الطبيعي *5/*10 قد تكون ذات فائدة إكلينيكية لأنها النمط الجيني السائد مع تكرار مماثل بين معظم مجموعات نظام المحاسبة البيئية - الاقتصادية باستثناء الملايو السنغافوريين والسنغافوريين الهنود (0.79٪ و 0٪ على التوالي).

من بين الأنواع البرية CYP2D6 الأليلات *1 هو الأليل الأكثر انتشارًا الموجود في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية ، يليه *2. ال *33 و *35 يتم الإبلاغ عنها بترددات منخفضة. هذه الأليلات جنبًا إلى جنب مع الأليل غير الوظيفي أو المنخفض هي المسؤولة عن النمط الظاهري لـ EM. انتشار الأنماط الجينية المرتبطة بالهرمونات الكهرومغناطيسية مرتفع بين مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية ، وبين هذه المجموعات الجينية ، التنميط الجيني للأنماط الجينية غير الطبيعية *10/*10, *1/*5 وبدرجة أقل *1/*4, *2/*5, *10/*41, *10/*49 و *10/*14 قد تكون مفيدة سريريًا. وفقًا لإرشادات CPIC الخاصة بتاموكسيفين ، فإن الأنماط الجينية ذات درجة النشاط 1 (*10/*10 و *1/*5) لديها نشاط أقل تجاه عقار تاموكسيفين مقارنة بدرجات النشاط 1.5-2. يوصى باستخدام الأدوية البديلة (مثل مثبطات الأروماتاز) أو جرعة أعلى من عقار تاموكسيفين في المرضى الذين لديهم أنماط وراثية لديهم درجة نشاط 1. حاليًا ، يصنف CPIC الأنماط الجينية ذات درجة النشاط 1 على أنها EM. 95 طرز وراثية أخرى ، أي ، *1/*4, *2/*5, *10/*41 و *10/*49، أقل أهمية نظرًا لانخفاض معدلات الانتشار بين سكان نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. ال *1/*1, *1/*10, *1/*2, *2/*2 و *2/*10 تحقق الأنماط الجينية ذات درجة النشاط 1.5-2 تراكيز طبيعية في البلازما ولا تتطلب سوى جرعة قياسية من عقار تاموكسيفين. من المهم ملاحظة أن الخبراء ما زالوا يعملون على تصنيف درجة النشاط 1 مثل IM أو EM. ال CYP2D6 * 1, *2 و *35 تظهر الأليلات ازدواجية الجينات مثل * 2xN (2 أو 3 أو 4 أو 5 أو 13) ، * 1xN و * 35x2، مما يؤدي إلى زيادة نشاط الإنزيم. ينتج عن ازدواجية * 10x2 انخفاض في نشاط الإنزيم. المتغيرات الأخرى هي * 4x2 و * 17xN (https://www.pharmvar.org/gene/CYP2D6). ال * 2xN تم الإبلاغ عن الازدواجية في بعض العرب والإثيوبيين (10٪ -30٪) ، 1 و * 1xN ورد في أوقيانوسيا (20٪). يظهر 3 الآسيويين ترددًا منخفضًا بشكل ملحوظ لكل من الأليلين (& lt1٪). 56 ترتبط هذه الازدواجية بالنمط الظاهري UM. 92 يظهر تحليلنا أن * 1xN, * 2xN و * 10xN تم الإبلاغ عنها بتردد منخفض نسبيًا (& lt1٪) في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. لذلك فإن انتشار UM نادر بين سكان نظام المحاسبة البيئية - الاقتصادية.

يتم تحويل Codeine بواسطة CYP2D6 إلى المورفين المستقلب النشط الذي يمتلك تأثيرًا مسكنًا. في PM ، يتم استقلاب حوالي 10٪ فقط من الكوديين إلى المورفين ، بينما في EM و UM ، يتم استقلاب حوالي 40٪ و 51٪ من الكوديين ، على التوالي ، إلى المورفين. لذلك ، لم يلاحظ أي تأثير مسكن أو انخفاضه في PM ، ويقترح عقار مسكن بديل. على العكس من ذلك ، لوحظ تأثير مسكن واضح وسمية المورفين في UM ، مما يتطلب تقليل الجرعات. 1 ، 94 بالاتفاق مع دليل CPIC ل CYP2D6 جرعات النمط الجيني والكوديين ، يُظهر PM انخفاضًا كبيرًا في تحويل الكودايين إلى المورفين مما أدى إلى عدم كفاية فعالية المسكنات مقارنة بـ EM. يوصي هذا المبدأ التوجيهي باستخدام المسكنات البديلة (مثل المورفين أو المسكنات غير الأفيونية) لتجنب نقص فعالية الكودايين في PM. في المقابل ، يحقق UM زيادة تركيز المورفين بسبب زيادة تحويل الكودايين إلى المورفين ، مما يؤدي إلى زيادة مخاطر السمية. توصي المبادئ التوجيهية باستخدام المسكنات البديلة (مثل المورفين أو المسكنات غير الأفيونية) لتجنب السمية المحتملة من الكودايين في UM. يدعم التحليل الحالي الاقتراح القائل بأن غالبية سكان نظام المحاسبة البيئية - الاقتصادية ربما لا يحتاجون إلى التحول من الكودايين إلى المسكنات البديلة بسبب قلة انتشار PM و UM. بدلاً من ذلك ، تتطلب هذه المجموعات من المرضى معيارًا موصى به للعمر أو جرعة كوديين محددة تتعلق بالانتشار الأعلى للـ EM. ومع ذلك ، بسبب وجود نسبة كبيرة من الأنماط الجينية العضلية (*5/*10) مما يؤدي إلى انخفاض تكوين المورفين ، يمكن اعتبار المسكنات البديلة إذا لم يتم ملاحظة استجابة من الجرعة القياسية.

CYP3A5: عائلة CYP3A هي عائلة جينية معروفة في المرحلة الأولى مرتبطة بعملية التمثيل الغذائي وتتكون من أربعة جينات ، CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 و CYP3A43، وكلها تقع في منطقة 231 كيلو بايت من الكروموسوم 7q21.1. 94 وهي مسؤولة عن استقلاب 37٪ من الأدوية الأساسية ، بما في ذلك السيكلوسبورين والتاكروليموس وأتورفاستاتين. 4 إنزيمات CYP3A4 و CYP3A5 هي الأكثر انتشارًا بين الكبد والأنسجة خارج الكبد عند البالغين مع خصوصية الركيزة المتداخلة. عادة ما يتم التعبير عن CYP3A7 في كبد الجنين ، ولكن بمحتوى منخفض في الكبد البالغ مشابه لـ CYP3A43. 71 استقلاب الأدوية عبر CYP3A هو نتيجة للتأثيرات المشتركة لكل من CYP3A4 و CYP3A5. 74 لا توجد أشكال وظيفية متغيرة من CYP3A4 لوحظ في الآسيويين والقوقازيين. 22 ما لا يقل عن 11 أليلات من CYP3A5 تم تحديدها حتى الآن. ال CYP3A5 * 1 هو أليل من النوع البري *3, *6 و *7 هي أليلات ذات نشاط إنزيم منخفض. ال *2, *8 و *9 هي أليلات ذات نشاط إنزيم غير معروف (https://www.pharmvar.org/gene/CYP3A5).

الأليلات الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها في معظم سكان دول نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية قيد التحقيق هي *1 و *3 كما هو مبين في الجدول 9. *3 يحدث الأليل في جميع المجموعات السكانية تقريبًا مع اختلافات كبيرة في ترددات الأليل ، أي 90٪ و 75٪ و 20٪ في القوقازيين والآسيويين والأفارقة على التوالي. وفقًا للمراجعة الأخيرة ، فإن تواتر هذا الأليل الجيني هو كما يلي: القوقازيون (82٪ -95٪) ، شرق آسيا (71.3٪) ، جنوب آسيا (66.8٪) ، الأمريكيون المختلطون (66.8٪) ، جنوب شرق آسيا ( 65.7٪) والأفارقة (18٪). 76 يُظهر تحليلنا التكرار المماثل لـ *3 الأليل في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. ال *6 و *7 الأليلات منتشرة حصريًا في الأفارقة بنسبة 15.4٪ و 10.3٪ على التوالي. في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية (SEEA) ، فإن *6, *7 و *8 الأليلات غائبة (0٪).

CYP3A5 * 3 / * 3 و *1/*3 الأنماط الجينية هي الأكثر انتشارًا ، ولكن * 1 / * 1 النمط الجيني أقل نسبيًا ، وكلها تظهر تكرارات مماثلة نسبيًا بين سكان دول نظام المحاسبة البيئية - الاقتصادية (الجدول 5). في سياق CYP3A5 وجرعات tacrolimus ، توصي إرشادات CPIC بالجرعة القياسية من tacrolimus في الأفراد الذين لديهم نمط وراثي * 3 / * 3 (PM) وزيادة جرعة tacrolimus في الأفراد الذين يعانون من *1/*1 (م) و *1/*3 (IM) الأنماط الجينية. 96 وفقًا لذلك ، قد يساعد تحسين جرعة tacrolimus وفقًا للنمط الجيني في الحصول على تركيزات الدواء المثلى ، وبالتالي تجنب رفض الطعم الخيفي وتجنب السمية الكلوية من جرعة زائدة من عقار tacrolimus. 94 لذلك ، التنميط الجيني *1/*1 و *1/*3 يمكن أن تكون ذات صلة إكلينيكية ومفيدة في مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. من المحتمل أن تتطلب غالبية مجموعات نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية (SEEA) جرعات قياسية من عقار تاكروليموس *3/*3 (PM) سائد. في الوقت نفسه ، تحمل نسبة معادلة من المرضى *1/*3 (IM) وقد تتطلب جرعة زائدة من عقار تاكروليموس. وبالمثل ، فإن انخفاض نسبة السكان في نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية *1/*1 يُقدر أن النمط الجيني (PM) يتطلب جرعة زائدة من عقار تاكروليموس.

4.1 القيود

يعد التحليل الدقيق للأنماط الجينية لجميع إنزيمات CYP قيد الدراسة أمرًا صعبًا إلى حد ما بسبب الطبيعة غير المتجانسة للسكان العرقيين في كل دولة من دول نظام المحاسبة البيئية والاقتصادية. هذا مهم بشكل خاص في مجموعات سكانية محددة مثل السنغافوريين والماليزيين الذين يتشاركون عرقيًا متشابهين (خليط من الصينيين والماليزيين والهنود). لحسن الحظ ، تم تحديد المجموعات السكانية الفرعية العرقية في هذه المجموعات بشكل واضح في معظم الدراسات. ومع ذلك ، فإن أحجام العينات غير المتوازنة في الدراسات التي تم الإبلاغ عنها في هؤلاء السكان تفسر التناقضات في الترددات لمثل هؤلاء السكان المتشابهين عرقياً. علاوة على ذلك ، تم استبعاد بعض المقالات التي لا يمكن الوصول إلى النصوص الكاملة وتلك المكتوبة بلغات أخرى غير الإنجليزية من التحليل. قد يكون هذا قد أدى إلى التغاضي عن بعض النتائج أو الملاحظات الهامة.


مقدمة

على الرغم من الاعتراف بدور الأمعاء في استقلاب الأدوية لسنوات عديدة ، إلا أنه غالبًا ما يتم التغاضي عنه أو يتم التقليل من أهميته. بدلاً من ذلك ، غالبًا ما يُفترض أن الموقع الرئيسي لعملية التمثيل الغذائي للمرحلة الأولى لغالبية الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم هو الكبد. ومع ذلك ، فإن السعة الأكبر المحتملة للكبد مقارنةً بالأمعاء الدقيقة فيما يتعلق بعملية التمثيل الغذائي للمرور الأول لا تنتقص من قدرة الأمعاء الدقيقة على التمثيل الغذائي المباشر للأجانب الحيوية التي يتم تناولها عن طريق الفم قبل الامتصاص الجهازي ، وبالتالي تقليل التوافر البيولوجي لها. وذلك لأن الدواء الذي يتم تناوله عن طريق الفم يجب أن يمر بالتتابع من تجويف الجهاز الهضمي ، عبر جدار القناة الهضمية ثم عبر الكبد من أجل الدخول إلى الدورة الدموية النظامية ويصبح متوفرًا بيولوجيًا (الشكل 1). 1

الخطوات المتضمنة في التوافر البيولوجي لمركب يتم تناوله عن طريق الفم (أعيد رسمه من Rowland و Tozer 1).

التوافر البيولوجي عن طريق الفم (Fعن طريق الفم) هو نتاج جزء الجرعة الممتصة (Fأ) ، جزء الجرعة الممتصة الذي يمر عبر القناة الهضمية إلى الدم البابي الكبدي غير المستقلب (Fز) وجزء الدواء الذي لم يتم استقلابه في الكبد (Fح) ، كما هو موضح في المعادلة التالية: 2 وعن طريق الفم = F.أ × فز × فح.

تم أيضًا اكتشاف العديد من الإنزيمات المشاركة في تفاعلات المرحلة الأولى والثانية في الكبد البشري داخل الخلايا الظهارية المعوية. وتشمل هذه السيتوكروم P450 (CYPs) ، 3-5 يوريدين ثنائي فوسفات غلوكورونوسيل ترانسفيراز ، 6-8 سلفات ترانسفيراز ، 9 ، 10 أسيتيل ترانسفيرازات ، 10 ، 11 جلوتاثيون S-ترانسفيراز ، 3 ، 10 ، 12 إستيراز ، 13 إيبوكسيد هيدروليز 3 ، 10 وكحول ديهيدروجينيز . 14

إن إنزيمات CYP لها أهمية خاصة لأنها مسؤولة عن غالبية استقلاب الدواء المعتمد على المرحلة الأولى وعن عملية التمثيل الغذائي لمجموعة كبيرة من المكونات الغذائية والمواد الكيميائية الذاتية. 15 ، 16 تم إثبات أن التمثيل الغذائي للمرور الأول في الأمعاء له صلة سريريًا بالعديد من الأدوية ، لا سيما تلك التي هي ركائز لـ CYP3A ، مثل سيكلوسبورين ، 17-19 ميدازولام ، 20-22 تاكروليموس ، 23 نيفيديبين ، 24 ، 25 فيلوديبين 26 -28 وفيراباميل. 29 ، 30

يتم دعم الفرضية القائلة بأن الأمعاء الدقيقة تلعب دورًا مهمًا في عملية التمثيل الغذائي للمرور الأول لمضادات الحيوية التي يتم تناولها عن طريق الفم من خلال موضع الأمعاء الدقيقة كأول موقع لتعرض الكائنات الحية الدقيقة لأنظمة التمثيل الغذائي وبواسطة مساحة السطح الكبيرة المتوفرة في الأمعاء الدقيقة للامتصاص والتمثيل الغذائي اللاحق.

الجوانب الفسيولوجية والكيميائية الحيوية

علم وظائف الأعضاء الأساسي ومورفولوجيا الأمعاء الدقيقة

من الناحية التشريحية ، فإن الأمعاء الدقيقة عبارة عن أنبوب رقيق الجدران بطول فسيولوجي يبلغ حوالي 3 أمتار وقطره يتناقص تدريجياً. وهي مقسمة إلى ثلاث مناطق: الاثني عشر والصائم والدقاق. 31 على الرغم من أن هذه المناطق ليست مميزة من الناحية التشريحية ، إلا أن خصائصها الوظيفية والنسيجية تختلف. 32 يتكون جدار الأمعاء الدقيقة من أربع طبقات أساسية من الأنسجة ، كما هو الحال في غالبية الجهاز الهضمي ، مع بعض التعديلات لدعم عمليتي الهضم والامتصاص. من التجويف باتجاه الأنسجة الداخلية ، هذه الطبقات هي الغشاء المخاطي ، وتحت المخاطي ، والعضلي ، وإما المصل أو البرانية ، اعتمادًا على الموقع (الشكل 2). 33

الهيكل المجهري للأمعاء الدقيقة. (تم التحديد من صورة الفنان الأصلية. 33 رسمًا من Netter مستخدَم بإذن من Elsevier Inc. جميع الحقوق محفوظة.)

يتكون الغشاء المخاطي المعوي الدقيق نفسه من ثلاث طبقات متميزة ، وهي الظهارة والصفيحة المخصوصة والغشاء المخاطي العضلي. الغشاء المخاطي العضلي ، أعمق طبقة ، عبارة عن طبقة رقيقة متصلة من العضلات الملساء تفصل الغشاء المخاطي عن الطبقة تحت المخاطية.الصفيحة المخصوصة هي دعامة هيكلية للخلايا الظهارية ، تحتوي على الشعيرات الدموية والأوعية الليمفاوية والألياف العصبية. تواجه الطبقة الثالثة ، الظهارة ، تجويف القناة الهضمية وتتكون من طبقة أحادية مستمرة من الخلايا الظهارية. 34-36 العديد من السمات الكلية والميكروسكوبية تزيد بشكل كبير من إجمالي مساحة السطح المتاحة للامتصاص: الطيات الدائرية والزغابات والزغابات الصغيرة. الطيات الدائرية (وتسمى أيضًا صمامات Kerckring / plicae circulares) ، حواف دائمة 10 مم في الغشاء المخاطي ، 35 تزيد من مساحة سطح الأمعاء الدقيقة بالنسبة للمنطقة المشتقة هندسيًا من الجدار بمعامل 3. ​​37 الزغب ، وهي نتوءات مخاطية تمتد إلى التجويف ، وتختلف في الارتفاع (500-1000 ميكرومتر) 32 ، 35 ، 38 ، 39 وتتشكل في مناطق مختلفة من الأمعاء الدقيقة. الزغابات في الاثني عشر قصيرة وتشبه الزغابات في الصائم ، فهي عبارة عن نتوءات مستديرة تشبه الأصابع بينما تلك الموجودة في الدقاق تميل إلى أن يكون لها شكل يشبه الهراوة. عادة ما تكون أطول وأكثر عددًا في الصائم منها في الدقاق. 31 ، 32 ، 38 ، 40-42 تشير التقديرات إلى أن وجود الزغابات (20-40 لكل مم 2) يزيد من مساحة السطح عشرة أضعاف مقارنة بأسطوانة بسيطة. 35-37 كما هو مبين في الشكل 2 ، الزغب لها غطاء ظهاري عمودي واحد ولب من النسيج الضام الشبكي الخلوي للغاية ، الصفيحة المخصوصة. يتم تزويد الزغابة ، التي تعمل كوحدة امتصاص ، من خلال شريان منفرد يقع بشكل غريب الأطوار ويمر إلى طرف الزغابات. هناك ، يتفكك في نمط يشبه النافورة ، حيث تتشكل الشعيرات الدموية الصغيرة ، والتي تستنزف بعد ذلك في الوريد الزغبي. 44-46 في قاعدة الزغب توجد غزوات أنبوبية بسيطة ، تسمى خبايا ليبيركون ، والتي تنشأ منها الخلايا الظهارية وتتمايز. تتكون الظهارة السطحية من ورقة من الخلايا غير المتجانسة والتي تشمل بعض الخلايا الكأسية التي تفرز المخاط ، وخلايا الغدد الصماء ، وخلايا Paneth ، والخلايا M. نوع الخلية السائد على الزغابات هو الخلية المعوية أو الخلية الامتصاصية ، وهي المسؤولة عن غالبية هضم وامتصاص الأدوية والعناصر الغذائية في الأمعاء الدقيقة للإنسان وتحتوي على إنزيمات التمثيل الغذائي ، بما في ذلك CYPs. 47 ، 48 في جانبها اللمعي ، تمتلك الخلايا المعوية امتدادات دقيقة معبأة بشكل كثيف ، الميكروفيلي ، التي تخلق حدودًا تشبه الفرشاة وتزيد بشكل كبير من مساحة السطح بعامل آخر يبلغ 20. 31 ، 36 ، 37 ، 43 هناك ما يقدر بـ 200 مليون ميكروفيلي لكل مم 2 من الأمعاء الدقيقة. 35

على عكس خلايا الكبد ، التي تهدف إلى استعادة كتلة الكبد وتجديدها فقط عند حدوث موت الخلايا في وقت مبكر ، فإن الخلايا الظهارية في الغشاء المخاطي المعوي لها فترة حياة محدودة مبرمجة. بشكل عام ، تكون الخلايا الموجودة في منطقة التجويف متخصصة كمناطق إنتاج حيث يحدث انقسام الخلية ، في حين أن الخلايا الظهارية الموجودة في طرف الزغابات ليست منقسمة الخلايا الناضجة وظيفيًا. تنتقل الخلايا المعوية من منطقة القبو إلى أعلى إلى طرف الزغابة ، حيث تنسلخ وتفرز في تجويف الأمعاء في نهاية عمرها الافتراضي. يتم إلقاء ما يقرب من 10 10 خلايا يوميًا في الأمعاء الدقيقة للإنسان ، وهو ما يعادل وقت دوران الخلايا الظهارية المعوية البشرية من 2-6 أيام. 50-55

العوامل التي تؤثر على استخراج جدار الأمعاء

بصرف النظر عن المحتوى داخل الخلايا للأنزيمات ذات الصلة ، يتم تحديد معدل التفاعل المحفز بالإنزيم بشكل خاص من خلال تركيز الركيزة المتاح. العوامل التي تؤثر على وقت الإقامة داخل الخلايا وبالتالي تركيز مادة الدواء في العصارة الخلوية يمكن أن تؤثر بشكل كبير على مدى استقلاب الدواء في الأمعاء الدقيقة. 32

استيعاب

يمكن أن يحدث امتصاص الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم من الأمعاء البشرية عن طريق آليتين: إما من خلال الخلية (عبر الخلايا) أو بين الخلايا (paracellular) ، كما هو موضح في الشكل 3. 56 يمكن أن يحدث الامتصاص عبر الخلوي للجزيء بواسطة آلية سلبية ، يمكن بوساطة ناقل معين أو يمكن أن يحدث عن طريق الالتقام الخلوي.

المسارات التي تعبر بها الأدوية ظهارة الأمعاء: 1 الانتشار السلبي عبر الخلايا 2 مسار مجاور للخلايا بين الخلايا المجاورة 3 النقل بوساطة الناقل 4 الالتقام (معدلة من Hillgren وآخرون. 56 ).

أكثر طرق الامتصاص شيوعًا ، خاصة في حالة الأدوية المحبة للدهون ، هو الانتشار السلبي عبر غشاء الخلية. 57-59 الامتصاص عبر الخلايا من تجويف الأمعاء إلى الدم يتطلب الامتصاص عبر الغشاء القمي ، يليه النقل عبر العصارة الخلوية ، ثم الخروج عبر الغشاء الجانبي الجانبي إلى الدم. وفقًا لقانون Fick الأول للانتشار ، فإن القوة الدافعة لنقل الدواء هي تركيز الأنواع المنتشرة في المقصورات على جانبي الغشاء ، فإن صافي معدل الاختراق (NP) هو: NP = P × SA × (Cجانب 1 - ججانب 2) ، حيث P هي معامل النفاذية ، و SA هي مساحة سطح الغشاء و (Cجانب 1 - ججانب 2) هو الفرق بين تراكيز الدواء. نظرًا لأن الأغشية ليست حواجز خاملة ، يمكن أن تشارك الآليات النشطة مثل النقل بوساطة الناقل في نقل الأدوية عبر الغشاء ، وإما تسهل عملية النقل أو تبطئها. يتضمن هذا المسار العابر الخلوي بوساطة الناقل تفاعلات محددة بين المركب والناقل وهو مهم لامتصاص بعض الجزيئات المحبة للماء مثل L -dopa 60 وبعض السيفالوسبورينات. 61 من المفترض أن يكون الالتقام الخلوي للمركبات ضئيلًا في الأمعاء الدقيقة وليس آلية مهمة من الناحية الكمية لامتصاص الدواء في الأمعاء. 57 ، 62

لا يمكن امتصاص بعض المواد عبر أغشية الخلايا (أي يتم استبعادها من المسار العابر للخلايا). من بين هذه ، فقط الجزيئات الصغيرة المحبة للماء (الكتلة الجزيئية & lt 100-200 دالتون) قادرة على الانتشار عبر التقاطعات الضيقة بين الخلايا ، 1 ، 63-65 على الرغم من أن الامتصاص بهذا المسار محدود للغاية لأن المسار المجاور للخلية يشتمل على نسبة صغيرة نسبيًا من إجمالي مساحة السطح الظهارية. 58 ، 64

إن الطريق الذي يتم من خلاله امتصاص المادة له أهمية خاصة ، لأن المركبات التي تستخدم مسار الخلايا المجاورة لن يتم أيضها بواسطة إنزيمات CYP داخل الخلايا. 4 ، 57 ، 66 ، 67

تدفق الدم في الغشاء المخاطي

اقترح العديد من المؤلفين أنه يجب استخدام تدفق الدم المخاطي بدلاً من تدفق الدم المعوي الكلي أو تدفق الدم في الوريد البابي عند تقدير التمثيل الغذائي المعوي. 67-70 في الواقع ، من وجهة نظر تشريحية ، فإن الطبقة الظهارية المكونة من خلية واحدة والتي تحتوي على الإنزيمات المؤكسدة يتم توفيرها حصريًا عن طريق تدفق الدم المخاطي. نظرًا لأن الدواء يدخل الخلايا المعوية من الجانب اللمعي ، فإن تدفق الدم المخاطي لا يشارك في توصيل الدواء إلى موقع التمثيل الغذائي المعوي بعد تناوله عن طريق الفم ، ولكنه يؤثر بشكل كبير على وقت الإقامة داخل الخلايا وبالتالي الوقت الذي يكون فيه الدواء تتعرض للإنزيمات داخل الخلايا. 67 وبالتالي ، فإن الزيادة في تدفق الدم بالنسبة للتخليص الداخلي الثابت يجب أن تقلل من استخراج الممر الأول المعوي ، مما يؤدي إلى زيادة التوافر البيولوجي. 32 ، 67 ، 71 ، 72

يتم توفير إمدادات الدم إلى الأمعاء الدقيقة والأجزاء القريبة من القولون والبنكرياس من خلال الشريان المساريقي العلوي ، وهو أكبر فرع منفرد للشريان الأورطي البطني. 73 الدم الذي يمر عبر الأمعاء الدقيقة ، ويشكل حوالي 10٪ من النتاج القلبي أو 4٪ من إجمالي حجم الدم ، 31 ، 44 ، 74 يتدفق بعد ذلك إلى الوريد البابي ثم يدخل الكبد. داخل الأمعاء الدقيقة ، يتم توزيع تدفق الدم بشكل أكبر في الطبقات المختلفة لجدار القناة الهضمية. في الحيوانات الصائمة في حالة الراحة ، يتم توزيع ما يقرب من ثلاثة أرباع الدم الذي ينضح جدار الأمعاء على الطبقة المخاطية ، وحوالي 60٪ من تدفق الدم المخاطي يروي الأوعية التي تنتهي على شكل حلقات نهائية تزود الخلايا الظهارية في الزغب المعوي. تزود نسبة الـ 40٪ المتبقية من تدفق الدم المخاطي الخلايا الخبيثة والخلايا الكأسية. 44 ، 73

في كل منطقة من جدار الأمعاء الدقيقة ، وكذلك في كل طبقة ، يرتبط تدفق الدم بمتطلبات التمثيل الغذائي والنشاط الوظيفي للخلايا. يعمل عدد من العوامل ، مثل الوسطاء العصبي والخلطي والتمثيل الغذائي ، على تنظيم تدفق الدم لتلبية حاجة الأنسجة لتوصيل الأكسجين والمغذيات والتخلص من النفايات. يؤدي وجود الطعام في تجويف الأمعاء إلى بدء وتحفيز امتصاص الأمعاء وإفرازها وحركتها عبر الأعصاب والمواد الكيميائية الموضعية. من الأمور ذات الأهمية الخاصة ملاحظة أنه بعد تناول الوجبة ، يزداد تدفق الدم بنسبة تصل إلى 30-130٪ من التدفق الأساسي ، اعتمادًا على تركيبة الكيموس. في الكلاب ، تم إثبات أن هذه الزيادة في تدفق الدم أثناء امتصاص المغذيات تتحول إلى الطبقة المخاطية على وجه الخصوص - موقع امتصاص المغذيات واستقلاب الدواء. 32 ، 44 ، 73 ، 75

ارتباط البروتين

العامل الآخر الذي قد يؤثر على مدى استقلاب جدار الأمعاء هو جزء الدواء غير المرتبط المقدم إلى إنزيمات التمثيل الغذائي. ومع ذلك ، فإن الأدلة على تأثير ارتباط بروتين البلازما على مدى التمثيل الغذائي في الأمعاء متضاربة. 32 ، 67 ، 72 ، 76-80 مؤخرًا ، أفاد Fisher & Labissiere 77 أنه في إحدى دراساتهم المبكرة ، تم تطبيق تصحيحات ربط بروتين البلازما على التصفية الجهادية ، ولكن لم تكن مطلوبة للتنبؤ باستخراج الميدازولام المعوي في القرود cynomolgous ، منذ الدواء. لم يتصل بعد بمكونات ارتباط البلازما أثناء الامتصاص من خلال طبقة الخلايا المعوية المخاطية الخارجية التي تحتوي على CYPs النشطة. افترض هول وزملاؤه أن درجة عالية من الارتباط بالبروتين من شأنها تعديل التصفية داخل الخلايا المعوية عندما يتم تسليم الدواء إلى موقع التمثيل الغذائي عبر الدوران الجهازي ، نظرًا لأن ارتباط البروتين يحد من الانتشار خارج الشعيرات الدموية ، فإنه لن يؤثر على استقلاب الخلايا المعوية. عند تقديم الدواء للإنزيم عن طريق الامتصاص المباشر من تجويف الأمعاء. 78 وخلصوا إلى أن معدل التمثيل الغذائي المعتمد على CYP3A للميدازولام بواسطة الخلايا المعوية هو دالة لتركيز الدواء داخل الخلايا وليس تركيزًا مخفضًا بواسطة الجزء الخالي من البلازما. وبالمثل ، في العمل الأخير الذي قام به يانغ وزملاؤه ، كان التنبؤ بعملية التمثيل الغذائي لجدار الأمعاء للعديد من ركائز CYP3A من خلال ما يسمى بـ "Q".القناة الهضمية تم تحسين النموذج بشكل واضح عندما افترض أن الكسر الحر هو الوحدة. 72 من ناحية أخرى ، دعمت الدراسات التي أجريت على الطبقة الأحادية الخلية CYP3A4 المعبرة عن Caco-2 دورًا لربط بروتين المصل في تحديد مدى استخراج الممر الأول المعوي من saquinavir ، وهو مثبط البروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية الذي يتم استقلابه على نطاق واسع وإفرازه بشكل فعال. 79 باختصار ، ما إذا كان ارتباط بروتين البلازما يؤثر على معدل مرور الدواء عبر الخلية ، وبالتالي يكون له تأثير على استخراج الأمعاء ، غير واضح ويتطلب مزيدًا من الفحص.

نظام السيتوكروم P450

يحدث طيف من تفاعلات التحول الأحيائي في جسم الثدييات ، وأكثرها شيوعًا هي الأكسدة التي يتم تحفيزها بواسطة نظام CYP ، وهي عائلة كبيرة من بروتينات الدم الموجودة بشكل أساسي على غشاء الشبكة الإندوبلازمية والغشاء الداخلي للميتوكوندريا للخلايا. 67 ، 81-86 من الناحية الهيكلية ، يتم تصنيف متشابهات CYP إلى عائلات وعائلات فرعية بناءً على تشابه تسلسل الأحماض الأمينية. 82 ، 87 في هذا النظام ، يتم وضع بروتينات CYP التي تحتوي على أكثر من 40٪ من هوية الأحماض الأمينية في نفس العائلة ، والتي تم تحديدها بواسطة رقم عربي. إذا كانت التسلسلات أكثر من 55٪ متطابقة ، فإن الإنزيمات تنتمي إلى نفس الفئة الفرعية ، يشار إليها بحرف كبير. أخيرًا ، يتم تمثيل كل إنزيم فردي برقم عربي بعد الحرف. يُشار إلى الجين المرتبط بالإنزيم بخط مائل. 87 ، 88 لدى البشر 57 جينة وظيفية مفترضة وما لا يقل عن 58 جينة خادعة ، مقسمة على 18 عائلة من CYP الجينات و 43 فصيلة فرعية فقط عدد صغير نسبيًا من البروتينات المشفرة يساهم بشكل كبير في استقلاب الأدوية. 83 ، 84 ، 89 ، 90 يبدو أنه في البشر ، يشارك 15 إنزيم CYP بشكل أساسي في التمثيل الغذائي للأجانب ، وجميعهم تقريبًا ينتمون إلى ثلاث عائلات رئيسية من P450: CYP1 و CYP2 و CYP3. 85-87 التمثيل الغذائي من خلال نظام CYP له أهمية خاصة لأن الغالبية العظمى من الأدوية والعقاقير المرشحة والمرشحين قبل السريرية هي ركائز CYPs. بشكل جماعي ، يمكن أن يعزى ما يقرب من 80 ٪ من التمثيل الغذائي التأكسدي للأدوية شائعة الاستخدام إلى إنزيمات CYP. 16 ، 86 ، 89 ، 91 عادةً ما ينتج عن التحول الأحيائي مركبات أكثر مقاومة للماء وأقل نشاطًا بيولوجيًا ، والتي يسهل إفرازها. ومع ذلك ، تفشل هذه الاستراتيجية في عدد من الحالات ، على سبيل المثال عندما ينتج عن التحول الأحيائي مستقلب أكثر دهنًا و / أو أكثر تفاعلًا. 92 ، 93

بالإضافة إلى استقلاب الدواء ، تعتبر إنزيمات CYP مهمة في التمثيل الغذائي المؤكسد والبيروكسيد والاختزال للمركبات الذاتية مثل المنشطات والأحماض الصفراوية والأحماض الدهنية والبروستاجلاندين والأمينات الحيوية والريتينويدات. 86 ، 87 ، 94

إنزيمات السيتوكروم P450 المعوية

توفر الوظيفة الامتصاصية الكبيرة للأمعاء الدقيقة البشرية إطارًا لدور التمثيل الغذائي المعزز لهذا العضو ، مما يشكل حاجزًا مهمًا أمام الامتصاص الجهازي للأجانب الحيوية. على الرغم من أن الكبد بشكل عام هو العضو الذي يتمتع بأعلى نشاط استقلاب للدواء ، 3 ، 95-97 ، فإن الخلايا المعوية في ظهارة الأمعاء الدقيقة هي أيضًا موقع مهم محتمل لاستقلاب الدواء وقد تؤثر بشكل كبير على التمثيل الغذائي العام والنشاط والتسبب في الإصابة بالسرطان. xenobiotics. سهلت التطورات في تنقية البروتين والطرق الكيميائية المناعية في العقود الأخيرة توصيف وتقدير إنزيمات CYP الفردية حتى في الأنسجة ذات الوفرة الأقل من الإنزيمات الفردية.

حتى الآن ، تم إجراء عدة محاولات لتحديد محتوى CYP في الأمعاء الدقيقة للإنسان ، وكشف عن محتوى بروتين متوسط ​​يتراوح من 20 إلى 210 بمول / ملغ ، مما يشير إلى تباين كبير في تعبير CYP المعوي. 4 ، 5 ، 80 ، 98 توزيع CYPs على طول الأمعاء الدقيقة غير منتظم. 3 ، 96 ، 98 إجمالي محتوى CYP ، كدالة للبروتين الميكروسومي ، يزيد بشكل طفيف من الاثني عشر إلى الصائم ثم ينخفض ​​باتجاه الدقاق. علاوة على ذلك ، يختلف التعبير عن إنزيمات CYP داخل الزغابات المعوية الدقيقة ، مع وجود أعلى تركيز في الخلايا المعوية الناضجة التي تبطن طرف الزغابات ، وهو الموقع الرئيسي لامتصاص المركبات التي يتم تناولها عن طريق الفم. تحتوي الخلايا الكأسية والخلايا الظهارية في التجاويف الموجودة بين الزغابات على مستويات أقل بكثير من إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء. 99-103

كثيرًا ما يستخدم إجراء تصحيح البروتين الهيكلي الخلوي ، والذي يعمل كمعيار داخلي للخلايا المعوية ، لتطبيع محتوى البروتينات الأخرى فيما يتعلق بعوامل مثل عمق الخزعة وتحلل البروتين. 104 ومع ذلك ، يجب توخي الحذر عند إجراء مقارنات بين بروتين الإنزيم والنشاط التحفيزي ، نظرًا لأن الدراسات غالبًا ما تختلف في مصدر الأنسجة المعوية (على سبيل المثال ، الفردية مقابل المجمعة) ، وقطاع الأمعاء الدقيقة المستخدمة ، والطريقة المستخدمة عزل الخلايا المعوية. 105-108 نتيجة لذلك ، عادةً ما يتم التعبير عن معدلات التمثيل الغذائي التي يتم الحصول عليها بطرق مختلفة في وحدات مختلفة: عادةً ما يتم التعبير عن البيانات المستمدة من الدراسات ذات الشرائح الدقيقة المقطوعة بالملغ من بيانات بروتين أنسجة الأمعاء من الميكروسومات المحضرة بعد الكشط لكل مجم من الميكروسومات المخاطية يتم التعبير عن بيانات البروتين التي تم الحصول عليها باستخدام الميكروسومات المحضرة بعد الشطف لكل مجم من البروتين الميكروسومي للخلايا المعوية. 109 لمقارنة النتائج التي تم الحصول عليها في دراسات مختلفة بشكل مناسب ، يجب التعبير عن البيانات في نفس الوحدات.

CYP3A

لقد أصبح واضحًا على مدار العشرين عامًا الماضية ، وعلى الأخص خلال السنوات العشر الماضية ، أن CYP3A (أي CYP3A3 / CYP3A4 ، CYP3A5 ، CYP3A7 و CYP3A43 84 ، 110 ، 111) هي الفصيلة الفرعية السائدة في CYP في الأمعاء الدقيقة ، والتي تمثل 70-80٪ من إجمالي محتوى الأمعاء من CYP. 3 ، 4 ، 98-101 ، 104 ، 112 إجمالي محتوى بروتين CYP3A في الميكروسومات المحضرة من كشط الغشاء المخاطي الذي تم الحصول عليه من المناطق القريبة من 31 أمعاء دقيقة من متبرع بشري بلغ متوسطها 50 ميكرومول / ملجم بروتين مجهري وتراوحت من 18 إلى 151 بمول / ملجم ، مما يمثل عائلة CYP الأكثر وفرة في كل من المتبرعين. 4 بلغ متوسط ​​محتوى البروتين CYP3A الذي تم الحصول عليه في بروتين متجانس الصائم بواسطة لين وزملاؤه 19 ميكرومول / ملجم بروتين متجانس في 31 عينة. 113 إلى جانب إجمالي محتوى CYP ، فإن توزيع فصيلة CYP3A ليس موحدًا على طول الأمعاء الدقيقة ، حيث يكون أعلى بشكل عام في المناطق القريبة من الأمعاء الدقيقة. تم العثور على محتوى 3 ، 78 ، 80 CYP3A في الميكروسومات المعوية المحضرة من كشط الغشاء المخاطي من 20 أمعاء دقيقة كاملة الطول 30.6 بمول / ملغ في الاثني عشر ، و 22.6 بمول / ملغ في الصائم و 16.6 بمول / ملغ في اللفائفي وعرضت بين الأفراد تقلبات تتراوح من أقل من 3 إلى 91 pmol / mg في الاثني عشر ، من 2 إلى 98 pmol / mg في الصائم ومن أقل من 2 إلى 60 pmol / mg في الدقاق. لحساب متوسط ​​كتلة البروتين الميكروسومي داخل كل منطقة من الأمعاء الدقيقة ، قدرت كمية CYP3A الإجمالية بـ 9.7 و 38.4 و 22.4 نانومولات في الاثني عشر والصائم والدقاق على التوالي. 80 كانت نتائج باين وزملائه في توافق جيد مع القيم التي أبلغ عنها شميدلين رين وزملاؤه ، الذين قاموا بتحليل محتوى CYP3A ونشاط هيدروكسيل الميدازولام في ميكروسومات محضرة من كشط الغشاء المخاطي لعينات الاثني عشر والصائم من ثمانية متبرعين بشريين. كان محتوى CYP3A الميكروسومي 41.3 ± 30.5 pmol / mg في الاثني عشر و 39.7 ± 31.2 pmol / mg في الصائم. 114 بشكل عام ، كان محتوى البروتين الميكروسومي CYP3A مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بالتصفية الجوهرية للغشاء المخاطي لركيزة CYP3A المعروفة ميدازولام ، 22 ، 78 ، 80 ، 104 ، 114 ، 115 مما يكشف عن تخليص استقلابي أعلى بشكل عام في مستحضرات الكبد مقارنة بالأمعاء الدقيقة داخل الجسم. الأمعاء الدقيقة ، كانت القدرة الأيضية أقل بكثير للجزء البعيد مقارنة بالأمعاء الدقيقة القريبة. وبالمثل ، فإن محتوى CYP3A الصائغي والميكروسومي المتوسط ​​من الإثني عشر واللفائفي الذي أبلغ عنه باين وزملاؤه يمثل 44 ٪ و 32 ٪ و 24 ٪ من متوسط ​​محتوى CYP3A الكبدي الكلي ، على التوالي. ومع ذلك ، عند حساب محتوى البروتين الميكروسومي والوزن الرطب للعضو ، كان إجمالي كمية الأمعاء من بروتين CYP3A منخفضًا جدًا مقارنة بالكمية المحسوبة لبروتين CYP3A في الكبد (70 نانومول في الأمعاء الدقيقة مقابل 5490 نانومول في الكبد). نتيجة لذلك ، كان إجمالي التصفية الجوهرية غير المقيدة للميدازولام للأمعاء الدقيقة بأكملها ، المقدرة على أساس التصفية الجوهرية الميكروسومية ، ومحتوى CYP3A الميكروسومي وإجمالي كمية CYP3A الإقليمية ، منخفضة جدًا عند 1.4٪ تقريبًا من تلك الموجودة في كبد بشري متوسط ​​(0.21 مقابل 15.8 لتر / دقيقة).80 ومع ذلك ، أشارت العديد من الدراسات إلى أن نسبة الاستخراج المعوي كانت مماثلة لتلك الموجودة في الكبد (على سبيل المثال 0.43 ± 0.24 مقابل 0.44 ± 0.14 للميدازولام 22) ، مما يشير إلى أن التمثيل الغذائي المعوي يمكن أن يساهم بشكل كبير في التمثيل الغذائي للمرور الأول لركائز CYP3A التي يتم تناولها عن طريق الفم. . تم تلخيص التوافر الكبدي والأمعاء للعديد من ركائز CYP3A ، المحسوبة من البيانات داخل الجسم الحي ، مؤخرًا بواسطة Galetin وزملاؤه ، وكشفوا عن ذلك بالنسبة لبعض الركائز (مثل تريازولام وتاكروليموس) ، المعوية المنافس أو حتى يتجاوز استخراج الكبد. 106

CYP3A4

بصفته المُتجانِس الرئيسي بين فصيلة CYP3A الفرعية ، يمثل CYP3A4 أكثر نظائر الإنزيم المتجانسة التي يتم التعبير عنها بشكل ثابت والأكثر وفرة في الأمعاء الدقيقة والكبد البالغة ، 3-5 ، 80 ، 96 ، 98-101 ، 104 ، 108 ، 112 ، 117-120 على الرغم من ذلك من المتفق عليه عمومًا أن CYP3A4 لا يتم تنظيمها بشكل متناسق في هذه الأنسجة. 22 ، 80 ، 104 ، 113 ، 121 تم نشر نتائج متضاربة فيما يتعلق بمدى التعبير عن CYP3A4 في الأمعاء الدقيقة للإنسان عند مستويات الرنا المرسال والبروتين والنشاط. كما هو موضح سابقًا ، تؤثر شروط شراء الأعضاء وإجراءات التحضير للميكروسومات المعوية على النتائج المتعلقة بكمية CYP والنشاط التحفيزي. علاوة على ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن التدرج المبلغ عنه لتعبير CYP3A4 على طول الأمعاء الدقيقة ، وكذلك ما يصل إلى 30 ضعفًا بين التباين الفردي في التعبير المعوي CYP3A4 ، يساهم في النتائج غير المتسقة التي أبلغ عنها مؤلفون مختلفون. 3-5 ، 21 ، 22 ، 26 ، 80 ، 99-101 ، 104 ، 108 ، 118 ، 119 ، 122 ، 123

لإعطاء بعض الأمثلة ، كان متوسط ​​محتوى CYP3A4 (17 pmol / mg بروتين متجانس) بين 31 عينة من الغشاء المخاطي للصائم التي حصل عليها لين وزملاؤه أقل بكثير من القيم التي أبلغ عنها واتكينز وزملاؤه (70 pmol / mg microsomal protein) وبواسطة de Waziers وزملاؤهم (حوالي 160 بمول / ملجم في الاثني عشر ، 120 بمول / ملجم في الصائم و 70 بمول / ملجم بروتين ميكروسومي في الدقاق). أبلغ باين وزملاؤه عن تباين كبير بين الأفراد ، حيث يتراوح محتوى البروتين CYP3A4 من 8.8 إلى 150 بمول / ملجم (متوسط ​​43 بمول / ملجم) في ميكروسومات محضرة من كشط مخاطي تم الحصول عليها من الجزء القريب من 31 متبرع بشري الأمعاء الدقيقة. 4 كان متوسط ​​محتوى CYP3A4 في الخلايا المعوية المعزولة من الغشاء المخاطي في الاثني عشر أو الصائم الذي وجده فون ريختر وزملاؤه (76 بمول / ملجم بروتين متجانس ، يقابل 210 بمول / ملجم بروتين ميكروسومي) مرتفعًا مثل أو أعلى من القيم المبلغ عنها للأمعاء محتوى عائلة CYP3A بأكملها. استنتج المؤلفون أن المحتوى العالي من بروتين CYP3A4 الذي تم الحصول عليه في دراستهم يمكن أن يُعزى إلى استخدام الخلايا المعوية المعزولة بدلاً من الكشط المخاطي ، واقترحوا عاملاً (2.8 لمحتوى CYP3A4 المعوي) لتسهيل المقارنة من النتائج المستمدة من تجانس الأنسجة مع الدراسات التي اعتمدت على استخدام البروتين الميكروسومي. مع هذا التصحيح ، كانت النتائج في اتفاق معقول مع القيم التي تم الحصول عليها في خلايا الأمعاء مع قسطرة نضح متعددة اللمعان (36 بمول / ملجم بروتين متجانس). 107 ومع ذلك ، فإن ملاحظة فون ريختر وزملائه أن محتوى CYP3A4 في عينات الأمعاء الدقيقة كان أعلى بثلاث مرات تقريبًا من متجانسات الكبد التي تم الحصول عليها من نفس الأشخاص 121 يتعارض مع الرأي الحالي القائل بأن محتوى CYP3A4 المعوي بشكل عام أقل من تلك الموجودة في الكبد ، 3 ، 34 ، 113 أو على الأكثر تظهر نطاقًا في القيم التي تتداخل مع تلك الموجودة في الكبد. 4 ، 5 ، 21 ، 22 ، 80 ومع ذلك ، يجب أن نتذكر أنه على الرغم من أن محتوى CYP3A4 المحدد في الأمعاء الدقيقة القريبة يمكن مقارنته ، أو أقل إلى حد ما ، من المحتوى المحدد في الكبد ، فإن إجمالي محتوى CYP3A4 المقدر في الكل الأمعاء أصغر بكثير من تلك الموجودة في الكبد بالكامل 3 ، 78 ، 80 بسبب انخفاض إنتاج البروتين الميكروسومي في الأمعاء الدقيقة 10 ، 124 وارتفاع وزن أعضاء الكبد البشري (حوالي 1800 جم) مقارنة بالأمعاء الدقيقة (حوالي 650 جم). 31 تمشيا مع مستويات البروتين في CYP3A4 ، تم الإبلاغ أيضًا عن أن نشاط الإنزيم يكون أعلى في الكبد من الأمعاء الدقيقة حتى لو تم التعبير عنه لكل ملجم من البروتين الميكروسومي. 3 ، 98 ، 104 ، 125 ، 126 على سبيل المثال ، كان نشاط الاريثروميسين ديميثيلاز مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بكميات CYP3A4 في الكبد والأمعاء الدقيقة ، حيث كان أعلى في الكبد منه في الاثني عشر والصائم ، وبالتالي أعلى من في الدقاق. على النقيض من ذلك ، كانت القيم المبلغ عنها لنشاط التستوستيرون 6β-هيدروكسيلاز المعوي (3.2 نانومول / دقيقة لكل مجم) أقل قليلاً فقط من القيم المنشورة للميكروسومات الكبدية (4.5-4.9 نانومول / دقيقة لكل مجم) ، 127 تشير إلى أن تختلف المساهمات النسبية لـ CYP3A4 الكبدية والمعوية في التمثيل الغذائي الشامل للمرور الأول بين الأدوية. ومع ذلك ، كما نوقش سابقًا ، فإن التباين الكبير بين الأفراد في كل من النشاط التحفيزي وتعبير CYP3A4 يجعل من الصعب تحديد أو حتى التنبؤ بمدى خضوع ركيزة CYP3A4 لعملية التمثيل الغذائي المعوي. 80 ، 104 ، 118 ، 121 ، 126 تمت مراجعة أسباب الاختلافات بين الأفراد في تعبير إنزيم CYP3A والفهم الحالي والآثار المترتبة على التباين الجيني في إنزيمات CYP3A بواسطة لامبا وزملائها. 111

CYP3A5

يتبع تعبير CYP3A5 المعوي نمطًا متعدد الأشكال ، مشابهًا للنمط الموجود في الكبد ، 104 ، 111 ، 113 ، 118 ، 128-130 مما أدى إلى بعض الخلاف بشأن مدى تعبير CYP3A5 في mRNA وكذلك على مستوى البروتين. أفاد العديد من المؤلفين أن CYP3A5 mRNA كان قابلاً للاكتشاف في جميع تحقيقات الأمعاء الدقيقة التي تم اختبارها ، 100 ، 112 ، 118 ، 119 ، 123 ولكن تم الإبلاغ أيضًا عن غياب CYP3A5 mRNA. 99 في وقت لاحق ، اكتشف بعض المؤلفين أنفسهم 100 مرنا CYP3A5 في ميكروسومات من جميع مناطق الجهاز الهضمي من متبرعة بشرية واحدة. ومع ذلك ، فإن اكتشاف mRNA لا يعني بالضرورة التعبير عن البروتين المقابل ، لأن mRNA قد يترجم أو لا يترجم إلى بروتين. أفاد 98 جيبس ​​وزملاؤه أنه تم العثور على بروتين CYP3A5 في خمسة من كل 13 كبدًا وثلاثة من ثمانية مستحضرات ميكروية معوية ، مما يشير إلى أن CYP3A5 يتم التعبير عنه بشكل متنوع في كلا الأنسجة. 131 في دراسة سابقة ، كان بروتين CYP3A5 قابلاً للاكتشاف بسهولة في خمسة من 20 من الاثني عشر ، ويمكن اكتشافه بتجارب إضافية في تسع عينات أخرى ، مما يشير إلى أن CYP3A5 يتم التعبير عنه بشكل شائع في الأمعاء الدقيقة للإنسان 104 ومع ذلك ، لم يتم تقديم أي بيانات. في الآونة الأخيرة ، تم اكتشاف بروتين CYP3A5 بسهولة في 11 من 31 أمعاء دقيقة من متبرع بشري (35٪) ومثل 3-53٪ (متوسط ​​27٪) من إجمالي محتوى CYP3A (CYP3A4 + CYP3A5). 4 كان متوسط ​​محتوى البروتين الذي تم الحصول عليه في 11 عينة مع CYP3A5 يمكن اكتشافه بسهولة هو 16 بمول / ملجم بروتين ميكروسومي (النطاق 4.9 - 25). وبالمثل ، أفاد لين وزملاؤه أنه من بين 31 عينة من المتبرعين القوقازيين ، كان لدى 87 ٪ نطاق CYP3A5 خافت أو قابل للقياس الكمي ، يتراوح من 0.5 (يمكن اكتشافه ولكن غير قابل للقياس الكمي) إلى 19.8 pmol / mg من البروتين المتجانس. تمكن 113 فون ريختر وزملاؤه من اكتشاف بروتين CYP3A5 في جميع العينات المعوية التي تم فحصها ، لكن المستويات كانت أقل من الحد الكمي (& lt 0.25 pmol / mg بروتين متجانس) في معظم العينات ، 121 بينما لم يتمكن Zhang وزملاؤه وكامينسكي وتشانغ للكشف عن بروتين CYP3A5 في أي من العينات التي تم اختبارها. 98 ، 132 في دراسة أخرى ، أظهر تحليل اللطخة الغربية لـ 20 من المستحضرات المعوية وجود بروتين CYP3A5 على طول الأمعاء الدقيقة بأكملها في أربعة مستحضرات. 80 ومن المثير للاهتمام ، بالنسبة إلى الأمعاء التي كان فيها نطاق CYP3A5 قابلاً للقياس الكمي ، انخفضت نسبة CYP3A5 إلى CYP3A4 من الاثني عشر إلى الصائم ثم زادت في الدقاق إلى قيم مماثلة أو أكبر من تلك التي لوحظت في الاثني عشر. هذا يتوافق مع التقارير السابقة لـ CYP3A5 التي تمثل إنزيم CYP3A الرئيسي الموجود في القولون. 26 ، 100 ، 101 ، 118 ، 133

نظرًا لأن CYP3A5 و CYP3A4 لهما خصائص متداخلة من الركيزة ، فمن الصعب فصل المساهمات النسبية للأنزيمين في التمثيل الغذائي بوساطة CYP3A. اقترح 134 Lown وزملاؤه أن وجود CYP3A5 المكتشف في الأمعاء الدقيقة القريبة للإنسان لم يؤثر على التمثيل الغذائي الكلي للميدازولام الذي تم قياسه ، 104 في حين أن توصيف النمط الجيني CYP3A5 والنمط الظاهري في عدد كبير من الكبد والأمعاء الدقيقة أظهر ارتباطًا أفضل بين إجمالي الميدازولام. نشاط الهيدروكسيل ومحتوى CYP3A عندما تم تضمين مساهمة CYP3A5. 113 بالإضافة إلى ذلك ، ثبت أن CYP3A5 المعوي ، جنبًا إلى جنب مع CYP3A5 الكبدي ، يلعبان دورًا مهمًا في عملية التمثيل الغذائي للمرور الأول للتاكروليموس الفموي. 135

ومع ذلك ، تشير العديد من الدراسات إلى أن تعبير CYP3A4 يسود بشكل كبير على تعبير CYP3A5 في الخلايا المعوية المعوية البشرية الصغيرة ، مما يشير إلى أن CYP3A5 يلعب دورًا ثانويًا فقط في التمثيل الغذائي المعوي لركائز CYP3A في معظم المواد. ومع ذلك ، قد يظل CYP3A5 مسؤولاً عن الاختلافات بين الأفراد في إزالة بعض ركائز CYP3A. 80

CYP3A7

أما المُتجانِس الرئيسي الثالث لفصيلة CYP3A فهو CYP3A7 ، وهو الشكل الإسوي السائد الذي تم اكتشافه في كبد الجنين البشري. تم اكتشاف 112، 136-139 CYP3A7 mRNA في 64٪ من 59 خزعة من الاثني عشر من المرضى البيض الذين تتراوح أعمارهم بين شهر واحد و 17 عامًا ، ولكن بمستوى أقل بكثير من CYP3A4 و CYP3A5. 140 وبالمثل ، أبلغ كانابارو وزملاؤه وبورك وزملاؤه عن تعبير قابل للقياس ، وإن كان منخفضًا جدًا ، عن CYP3A7 mRNA في معظم عينات الأمعاء الدقيقة التي تم فحصها. 118 ، 141 على النقيض من ذلك ، كان معظم المؤلفين غير قادرين على اكتشاف و / أو تحديد كمية CYP3A7 في الأمعاء الدقيقة البشرية ، 98 ، 100 ، 112 ، 119 مما يشير إلى أن مساهمة CYP3A7 في تخليص الأمعاء المعتمد على CYP3A لا يكاد يذكر. 120

CYP3A43

يبدو أن CYP3A43 الأقل أهمية هو CYP3A43 ، حيث لا يمكن اكتشافه في الأمعاء الدقيقة للإنسان. 112 ، 120 ، 142 لقد تم اقتراح أن CYP3A43 من المحتمل أن يكون بروتينًا كاذبًا بدون أي وظيفة في خلايا الثدييات. 143

ملخص CYP3A

باختصار ، تمثل فصيلة CYP3A ككل ، وتحديداً CYP3A4 ، الأنواع السائدة في استقلاب الدواء في المرحلة الأولى الموجودة في البشر ، وبالتالي تؤثر بشكل كبير على التوافر الحيوي للعقاقير عن طريق الفم. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تفسر الاختلافات في تعبير ونشاط CYP3As الصغيرة في الكبد والأمعاء الدقيقة التباين بين الأفراد في التمثيل الغذائي بوساطة CYP3A.

CYP2C

بصرف النظر عن CYP3A ، يتم التعبير عن عدد محدود جدًا من CYPs إلى حد ملحوظ في الأمعاء الدقيقة للإنسان مقارنةً بالكبد. 4 ، 97 ثاني أكثر فصيلة CYP التي تم التعبير عنها بكثرة في الكبد البشري وعلى طول الأمعاء الدقيقة هي CYP2C. 3 ، 4 ، 97 ، 98 ، 127 تشير التقديرات إلى أن الفصيلة الفرعية CYP2C مسؤولة عن استقلاب ما يقرب من 20 ٪ من الأدوية الموصوفة سريريًا. يبدو أن جميع CYP2Cs البشرية الشائعة (أي CYP2C8 و CYP2C9 و CYP2C18 و CYP2C19) يتم التعبير عنها في الأمعاء الدقيقة البشرية ، على الأقل على مستوى mRNA. 146 مؤخرًا ، وصف باين وزملاؤه مساهمات إنزيمات CYP الفردية في إجمالي محتوى CYP المعوي الدقيق القريب في 31 من الأمعاء الدقيقة المانحة. كما هو موضح أعلاه ، كان CYP3A يمثل غالبية (∼80 ٪) من 11 P450s التي تم فحصها. CYP2C ، ثاني أكثر الإنزيم السائد ، يمثل حوالي 18 ٪ من إجمالي محتوى CYP المعوي. 4 بالنسبة إلى CYP3A4 ، انخفض محتوى CYP2C بشكل كبير في الأمعاء الدقيقة البعيدة ، على الرغم من اختلاف مستويات كل شكل بشكل مختلف على طول الأمعاء. 98 ضمن عائلة CYP2C الفرعية ، تم العثور على العضو الأكثر وفرة والأكثر أهمية ليكون CYP2C9 ، يليه CYP2C19. 4 ، 127 ، 145-149 ومع ذلك ، كان متوسط ​​محتويات البروتين الميكروسومي أقل بكثير من تلك التي تم الإبلاغ عنها للكبد (∼8 pmol / mg للأمعاء CYP2C9 مقابل 73 pmol / mg للكبد CYP2C9 و 1 pmol / mg للأمعاء CYP2C19 مقابل 14 pmol / mg للكبد CYP2C19). 4 ، 147 ، 150 تم اكتشاف كلا الإنزيمين بسهولة في جميع أمعاء المتبرعين الـ 31 ، لكنهم أظهروا تباينًا كبيرًا بين الأفراد. على النقيض من ذلك ، لم يتم اكتشاف بروتين CYP2C8 في أي من المتبرعين. كانت النتائج متوافقة جيدًا مع ملاحظات Läpple وزملائه في دراسة سابقة ، حيث كان ترتيب تعبير بروتين CYP2C في عينات من الأمعاء الدقيقة القريبة التي تم الحصول عليها من 15 مريضًا هو CYP2C9 (2 pmol / mg بروتين) و gt CYP2C19 ( 1.5 pmol / mg بروتين) & lt CYP2C8 (محتوى أقل من حد القياس الكمي في جميع العينات المعوية) & gt CYP2C18 (لم يتم اكتشافه). 148 وفقًا لبيانات باين وزملائه ، قُدر محتوى بروتين CYP2C9 المعوي بنحو 10 أضعاف في الأمعاء (∼2 pmol / mg بروتين) مقارنة بالكبد (∼20 pmol / mg بروتين). 148

على عكس الملاحظات المذكورة أعلاه ، أبلغ جلايسر وزملاؤه عن تعبير بروتين CYP2C8 و CYP2C9 في جميع العينات تقريبًا ، بينما لم يتمكنوا من اكتشاف CYP2C19 في خلايا الأمعاء. 107 قد يكون هذا التناقض ناتجًا عن استخدام مستحضرات الخلايا المعوية السقيفة على عكس الميكروسومات المحضرة من الخزعات المعوية. يبدو أن CYP2C18 mRNA لا يُترجم إلى بروتين إلى حد كبير ، حيث لم يتم العثور على بروتين CYP2C18 بكميات يمكن اكتشافها في الأنسجة البشرية ، 146 ، 148 على الرغم من أن CYP2C18 mRNA يساهم بشكل كبير في التعبير الإجمالي لـ CYP2C mRNA. على أي حال ، يبدو أن CYP2C18 أقل أهمية من الناحية السريرية ، حيث يُعرف عدد قليل نسبيًا من ركائز CYP2C18. 144 ، 151 فيما يتعلق بأنشطة CYP2C ، اقترح Galetin و Houston نشاط تحفيزي معوي وكبدي مشابه (لكل pmol من إنزيم CYP) لـ CYP2C9 و CYP2C19 بعد تصحيح فقدان النشاط في الميكروسومات المعوية بسبب طريقة عزل الخلايا المعوية. 105 ومع ذلك ، تشير معظم الملاحظات إلى أن الأمعاء ستقدم مساهمة طفيفة في التمثيل الغذائي الشامل للمرور الأول لركائز دواء CYP2C. على سبيل المثال ، يكون نشاط CYP2C9 تجاه ركيزة العلامة ديكلوفيناك أعلى بشكل واضح في الكبد منه في الأمعاء الدقيقة. 127 ، 148 وبالمثل ، فإن المتوسط ​​الخامسالأعلى قيمة معوية ستم العثور على نشاط -mephenytoin 4′-hydroxylase (CYP2C19) ليكون أقل بشكل ملحوظ من القيم المنشورة لميكروسومات الكبد البشري ، 127 و paclitaxel 6α-hydroxylation عبر CYP2C8 في الميكروسومات المعوية تم الإبلاغ عنها لتكون مهملة. 105 ، 150 ولكن بسبب التباين الكبير بين الأفراد في محتوى CYP2C ونشاطه ، قد يكون CYP2C المعوي مهمًا في بعض الأفراد بالنسبة للركائز ذات التوافر الحيوي الفموي المنخفض (مثل فلوفاستاتين). 4 ، 127 ، 144 ، 152 ، 153

CYP2J

شكل إسوي آخر يمكن اكتشافه بسهولة في الأمعاء الدقيقة للإنسان والعديد من الأنسجة الأخرى ، بما في ذلك القلب والكلى والمشيمة والعضلات الهيكلية ، هو CYP2J2. 4 ، 112 ، 154-158 لقد تم اقتراح أن منتجات CYP2J تشارك في إطلاق الببتيدات العصبية المعوية ، والتحكم في حركية الأمعاء و / أو تعديل نقل السوائل المعوية / الإلكتروليت. 158 علاوة على ذلك ، يولد CYP2J2 أحماض إيبوكسي إيكوزاترينويك الواقية للقلب (EETs) ، وهي منتجات الإيبوكسيد الرئيسية لحمض الأراكيدونيك بوساطة CYP2J2. 159 ، 160 دراسات في المختبر اقترحت أنه بالإضافة إلى هذه الأدوار الفسيولوجية المحتملة ، قد يساهم CYP2J2 في التمثيل الغذائي للمرور الأول للأدوية العلاجية مثل أستيميزول ، 161-163 إيباستين 164 ، 165 وتيرفينادين. 163 على عكس محتوى CYP3A و CYP2C والنشاط التحفيزي المرتبط به ، والذي يميل إلى أن يكون الأعلى في المنطقة القريبة وينخفض ​​تدريجيًا نحو المنطقة البعيدة ، فإن تعبير البروتين CYP2J2 ثابت نسبيًا في جميع أنحاء الجهاز الهضمي بأكمله من المريء إلى القولون. 158 علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن الاختلافات بين الأفراد في التعبير المعوي لبروتينات CYP2J2 لتكون منخفضة نسبيًا. تم اقتراح أن النمط المختلف لتعبير CYP2J2 يرجع جزئيًا إلى عدم استجابته للعوامل المحرضة ، إلى جانب التعبير الموثق في أنواع الخلايا الأخرى ، بما في ذلك الخلايا العقدية اللاإرادية للأعصاب وخلايا العضلات الملساء. 158 كان متوسط ​​محتوى البروتين CYP2J2 في الأمعاء الدقيقة البشرية القريبة 0.9 pmol / mg ، ويمكن اكتشافه في جميع العينات الـ 31 التي تم تحليلها. ومع ذلك ، فإن المحتوى النوعي المنخفض (1.4 ٪ فقط من إجمالي بروتين CYP المعوي المناعي) يثير التساؤل حول ما إذا كان يساهم حقًا بشكل كبير في التمثيل الغذائي للمرور الأول للأدوية.

CYP2D6

تم الإبلاغ عن العديد من CYPs الأخرى في الأمعاء الدقيقة للإنسان ، على الرغم من أنها غالبًا ما تكون منخفضة جدًا وغالبًا في بعض الأفراد الذين تم اختبارهم فقط. CYP2D6 ، إنزيم CYP متعدد الأشكال للغاية ، 48 ، 94 هو أحد أكثر السيتوكرومات السائدة من حيث عدد الأدوية التي تشكل ركائز. 16 ، 143 ، 166 ، 167 يمكن العثور على تقارير متضاربة في الأدبيات حول دور التمثيل الغذائي المعوي بوساطة CYP2D6. على الرغم من أن CYP2D6 كان قابلاً للاكتشاف في 29 من 31 فردًا تم اختبارهم ، إلا أن مساهمته في إجمالي CYP المعوي كانت ضئيلة (& lt1٪ يعني محتوى البروتين 0.5 pmol / mg microsomal protein). وهكذا ، خلص المؤلفون إلى أنه من غير المرجح أن يلعب الشكل المعوي دورًا مهمًا. 4 وبالمثل ، أفاد Madani وزملاؤه 168 أن متوسط ​​محتوى CYP2D6 في المستحضرات الميكروسومية الصائمية البشرية كان أقل من 8 ٪ من متوسط ​​محتوى الكبد (0.9 مقابل 13 pmol / mg microsomal protein). علاوة على ذلك ، كان إجمالي التصفية الجوهرية في المختبر (لكل مجم من البروتين الميكروسومي) للميتوبرولول CYP2D6 أقل بنحو 30 ضعفًا في الصائم مقارنة بالميكروسومات الكبدية (0.7 مقابل 19.7 ميكرولتر / دقيقة لكل مجم). على غرار معظم إنزيمات CYP الأخرى ، يميل النشاط التأكسدي وكذلك محتوى البروتين CYP2D6 إلى الذروة في أقسام الصائم القريبة وينخفض ​​باتجاه الجزء البعيد من الدقاق. بناءً على افتراض نموذج جيد التحريك لتصفية الكبد والأمعاء ، كان المتوسط ​​المتوقع لنسبة الاستخراج المعوي في الجسم الحي للميتوبرولول ضئيلًا مقارنة بمتوسط ​​نسبة الاستخراج الكبدي المتوقع (0.0085 مقابل 0.48). افترض المؤلفون أنه ما لم يكن للركيزة CYP2D6 تخليص جوهري مرتفع بشكل استثنائي و / أو وقت مكوث طويل في الغشاء المخاطي ، فلن يُتوقع أن يساهم CYP2D6 المعوي بشكل كبير في التمثيل الغذائي الشامل للمرور الأول. 168 في دراسة أجراها de Waziers وزملاؤه ، كان محتوى CYP2D6 المعوي المقدر يمثل حوالي 20 ٪ من التركيز الموجود في الكبد ، في حين أن الكمية الإجمالية في الأمعاء الكاملة كانت أقل بحوالي 40 مرة من الكبد بالكامل. 3 لم يتمكن Zhang وزملاؤه من اكتشاف بروتين CYP2D6 في 10 أمعاء دقيقة من متبرع بشري عند فحصها بواسطة طبطات مناعية ، على الرغم من أن RT-PCR للخلايا المعوية كشف عن تعبير CYP2D6 mRNA. 98 في دراسة أخرى ، حلل ليندل وزملاؤه تعبير ثمانية مختلفة CYP الجينات في 51 خزعة من الاثني عشر بشريًا ، باستخدام RT-PCR أيضًا.لاحظوا مستوى مرتفعًا نسبيًا من تعبير CYP2D6 mRNA في الاثني عشر وخلصوا إلى أنه بالنظر إلى العدد الكبير من الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP2D6 ، فإن هذا قد يعني دورًا مهمًا لـ CYP2D6 في استقلاب الدواء المعوي. 149 علاوة على ذلك ، بناءً على مقارنة منهجية حديثة بين الأيض المعوي والكبدي باستخدام البوفورالول كركيزة مسبار لـ CYP2D6 ، اقترح Galetin و Houston تخليصًا جوهريًا معويًا وكبديًا مشابهًا (2.8 مقابل 3.2 ميكرولتر / دقيقة لكل pmol إنزيم CYP في الأمعاء البشرية والإنسان ميكروسومات الكبد ، على التوالي) ، وإن كان ذلك فقط بعد تطبيع الوفرة النسبية لـ CYP وبعد تصحيح تقديرات التخليص التي تم الحصول عليها في الميكروسومات المعوية المحضرة عن طريق كشط الغشاء المخاطي لفقدان النشاط. 105 باختصار ، أظهرت معظم الدراسات أن CYP2D6 يتم التعبير عنه في الأمعاء ولكن لا تشير إلى أنه يلعب دورًا مهمًا في استقلاب الدواء لركائز CYP2D6 التي يتم تناولها عن طريق الفم. 4، 34، 168، 169 يمكن أن يسهم التنوع الواسع للأنماط الجينية البشرية CYP2D6 والتنوع الكبير في التعبير عن CYP2D6 في نتائج متضاربة على ما يبدو. 107

CYP1A

يُشار إلى CYP1A1 تاريخيًا باسم aryl hydrocarbon hydroxylase ، ويتم التعبير عنه في الغالب في الأنسجة خارج الكبد وقد تم الإبلاغ عن أنه الشكل المحفز الأكثر بروزًا في الأمعاء الدقيقة للفئران. 13 ، 85 ، 112 ، 167 ، 170 على الرغم من ذلك ، على عكس معظم CYP الجينات بين العائلات 1-3 ، فإن CYP1A1 تم حفظ الجين جيدًا نسبيًا ، وقد تم الإبلاغ عن 143 ، 152 تباينًا كبيرًا بين الأفراد في مستويات التعبير المعوي لـ CYP1A1. 98 ، 171 ، 172 على الرغم من أنه تم الإبلاغ عن بروتين CYP1A1 في إحدى الدراسات ليكون غير قابل للكشف على طول الجهاز الهضمي البشري ، فقد تمكن معظم المؤلفين من اكتشاف CYP1A1 mRNA و / أو البروتين في بعض عينات الأمعاء البشرية ، على الأقل عند مستويات منخفضة. أبلغ زانغ وزملاؤه عن بروتين CYP1A1 القابل للاكتشاف الضعيف فقط في اثنتين من ثماني عينات بشرية تم فحصها ، 98 مما يشير إلى أنه وفقًا لنتائج الدراسات السابقة ، من المحتمل أن يكون CYP1A1 مستحثًا وليس مكونًا. 171 ، 174 وبالمثل ، أفاد باين وزملاؤه أن CYP1A1 كان قابلاً للاكتشاف في ثلاثة فقط من 18 تحضيرًا للأمعاء الدقيقة البشرية. 172 باستخدام 7-إيثوكسيريسوروفين ا-إزالة الميثيل (EROD) كمؤشر على النشاط التحفيزي CYP1A1 ، كان تكوين الريسوروفين قابلاً للقياس في ثلث عينات الأمعاء الدقيقة المختبرة ، بما في ذلك تلك التي تحتوي على تعبير CYP1A1 يمكن اكتشافه. كانت الأنشطة التي عرضتها بعض هذه العينات قابلة للمقارنة أو حتى تجاوزت تلك الخاصة بتحضيرات ميكروسوم الكبد البشري. على النقيض من نتائج بوخثال وزملائه 171 ، لم يتم تفسير التباين في CYP1A1 المعوي سواء من خلال عادات التدخين أو الأدوية المصاحبة. وبالمثل ، في دراسة حديثة ، تم اكتشاف بروتين CYP1A1 بسهولة في ثلاثة من 31 أمعاء دقيقة من المتبرعين ، بمدى 3.6-7.7 pmol / mg (متوسط ​​5.6 pmol / mg) ، بغض النظر عن حالة التدخين. 4 ومع ذلك ، لم يكن التاريخ الغذائي متاحًا لأي من المتبرعين ، مما يشير إلى أن المواد الكيميائية البيئية يمكن أن تكون مسؤولة عن التباين في تعبير CYP1A1.

العضو الثاني من فصيلة CYP1A ، CYP1A2 ، المسؤول عن استقلاب العديد من الأدوية ، 16 ، 67 ، 84 هو إنزيم CYP كبدي حصري تقريبًا ، ولا يمكن اكتشافه تقريبًا في الأمعاء الدقيقة للإنسان. 3 ، 4 ، 97 ، 98 ، 112 وفقًا لذلك ، أفاد ماكدونيل وزملاؤه أن CYP1A2 mRNA لم يكن موجودًا بشكل أساسي في الاثني عشر البشري. على النقيض من ذلك ، كان CYP1A2 mRNA قابلاً للاكتشاف عند مستويات منخفضة في شخصين من ستة أفراد بعد العلاج باستخدام أوميبرازول ، وهو محفز لـ CYP1A. 175

CYP2E1

يُظهر الإنزيم الكبدي الشائع CYP2E1 97 ، 143 تعبيرًا منخفضًا أو معدومًا في الأمعاء الدقيقة. 3 ، 4 ، 112 ، 149 أبلغ تشانغ وزملاؤه عن إشارات ضعيفة فقط لـ CYP2E1 mRNA ، بينما لم يتم اكتشاف بروتين CYP2E1. 98 فقط Thörn وزملاؤه وجدوا تعبيرًا عاليًا عن CYP2E1 mRNA في جميع العينات تقريبًا في المواقع المختلفة على طول القناة الهضمية البشرية - أعلى من CYP3A4. 123 ومع ذلك ، فقد اقترحوا أنه لا يوجد ارتباط واضح بين تعبير CYP2E1 mRNA والنشاط الأيضي.

أنزيمات أخرى

أظهر عضو تم اكتشافه حديثًا نسبيًا من عائلة السيتوكروم P450 الفائقة ، CYP2S1 ، تعبيرًا قويًا نسبيًا في الخلايا الظهارية في جميع أنحاء الجهاز الهضمي. 112، 176-178 وبالمثل ، تم توضيح التعبير المعوي لـ CYP4F12 ، الذي يحفز عملية التمثيل الغذائي لمضاد الهيستامين إيباستين ، من خلال تحليل RT-PCR. 164 ، 179 ومع ذلك ، اقترح باين وزملاؤه أن مساهمة CYP2S1 و CYP4F12 أو P450s غير المعروفة في محتوى P450 المعوي بالكامل ستكون منخفضة نسبيًا. 4

إنزيم ثانوي آخر في جدار الأمعاء البشرية هو CYP1B1 ، وهو إنزيم رئيسي في استقلاب 17β-استراديول وفي تنشيط مجموعة متنوعة من المواد المسببة للسرطان والمطفرة البيئية. 180 ، 181 بالنسبة إلى CYP2D6 و CYP2E1 و CYP3A5 ، أبلغ تشانغ وزملاؤه عن تعبير CYP1B1 mRNA في بعض عينات الأمعاء الدقيقة البشرية (اثنان من أربعة) ، لكنهم لم يتمكنوا من اكتشاف البروتين المقابل في ميكروسومات الخلايا المعوية من 10 أمعاء صغيرة بشرية. 98

يتفق معظم المؤلفين على أن CYP2B6 لا يتم التعبير عنه ، أو أنه يمكن اكتشافه بشكل ضعيف ، في عينات الأمعاء الدقيقة البشرية. 4 ، 98 ، 182 فقط أبلغ ليندل وزملاؤه عن مستوى مرتفع نسبيًا من تعبير CYP2B6 mRNA في الأمعاء. 149

لم يتم اكتشاف CYPs الأخرى مثل 2A6 و 2A7 و 2A13 و 2F1 و 4B1 في الأمعاء الدقيقة البشرية أو تم اكتشافها بشكل ضعيف فقط. وبالمثل ، من غير المحتمل أن تساهم إنزيمات CYP الجديدة نسبيًا 2R1 و 2U1 و 2W1 بشكل كبير في إجمالي محتوى CYP المعوي ، على الرغم من أن Bièche وزملاؤه أبلغوا عن تعبير معتدل عن mRNAs في عينات الصائم واللفائفي. 4 ، 112 ، 176

تثبيط وتحريض استقلاب جدار الأمعاء

تم تحديد التثبيط الانتقائي أو تحريض الإنزيمات المعدية المعوية إما عن طريق الغذاء أو المضادات الحيوية البيئية أو عن طريق الأدوية المشتركة كمصدر مهم للتفاعلات الدوائية ومساهم رئيسي في التباين في التوافر الحيوي للأدوية عن طريق الفم. 19 ، 26 ، 99 ، 184

تثبيط إنزيمات CYP

تثبيط CYP3A بعصير الجريب فروت

المثال الأبرز هو تأثير عصير الجريب فروت على التوافر الفموي للعديد من الأدوية مثل فيلوديبين (الشكل 4) ، 26 ، 185 نيفيديبين ، 25 ، 185 فيراباميل ، 186 تيرفينادين ، 187 إيثينيل إستراديول ، 188 ميدازولام ، 189 ساكوينافير 190 ، 191 و سيكلوسبورين. ثبت أن عصير الجريب فروت 18 ، 192 ، 193 يحتوي على مواد تثبط CYP3A المعوي وتزيد من التوافر البيولوجي لركائز CYP3A التي تدار بشكل مشترك (للمراجعات ، انظر 194-198). على سبيل المثال ، في عام 1997 ، أظهر Lown وزملاؤه تثبيط التمثيل الغذائي للمرور الأول لفيلوديبين ، وهو ركيزة راسخة لـ CYP3A4 ، بواسطة عصير الجريب فروت. 26 ، 199 في هذه الدراسة ، تلقى 10 متطوعين أصحاء 8 أوقية سائلة من عصير الجريب فروت ثلاث مرات في اليوم لمدة 6 أيام. على الرغم من أن حجم التفاعل كان متغيرًا بدرجة كبيرة بين الأفراد ، إلا أن التأثير الكلي للزجاج الأول من عصير الجريب فروت كان زيادة في متوسط ​​تركيز البلازما الأقصى Cالأعلى من فيلوديبين 225٪ وزيادة 116٪ في المنطقة المتوسطة تحت منحنى تركيز البلازما - الزمن (AUC). ومن المثير للاهتمام ، أن تناول عصير الجريب فروت لمدة 6 أيام أدى إلى انخفاض واضح في تركيز بروتين CYP3A4 المعوي ، بينما لم يتغير متوسط ​​تركيز CYP3A4 mRNA. كان هذا الانخفاض في تركيز بروتين CYP3A4 المعوي مصحوبًا بانخفاض مماثل في مستويات الخلايا المعوية لبروتين CYP3A5 في الأشخاص الذين لديهم بروتين CYP3A5 قابل للقياس. على النقيض من ذلك ، لم يكن هناك تغيير ثابت في مستويات الخلايا المعوية من بروتين CYP2D6 أو CYP1A1 مع تناول عصير الجريب فروت المتكرر. علاوة على ذلك ، يبدو أن تأثير عصير الجريب فروت انتقائي لـ CYP3A المعوي ، مثل نشاط CYP3A4 للكبد ، مقيسًا بـ [14 C-ن-ميثيل] اختبار التنفس الاريثروميسين ، لم يتأثر.

التمثيل الغذائي للمرور الأول بعد تناول الدواء عن طريق الفم ، كما يتضح من فيلوديبين وتفاعله مع عصير الجريب فروت. إنزيمات CYP3A (مثل CYP3A4) الموجودة في الخلايا المعوية للظهارة المعوية تستقلب الفيلوديبين على نطاق واسع أثناء امتصاصه ، وفي المتوسط ​​فقط 30٪ من الجرعة المعطاة تدخل الوريد البابي (الخط الصلب). تعمل إنزيمات CYP3A في الكبد على زيادة التمثيل الغذائي للدواء بحيث تكون 15 ٪ فقط من الجرعة متاحة بيولوجيًا وتصل أخيرًا إلى الدورة الدموية الجهازية وتكون قادرة على ممارسة آثارها. يثبط عصير الجريب فروت بشكل انتقائي CYP3A في الخلية المعوية ، والنتيجة الصافية هي زيادة التوافر الحيوي عن طريق الفم لفيلوديبين بمعامل ثلاثة ، يُشار إليه بالعلامات النجمية والخطوط المتقطعة. (مستنسخة من Wilkinson 89 حقوق النشر © 2005 لجمعية ماساتشوستس الطبية. جميع الحقوق محفوظة.)

نظرًا للمؤشر العلاجي الضيق نسبيًا لبعض الأدوية المتأثرة بالتفاعل مع عصير الجريب فروت (مثل السيكلوسبورين والتيرفينادين) ، فقد أعرب بعض المؤلفين عن الحاجة إلى إبراز عصير الجريب فروت كمصدر للمخاطر بالنسبة لبعض المرضى.

التفاعلات الدوائية التي تؤثر على CYP3A

مثبط آخر للاستقلاب المعوي (والكبدي) بوساطة CYP3A هو العامل المضاد للفطريات الكيتوكونازول. لوحظ أن العلاج بالكيتوكونازول زاد من التوافر الحيوي عن طريق الفم للعوامل المثبطة للمناعة سيكلوسبورين وتاكروليموس وسيروليموس ، مما أدى إلى تأثير مثبط أكبر على الأمعاء أكثر من الاستخراج الكبدي. 23 ، 106 ، 184 ، 200 ، 201 لوحظ تأثير تفاضلي مماثل للتفاعلات المثبطة بين الإريثروميسين والسيكلوسبورين ، 202 وبين الإريثروميسين والميدازولام. 203 وبالمثل ، فقد ثبت أن استخراج الممر الأول بوساطة CYP3A من الميدازولام مثبط بواسطة lopinavir / ritonavir في الكبد البشري والأمعاء الدقيقة. 204 وقد لاحظ جورسكي وزملاؤه نتائج مماثلة في دراستهم للتفاعل الدوائي مع عقار ميدازولام وكلاريثروميسين ، وهو أيضًا أحد مثبطات CYP3A. 20 يتم أيضًا تثبيط نشاط الميدازولام 1′- الهيدروكسيل المعوي والكبدي بواسطة العوامل المضادة للفطريات في المختبر. 131 ومن المثير للاهتمام أن مجهرية الكبد والأمعاء التي تحتوي على كميات مساوية أو أكبر من CYP3A5 بالإضافة إلى CYP3A4 كانت أقل عرضة للتثبيط بواسطة الكيتوكونازول والفلوكونازول ، مقارنةً بتلك التي تحتوي على CYP3A4 فقط. اقترح المؤلفون أن هذا قد يساهم بشكل كبير في التباين بين الأفراد المرتبط بتفاعلات الكيتوكونازول وفلوكونازول وميدازولام. إلى جانب CYP3A ، تبين أيضًا أن CYP1A1 المعوي شديد الحساسية للتثبيط بواسطة الكيتوكونازول في المختبر. 172

تأثير السواغات

هناك بعض الأدلة التي تشير إلى أنه بالإضافة إلى الأدوية والمكونات الغذائية التي يتم تناولها بشكل مشترك ، فإن العديد من السواغات شائعة الاستخدام تثبط نشاط السيتوكروم P450 المعوي ، وتحديداً CYP3A. 205-208 باستخدام نسيج صائم الفئران المركب في غرف الانتشار ، أظهر جونسون وزملاؤه تثبيطًا كبيرًا لعملية التمثيل الغذائي بوساطة CYP3A للفيراباميل بواسطة كتلة البوليمر المشترك Pluronic P85 وكذلك البولي إيثيلين جلايكول 400 بطريقة تعتمد على التركيز. على النقيض من ذلك ، فإن 0.01٪ من فيتامين هـ د- ألفا توكوفيرل بولي إيثيلين جلايكول 1000 سكسينات كان لها تأثير ضئيل على تكوين النورفيراباميل من فيراباميل. 208 وبالمثل ، أفاد رين وزملاؤه مؤخرًا أن أربعة أنواع مختلفة من المواد الخافضة للتوتر السطحي غير الأيونية تمنع تفاعل 1′-hydroxylation للميدازولام بواسطة الميكروسومات المعوية التي تم الحصول عليها من ذكور فئران Sprague-Dawley. 207 ومع ذلك ، تشير دراسة أخرى إلى تأثيرات طفيفة فقط للسواغات على نشاط CYP3A المعوي. على الرغم من أن بعض السواغات التي تم فحصها (مثل Tween 20 ، Tween 80 ، taurocholic acid / lecithin mix micelles) أظهرت تثبيطًا لنشاط الإنزيم في CYP3A4 البشري المعبر عن cDNA والميكروسومات الكبدية البشرية ، في كثير من الحالات كان هذا في النطاق المليار وبالتالي تم النظر فيه تافهة. 206 علاوة على ذلك ، يجب أن يكون المرء حذرًا بشكل عام قبل الاستقراء من البيانات المختبرية والحيوانية للتنبؤ بتفاعلات الأدوية البشرية في الجسم الحي.

تحريض إنزيمات CYP

تأثير الريفامبيسين

على الرغم من أنها ليست شائعة مثل التفاعلات الدوائية التي تسببها التثبيط ، إلا أن تلك الناتجة عن تحريض CYP3A يعتقد أنها عميقة ومهمة سريريًا. 209 تشير نتائج دراسات التفاعل داخل الجسم الحي إلى أن كلا من الاستخراج الأيضي للكبد والأمعاء حساسان لتأثير المحفز الأكثر فعالية لـ CYP3A ، عقار ريفامبيسين المضاد للسل. 19 ، 29 ، 94 ، 99 ، 210 ، 211 العلاج بالريفامبيسين (300 مجم مرتين يوميًا لمدة 7 أيام) أدى إلى زيادة 5-8 أضعاف في تركيز CYP3A4 mRNA في خلايا الأمعاء الاثني عشرية المأخوذة من خمسة متطوعين أصحاء. ترافق ذلك مع زيادة في مستويات بروتين إنزيم CYP3A4 ، بالإضافة إلى النشاط التحفيزي الذي تم قياسه بواسطة الإريثروميسين. ن- إزالة المثيلة في مادة دراسية واحدة. 99 وبالمثل ، من الواضح أن الريفامبيسين يحفز التعبير عن CYP3A4 mRNA المعوي والبروتين ، ومحتوى البروتين CYP2C8 و CYP2C9 في الخلايا المعوية البشرية. 212 على النقيض من ذلك ، لم يلاحظ أي اختلاف كبير قبل وأثناء تناول الريفامبيسين للتعبير عن CYP2D6 في الخلايا المعوية ، من المفترض ألا يكون الإنزيم محفزًا بواسطة العوامل الدوائية. 94

تم الإبلاغ أيضًا عن تحريض الأمعاء CYP3A4 لمركبات أخرى ، على سبيل المثال الجلوكوكورتيكويد ديكساميثازون والأدوية العشبية نبتة سانت جون (عشبة القديس يوحنا). 5, 213, 214

كان من المتوقع أن يكون تأثير المغير الفموي لوظيفة CYP3A أكثر وضوحًا على مستوى الأمعاء مقارنةً بالكبد ، بناءً على اختلافات التركيز الموضعية المفترضة خلال فترة امتصاص المغير. وهكذا ، يُعتقد أن الحث الانتقائي نسبيًا للمرور الأول المعتمد على CYP3A بواسطة ريفامبيسين يفسر التأثيرات التفاضلية للريفامبيسين على الحرائك الدوائية لنيفيديبين في الوريد والفم. 24 وقد لوحظ أيضًا تأثير تفاضلي مشابه بعد تحريض CYP3A الذي ينتجه ريفامبيسين فيما يتعلق بسيكلوسبورين و 19 ميدازولام 215 وفيراباميل. 29 على النقيض من ذلك ، افترض لين وزملاؤه أن افتراض الاستجابة الواضحة للإنزيمات المعوية مقارنة بالإنزيمات الكبدية للمحفِّز يكون صالحًا فقط عندما يتم إعطاء جرعة صغيرة من المحفز عن طريق الفم. واستنادًا إلى البيانات الحيوانية ، جادلوا بأنه عند تناول جرعة منخفضة ، يمكن استقلاب المحفز بشكل كبير عن طريق الأمعاء الدقيقة ، ولن يصل سوى جزء صغير جدًا من المحفز إلى الكبد سليمًا. وفقًا لهذه الفرضية ، يكون مدى الحث الكبدي أعلى بكثير من الحث المعوي عندما يتم إعطاء المحفز بجرعات عالية. 32

تحريض CYP1A1

تم الإبلاغ عن إنزيم آخر يمكن تحريضه في الأمعاء الدقيقة للإنسان وهو CYP1A1. تم تحديد نشاط CYP1A1 في الغشاء المخاطي للإنسان 171 ، 174 ، 175 عن طريق قياس EROD في الخزعات المأخوذة من 20 مدخنًا (3-30 سيجارة / يوم) ، 10 غير مدخنين يتلقون العلاج بالأوميبرازول (20-60 مجم / يوم لمدة أسبوع واحد على الأقل) و 21 من غير المدخنين. كان متوسط ​​نشاط EROD المعوي أعلى بشكل ملحوظ لدى المدخنين والمرضى المعالجين بالأوميبرازول مقارنةً بالتحليل المناعي لغير المدخنين الذي أظهر أن نشاط EROD مرتبط جيدًا بمستويات البروتين CYP1A. 171 وبالمثل ، وجد ماكدونيل وزملاؤه أن أوميبرازول (20 ملغ / يوم لمدة أسبوع واحد) يسبب CYP1A1 mRNA والنشاط الأنزيمي في الاثني عشر لخمسة من ستة متطوعين. كان مدى الزيادات في كل من mRNA والنشاط الأنزيمي لـ CYP1A متغيرًا تمامًا ، حيث تراوح من 2 إلى 16 ضعفًا في CYP1A1 mRNA. 175 في دراسة أخرى ، تم تغذية البالغين الأصحاء بنظام غذائي غني باللحوم المشوية لمدة 7 أيام ، مما أدى إلى تحريض ملحوظ في محتوى الخلايا المعوية لبروتين CYP1A1 و mRNA لكل موضوع ، في حين لم تكن مستويات CYP3A4 و CYP3A5 mRNA والبروتينات بشكل ملحوظ تغير. 216 منذ أن لاحظ باين وزملاؤه أن CYP1A1 لم يكن قابلاً للاكتشاف في أي من الأمعاء الدقيقة الأربعة للمتبرعين المعروفين بأنهم مدخنون مزمنون ، فقد خلصوا أيضًا إلى أن المواد الكيميائية البيئية الأخرى المحفزة لـ CYP1A ، مثل الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات والأمينات العطرية الحلقية غير المتجانسة الموجودة في النظام الغذائي ، يمكن أن تكون مسؤولة عن تعبير CYP1A1 الذي لوحظ في بعض الأفراد الآخرين الذين تم اختبارهم. 4 ، 172

ملخص

باختصار ، لقد ثبت أنه ، خاصة بالنسبة لفصيلة إنزيم السيتوكروم P450 المعوية الأكثر وفرة والأكثر أهمية ، CYP3A ، يزيد تثبيط هذه الإنزيمات ويقلل تحريضها من توافر ركائز CYP3A عن طريق الفم. قد تضيف التفاعلات المعوية بين ركائز CYP3A عن طريق الفم إلى التباين بين الأفراد في التمثيل الغذائي المعوي الجهازي. بالإضافة إلى ذلك ، هناك احتمال حدوث تفاعلات دوائية-دوائية شديدة عندما يتم تناول مثبط أو محفز بشكل مشترك عن طريق الفم ، لأن CYP3A الكبدية والأمعاء يتم تثبيطهما أو تحريضهما (انظر أيضًا Flockhart 217).

التفاعل بين CYP3A4 و P-glycoprotein

أحد العوامل التي من المحتمل أن تؤثر على التمثيل الغذائي للمرور الأول لركائز CYP3A4 هو التفاعل بين CYP3A4 وناقل الغشاء P-glycoprotein (P-gp) في الخلايا المعوية. 12 ، 78 ، 103 ، 218-224 P-gp هو عضو في مجموعة البروتينات الفائقة الرابطة للأدينوزين ثلاثي الفوسفات ، الموجودة في حدود الفرشاة القمية للخلايا المعوية ، حيث تعمل على تحويل الكائنات الحية الدقيقة من الخلايا المعوية إلى تجويف الأمعاء . 122 ، 225 ، 226 ركيزة لكل من P-gp و CYP3A4 ، عند دخولها الخلية المعوية ، يمكن امتصاصها مباشرة في الدوران الجهازي ، أو يتم استقلابها بواسطة CYP3A4 في الخلية المعوية أو يتم إفرازها مرة أخرى في تجويف الأمعاء بواسطة P-gp. قد يرتبط التدفق بوساطة P-gp واستقلاب CYP3A4 وظيفيًا ويعملان بالتنسيق للحد من مرور الأدوية عبر الخلية المعوية. هناك عدة خطوط من الأدلة لدعم هذه الفرضية. أولاً ، يتم ترجمة كل من CYP3A4 و P-gp إلى الخلايا المعوية الناضجة على طرف الزغابة 99 ، 103 ، 226 ثانيًا ، هناك تداخل واسع بين ركائز P-gp و CYP3A4 ، حيث يتشارك البروتينان أيضًا في مثبطات ومحفزات مشتركة. 227-235 أخيرًا ، تشير بعض الأدلة إلى أنه يمكن تنظيم P-gp و CYP3A4 بشكل منسق. 234 ، 236 أدت هذه المعلومات إلى فرضية أن CYP3A4 و P-gp يشكلان تحالفًا منظمًا بشكل منسق لزيادة فعالية إفراز الكائنات الحية الغريبة. نظرًا لأنه يمكن إعادة امتصاص جزء من الدواء المبثوق في الخلايا المعوية وبالتالي يدور بين تجويف الأمعاء والخلايا الظهارية ، فمن الممكن أن يزيد P-gp من عملية التمثيل الغذائي نتيجة التعرض لفترات طويلة لإنزيمات استقلاب الدواء داخل الخلايا وعن طريق الحفاظ على تركيز الدواء داخل الخلايا ضمن النطاق الخطي لإنزيم CYP3A4 (الشكل 5). 2 ، 168 ، 237 ، 238

التفاعل الوظيفي بين نقل الدواء (P-glycoprotein) واستقلاب الدواء (CYP3A4) في الخلايا المعوية. 1 امتصاص الدواء الذي يتم تناوله عن طريق الفم من تجويف الجهاز الهضمي إلى الخلية المعوية. 2 التمثيل الغذائي المعوي عبر CYP3A4. 3 نقل المركب الأم و / أو مستقلبه من الخلية المعوية إلى تجويف القناة الهضمية عبر P-glycoprotein. 4 إزاحة الدواء و / أو المستقلب عبر الغشاء القاعدي للخلايا المعوية. (مستنسخ من Fromm 238 بإذن من Blackwell Publishing.)

وفقًا لهذه الفرضية ، يمكن أن يكون الأشخاص الذين لديهم مستويات عالية نسبيًا من P-gp المعوية قد زادوا من التمثيل الغذائي المعوي لركائز CYP3A4 ببساطة كنتيجة لمرحلة الامتصاص الطويلة. وبالتالي ، حتى المستويات المنخفضة من CYP3A4 المعوي قد تكون مهمة في الأشخاص الذين يعانون من P-gp المعوي النشط. على سبيل المثال ، أدى التعاطي المشترك للسيكلوسبورين مع الريفامبيسين ، وهو محفز لـ CYP3A و P-gp في البشر ، إلى انخفاض بمقدار 2.7 ضعف في التوافر البيولوجي للسيكلوسبورين. على النقيض من ذلك ، أدى تناول الكيتوكونازول المتزامن (مثبط لـ CYP3A و P-gp في البشر) إلى زيادة 2.5 ضعف في التوافر الحيوي للسيكلوسبورين. 78 ، 184 ، 201 باستخدام نظام Caco-2 الخلوي المنقولة بـ CYP3A4 ، أظهر Cummins وزملاؤه أنه من أجل التدفق في الاتجاه القمي إلى الاتجاه الجانبي القاسي ، تسبب تثبيط P-gp في انخفاض نسبة استخراج sirolimus ، وهو ركيزة لكل من CYP3A4 و P-gp ، بينما في ظل نفس الظروف ، لم يكن هناك تغيير كبير في نسبة استخراج الميدازولام ، وهو ركيزة فقط لـ CYP3A4 في النظام الخلوي. 239 على الرغم من أن بعض النتائج في المختبر تشير إلى أن التغييرات الأيضية بعد إضافة مادة متفاعلة لن تسفر بالضرورة عن تنبؤ كمي ، 240 دراسة واحدة على الأقل أجريت على البشر تدعم بشكل غير مباشر التفاعل بين P-gp و CYP3A4 في جدار القناة الهضمية. 241 في هذه الدراسة ، تم إثبات تأثير P-gp و CYP3A4 المعوي على تركيزات البلازما من الكينيدين ، وهو ركيزة لكل من P-gp و CYP3A4 ، في ثمانية متطوعين من الذكور الأصحاء. ارتبطت البلازما المصححة بالجرعة AUC من وقت 0 إلى 3 ساعات من الكينيدين ارتباطًا سلبيًا بكل من محتوى P-gp المعوي وتعبير CYP3A4 المعوي في الخلايا المعوية التي تم الحصول عليها من ستة من الأشخاص. أي أن الكميات الأعلى من CYP3A4 و P-gp بسبب العلاج بالريفامبيسين ارتبطت بتركيزات كينيدين منخفضة في البلازما.

على النقيض من ذلك ، تشير بعض الأدلة إلى أن التعبير عن CYP3A4 و P-gp في الأمعاء يتم تنظيمهما بشكل منفصل وأن التداخل في خصوصية الركيزة لـ CYP3A4 و P-gp هو عرضي وليس مؤشرًا على علاقة أكثر جوهرية. 209 ، 242 بعض ركائز CYP3A4 (مثل ciclosporin و quinidine) ولكن ليس كلها (مثل nifedipine) كانت عبارة عن ركائز P-gp. والعكس صحيح ، يبدو أن بعض ركائز P-gp (مثل الديجوكسين) لا يتم استقلابه بواسطة CYP3A4. 228 ، 242 علاوة على ذلك ، هناك دليل تجريبي على أن مناطق التعبير عن CYP3A4 و P-gp مختلفة إلى حد ما ، حيث يزيد التعبير عن P-gp طوليًا على طول الجهاز الهضمي ، في حين ينخفض ​​بروتين CYP3A4 ، وبالتالي النشاط الأيضي. 80 ، 98 ، 123 ، 226 ، 243 ، 244 وفقًا لذلك ، لم يتمكن Lown وزملاؤه من العثور على ارتباط كبير داخل الموضوع بين تركيز الخلايا المعوية لـ P-gp و CYP3A4 في متطوعين أصحاء. 26 في دراسة أخرى ، وجد بعض المؤلفين أنفسهم أيضًا عدم وجود علاقة بين محتوى P-gp المعوي و CYP3A4 في 25 مريضًا زرع كلى خضعوا لخزعة الأمعاء الدقيقة لقياس CYP3A4 و P-gp. 245 ومع ذلك ، بسبب الطبيعة المتضافرة لـ CYP3A4 و P-gp ، من الصعب التمييز بين الأدوار النسبية لـ P-gp المعوي و CYP3A4 في تحديد التوافر الحيوي الفموي لركائز CYP3A4 / P-gp ثنائية.


الأساس الجيني لاستقلاب الدواء

تشتمل عائلة CYP على أكثر من 50 بروتينًا يحتوي على الهيم والتي تحفز عملية التمثيل الغذائي التأكسدي للعديد من الأدوية والمواد الكيميائية المتنوعة هيكليًا. إنه أحد أكثر أنظمة إنزيمات التمثيل الغذائي للدواء التي تمت دراستها على نطاق واسع. اسمها مشتق من خاصية الامتصاص الطيفي القصوى المميزة عند 450 نانومتر ، عندما تكون في حالتها المخفضة. يوجد CYP كأشكال متعددة أو أنزيمات متوازنة ، ولكل منها توزيع متغير في أنسجة مختلفة. يعتمد أساس التسمية على التشابه بين التسلسلات الجينية التي تشفر الإنزيمات المتشابهة. [30] عندما يكون تسلسل الحمض النووي للجين الخاص بأحد إنزيم CYP مشابهًا بنسبة 40٪ لتسلسل آخر ، فإن الإنزيمات المتساوية تنتمي إلى عائلات مختلفة من CYP. يتم تمثيل كل عائلة إنزيم برقم عربي (على سبيل المثال ، CYP1) ومقسمة أيضًا إلى عائلات فرعية تكون فيها تسلسلات الحمض النووي المقابلة للأنزيمات متطابقة بنسبة 70 ٪ تقريبًا. على سبيل المثال ، ينتمي CYP1A2 إلى العائلة 1 والعائلة الفرعية A يشير الرقم العربي الأخير إلى ترميز جيني معين لأنزيم الإنزيم داخل العائلة الفرعية A. تم العثور على أوصاف أكثر تفصيلاً لتسمية CYP في الأدبيات. [31،32]

CYP2D6

إنزيم CYP2D6 يستقلب 25-30 ٪ من جميع الأدوية المستخدمة سريريًا ، بما في ذلك ديكستروميثورفان ، - حاصرات (على سبيل المثال ، ميتوبرولول) ، مضادات اضطراب النظم ، مضادات الاكتئاب (على سبيل المثال ، فلوفوكسامين ، فلوكستين ، إيميبرامين ، نورتريبتيلين) ، مضادات الذهان (على سبيل المثال ، هالوبيريدول) ، ريسبر مشتقات المورفين والعديد من الأدوية الأخرى. غالبًا ما يكون التباين في الاستجابات بين الأفراد تجاه هذه العوامل ناتجًا عن تعدد الأشكال الجينية في CYP2D6 ، كما أطلق على تعدد الأشكال الجيني debrisoquin / sparteine ​​في إشارة إلى الأدوية التي هي ركائزها التي أدت إلى اكتشافه. [33] على عكس عائلة CYP3A ، فإن CYP2D6 عبارة عن إنزيم غير قابل للتحفيز ، وبالتالي فإن تركيبته الوراثية توفر إمكانية عالية للتنبؤ بعملية التمثيل الغذائي بوساطة CYP2D6.

CYP2D6 ، إنزيم إنزيم CYP2D6 المشفر للجين ، يحتوي على معظم الاختلافات بين جميع الجينات لأنزيمات CYP ، مع أكثر من 75 متغيرًا أليليًا تم تحديده حتى الآن ، ناتجًا عن طفرات نقطية ، وحذف زوج أساسي واحد أو إضافات ، وإعادة ترتيب الجينات ، وحذف الجين بأكمله. تؤدي هذه الطفرات إما إلى انخفاض النشاط أو فقدانه بالكامل. [34] إدارة ركيزة CYP2D6 كدواء مسبار (على سبيل المثال ، بوفورالول ، ديكستروميثورفان ، ديبريسوكين ، سبارتين) وقياس نسبة المستقلب إلى الدواء الأصل في البول (نسبة التمثيل الغذائي) تفرق بين المستقلبات الواسعة من المستقلبات الضعيفة. كشفت دراسات النمط الوراثي عن النمط الظاهري أن المستقلبات الضعيفة تمتلك أليلين غير وظيفيين وأن النمط الظاهري هو سمة متنحية جسمية متنحية. [35،36] تم تحديد النمط الظاهري للمستقلب فائق السرعة ووجد أنه ناتج عن تكرار الجينات (حتى 13 نسخة من CYP2D6). [37] من المرجح أن يكون للمستقلبات الضعيفة آثار ضارة من الأدوية التي تشكل ركائز الإنزيم المتماثل وانخفاض الفعالية من الأدوية التي تتطلب تنشيطًا بوساطة CYP2D6 (على سبيل المثال ، يتم تحويل الكودايين إلى مورفين بواسطة CYP2D6) ، في حين أن المستقلبات واسعة النطاق وسريعة السرعة قد يكون لها علاج علاجي الفشل مع الأدوية التي يتم تنشيطها بواسطة CYP2D6 (على سبيل المثال ، الجرعات القياسية من مضادات الاكتئاب). [38] نظرًا لأن الإنزيم المتماثل CYP2D6 يستقلب مثل هذا العدد الكبير من الأدوية المستخدمة في الإعداد السريري ، يلعب الصيادلة دورًا مهمًا في مراقبة الأدوية ، بما في ذلك تحديد ركائز CYP2D6 ، ومراقبة فعالية الدواء وسميته ، وفهم الأدوات المظهرية والجينية المتاحة.

يختلف تواتر النمط الظاهري للأيض الضعيف بين المجموعات العرقية. أقل من 1٪ من الآسيويين ، 2-5٪ من الأمريكيين الأفارقة ، 6-10٪ من القوقازيين يعانون من ضعف التمثيل الغذائي CYP2D6. [4] أكثر الأليلات المتغيرة شيوعًا في القوقازيين هي CYP2D6 * 3 ، * 4, *5، و *6، والتي تمثل حوالي 98٪ من المستقلبات السيئة. [39] CYP2D6 * 3A الأليل هو طفرة تغيير الإطارات ناتجة عن حذف أدينين واحد في إكسون 5 ينتج عنه كودون توقف سابق لأوانه. CYP2D6 * 4A يحتوي على انتقال G-to-A في النوكليوتيدات الأخيرة من intron 3 ، مما ينتج عنه عيب في الربط والتغير اللاحق للإطار في إطار القراءة المفتوحة وكودون الإيقاف المبكر. [40] إن CYP2D6 * 5 المتغير ناتج عن حذف الكل CYP2D6 الجين. [41] على الرغم من أن المستقلبات الضعيفة قد تكون متماثلة اللواقح لأليل معيب معين (على سبيل المثال ، CYP2D6 * 4 / * 4) ، تغاير الزيجوت المركب (على سبيل المثال ، CYP2D6 * 4 / * 6) شائع. على الرغم من انخفاض معدل التمثيل الغذائي الضعيف ، فإن السكان الآسيويين والأمريكيين الأفارقة يميلون إلى الانخفاض CYP2D6 النشاط مقارنة مع القوقازيين بسبب انخفاض حدوث الأليلات غير الوظيفية (على سبيل المثال ، *3, *4, *5، * 6) ، ولكن ارتفاع تواتر الأليلات المرتبط بانخفاض النشاط (على سبيل المثال ، *10, *17). [42]

التنميط الجيني CYP2D6 لقد ثبت أنه يتنبأ بنجاح بإزالة فلوكستين ، فلوفوكسامين ، ديسيبرامين ، وميكسيليتين. [43،44،45،46] في بعض الحالات ، فإن التركيب الجيني لـ CYP2D6 كان مفيدًا في التنبؤ بالآثار الضارة المرتبطة بمضادات الاكتئاب ومضادات الذهان. حدث عدم انتظام ضربات القلب والغثيان والقيء بشكل انتقائي في المستقلبات السيئة أثناء العلاج بالميكسيليتين والبروبافينون والديكسفينفلورامين إلى حد كبير بسبب ارتفاع تركيزات الدواء في البلازما. [46،47،48] حاليًا ، تعتمد توصيات الجرعات الأولية على CYP2D6 الأنماط الجينية متاحة لمضادات الاكتئاب. [49] هذا يعطينا لمحة عن الكيفية التي يمكن أن يقترح بها علم الوراثة الدوائية نظم جرعات لمجموعة صغيرة من المرضى. هناك ما يبرر الدراسات المستقبلية لمعالجة ما إذا كانت توصيات الجرعة المستندة إلى النمط الجيني لها نتائج إيجابية على العلاج.

CYP2C9

ضعف التمثيل الغذائي للأدوية التي يتم استقلابها بواسطة CYP2C9 isoenzyme ، مثل الفينيتوين ، س-وارفارين ، [50] تولبوتاميد ، لوسارتان ، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) (على سبيل المثال ، إيبوبروفين ، ديكلوفيناك ، بيروكسيكام ، تينوكسيكام ، حمض الميفيناميك). [51،52]

ال CYP2C9 لوحظ لأول مرة أن النمط الجيني مرتبط بالحرائك الدوائية لتولبوتاميد. ثلاثة أنواع أليلية من CYP2C9 تم تحديد الجين المرتبط بانخفاض نشاط الإنزيم. [52،53] الأليلات المتغيرة CYP2C9 * 2 (Arg144Cys) و *3 (Ile359Leu) تحتوي على تعدد أشكال النيوكليوتيدات المفردة التي تؤدي إلى بدائل الأحماض الأمينية الفردية. CYP2C9 * 2 و *3 كانت مرتبطة بانخفاض 5.5 و 27.0 ضعفًا في التصفية الجوهرية لـ س-وارفارين ، على التوالي ، مقارنة مع أليل من النوع البري. [54،55] على هذا النحو ، فإن العواقب السريرية ل CYP2C9 * 3 من المرجح أن تكون الأليل أكثر دراماتيكية من تلك الموجودة في CYP2C9 * 2. متماثل CYP2C9 * 3 تم العثور على الأليلات في المستقلبات الضعيفة للفينيتوين ، الغليبيزيد ، تولبوتاميد ، ولوسارتان. لوحظ زيادة مخاطر النزيف في المرضى الذين يعانون من الأليلات الطافرة (الأيض الضعيف) ، وكان من الضروري تعديل الجرعة اللاحقة. [50،56،57]

الفينيتوين هو ركيزة لكل من الإنزيمات المتساوية CYP2C9 و CYP2C19 ، ولكن CYP2C9 مسؤول عن استقلابه إلى حد كبير ، وبالتالي فإن الأليلات الطافرة تشفر CYP2CP الجين له تأثير أكبر على السمية السريرية للفينيتوين. ال CYP2C9 * 3 يحدث الأليل المتحول في حوالي 6-9٪ من القوقازيين والآسيويين. [52] CYP2C9 * 2 يحدث في حوالي 8-20 ٪ من القوقازيين وأقل في كثير من الأحيان عند الأمريكيين من أصل أفريقي ويغيب فعليًا عند الآسيويين. الأفراد الذين يحتاجون إلى جرعة منخفضة من الوارفارين للحفاظ على منع تخثر الدم الأمثل لديهم تواتر أعلى قليلاً من المتغير CYP2C9 الأليلات من أولئك الذين يحتاجون إلى جرعة أعلى. [58] وجدت إحدى الدراسات أن النزيف الذي يهدد الحياة كان أكثر احتمالا بأربع مرات في مجموعة من المرضى الذين يحتاجون إلى جرعة أقل من الوارفارين. واجه هؤلاء المرضى أيضًا صعوبة أكبر في إنشاء مضاد علاجي للتخثر ، مما أدى إلى زيارات متعددة إلى المستشفى وإقامة طويلة في المستشفى نتيجة لأحداث نزيف خطيرة أو مهددة للحياة ، وإجراء فحوصات مخبرية إضافية مطلوبة. [56] CYP2C9 قد يساعد التنميط الجيني في تحديد المرضى المعرضين لمخاطر عالية والمرشحين لجرعات أقل من الوارفارين ، أو مراقبة أكثر تكرارًا ، أو علاجات دوائية بديلة.

بالإضافة إلى استقلاب الوارفارين والفينيتوين ، فإن تعدد الأشكال في CYP2C9 لديها القدرة على التأثير على سمية العديد من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. على سبيل المثال ، متماثل الزيجوت CYP2C9 * 3 الأليلات قد تؤدي إلى استقلاب أبطأ لهذه الأدوية. ومع ذلك ، لم تكن هناك تقارير ذات صلة CYP2C9 النمط الجيني للحرائك الدوائية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. نظرًا لأن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها مؤشرات علاجية عالية نسبيًا ، فقد يكون لهذه الأشكال المتعددة تأثير أقل على العواقب السريرية. ومن الجدير بالذكر أن دراسة حديثة أوضحت دور CYP2C9 النمط الجيني على استقلاب السيليكوكسيب ، مثبط انزيمات الأكسدة الحلقية -2. [59] وجدت الدراسة أن المرضى إما متغاير الزيجوت أو متماثل الزيجوت الذين لديهم نسخة واحدة على الأقل من CYP2C9 * 2 (بمعنى آخر.، CYP2C9 * 1 / * 2 أو CYP2C9 * 2 / * 2) أو CYP2C9 * 3 (بمعنى آخر.، CYP2C9 * 1 / * 3 أو CYP2C9 * 3 / * 3) الأليل سيكون له منحنى متزايد في منطقة بلازما السيليكوكسيب تحت تركيز الوقت نتيجة لانخفاض التمثيل الغذائي للدواء. لا تزال الأهمية السريرية لهذه الملاحظة غير واضحة.

CYP2C9 قد يؤثر التنميط الجيني على الاستخدام السريري للوارفارين بسبب الانتشار المرتفع نسبيًا لضعف التمثيل الغذائي ، والنتائج الوخيمة نتيجة لجرعة زائدة من الدواء ، وتكرار وصفه. CYP2C9 تتوفر فحوصات التنميط الجيني للأبحاث السريرية فقط ، ولكن يجري تطوير المقايسات التجارية. [60] اختبار التركيب الجيني لـ CYP2C9 سيسمح للصيادلة بوضع توصيات للجرعة لتقليل مخاطر التفاعلات الدوائية الضائرة في المرضى الذين يتلقون الوارفارين وفحص المرضى المعرضين لمخاطر عالية والمرشحين لجرعات وارفارين أولية أقل. [56]

CYP2C19

يستقلب الإنزيم المتماثل CYP2C19 العديد من العوامل العلاجية المهمة دوائيًا. توجد مستقلبات واسعة النطاق وفقيرة س- ميفينيتوين ، أوميبرازول ومثبطات مضخة البروتون الأخرى ، ديازيبام ، بروبرانولول ، إيميبرامين ، أميتريبتيلين. تم تحديد النمط الظاهري مبدئيًا باستخدام الميفينيتوين كدواء مسبار بسبب الارتباط الكبير بين تكوين مستقلب 4-هيدروكسي فينيتوين وكمية CYP2C19 في ميكروسومات الكبد البشرية. [61] التنميط الظاهري لـ CYP2C19 التي تحتوي على ميفينيتوين محدودة بسبب المخاوف بشأن استخدام عقار المسبار ، وانخفاض تركيز المستقلب البولي ، واستقرار المستقلب في البول. في الآونة الأخيرة ، تم استخدام أوميبرازول وركائز أخرى في دراسات النمط الظاهري. النمط الظاهري الضعيف لعملية التمثيل الغذائي هو نتيجة لأليلين غير وظيفيين ويتم توريثه كصفة جسدية متنحية. على النقيض من ذلك ، فإن النمط الظاهري للمستقلب الشامل يتكون من كل من الأنماط الجينية السائدة متغايرة الزيجوت ومتماثلة اللواقح ، ولكن لا يمكن تمييزها عادة بطرق التنميط الظاهري.

تم تحديد ما لا يقل عن خمسة أليلات متحولة. [62] أكثر الأليلات المتغيرة شيوعًا في الأيض الضعيف ، CYP2C19 * 2 و *3، تنشأ من استبدالات زوج أساسي واحد في exons 4 (CYP2C19 * 3) و 5 (CYP2C19 * 2) التي تقدم أكواد الإيقاف المبكرة وسلاسل البولي ببتيد المقطوعة مع عدم وجود نشاط وظيفي. [63] CYP2C19 * 2 يتم التعرف عليه بحذف 40 زوجًا أساسيًا في بداية exon ، والذي يغير إطار القراءة لإنشاء موقع لصق شاذ وينتج كودون توقف سابق لأوانه حول 20 من الأحماض الأمينية في اتجاه مجرى النهر. [64] CYP2C19 * 3 يوجد بشكل رئيسي في السكان اليابانيين. هناك أيضًا اختلافات عرقية في تواتر النمط الظاهري الضعيف للأيض. حوالي 3-5 ٪ من القوقازيين و 12-23 ٪ من معظم السكان الآسيويين يعانون من ضعف التمثيل الغذائي. [65،66]

على الرغم من أنه يتم استقلاب عدد قليل نسبيًا من الأدوية بواسطة CYP2C19 ، إلا أن التأثيرات الديناميكية الدوائية الواضحة تميل إلى أن تظهر في الآسيويين الذين عولجوا بأوميبرازول بسبب التردد العالي لضعف التمثيل الغذائي. [67] تحتوي المستقلبات الضعيفة للميفينيتوين أيضًا على نسب مستقلب أوميبرازول مصل أعلى من المستقلبات واسعة النطاق بسبب ضعف استقلاب أوميبرازول. [68] نتائج دراسة أجراها Furuta et al. [69] اقترح أن CYP2C19 قد يؤثر النمط الجيني على معدلات الشفاء لـ هيليكوباكتر بيلوري العدوى عند مرضى القرحة الهضمية. كان معدل الشفاء 100٪ في المستقلبات الضعيفة ، 60٪ في المرضى الذين يعانون من طرز وراثية متغايرة الزيجوت ، و 29٪ في مرضى الأنواع البرية متماثلة اللواقح. يمكن تفسير ذلك من خلال التراكم العالي لتركيزات أوميبرازول البلازما في الأيض الضعيف ، مما يؤدي إلى درجة أكبر من كبت حمض المعدة. [67] على غرار أوميبرازول ، فإن مدى استقلاب لانسوبرازول وبانتوبرازول يعتمد بشكل كبير على CYP2C19 الطراز العرقى. وبالتالي ، يمكن توقع الفروق بين الأفراد في تركيزات البلازما لمثبطات مضخة البروتون هذه عن طريق التحديد الجيني. CYP2C19 الحالة. ومع ذلك ، فإن مساهمات إنزيم CYP2C19 في عملية التمثيل الغذائي لمثبطات مضخة البروتون هذه لا يتم توزيعها بشكل متساوٍ ، حيث يتم استقلاب أوميبرازول على نطاق واسع بواسطة CYP2C19 أكثر من بانتوبرازول ، ولانسوبرازول ، ورابيبرازول. [70]

الديازيبام هو مثال آخر على ركيزة CYP2C19 المتأثرة بهذا تعدد الأشكال. يتم إطالة عمر النصف للديازيبام في البلازما بشكل ملحوظ في الأفراد الذين هم متماثل الزيجوت بالنسبة للطفرة CYP2C19 * 2 أليل (80 ساعة) مقارنة مع متغاير الزيجوت (64 ساعة) والأشخاص ذوي النوع البري متماثل الزيجوت CYP2C19 (20 ساعة). [71،72] تم الإبلاغ عن أن السكان الآسيويين يظهرون أبطأ في التمثيل الغذائي للديازيبام من القوقازيين ، وربما يرجع ذلك إلى تكرار أعلى من CYP2C19*2 و CYP2C19* 3 طرز وراثية. قد تكون المستقلبات الضعيفة لـ CYP2C19 أكثر عرضة لخطر تسمم الديازيبام ، ويجب توخي الحذر في جرعات الديازيبام.

CYP3A فصيلة


إنزيمات CYP3A هي الفصيلة السائدة من إنزيمات CYP ، مما يجعلها واحدة من أهم إنزيمات استقلاب الدواء. يتم التعبير عن جينات الإنزيمات المتماثلة لـ CYP3A بشكل أساسي في الكبد والأمعاء الدقيقة. [73،74] تم تقدير أن الإنزيم الكبدي CYP3A4 يستقلب ما يقرب من 50 ٪ من الأدوية المستخدمة حاليًا بالإضافة إلى الكورتيكوستيرويدات الداخلية والخارجية. يساهم متماثل الإنزيم CYP3A4 المعوي بشكل كبير في عملية التمثيل الغذائي للمرور الأول للأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم. [75] هناك تنوع كبير بين الأفراد في التعبير الجيني لـ ، CYP3A أكثر من 30 ضعفًا في بعض المجموعات السكانية ، [76] ولكن الدليل على النشاط متعدد الأشكال كان بعيد المنال حتى وقت قريب. وبالتالي ، تلعب هذه الاختلافات دورًا مهمًا في تنوع التوافر الحيوي عن طريق الفم واستقلاب ركائز CYP3A ، بما في ذلك مثبطات إنزيم البروتياز HIV ، والبنزوديازيبينات ، وحاصرات قنوات الكالسيوم ، ومثبطات إنزيم A- اختزال هيدروكسي ميثيل الغلوتاريل ، والأدوية المضادة للورم ، ومضادات الهيستامين غير المؤثرة ، ومضادات الهيستامين. يمكن أن تؤدي هذه الاختلافات إلى اختلافات في فعالية الأدوية والسمية بين الأفراد.

أنشطة CYP3A هي مجموع أنشطة ثلاثة أنزيمات CYP3A على الأقل: CYP3A4 و CYP3A5 و CYP3A7. [77،78] قد يختلف التباين بين الأفراد بسبب نشاط CYP3A4 وحده بنسبة تصل إلى 50 ضعفًا. العواقب الوظيفية لتعدد الأشكال في CYP3A4 منطقة المروج (A290G) (أي CYP3A4 * 1B) تمت دراستها كسبب محتمل لهذا التباين ، [79،80،81،82] ولكن لم يتم تحديد تأثيرات SNP بشكل واضح. تم اقتراح الاختلاف العرقي كسبب محتمل ، والذي قد يفسر التكرار الأعلى للطفرة المتماثلة اللواقح في غانا (51٪) مقارنة بالقوقاز الاسكتلندي (0٪) والسعودية (1٪). [83]

تشير التقديرات إلى أن إنزيم CYP3A5 موجود فقط في 10-30 ٪ من عينات الكبد المختبرة.[84،85] مؤخرًا ، تم العثور على أنزيم CYP3A5 يمثل 50٪ على الأقل من إجمالي محتوى CYP3A في الأشخاص الذين يحملون النوع البري CYP3A5 * 1 أليل (96-98٪ من السكان مجتمعين) ، مما يوحي بذلك CYP3A5 قد تلعب دورًا مهمًا في استقلاب ركائز CYP3A. [86] فقط الأشخاص الذين لديهم نوع بري واحد على الأقل CYP3A5 * 1 يعبر الأليل عن كميات كبيرة من الإنزيم المتماثل CYP3A5 ، مما يؤدي إلى زيادة بمقدار 2.5 ضعف في تصفية عقار المسبار (الميدازولام). السبب الأكثر شيوعًا لفقدان التعبير عن CYP3A5 الجين في الكبد هو SNP عند النيوكليوتيدات 22893 في إنترون 3 (CYP3A5 * 3) ، الذي يسبب التضفير البديل (exon 3B) واقتطاع البروتين. ال CYP3A5 * 6 يحتوي الأليل على طفرة G30597A في exon 7 ، مما يتسبب في حذف exon 7 وتقليله CYP3A5 نشاط. CYP3A5 * 1 يتم التعبير عنها بشكل متكرر في السكان غير القوقازيين (30 ٪ من القوقازيين واليابانيين والمكسيكيين 40 ٪ من الصينيين و 60 ٪ من الأمريكيين الأفارقة وجنوب شرق آسيا وجزر المحيط الهادئ وهنود أمريكا الجنوبية الغربية) وبالتالي ، قد تقوم هذه المجموعات باستقلاب ركائز CYP3A بسرعة أكبر. [86] CYP3A5 يبدو أنه مساهم جيني مهم في الاختلافات بين الأفراد وبين الأعراق في استقلاب الدواء المعتمد على CYP3A. المرضى الذين يعبرون عن كلا النوعين البريين CYP3A4 و CYP3A5 تقوم الأنماط الجينية باستقلاب ركائز CYP3A على نطاق واسع ، مما قد يؤدي إلى نقص التأثير العلاجي. سيظل التنبؤ بالتفاعلات الدوائية التي تنطوي على تثبيط وتحريض CYP3A تحديًا ومهمًا سريريًا بسبب الدور المتنوع الذي يلعبه CYP3A في استقلاب الأدوية المتاحة حاليًا والمستقبلية. ومع ذلك ، فإن التباين الملحوظ في نشاط CYP3A قد لا يكون فقط بسبب تعدد الأشكال في الجينات لهذه الإنزيمات المتشابهة. الاكتشاف الأخير لـ PXR الجين ، منظم CYP يوفر التعبير الجيني عاملاً محتملاً آخر للتنوع في استقلاب الدواء والأساس الجزيئي للتفاعلات الدوائية. قد يسمح تحديد الآليات التنظيمية لتحريض الإنزيم وتعدد الأشكال داخل هذه العناصر التنظيمية والفحص عالي الإنتاجية للأدوية المستقبلية بالتنبؤ الدقيق لتحريض إنزيم CYP3A والتفاعلات الدوائية. [87،88،89،90،91] إرشادات محددة لاستخدام CYP3A علم الوراثة الدوائية لتعديل العلاج الدوائي قيد التطوير.


الطرق التجريبية

إطار عمل RD-Metabolizer موضح في الشكل 1. أولاً ، يتم تحويل جزيء الاستعلام إلى بصمة إصبع مناسبة لتناسب نموذج حساب التشابه القائم على بصمات الأصابع. ثانيًا ، تتم مطابقة بصمة كل ذرة في جزيء الاستعلام مع قاعدة بيانات بصمة ذرة طوبولوجية. تشتمل إحدى قواعد البيانات على جميع البصمات الذرية للركائز ، وتحتوي الأخرى على جميع مراكز التفاعل التي تم تمييزها بأنماط SMARTS للتفاعل. من خلال حساب أوجه التشابه في بصمات الأصابع ، يتم حساب العدد الإجمالي لبصمات الأصابع المماثلة في قاعدتي بيانات بصمات الأصابع أعلاه على التوالي ، وفي الوقت نفسه ، يتم الحصول على أنماط SMARTS للتفاعل المقابلة من قاعدة البيانات الأخيرة. ثالثًا ، نظرًا لأن البصمات المتشابهة المحسوبة لا تمثل دائمًا البيئة الكيميائية المماثلة للمواقع المقابلة ، يتم تطبيق RDKit أولاً للتحقق مما إذا كانت بصمات الأصابع المتشابهة المحسوبة متشابهة بالفعل مع بعضها البعض. إذا كان من الممكن إنشاء هياكل المستقلبات بواسطة RDKit من خلال معالجة أنماط تفاعل SMARTS التي تم الحصول عليها من الخطوة السابقة ، فقد ثبت أن بصمات الأصابع المماثلة المحسوبة هي أزواج متشابهة حقيقية. إذا لم يكن الأمر كذلك ، فسيتم تحديدها على أنها بصمات متباينة ، ويتم حساب الرقم. أخيرًا ، يتم حساب وتوحيد نسبة حدوث التفاعل لكل موقع في جزيء الاستعلام. مزيد من التفاصيل حول سير عمل RD-Metabolizer موضحة أدناه.

تمثيل تخطيطي لسير عمل RD-Metabolizer للتنبؤ SOMs والمستقلبات. (أ) تحويل مركب الاستعلام إلى بصمات ذرة طوبولوجية (ب) ابحث في قاعدتي بيانات بصمات الأصابع بواسطة نموذج حساب تشابه بصمات الأصابع ثنائي الأبعاد ، وبالتالي احصل على التوالي على عدد بصمات الأصابع المماثلة من قاعدتي بيانات وأنماط SMARTS للتفاعل المقابلة من قاعدة بيانات بصمة الذرة الطوبولوجية لمركز التفاعل (ج) تحقق مما إذا كان RDKit يمكنه العمل على أنماط SMARTS للتفاعل ، ثم قم بحساب عدد بصمات الأصابع المتباينة وإنشاء هياكل مستقلب مقابلة لكل موقع (د) ضبط عدد البصمات المتشابهة وحساب نسبة حدوث كل موقع

مصادر البيانات

تم استخلاص مجموعة البيانات المستخدمة في هذه الدراسة من قاعدة بيانات التفاعل الأيضي MDL [33] وقاعدة بيانات السلامة [34] ، والتي تضمنت كلاهما التحولات الأيضية للمركبات الغريبة الحيوية التي تم حصادها من الأدبيات. كان إجراء إنشاء مجموعة البيانات كما يلي: (1) تمت معالجة التفاعلات المتكررة (استخدمت فقط تفاعلات أحادية الخطوة وفريدة من نوعها لتجنب تكرار البيانات) (2) يجب أن يكون للجزيئات في التفاعلات بنية كيميائية كاملة ، وبالتالي فإن التفاعلات التي تحتوي على مادة متفاعلة أو منتج " تم استبعاد بدائل R "أو الجذور الحرة (3) تمت معالجة تفاعلات المادة المتفاعلة أو المنتج غير صالح (أي تم تمييز المادة المتفاعلة أو المنتج بـ" بدون بنية ") (4) تم أيضًا استبعاد تفاعلات الاستخلاب والتفاعلات مع مراكز التفاعل الغامضة (لا يوجد تفاعل يمكن أن يعبر نمط SMARTS عن هذه التفاعلات) (5) تمت إزالة التفاعلات التي كانت المادة المتفاعلة أو المنتج عبارة عن عنصر واحد (أي عنصر معدني). أخيرًا ، تم الاحتفاظ بـ 63620 تفاعلًا استقلابيًا فرديًا كمجموعة بيانات تفاعل التمثيل الغذائي لمزيد من الدراسة.

تحضير مجموعات الاختبار

اخترنا عشوائيًا 425 جزيء ركيزة مختلفًا من مجموعة بيانات التفاعل الأيضي لتكون مجموعة اختبار داخلية (مجموعة الاختبار 1). بعد إزالة سجلات التفاعل الأيضي لهذه الجزيئات الركيزة البالغ عددها 425 ، تم استخدام بقية سجلات التفاعل الأيضي لإنشاء قاعدتي بيانات لبصمات الأصابع الطوبولوجية المطلوبة بواسطة RD-Metabolizer. مجموعة الاختبار الخارجية (مجموعة الاختبار 2) التي جمعتها Zaretzkiet et al. [16] تم استخدامه لمزيد من التحقق من صحة الطريقة. بالنسبة لمجموعة الاختبار الخارجية ، تم العثور على بعض الهياكل مطابقة لتلك الموجودة في مجموعات التدريب لدينا ، وبالتالي تمت إزالتها. نتيجة لذلك ، احتوت مجموعة الاختبار الخارجية على 173 مركبًا. إلى جانب ذلك ، تم فحص جميع مركبات الاختبار بعناية للتأكد من صحة هياكلها ثنائية الأبعاد. تم تصحيح الهياكل الخاطئة عن طريق البحث يدويًا في قواعد البيانات المختلفة ، مثل DrugBank [35] و PubChem [36].

تحديد SOMs وتوليد أنماط SMARTS رد الفعل

بالنسبة لقواعد البيانات ، يتم تنسيق جميع البيانات في شكل تفاعلات التمثيل الغذائي ولا يتم الإبلاغ عن أي SOM بشكل صريح ، لذلك يجب اشتقاق معلومات SOM. يشير SOM إلى المكان في الجزيء حيث يحدث التفاعل الأيضي. من أجل تحديد SOM ، يجب معرفة آلية التحول البيولوجي الدقيقة أو القابلة للتحديد. ومع ذلك ، فإن العديد من آليات التحول الأحيائي للتفاعلات الأيضية لا تزال غير مفهومة والمعلومات حول SOMs قليلة جدًا ، خاصة بالنسبة للإنزيمات الأخرى غير CYP450s [37]. هناك طريقتان رئيسيتان لتحديد SOMs. واحد هو الحد الأقصى لطريقة البنية التحتية المشتركة. تفحص هذه الطريقة أولاً الحد الأقصى من البنية التحتية المشتركة للركيزة والمنتج ، ثم يتم تحديد الانحرافات عن الحد الأقصى للبنية الأساسية في أي من الركيزة أو المنتج كمواقع تفاعل [18]. تعتمد الطريقة الأخرى على حساب طاقات تنشيط شظايا الترابط. يُذكر أنه كلما انخفضت طاقات التنشيط ، زادت احتمالية استقلاب الموقع [12]. في دراستنا ، من أجل تفاعلات التحول الأحيائي البسيطة ، قمنا يدويًا بمقارنة هياكل المادة المتفاعلة والمنتج في كل زوج من التفاعلات الأيضية لتحديد SOMs. تعتبر أي مواضع لجزيء متفاعل حيث تمت إضافة ذرة ثقيلة أو إزالتها أو تغييرها ، حدسية تعتبر SOMs. على سبيل المثال ، بالنسبة لتفاعلات O ، N ، S-demethylation ، أخذنا ذرة غير متجانسة (O ، N ، S) كمركز تفاعل استقلابي. ومع ذلك ، بالنسبة لبعض تفاعلات التحول الأحيائي المعقدة ، لم نتمكن من تحديد SOMs بشكل مباشر عن طريق المقارنة البصرية. لذلك ، قمنا باستخراج SOMs وفقًا للتغييرات الهيكلية للمواد المتفاعلة والمنتج المتمثل في أنماط تفاعل SMARTS. نمط رد الفعل SMARTS مشابه للغة Daylight SMARTS [38] مما يتيح وصف تفاعلات التحول الأحيائي. يمكن أن يصف نمط SMARTS للتفاعل الهياكل الجزئية لجزيئات المواد المتفاعلة والمنتج ، ويحدد التعيينات الذرية للهياكل. بعض الأمثلة على تفاعلات التحول الأحيائي البسيطة والمعقدة عن طريق أنماط تفاعل SMARTS لتحديد SOMs موضحة في الجدول 1.

إنشاء قواعد بيانات بصمات الأصابع

لغرض النمذجة ، نحتاج إلى قاعدتي بيانات لبصمات الأصابع: قاعدة بيانات بصمة الذرات الطوبولوجية لجميع الركائز وقاعدة بيانات بصمة الذرة الطوبولوجية لجميع مراكز التفاعل باستخدام أنماط SMARTS للتفاعل. تم استخدام بصمة Molprint2D [39 ، 40] في هذه الدراسة نظرًا لقدرتها على تمثيل البيئة الكيميائية التي تشغلها الذرات وتلبية متطلبات الحساب الكمي. تم عرض عملية إنشاء قاعدتي بيانات بصمات الأصابع أدناه. أولاً ، تم إنشاء بصمات أصابع Molprint2D لجميع الركائز بواسطة Pipeline Pilot 7.5 (Accelrys San Diego ، كاليفورنيا) مع تعيين طبقة بصمات كل ذرة على ستة. بالنسبة للجزيئات التي كانت طبقات بصماتها لبعض الذرات أقل من ستة ، تمت إضافة الحرف "A" يدويًا إلى الطبقات المفقودة من الذرات في تلك الجزيئات لتلبية متطلبات الحساب الكمي. ثانيًا ، تم إنشاء قاعدة بيانات بصمة الذرة الطوبولوجية لجميع الركائز بواسطة برنامج نصي من Python ، والذي يحسب ترددات حدوث أنواع الذرة في كل طبقة. في هذا العمل ، تم تكوين أنواع الذرة من 33 نوعًا من أنواع ذرات Tripos mol2 [41] وأنواع ذرات أخرى تم تقديمها في التفاعلات الأيضية ، مثل As و Pt و Co و Mn و Zn و Se و Ge و Sn و Gd و تم اختيار B. Celecoxib [42] ، وهو عقار مضاد للالتهاب غير ستيرويدي ، كمثال لبناء ست طبقات لبصمات ذرة طوبولوجية (الشكل 2). ثالثًا ، تم تحديد SOMs لجميع الركائز باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه ، ثم تم استخراج بصمات Molprint2D من SOMs وأضيفت أنماط SMARTS للتفاعل المترجم المقابل إلى الطبقة التالية. تم تخزين بصمات Molprint2D لـ SOMs وأنماط SMARTS للتفاعل المقابلة في ملفات نصية. علاوة على ذلك ، تم أيضًا إنشاء قاعدة بيانات بصمة الذرة الطوبولوجية لجميع مراكز التفاعل مع أنماط تفاعل SMARTS بواسطة برنامج نصي من Python.

بناء ست طبقات لبصمة ذرة طوبولوجية. طبقة البداية عبارة عن ذرة N (نوع ذرة sybyl: N.ar) في دائرة حمراء . تتراوح الطبقات المتتالية من البرتقالي إلى أصفر, لون أخضر, أزرق، و البنفسجي. لا يتم النظر في الذرات التي تقع بعيدًا عن الطبقة الست. يمثل أسفل مصفوفة بصمات الأصابع عدد أنواع ذرات SYBYL و 9 ذرات أخرى تشارك في تفاعلات التمثيل الغذائي في كل طبقة. ال صفوف ملونة وفقًا لنفس نظام الألوان في الشكل أعلاه

حاسبة نسبة الحدوث

بعد إنشاء بصمات الذرة الطوبولوجية لمركب الاستعلام ، تمت مطابقة بصمة كل ذرة في مركب الاستعلام مع قاعدتي بيانات بصمات الأصابع. في العمل الحالي ، قمنا ببناء نموذج حساب تشابه بصمات الأصابع ثنائي الأبعاد لحساب نسبة حدوث التمثيل الغذائي لكل ذرة في مركب الاستعلام. يتكون نموذج حساب التشابه من ثلاثة عوامل تشابه ، وهي عامل تشغيل المطابقة التامة, مشغل متري Soergel [43 ، 44] و عامل هامينج متري [45] ، لمقارنة مصفوفات بصمات الأصابع. من أجل الحساب السريع والتأكد من وجود بنى أساسية محفور تعتبر أساسية لتحديد ما إذا كانت البصمتان متشابهتان ، عامل تشغيل المطابقة التامة تم إجراؤه أولاً ، الأمر الذي يتطلب أن تكون الطبقات في مصفوفتين لبصمات الأصابع متطابقة تمامًا (تم اعتماد الطبقات الثلاث الأولى في طريقتنا) ، وبالتالي يمكن رفض بصمات الأصابع التي لا تتطابق مع الطبقات الثلاث العليا بسرعة. ثم ، مشغل متري Soergel و ال عامل هامينج متري كانوا يعملون. أخيرًا ، تم حساب عدد البصمات المتشابهة في كل قاعدة بيانات.

مقياس Soergel ومقياس Hamming بين بصمتين أ و ب، من أجل ي ذ صف ، تم تعريفها على أنها Eqs. (1) و (2). يمكن تمثيل وظيفة التسجيل النهائي بمجموع الدرجات المرجحة لكل مستوى ، والتي تُعرّف على أنها Eq. (3).


شاهد الفيديو: ДНК ТЕСТ на Национальность. Цена и Результаты (كانون الثاني 2022).