معلومة

ما هي المدة بين ارتباط الأدرينالين بـ β-AR وأول بروتين مترجم؟


يؤدي ارتباط الأدرينالين (الأدرينالين) بمستقبلات بيتا الأدرينالية إلى تكوين cAMP (عن طريق تنشيط البروتين G) ، وتفعيل بروتين كيناز A ، وبالتالي إلى التعبير عن جينات معينة مرتبطة باستقلاب الجلوكوز.

كم من الوقت يستغرق (بوحدات زمنية) حتى يتم الانتهاء من ترجمة أول بروتين مرتبط بحدث ربط الأدرينالين؟

تحرير: يمكنني قبول تخمين معقول في النطاق الزمني (+/- عامل عشرة). أيضًا ، يمكن أن يكون أيضًا أي نوع آخر من أنظمة الترابط / المستقبلات.


يمكن أن تختلف الأشياء بالتأكيد باختلاف الروابط ومستويات مختلفة من التعاقب ولكن هذه هي ردود الفعل التي قد تفكر فيها.

  1. تفعيل المستقبلات
  2. الانتقال النووي (دعنا نفترض أنه مجرد جزء من المستقبل. يمكنك افتراض رسل ثانوي ؛ سيضيف خطوة إضافية)
  3. تفعيل ربط الحمض النووي والنسخ
  4. النسخ
  5. تصدير نووي من الرنا المرسال
  6. ترجمة

أخيرًا ، أعتقد أن ما تريده حقًا هو معرفة متى يتم الوصول إلى الحالة المستقرة. سيعتمد هذا أيضًا على عوامل أخرى مثل:

  1. معدل تعطيل المستقبلات
  2. معدلات تحلل الرنا المرسال والبروتين
  3. تصدير نووي من TF المنشط
  4. بنية الشبكة (يمكن لبعض الشبكات تسريع أوقات الاستجابة). يمكن تجاهل هذا العامل ويمكننا التفكير في حلقة مفتوحة.

تكون تفاعلات الفسفرة بشكل عام أسرع بكثير من معدلات النسخ / الترجمة / الانتقال ويمكن أيضًا افتراض أنها توازن مع تفاعلات نزع الفسفرة.

تعتمد معدلات الاستيراد النووي أيضًا على أحجام الخلايا وبالنسبة للخلايا المستقطبة مثل الخلايا العصبية ، ستكون أعلى من ذلك بكثير. متوسط ​​معدل الاستيراد حول 0.2 - 1.2 ثانية-1 الشخصية غير القابلة للعب-1 µ م-1(بضائع) [حيث NPC هو عدد مجمعات المسام النووية وهو مرة أخرى في المتوسط ​​120 ] [1]. يمكن أن يكون ، من أجل السهولة ، من المفترض أن يكون كذلك ~ 0.02 دقيقة-1 [2].

في معظم أوراق النمذجة ، يُفترض أن يكون معدل النسخ (بناءً على التقارير التجريبية) 1 لكل دقيقة (متوسط ​​سرعة البوليميراز ~ 1000 ننت / دقيقة وطول الجين 1000 ن. يمكن أن يختلف هذا مع طول الجين)

أسعار الترجمة أصعب إلى حد ما. معدل الترجمة لكل معدل استطالة ترجمة الريبوسوم هو ~ 5 أكواد / ثانية (15 أ / ث)[3] أو ربما يكون أقل - 3 - 9aa / ثانية[4] ( [3] هي نتيجة أحدث). ومع ذلك ، فإن معدل الترجمة الإجمالي سيعتمد على عدد الريبوسومات (يمكن افتراض أن الريبوسومات لا نهائية إلا إذا كانت حالة ما مثل الإجهاد أو الجوع. ولم أقصد بأي من الريبوسومات polysomes لكل mRNA ، والتي يمكن أن تختلف أيضًا). أيضًا ، سيعتمد معدل تخليق البروتين على طول الرنا المرسال. هذه معلمة يمكن أن تحتوي على نطاق واسع من القيم (0.6-100 دقيقة-1 × مرنا).

يمكنك إعداد نموذج رياضي (بناءً على معادلات معدل التفاعل) وحساب أوقات الاستجابة (اعتمادًا على المعلمات يمكن أن يكون 8-20 ساعات). الدول المستقرة يمكن أن تصل بشكل عام 8 ساعات (بناءً على تجربتي الخاصة. لكنني استخدمت التتراسيكلين لتحفيز لوسيفيراز). تجربة أخرى (غير منشورة) باستخدام تحريض IFNγ تسببت في ذروة في المراسل في ~ 12 ساعة. أنا لا أقوم بربط جميع المراجع (يمكنك البحث عنها بسهولة). عادة ، بالنسبة لتطبيقات زراعة الخلايا ، هناك نوع من القواعد غير المدفوعة التي تفترض أن 12 ساعة كوقت استجابة عام للمنبهات المستمرة. تعتمد أوقات الاستجابة أيضًا على الظروف الأولية.

ملحوظة: وقت الاستجابة يعني الوقت اللازم لتحقيق حالة الاستقرار. هذا لا يعني التأخير بين بداية الإشارة وتخليق البروتين. المقياس الآخر المستخدم بشكل عام هو وقت الذروة الأقصى.


ما هي المدة بين ارتباط الأدرينالين بـ β-AR وأول بروتين مترجم؟ - مادة الاحياء

بنهاية هذا القسم ، ستكون قادرًا على:

  • حدد الفئات الثلاث الرئيسية للهرمونات على أساس التركيب الكيميائي
  • قارن وقارن بين مستقبلات هرمون الغشاء الخلوي والخلوي
  • وصف مسارات الإشارات التي تتضمن cAMP و IP3
  • حدد العديد من العوامل التي تؤثر على استجابة الخلية المستهدفة
  • ناقش دور حلقات التغذية الراجعة والمحفزات الخلطية والهرمونية والعصبية في التحكم في الهرمونات

على الرغم من أن هرمونًا معينًا قد ينتقل في جميع أنحاء الجسم في مجرى الدم ، فإنه سيؤثر فقط على نشاط الخلايا المستهدفة ، أي الخلايا التي تحتوي على مستقبلات لهذا الهرمون المعين. بمجرد أن يرتبط الهرمون بالمستقبل ، تبدأ سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى استجابة الخلية المستهدفة. تلعب الهرمونات دورًا مهمًا في تنظيم العمليات الفسيولوجية بسبب استجابات الخلايا المستهدفة التي تنظمها. تساهم هذه الاستجابات في التكاثر البشري ، ونمو وتطور أنسجة الجسم ، والتمثيل الغذائي ، وتوازن السوائل والكهارل ، والنوم ، والعديد من وظائف الجسم الأخرى. تم تحديد الهرمونات الرئيسية لجسم الإنسان وتأثيراتها في الجدول 1.

الجدول 1. الغدد الصماء وهرموناتها الرئيسية
الغدد الصماء الهرمونات المرتبطة فئة كيميائية تأثير
الغدة النخامية (الأمامية) هرمون النمو (GH) بروتين يعزز نمو أنسجة الجسم
الغدة النخامية (الأمامية) البرولاكتين (PRL) الببتيد يعزز إنتاج الحليب
الغدة النخامية (الأمامية) هرمون الغدة الدرقية (TSH) بروتين سكري يحفز إفراز هرمون الغدة الدرقية
الغدة النخامية (الأمامية) هرمون قشر الكظر (ACTH) الببتيد يحفز إفراز الهرمونات عن طريق قشرة الغدة الكظرية
الغدة النخامية (الأمامية) الهرمون المنبه للجريب (FSH) بروتين سكري يحفز إنتاج الأمشاج
الغدة النخامية (الأمامية) الهرمون الملوتن (LH) بروتين سكري يحفز إنتاج الأندروجين عن طريق الغدد التناسلية
الغدة النخامية (اللاحق) الهرمون المضاد لإدرار البول (ADH) الببتيد يحفز إعادة امتصاص الماء عن طريق الكلى
الغدة النخامية (اللاحق) الأوكسيتوسين الببتيد يحفز تقلصات الرحم أثناء الولادة
غدة درقية ثيروكسين (T.4) ، ثلاثي يودوثيرونين (T.3) أمين تحفيز معدل الأيض الأساسي
غدة درقية كالسيتونين الببتيد يقلل من مستويات الكالسيوم في الدم 2+
جار درقية هرمون الغدة الجار درقية (PTH) الببتيد يزيد من مستويات الكالسيوم في الدم 2+
قشرة الغدة الكظرية) الألدوستيرون ستيرويد يزيد من مستويات الصوديوم في الدم
قشرة الغدة الكظرية) الكورتيزول والكورتيكوستيرون والكورتيزون ستيرويد زيادة مستويات السكر في الدم
النخاع الكظرية) ادرينالين ، بافراز أمين تحفيز استجابة القتال أو الطيران
الصنوبرية الميلاتونين أمين ينظم دورات النوم
البنكرياس الأنسولين بروتين يقلل من مستويات السكر في الدم
البنكرياس جلوكاجون بروتين يزيد من مستويات السكر في الدم
الخصيتين التستوستيرون ستيرويد يحفز تطوير الخصائص الجنسية الثانوية للذكور وإنتاج الحيوانات المنوية
المبايض الإستروجين والبروجسترون ستيرويد تحفيز تطوير الخصائص الجنسية الثانوية للإناث وإعداد الجسم للولادة


الملخص

يمكن أن يؤدي الإفراط في تنشيط مستقبلات & # 946-الأدرينالية (& # 946-AR) إلى تحسين وظيفة القلب مؤقتًا ، ولكنه يعزز تطور حالات فشل القلب (HF) وموتها على المدى الطويل. يمكن لـ CircRNA ، وهو عضو في RNAs غير المشفر ، تحمل هضم نوكلياز خارجي ويكون محفزًا مزمنًا للخلية. لكن العلاقة بين الدائرة الحلقية والموجات الديكامترية (HF) تظل لغزًا وتحتاج إلى استكشاف. هنا ، وجدنا أن circ-HIPK3 أثر على تركيز Ca 2+ في السيتوبلازم بواسطة miR-17-3p من خلال ADCY6 (نوع Adenylate cyclase 6). تم تحسين زيادة ADCY6 الناتجة عن circ-HIPK3 عن طريق زيادة التعبير miR-17-3p والعكس صحيح ، مما يشير إلى وجود محور circ-HIPK3 - miR-17-3p - ADCY6. وأظهرت فحوصات أخرى أن مستوى Circ-HIPK3 في القلب قد تم تنظيمه بواسطة الأدرينالين عبر عامل النسخ CREB1 (بروتين ربط عنصر مستجيب لـ cAMP 1). التجارب في الجسم الحي أظهر تقليل تنظيم Circ-HIPK3 يمكن أن يخفف من التليف ويحافظ على وظيفة القلب بعد MI في الفئران. في الختام ، يمكن أن تكون زيادة هرمون HIPK3 مساعدًا للأدرينالين ولكنه ضار بالقلب على المدى الطويل وقد يكون هدفًا علاجيًا مثاليًا لـ HF.

الكلمات الدالة: Circ-HIPK3 ، قصور القلب ، miR-17-3p ، ADCY6 ، Ca 2+


الملخص : تنظيم ضربات القلب هو عملية فسيولوجية أساسية ، والآليات الخلوية المشاركة في هذه الوظيفة دائمًا ما تجذب انتباه الباحثين. مضحك" (أناF) الحالي ، الموصوف في الأصل في الخلايا العضلية للعقدة الجيبية الأذينية كتيار داخلي نشط عند فرط الاستقطاب إلى النطاق الانبساطي للجهود الانبساطية ، له خصائص مناسبة لتوليد نشاط متكرر ولتعديل المعدل التلقائي. تحدد درجة تنشيط التيار المضحك ، في نهاية جهد الفعل ، شدة الانحدار في المرحلة 4 من إزالة الاستقطاب ، وبالتالي تواتر إطلاق النار المحتمل. لأن أناF يتم التحكم فيه بواسطة cAMP داخل الخلايا وبالتالي يتم تنشيطه وتثبيطه عن طريق تحفيز مستقبل β-adrenergic و Musarinic M2 ، على التوالي ، فهو يمثل آلية فسيولوجية أساسية تتوسط في التنظيم الذاتي لمعدل ضربات القلب. بالنظر إلى تعقيد العمليات الخلوية التي ينطوي عليها النشاط الإيقاعي ، فإن التقدير الكمي الدقيق لمدى ذلك أناF والآليات الأخرى التي تساهم في تنظيم ضربات القلب لا تزال موضع نقاش ، ومع ذلك ، فإن ثروة من المعلومات التي تم جمعها منذ وصف الحالة الحالية لأول مرة منذ أكثر من 30 عامًا توافق بوضوح على تحديد أناF كلاعب رئيسي في كل من جيل النشاط العفوي والتحكم في الأسعار. أناF- تطور تنظيم ضربات القلب المعتمد مؤخرًا من مفهوم أساسي ذي صلة من الناحية الفسيولوجية ، كما تم وصفه في الأصل ، إلى مفهوم عملي يحتوي على العديد من التطبيقات السريرية التي يحتمل أن تكون مفيدة ويمكن أن تكون ذات قيمة في الظروف العلاجية ذات الصلة. عادةً ، نظرًا لدورها الحصري في تنظيم ضربات القلب ، تعد القنوات f أهدافًا مثالية للأدوية التي تهدف إلى التحكم الدوائي في معدل القلب. وبالتالي يمكن استخدام الجزيئات القادرة على الارتباط بشكل خاص بقنوات f وحجبها كأدوات دوائية لتقليل معدل ضربات القلب مع القليل من الآثار الجانبية القلبية الوعائية أو عدم وجودها. في الواقع ، يتوفر مثبط انتقائي للقناة f ، وهو إيفابرادين ، اليوم تجارياً كأداة في علاج الذبحة الصدرية المزمنة المستقرة. أيضًا ، من المعروف اليوم أن العديد من طفرات فقدان الوظيفة لـ HCN4 (تنشيط فرط الاستقطاب ، بوابات النيوكليوتيدات الحلقية 4) ، الوحدة الفرعية المكونة الرئيسية للقنوات f في خلايا جهاز تنظيم ضربات القلب ، تسبب اضطرابات في النظم ، مثل بطء القلب الجيوب الأنفية الموروث على سبيل المثال . أخيرًا ، تمثل الطرق المستندة إلى الجينات أو الخلايا لتسليم القنوات f في الموقع إلى عضلة القلب الصامتة أو المعيبة طرقًا جديدة لتطوير أجهزة تنظيم ضربات القلب البيولوجية القادرة في النهاية على استبدال الأجهزة الإلكترونية.

النشاط الانقباضي الذاتي هو وظيفة قلبية أساسية وضرورية للحياة ، وليس من المستغرب أن تكون سماته قد أثارت اهتمام الباحثين منذ المحاولات الأولى لوصف تشريح ووظائف القلب.

يمكن العثور على إدراك لوجود النشاط التلقائي في عمل كلوديوس جالينوس ، الذي لاحظ في القرن الثاني الميلادي أن "القلب ، المنزوع من الصدر ، يمكن رؤيته وهو يتحرك لفترة طويلة ... لا يحتاج للأعصاب لأداء وظيفتها ". 1 أيضًا ، بعد عدة قرون ، أدرك ليوناردو دافنشي ، الذي رسم تفاصيل تشريحية لجميع أعضاء الجسم ببراعة غير مسبوقة ومارس معرفته بجثث تم تشريحها ، أن القلب له نشاط مستقل. ("Del core. Questo si muove da sè، e non si ferma، se non eternalmente": "بالنسبة للقلب: يتحرك نفسه ، ولا يتوقف أبدًا ، إلا أنه إلى الأبد" [ترجمه Noble 2]).

كان على النهج الحديث لفهم بدء جهاز تنظيم ضربات القلب وانتشاره انتظارًا لبضعة قرون أخرى ، حتى اكتشاف الحزمة التي تربط الأذين والبطين بواسطة فيلهلم هيس ، والعقدة الأذينية البطينية بواسطة سوناو تاوارا ، والعقدة الجيبية الأذينية بواسطة آرثر كيث ومارتن فلاك في أواخر القرن التاسع عشر إلى أوائل القرن العشرين 3 والتطور اللاحق لتقنيات الفيزيولوجيا الكهربية. 4 لقد ثبت الآن أن العقدة الجيبية الأذينية (SAN) هي المنطقة الطبيعية لتنظيم ضربات القلب في القلب ، وأن الخلايا من هذه المنطقة هي الأساس لتنظيم ضربات القلب. على عكس الخلايا المولدة للقوة للعضلة العاملة ، والتي يكون نشاطها الرئيسي ميكانيكيًا ، تتمتع الخلايا العضلية الجيبية الأذينية بخاصية خاصة لإمكانيات العمل المتكرر ذاتية التوليد ولديها نظام مقلص ضعيف التطور ، وظيفتها الرئيسية هي الكهرباء ، وليست ميكانيكية. تنتشر إمكانات الفعل الناشئة من المنطقة المركزية للعقدة الجيبية الأذينية أولاً عبر الأذينين ، ثم تنتشر بعد انتقال بطيء عبر العقدة الأذينية البطينية عبر البطينين عبر نسيج التوصيل المتخصص. وبالتالي ، فإن خلايا SAN العضلية مسؤولة عن بدء النشاط التلقائي والتحكم في معدل ضربات القلب.

نظرًا للأهمية الأساسية لتنظيم ضربات القلب ، فإن العمليات الخلوية / الجزيئية التي تقوم عليها كانت دائمًا هدفًا رئيسيًا لدراسات القلب. 2 ما الذي يجعل خلية SAN تنبض تلقائيًا؟ يمكن إجراء الملاحظة الأصلية التي أجراها جالينوس على قلوب معزولة اليوم على خلايا SAN المفردة ، والتي تستمر في النبض بعد العزلة الأنزيمية ، طالما تسمح الظروف الأيضية والبيئية بذلك ، على الرغم من أن منطقة SAN هي المنطقة القلبية الأكثر كثافة في الأعصاب بسبب العصب المبهم والمتعاطف النهايات ، من الواضح أن توليد إمكانات العمل العفوي هو خاصية جوهرية لخلايا SAN المستقلة عن التعصيب.

السمة المميزة للخلايا النشطة تلقائيًا ، التي تفتقر إلى الخلايا العضلية للعضلة العاملة ، هي الوجود في إمكانات عملها من المرحلة 4 من إزالة الاستقطاب الانبساطي (أو منظم ضربات القلب). بعد إنهاء جهد الفعل ، خلال المرحلة 4 ، يزول استقطاب جهد الغشاء ببطء حتى يصل إلى عتبة إطلاق جهد فعل آخر. وبالتالي ، فإن إزالة الاستقطاب الانبساطي هي المسؤولة عن النشاط المتكرر ، ولفهم تنظيم ضربات القلب ، فإن اهتمام الباحثين يتركز لأسباب واضحة على الآليات التي تولد وتتحكم في هذه المرحلة من جهد الفعل.

تم تفسير آلية منظم ضربات القلب في القلب ، والتي تم تفسيرها في الأصل على أنها ناتجة عن اضمحلال تيار K + الخارجي أثناء إزالة الاستقطاب الانبساطي ، 5 في أواخر السبعينيات من خلال اكتشاف خلايا SAN للتيار "المضحك" ، أي تيار داخلي يتم تنشيطه عند فرط الاستقطاب في نطاق الجهد الانبساطي. قدم هذا تفسيرًا جديدًا لتنظيم ضربات القلب ، والذي بموجبه تم توليد استقطاب منظم ضربات القلب عن طريق تنشيط الداخل. أناF خلال الانبساط. 6

قدمت العديد من البيانات التي تم جمعها خلال أكثر من 30 عامًا منذ اكتشافها أدلة دامغة على أن للتيار المضحك دورًا رئيسيًا في تنظيم ضربات القلب وتعديل المعدل ، على الرغم من أن هذا المفهوم لا يزال محل نقاش قوي في ضوء التعقيد المتزايد للعمليات الخلوية التي تنطوي عليها جميع الجوانب لتوليد الإيقاع وصيانته. 7 تم التوصل إلى فهم أعمق للأساس الجزيئي لخصائص القنوات المضحكة من خلال الاستنساخ في أواخر التسعينيات من ارتباطاتها الجزيئية ، قنوات HCN (المنشط بفرط الاستقطاب ، والنيوكليوتيدات الحلقية). 8-13 في الآونة الأخيرة ، ازداد الاهتمام بمفهوم تنظيم ضربات القلب المبني على القنوات المضحكة بفضل تطوير تطبيقات هذا المفهوم ذات الصلة السريرية.

تتناول هذه المراجعة الخصائص الرئيسية للقنوات المضحكة ، ومساهمتها في تنظيم ضربات القلب وكيف يمكن استغلال مفهوم تنظيم ضربات القلب المبني على القنوات المضحكة في التطبيقات السريرية. تم تقديم حسابات أكثر تفصيلاً للخصائص الفيزيائية الحيوية للمكونات الجزيئية للقنوات المضحكة ، قنوات HCN ، في مكان آخر. 14 ، 15

الجدول 1. الاختصارات والمختصرات غير القياسية

الدليل الفسيولوجي: أناF الخصائص مناسبة للآلية المسؤولة عن توليد عملية إزالة استقطاب بطيئة (انبساطية) وتعديل معدلها

الخصائص العامة

تم وصف تفاصيل الخصائص العامة للتيار المضحك في أوائل 4،16 وأعمال المراجعة الأحدث 7،17،18 والميزات الأساسية فقط ، وتناقش أهميتها الفسيولوجية هنا.

أناF تم وصفه في الأصل في أنسجة SAN الخاصة بجهاز تنظيم ضربات القلب. 19 يتم تنشيطه عند فرط الاستقطاب عند الفولتية أقل من حوالي 40/45 مللي فولت ويكون داخليًا في نطاق التنشيط الخاص به ، حيث تكون إمكانية الانعكاس حوالي 10 / −20 ملي فولت ، نتيجة نفاذية Na + و K + الأيونية المختلطة التحقيق الحالي في وقت لاحق. 20 لأن تنشيط تيار داخلي يؤدي إلى إزالة الاستقطاب ، فإن الملاحظة البسيطة هي أن أناF تداخل نطاق التنشيط مع نطاق الفولتية حيث يحدث الاستقطاب الانبساطي في خلايا SAN (تقريبًا 40 إلى −65 مللي فولت) كان بحد ذاته داعمًا لفكرة أن أناF يمكن أن يكون مرشحًا مناسبًا لتوليد المرحلة الانبساطية ، وبالتالي يعمل كتيار "منظم ضربات القلب". مزيد من تعزيز هذا الرأي كان دليلا على ذلك أناF يزيد أثناء التروية مع الأدرينالين. 19 أناF لذلك يبدو أن لها خصائص مناسبة ليس فقط لتوليد النشاط التلقائي ولكن أيضًا لتسريع المعدل الودي.

أناK2 إعادة تفسير

اكتشاف أناF مثل اقتراح آلية جديدة ، تنشيط تيار داخلي ، قادر على تفسير توليد النشاط التلقائي ، لكنه طرح أيضًا مشكلة ، لأن هذه الآلية تتناقض مع آلية راسخة ، على ما يبدو لا جدال فيها ، تم اقتراحها منذ أكثر من عقد من الزمن لتأسيس جهاز تنظيم ضربات القلب نشاط ألياف بركنجي: اضمحلال تيار K + الخارج المنشط لإزالة الاستقطاب ، فإن أناK2 تيار. 5 أناK2تم دعم فرضية الانحلال أيضًا بالأدلة على التحفيز المعتمد على الأدرينالية للتيار القادر على المساهمة في تعديل المعدل الودي. 21 كيف يمكن لعمليتين مختلفتين تمامًا ، تستندان إلى تيارات ذات طبيعة أيونية مختلفة تمامًا ، أن تكمن وراء توليد منظم ضربات القلب في نوعين من الخلايا العضلية التي تنتمي إلى نفس نظام التوصيل القلبي؟ كان اللغز محيرًا أكثر بسبب التحليل الدقيق ، والعديد من ميزات أناF في خلايا SAN تبدو مشابهة بشكل مدهش لتلك الموجودة في أناK2 في ألياف بركنجي. 22

بعد عامين من الوصف الأصلي لـ أناF، تم حل اللغز من خلال إعادة تفسير الطبيعة الأيونية وحركية أناK2 الحالي 6،20: أناK2 كان في الواقع ، مثل أناF، تيار داخلي يتم تنشيطه عند فرط الاستقطاب ويحمله Na + و K + ، بدلاً من تيار K نقي يتم تنشيطه عند إزالة الاستقطاب. كيف مثل التيار الداخلي أناF يمكن أن يتصرف مثل تيار K نقي ، مع إمكانية انعكاس قريبة من احتمالية توازن K + المتوقعة ، تم شرحه مع وجود في ألياف Purkinje لمكون كبير K + تصحيح داخليًا (أناك 1) ، والذي انخفض خلال خطوات فرط الاستقطاب القوية المستخدمة للدراسة أناK2 23 تراكب هذا المكون مع أناF ولّد إمكانية انعكاس "زائفة" قريبة من احتمالية توازن K +.

لاحظ أن خلايا SAN العضلية لا تعبر عن ملف أناك 1 المكون ، 24 وهي خاصية مسؤولة عن مستوى إزالة الاستقطاب من الاستقطاب الانبساطي في هذه الخلايا ، وبالتالي ، فإن أناك 1- لا تحدث عملية استنفاد K + المعتمدة أثناء فرط استقطاب الجهد المشبك ، وهو ما يفسر سبب الطبيعة الداخلية لـ أناF يمكن التعرف عليها على الفور في خلايا SAN ، ولكن تم تفويتها في ألياف Purkinje.

استخدام الباريوم لمنع أناك 1، وبالتالي قم بإزالة أناك 1- المكون المعتمد ، حولت أناK2 من ألياف بركنجي إلى أناF. 6 كانت هذه النتيجة مثيرة بشكل خاص لأنها كشفت طبيعة تنشيط فرط الاستقطاب الداخلي لـ أناK2، تيار K + نقي على ما يبدو.

أدى التعرف على تيارات "جهاز تنظيم ضربات القلب" 2 في أنسجة القلب إلى نظرية متكاملة لأصل تنظيم ضربات القلب في مناطق مختلفة من سرعة القلب. يتبع التوصيف المنهجي للتيار المضحك إعادة تفسير أناK2 والتعرف عليها أناF. 2,25

النمذجة الرقمية

بعد وقت قصير من أول أناF وصف وإعادة تفسير أناK2الرواية أناF تم دمج الخصائص في النماذج الرقمية وأثبتت قدرتها على شرح العديد من جوانب النشاط الكهربائي SAN 26 و Purkinje fiber 16 بالكامل ، بما في ذلك توليد إزالة الاستقطاب الانبساطي وإمكانات العمل التلقائية.

ال أناF- يمكن وصف المساهمة المعتمدة في إزالة الاستقطاب الانبساطي ببساطة على أساس أناF الخصائص. باختصار ، عندما يكون أثناء الجزء المستقطب من جهد الفعل ، عند الفولتية الإيجابية ، أناF متوقف تمامًا ، لا توجد مساهمة متاحة. ومع ذلك ، أثناء إعادة الاستقطاب ، عندما يكون الجهد مفرط الاستقطاب أدناه حوالي 40/45 mV ( أناF عتبة التنشيط) ، يتم تشغيل التيار ويزيد تدريجياً ، أولاً معارضة ثم إيقاف عملية إعادة الاستقطاب (عند أقصى جهد انبساطي) وأخيراً بدء إزالة الاستقطاب الانبساطي. تحرك إعادة الاستقطاب المحتمل في الأرانب SAN في الغالب عن طريق K + الحالي المتأخر (أناكر) ، التيار K + المتأخر السريع الذي يتدفق عبر قنوات HERG ، 27 وخلال الجزء الأخير من عودة الاستقطاب والجزء المبكر جدًا من إزالة الاستقطاب الانبساطي ، سيتكون التيار الصافي بشكل أساسي من مجموع متوازن تقريبًا (داخلي قليلاً) من الداخل أناF والظاهر أناكر تغييرات أناكر لذلك من الواضح أن التغييرات في الجزء المبكر جدًا من إزالة الاستقطاب في جهاز تنظيم ضربات القلب ، وكذلك أثناء عودة الاستقطاب.

ال أناF تنتهي المساهمة عندما ، في الجزء الأخير من إزالة الاستقطاب الانبساطي ، تتولى العمليات المعتمدة على Ca 2+ ويتم الوصول إلى عتبة التنشيط الحالي من النوع L-type Ca 2+ وإطلاق النشاط المحتمل. على الرغم من إلغاء تنشيط أناF في الفولتية المستقطبة سريعًا ، سيحدث إيقاف التشغيل الكامل للتيار فقط خلال الجزء المبكر جدًا من جهد الفعل ، والذي يوفر فترة زمنية قصيرة يتم خلالها أناF يحمل تيارًا خارجيًا بجهد موجب. كما هو موضح أدناه (انظر الشكل 4) ، فإن هذه الفترة الزمنية ضرورية لعمل حاصرات محددة للقنوات f.

الشكل 4. كتلة Ivabradine من القنوات المضحكة تعتمد على التيار. الاعتماد على الجهد أناF كتلة بواسطة ivabradine 3 μmol / L (دوائر كاملة في الجزء السفلي) يتحول إلى المزيد من الفولتية السالبة (دوائر مفتوحة) ، عند تقليل تركيز Na + الخارجي من 140 إلى 35 مليمول / لتر ، بنفس المقدار تقريبًا مثل إمكانية الانعكاس لـ أناF (الذي ينتقل بمقدار −18.4 mV من 16 إلى 34.4 mV) يشير هذا إلى أن السلوك المعتمد على الجهد هو في الواقع مظهر من مظاهر الاعتماد "الحالي" للكتلة. استنتاج مشابه مستمد من الملاحظة التي مفادها أن التغيير الأكثر حدة للكتلة يحدث عبر إمكانية الانعكاس لكلا المنحنيين. في الأعلى ، تم تسجيل آثار العينة في تركيز الصوديوم الطبيعي والمخفض ، كما هو موضح ، أثناء الخطوات المتكررة (1/6 هرتز) إلى 100 مللي فولت من قدرة إمساك 30 مللي فولت ، في ظروف التحكم وبعد كتلة الحالة المستقرة بواسطة إيفابرادين. البيانات مقتبسة من Bucchi et al. 107

تعديل معدل اللاإرادي

إن شبكة SAN للثدييات مُعصبة بشكل كثيف بالألياف العصبية اللاإرادية ، والتي تنظم توجه القلب الزمني. يعمل التحفيز الودي بيتا-الأدرينالية عن طريق تسريع التحفيز الموسكاريني السمبتاوي عن طريق إبطاء معدل ضربات القلب. كما ذكر أعلاه ، فإن الوصف الأصلي لـ أناF في SAN كان مصحوبًا باكتشاف أن الأدرينالين يزيد أيضًا من التيار ، بطريقة يمكن أن تفسر العمل المتسارع للتحفيز الودي. 19

عندما يتم دمج خلايا SAN مع المحاليل التي تحتوي على تركيزات منخفضة من ناهضات الأدرينالية ، فإن تسارع المعدل التلقائي يرتبط بانحدار أكثر انحدارًا لإزالة الاستقطاب الانبساطي ، مع تعديل بسيط في مدة العمل المحتملة والشكل. يوضح التحليل اللاحق للبيانات من Brown et al (1979) 19 هذه الملاحظة لسجلاتهم الأصلية ، كما هو موضح في الشكل 1A (يمين) ، حيث يتم تحويل الأثر المسجل في الأدرينالين بحيث يكون هناك تراكب للتحكم وإمكانيات عمل الأدرينالين .

شكل 1. التركيزات المنخفضة للمرسلات اللاإرادية تغير المعدل عن طريق تغيير منحدر إزالة الاستقطاب الانبساطي. أ ، نشاط عفوي مسجل من تحضير SAN في محلول Tyrode تحكم وأثناء التروية مع 50 نانومول / لتر من الأدرينالين ، كما هو مبين (يسار) (مقتبس من Brown et al 19) يحول الآثار أفقيًا وذلك لعمل ضربة صاعدة للعمل تظهر الإمكانات المتزامنة أن معظم تسارع معدل الأدرينالين يُعزى إلى انحدار إزالة الاستقطاب الانبساطي (يمين). B ، في التسجيلات أحادية الخلية ، التسارع المنسوب إلى الأيزوبرينالين 10 نانومول / لتر والتباطؤ المنسوب إلى ACh 3 نانومول / لتر ينتج أيضًا عن تغيرات منحدر إزالة الاستقطاب الانبساطي ، مع تعديل بسيط في مدة العمل المحتملة.

من الواضح أن تسارع المعدل الناجم عن الأدرينالين يُعزى بالكامل تقريبًا إلى تقصير المدة الانبساطية المرتبطة بانحدار أسرع لإزالة الاستقطاب الانبساطي ، بينما تحدث تغييرات طفيفة فقط في شكل ومدة الفعل المحتملة. هذا يتفق مع الفرضية القائلة بأن العملية المسؤولة عن إزالة الاستقطاب الانبساطي (أي ، أناF التنشيط) هدف مهم لتنظيم معدل التعاطف.

على الرغم من أن وصف ملف أناF كانت الاستجابة للأدرينالين أول مؤشر على تورط أناF في التعديل اللاإرادي لمعدل ضربات القلب ، لا تزال هناك حاجة إلى الكثير من العمل لتحديد جوانب أخرى من أناF وظيفة. قدمت عدة ملاحظات إضافية وصفا مفصلا ل أناF الميزات والمزيد من الأدلة التي تدعم صلتها بتوليد جهاز تنظيم ضربات القلب والتحكم في معدله. وقد تبين على سبيل المثال أن تحفيز مستقبلات بيتا الأدرينالية (AR) يزيد أناF عن طريق تحويل منحنى التنشيط للتيار إلى جهد أكثر إيجابية ، دون تعديل التوصيل ، نتيجة مؤكدة أيضًا بقياسات أحادية القناة. 28،29 التحول الاستقطاب من أناF يُعزى منحنى التنشيط إلى الزيادة المعتمدة على β-AR في cAMP داخل الخلايا ، وهو المرسل الثاني في أناF تعديل. كما تبين لاحقًا من خلال تحليل macropatch ، يغير cAMP بشكل إيجابي منحنى تنشيط القناة f ليس عن طريق عملية تعتمد على الفسفرة ، ولكن مباشرة عن طريق الارتباط بالقنوات. 30 كان هذا أول دليل ، تم تأكيده لاحقًا باستنساخ قنوات HCN ، على أن القنوات المضحكة وقنوات CNG (بوابات النوكليوتيدات الحلقية) لها خصائص متشابهة وهي في الواقع تنتمي إلى نفس العائلة الفائقة.

فهم أكثر اكتمالا لـ أناF تم تحقيق دور في التحكم في معدل ضربات القلب في منتصف / أواخر الثمانينيات ، مع إثبات ذلك أناF يتم تثبيطه بشدة عن طريق التحفيز السمبتاوي ، وفقًا لآلية معاكسة لتلك المرتبطة بتحفيز β-AR ، أي التحول السلبي لمنحنى التنشيط الحالي الذي يُعزى إلى تثبيط المسكارين الناجم عن إنزيم الأدينيلات- cyclase وتقليل cAMP. 31 ، 32

يؤدي التحفيز المبهم إلى إحداث تأثير سلبي على كرونوتروبيك عن طريق إطلاق أستيل كولين (ACh) (الشكل 1 ب) ، وعند التعديل المسكاريني لـ أناF تم اكتشافه ، كان الرأي الراسخ ، استنادًا إلى التجارب المبكرة ، 33 هو أن الآلية المسؤولة عن التباطؤ الناجم عن ACh هي تنشيط تيار K + المعتمد على ACh. طعن الدليل الجديد في هذا الرأي وأثار التساؤل عما إذا كان يعتمد على المسكارين وإلى أي مدى أناF كان التثبيط متورطًا في اتجاه كرونوتروبي السلبي الناجم عن المبهم لماذا يجب أن تعمل آليتان مختلفتان في وقت واحد لإبطاء معدل القلب عند التحفيز المبهم؟ تمت معالجة هذا السؤال من خلال التحقيق في نطاقات تركيز ACh المطلوبة لتفعيل الآليتين. كانت النتيجة مفاجئة ، حيث كانت التركيزات مختلفة تمامًا: في حين تبين أن الجرعات المنخفضة من ACh (حتى 0.01 إلى 0.03 ميكرولتر / لتر) تثبط أناF، كانت التركيزات الأعلى 20 ضعفًا ضرورية لتنشيط التوصيل الحالي K + أيضًا ، الجرعات المنخفضة من ACh نشطة على أناF تثبيط (ولكن ليس على أناK ، ACh التنشيط) قادرة تمامًا على إبطاء معدل النشاط التلقائي لخلايا جهاز تنظيم ضربات القلب (الشكل 1 ب). 35 كانت نتيجة هذا الاكتشاف إدخال مفهوم جديد في فسيولوجيا تنظيم معدل ضربات القلب اللاإرادي: أظهرت هذه النتائج أن التأثير الزمني السلبي للمنبهات المبهمة المنخفضة إلى المتوسطة يتم توسطه بواسطة أناF تثبيط ، ليس عن طريق تفعيل تيار K +.

إلى جانب التعديل المعتمد على cAMP ، تتحكم الآليات الأخرى في وظيفة القنوات المضحكة ، كما هو موضح في دراسات القنوات الأصلية و / أو الأشكال الإسوية HCN الفردية ، وتشمل هذه الوحدات الفرعية الملحقة مثل MiRP1 ، و 36،37 غشاء الفسفوليبيدات مثل PIP2 (فوسفاتيديلينوسيتول 4 ، 5-bisphosphate) ، والآليات التي تؤثر على تجزئة القنوات إلى أطواف دهنية غشائية. 39

تساهم الفسفرة بواسطة كينازات سيرين / ثريونين (بروتين كيناز p38 المنشط بالميتوجين) 40 وبواسطة كينازات التيروزين (Src) أيضًا في تنظيم نشاط القناة المضحك. تم تمييز عمل Src tyrosine kinase ببعض التفاصيل. تم العثور على الفسفرة بواسطة Src tyrosine kinase للمخلفات Y476 (من mHCN2) أو ما يماثلها Y554 (من hHCN4) ، على سبيل المثال ، للحث على تسريع تنشيط القناة والتحول إلى جهد أكثر إيجابية منحنى التنشيط الحالي. كشف فحص محدد لبقايا التيروزين لـ hHCN4 المتضمنة في الفسفرة المعتمدة على Src أيضًا أن دورًا رئيسيًا في التوسط في إجراء Src يتم لعبه بواسطة بقايا التيروزين Y531. 43 تشتمل الفسفرة المعتمدة على Src على سلسلة من HCN2 تشتمل على جزء من رابط C ومجال ربط النوكليوتيدات الحلقية ، مما قد يشير إلى وجود تفاعل بين إجراءات cAMP والفسفرة ، ومع ذلك ، يتم الاحتفاظ بالتعديل المعتمد على cAMP بشكل أساسي عند تثبيط فسفرة Src ، باستثناء تباطؤ حركية التنشيط عند تشبع تركيزات cAMP. 41 وهكذا ، يبدو أن التحكم المعتمد على cAMP والمعتمد على الفسفرة لـ HCN2 يعمل في الغالب من خلال آليات منفصلة.

معدل التعديل بوساطة أناF يتضمن معدل الاستقطاب الانبساطي ولا يؤثر على عتبة الحرق

بقدر ما يعمل التحفيز المنخفض / المعتدل β-AR على تسريع المعدل من خلال تعزيز انحدار إزالة الاستقطاب الانبساطي ، مع تغيير بسيط في شكل ومدة الفعل المحتملة ، لذا فإن التحفيز المسكاريني المنخفض / المعتدل يبطئ المعدل بفعل متماثل ، أي عن طريق تقليل معدل إزالة الاستقطاب الانبساطي بدون تعديل معلمات العمل المحتملة (الشكل 1). تظهر القياسات التفصيلية أنه لا المحفزات السمبثاوية ولا السمبتاوي (عندما تكون منخفضة / معتدلة) تعدل عتبة الفعل المحتملة. 44

إن خصوصية العمل على حدة إزالة الاستقطاب الانبساطي تعني أن المرسلات اللاإرادية تعمل في الغالب على عملية توليد هذه المرحلة والتحكم فيها. وهكذا ، تبين أن هناك تغييرا محددا في أناF يعدل فقط معدل الانبساطي من شأنه أن يمثل دليلًا قويًا على التحكم في إزالة الاستقطاب الانبساطي أناF التنشيط ، ويتم التوسط في تعديل المعدل اللاإرادي بشكل أساسي بواسطة أناF. في الواقع ، يمكن إظهار أن حجب القنوات المضحكة عن طريق عوامل "خفض معدل ضربات القلب الخالص" مثل إيفابرادين (بتركيزات يمكن اعتبارها انتقائية) يؤدي إلى التباطؤ عن طريق تقليل معدل إزالة الاستقطاب الانبساطي ، مع تغيير طفيف في مدة العمل المحتملة. يتم معالجة الموضوع على نطاق أوسع أدناه (انظر قسم الأدلة الدوائية).

يتباطأ النشاط التلقائي لخلايا جهاز تنظيم ضربات القلب أيضًا في وجود ريانودين ، والذي يتضمن عمله إفراغ مخازن Ca 2+ وتثبيط عابرات SR Ca 2+ وهذا يؤدي إلى اقتراح أن ركوب Ca 2+ قد يمثل آلية رئيسية لتنظيم المعدل . التغييرات التي يسببها SR Ca 2+ تثبيط عابر على تكوين جهد الفعل تختلف تمامًا عن تلك المنسوبة إلى التحفيز المسكاريني: الجزء المبكر من إزالة الاستقطاب الانبساطي يظل دون تغيير ، وإطالة الكسر المتأخر يرتبط بتحول جوهري إلى جهد أكثر إيجابية من عتبة إطلاق النار المحتمل العمل ، تغيير لم يلاحظ على أناF تثبيط عن طريق الإيفابرادين أو التباطؤ الناجم عن المبهم. 7،44 تشير هذه البيانات إلى أن التحكم اللاإرادي في الاتجاه الزمني يتم عبر أناF التحوير ، وليس تعديل Ca 2+ العابرين. 7،44

الدور الرئيسي ل أناF في التحكم في المعدل وتعديله اللاإرادي بتركيزات ناهضة منخفضة / معتدلة لا يستبعد مشاركة المكونات الأخرى ، لا سيما في الجزء المتأخر من إزالة الاستقطاب الانبساطي ، عندما تكون مساهمة تيارات Ca 2+ وتبادل Na + / Ca 2+ الحالي يصبح أكثر أهمية. تجدر الإشارة في هذا الصدد إلى أنه على الرغم من أن تيار L-type Ca 2+ (أناكاليفورنيا ، ل) لديه حساسية أقل بكثير من ACh من أناF، مع اختلاف قيم EC50 بأوامر من حيث الحجم ، فإن الحساسية لتحفيز β-AR للتيارات 2 متشابهة 45 وهذا يشير إلى أنه على الرغم من أناكاليفورنيا ، ل لا يساهم بشكل كبير في التحكم في معدل الجهاز السمبتاوي ، فقد يساهم ، جنبًا إلى جنب مع أناF، لتسريع التردد العفوي أثناء تحفيز β-AR.

ومع ذلك ، فإن البيانات المتعلقة بمساهمة أناكاليفورنيا ، ل للسيطرة على معدل متغيرة. رزمة من أناكاليفورنيا ، ل بواسطة نيفيديبين يمكن أن يؤدي إلى تباطؤ إزالة الاستقطاب الانبساطي ، 46 ولكن إذا تم تطبيقه على الخلايا العقدية الطرفية ، يمكن أن يؤدي نيفيديبين إلى تسريع 47 أيضًا ، تُظهر قياسات المشبك المحتمل ، على عكس التوقعات ، أن التيار الحساس للنيفيديبين يكون إلى الخارج أثناء إزالة الاستقطاب الانبساطي ، ربما بسبب وجود موصل K + معتمد من Ca 2+. 48

عامل معقد في تحليل مساهمة أناكاليفورنيا ، ل للسيطرة على معدل هو أن التغييرات أناكاليفورنيا ، ل يعدل بشكل طبيعي شكل ومدة الفعل المحتملة وبالتالي يؤثر بشكل غير مباشر على المكونات الأخرى أثناء النشاط. من خلال العمل على وجه التحديد على الجزء المبكر من إزالة الاستقطاب الانبساطي دون تغيير جوهري في شكل ومدة الفعل المحتملة (الشكل 1) ، يحتفظ التيار المضحك بدور رئيسي ومستقل في التعديل اللاإرادي للمعدل بتركيزات ناهضة منخفضة / معتدلة.

لماذا يؤدي تثبيط Ca 2+ العابرين (بواسطة Ryanodine) إلى إعاقة تعديل معدل β-AR؟

وفقًا لفرضية "Ca 2+ -clock" ، يتم تنظيم تنظيم ضربات القلب من خلال دورية Ca 2+ العابرين ، وليس بواسطة أناF. 49 تتضمن الأدلة التي تدعم هذا الدور بيانات تشير إلى أن التغييرات في دورة Ca 2+ تنعكس من خلال التغييرات التلقائية في التردد والتحكم في المعدل. من المعروف على سبيل المثال أن تعديل معدل β-AR يتم تثبيته بشدة في الخلايا حيث أدى التعرض للريانودين إلى تقليل أو إلغاء Ca 2+ العابرين. 50،51 ومع ذلك ، فقد ثبت أنه على الرغم من تقليل عابري SR Ca 2+ يضعف تعديل معدل β-AR ، إلا أنه لا يؤثر على تسارع المعدل الناتج عن زيادة مستويات cAMP داخل الخلايا. يشير هذا إلى أن تعطيل التوازن الصحيح Ca 2+ يضعف خطوة أو أكثر من الخطوات المؤدية من تحفيز β-AR إلى تسريع المعدل ، ولكنه لا يشارك بشكل مباشر في آلية cAMP / f المعتمدة على القناة لتنظيم المعدل.

يمكن تنفيذ مثل هذا الإجراء على سبيل المثال بواسطة عنصر معتمد على Ca 2+ في سلسلة إشارات cAMP ، مثل Ca 2+ - adenylate-cyclase. كما هو متوقع ، 52 شكل "عصبي" معتمد على Ca 2+ من الأدينيلات-سيكلاز قد تم التعبير عنه مؤخرًا في SAN ولكن ليس في بطين خنازير غينيا. 53 إن اكتشاف إنزيم أدينيلات-سيكلاز المنشط Ca 2+ مثير للاهتمام بشكل خاص لأنه ، بالإضافة إلى شرح نقص تعديل المعدل الناجم عن β-AR بعد إلغاء عابرات SR Ca 2+ ، فإنه يوفر أيضًا أساسًا لشرح البيانات المبكرة التي تشير الاعتماد على أناF على Ca 2+ داخل الخلايا ، 54 على الرغم من أن بيانات مشبك التصحيح الداخلي للخارج تشير بوضوح إلى عدم وجود تأثير Ca 2+ المباشر على القنوات f. قد يوفر اعتماد 55 Ca 2+ للقنوات المضحكة أيضًا منظورًا إضافيًا مثيرًا للاهتمام لتفسير البيانات التي توضح أن العناصر المتضمنة في Ca 2+ الاستتباب (مثل CaMKII [Ca 2+ / بروتين كيناز II المعتمد على كموديولين]) تشارك في تنظيم المعدل اللاإرادي. 56

قنوات HCN كمكونات أساسية لصانعات الأحياء

عند عدم الاستجابة للعلاج الدوائي ، غالبًا ما تتطلب اضطرابات النظم التي تهدد الحياة مثل بطء القلب العرضي ومتلازمة الجيوب الأنفية المريضة وإحصار العقدة الأذينية البطينية وإحصار القلب زرع أجهزة تنظيم ضربات القلب الاصطناعية. على الرغم من أن أجهزة تنظيم ضربات القلب الإلكترونية فعالة بالتأكيد في وظيفتها ، إلا أن لها أيضًا العديد من العيوب بما في ذلك الافتقار إلى التعديل الذي يحركه اللاإرادي ، والحاجة إلى بطارية ، وما إلى ذلك ، وفي السنوات العديدة الماضية ، كان لتطوير أجهزة تنظيم ضربات القلب البيولوجية ، التي من المحتمل أن تكون قادرة على التغلب على هذه العيوب ، جذبت اهتمام العديد من المختبرات.

تمت محاولة طرق مختلفة. تتضمن الطرق المستندة إلى الجينات الإفراط في التعبير عن مستقبلات β2 الأدرينالية 57،58 أو قنوات HCN 59–64 وتقليل تنظيم التيارات K + 65 تشتمل الطرق القائمة على الخلايا على نقل خلايا عضلة القلب النابضة تلقائيًا المستمدة من أنواع مختلفة من الخلايا الجذعية. 66،67

نظرًا لأن القنوات المضحكة لها دور محدد في تنظيم ضربات القلب ولا تؤثر بشكل مباشر على مراحل إمكانية العمل بخلاف إزالة الاستقطاب الانبساطي ، يبدو أن أجهزة تنظيم ضربات القلب البيولوجية القائمة على HCN هي الأساس لنهج ناجح محتمل. لقد أثبت نقل HCN بالفعل نجاحه في تسريع إزالة الاستقطاب الانبساطي والمعدل التلقائي في تجارب إثبات المبدأ حيث تم الإفراط في التعبير عن الشكل الإسوي HCN2 في الثقافات الأولية للخلايا العضلية البطينية الوليدية. 59 من البروتوكولات التي تم فحصها لتطوير أجهزة تنظيم ضربات القلب البيولوجية القائمة على HCN تشمل عدوى HCN بوساطة الفيروس الغدي ، و 60،61،63،68 اندماجًا كيميائيًا من الخلايا الليفية التي تعبر عن قنوات HCN1 ، 69 واستخدام الخلايا الجذعية الوسيطة المصممة للإفراط في التعبير عن قنوات HCN. لقد ثبت أيضًا أن الضرب العفوي لخلايا عضلات القلب المشتقة من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية يتكامل مع وتيرة مزارع الخلايا العضلية القلبية والقلوب الكاملة في الجسم الحي 66،67 ومن المعروف أن الخلايا الجذعية الجنينية المشتقة تلقائيًا من الخلايا العضلية النشطة تعبر عن الخلايا العضلية. أناF. 70–73

بشكل عام ، تُظهر هذه النتائج أن نقل جين قناة HCN أو الخلايا العضلية المعبرة عن HCN قادر في ظل الظروف المناسبة على إحداث سرعة في الجسم الحي.

الدليل المورفولوجي: HCN4 هو علامة على نسيج منظم ضربات القلب

منذ الوصف الأصلي من قبل Keith and Flack في عام 1907 ، 74 تم التعرف على SAN على أنها منطقة القلب حيث يتم بدء نشاط جهاز تنظيم ضربات القلب. من المفهوم أن المجموعة الأكثر اكتمالا من البيانات التجريبية المتاحة حاليًا من الأدبيات تم جمعها من حيوانات المختبر ، وخاصة من الأرانب ، على الرغم من أن التحقيق الأخير قد سمح بتحديد أنماط التعبير للعديد من القنوات الأيونية أيضًا في العقدة الجيبية البشرية ، في كل من مرنا ومستوى البروتين. 75

تُظهر الدراسات المورفولوجية والنسيجية لشبكة منطقة SAN أن هذه منطقة عالية التخصص ذات ميزات تفضل وظيفة إنشاء جهاز تنظيم ضربات القلب وانتشاره في المناطق المحيطة. 47 تحتوي خلايا جهاز تنظيم ضربات القلب على جهاز مقلص ضعيف التطور ، لأن وظيفتها كهربائية وليست ميكانيكية ، مع القليل من تباين الخواص حتى لا تفضل اتجاهًا محددًا للانتشار ، على الرغم من أن توزيع الخلايا وتوجيهها يبدو أنهما يفضلان الإشارة ، ولو إلى حد محدود. الانتشار في الاتجاه الموازي للنهاية الطرفية. 76 اقتران خلية إلى خلية ضعيف في SAN ، والذي يُعزى بشكل أساسي إلى انخفاض كثافة connexins المعبر عنها على وجه التحديد في هذه المنطقة ، عادةً connexin45 و connexin40 في الأرنب والكلب والإنسان SAN. 47،77-79 يُعتقد أن الاتصال الكهربائي الضعيف في مركز العقدة يكمله اقتران متزايد بشكل تدريجي داخل الخلايا على الحدود مع العضلات الأذينية يعمل على توليد منظم ضربات القلب المناسب ، لأنه يفضل خروج الإشارة من مركز العقدة ، يحد في نفس الوقت من فرط استقطاب العقدة بواسطة العضلة الأذينية. 80

تُعزى الموصلية الكهربائية المنخفضة أيضًا إلى ندرة الخلايا المثيرة بالنسبة للنسيج الضام ، والتي تمثل حوالي 50 ٪ من الأنسجة الكاملة في الأرانب 81 و 45 ٪ إلى 75 ٪ في SAN البشري. 82 في الأرنب ، يتم تنظيم الخلايا العضلية العقدية في مجموعات غير متجانسة مترابطة بواسطة امتدادات هيولي رقيقة تشكل بنية ثلاثية الأبعاد تشبه الشبكة. 76 قد تعتمد هذه الميزة على الأنواع ، لأنه على النقيض من النتائج في الأرنب ، تم الإبلاغ عن منطقة تتميز بوجود مضغوط وحصري تقريبًا لخلايا عضلية عقدية في SAN الماوس. 83

وفقًا للتسجيلات الفيزيولوجية الكهربية من SAN للثدييات ، يقع موقع منظم ضربات القلب الرائد تقريبًا في المنطقة الممتدة بين الوريد الأجوف 2 والمجاورة لـ crista terminalis 47. أظهر التحقيق الأخير في توزيع التعبير عن HCN4 في SAN الأرانب أن بروتينات HCN4 تتركز بشكل كبير في الجزء المركزي من العقدة ، المقابلة لموقع منظم ضربات القلب الرائد ، وأن كثافتها تنخفض تدريجياً عند الانتقال إلى مناطق أكثر محيطية (الشكل). 2). 76 تم تأكيد موثوقية بيانات التعبير عن طريق التحقق من أن أنماط التعبير مرنا والبروتين كانت متداخلة (الشكل 2 ، اليسار واليمين ، على التوالي). لم يتم العثور على تألق مناعي يمكن اكتشافه في محيط crista terminalis و septum interatrialis ، مما يؤكد توطين محدد لقنوات منظم ضربات القلب في العقدة المركزية. أيضا ، تعبير غشاء HCN4 و أناF تم ربط السعة في الخلايا المعزولة من crista terminalis ووسط SAN والحاجز interatrialis (الشكل 2B من خلال 2D).

الشكل 2. يتم التعبير عن HCN4 في خلايا سرعة منطقة SAN ولكن ليس في الخلايا الأذينية و أناF ترتبط الكثافة بدرجة تعبير HCN4. أ ، أقسام من أنسجة SAN للأرانب مصنوعة عن طريق القطع وفقًا لشبكة عمودية على طرف الوريد الأجوف العلوي من الوريد الأجوف السفلي ، مع فاصل شبكي 2 مم (من أعلى إلى أسفل). في جميع الشرائح ، يكون الطرف العلوي على اليسار والحاجز بين الأذينين على اليمين ، وسطح الشغاف متجهًا لأعلى. الصور اليسرى ، HCN4 في الموقع التهجين. الصور الصحيحة ، التألق المناعي HCN4. يُلاحظ وضع علامات قوية في المنطقة المركزية من العقدة ، ولا توجد علامات في أي من crista terminalis أو الحاجز بين الأذينين. القضبان: 1 مم. B و C ، الرسوم البيانية الشريطية لمتوسط ​​كثافة التألق (تقاس على غشاء الخلية فقط بالوحدات التعسفية) و أناF الكثافة (المقيسة إلى سعة الخلية) في خلايا مفردة معزولة عن crista terminalis ومنطقة SAN المركزية والحاجز interatrialis. D ، عينة من الآثار الحالية المسجلة خلال الخطوات إلى 125 (يحمل إمكانات 35 بالسيارات) من الخلايا المفردة المنفصلة إنزيميًا عن المناطق المشار إليها. البيانات مقتبسة من Brioschi et al. 76

تشير هذه البيانات إلى أن منطقة تعبير HCN4 تتطابق مع المنطقة المحددة على أنها العقدة المركزية وفقًا للمعايير الكهربية والمورفولوجية القياسية ، وأن تعبير HCN4 ، جنبًا إلى جنب مع التعبير عن الخيوط العصبية- M (في الأرنب) ونقص التعبير عن ناتريوتريك الأذيني الببتيد و connexin43 ، يمكن اعتبارهما علامة على أنسجة جهاز تنظيم ضربات القلب لدى البالغين. 76

يؤكد تحليل تعبير البروتين أثناء التطوير أيضًا الارتباط بين أناF ونشاط منظم ضربات القلب. تتقلص الخلايا العضلية البطينية من الجنين والحيوانات حديثي الولادة بشكل تلقائي وسريع أناF، 84،85 ويحدث اختفاء الإيقاع التلقائي وتعبير القناة f مع دورة زمنية مماثلة. 85،86

HCN4 هو جين واسم نسيج منظم ضربات القلب. يتم تضمين هذا على سبيل المثال من خلال البيانات التنموية ، مثل تلك التي تشير إلى أنه في SAN ، يتم تحفيز تعبير قناة HCN4 بواسطة Tbx3 ، وهو مثبط نسخي يعد تنشيطه خطوة ضرورية لتطوير SAN والحزمة الأذينية البطينية وللفصل SAN عن الأنسجة الأذينية المحيطة. 87

تدعم الأدلة المستمدة من بيانات القلب الضخامي والفشل أيضًا وجود ارتباط بين HCN4 ونشاط جهاز تنظيم ضربات القلب. أناF غير نشط وظيفيًا في البطين البالغ ، وذلك بسبب انخفاض معدل التعبير عن HCN2 (الشكل الإسوي الرئيسي لـ HCN البطيني في معظم الأنواع الحيوانية) وبسبب نطاق التنشيط السلبي للغاية وغير الفسيولوجي للجهد. ومع ذلك ، فإن التعبير عن HCN2 (و HCN4) يتم تنظيمه بقوة في تضخم القلب وفشل القلب كما هو متوقع من دور أناF في تنظيم ضربات القلب ، وهذا يؤدي إلى زيادة التعرض للإيقاع خارج الرحم. 88-92

الأدلة الدوائية

التشريح الدوائي هو الأسلوب القياسي الذهبي للتحقيق في المساهمة الوظيفية للقنوات الأيونية الفردية في جوانب محددة من النشاط الكهربائي للخلية. إذا كان للقنوات المضحكة دور محدد بالفعل في بدء النشاط التلقائي والتحكم في المعدل ، فيجب أن يؤثر تعديل القناة الدوائية بشكل خاص على معدل السرعة. سعت شركات الأدوية إلى خفض معدل ضربات القلب "النقي" لعقود كهدف دوائي رئيسي ، لأن خفض معدل ضربات القلب ، عن طريق تقليل الطلب على الأكسجين وزيادة الوقت الانبساطي لتروية عضلة القلب ، يحسن النتيجة التنبؤية لأمراض القلب مثل مرض القلب الإقفاري ، الذبحة الصدرية وفشل القلب.

يُعرف ارتفاع معدل ضربات القلب أثناء الراحة أيضًا بأنه مؤشر مستقل لمراضة القلب والأوعية الدموية والوفيات ويرتبط بزيادة معدل حدوث الموت القلبي المفاجئ ، 93 مما يعزز الرأي القائل بأن خفض معدل ضربات القلب في حد ذاته هو نهج علاجي مفيد محتمل.

بالاتفاق مع دورها المتوقع ، كتلة من أناF يؤدي إلى تباطؤ المعدل دون مضاعفة الآثار الجانبية القلبية الوعائية ، عندما تكون الكتلة خاصة بالقناة الأيونية بشكل كافٍ. من المعروف أن عدة جزيئات تتفاعل مع قنوات مضحكة. أظهرت الدراسات المبكرة على سبيل المثال أن أيونات Cs + و Rb + تنخفض أناF 94 ، ومع ذلك ، فإن هذه الأيونات ، جنبًا إلى جنب مع الجزيئات الأخرى ، تقل أيضًا أناF، مثل THA (9-amino-1،2،3،4-tetrahydroacridine، 95 clonidine، 96 and propofol، 97 تتفاعل مع القنوات والآليات الأخرى وهي بعيدة كل البعد عن التحديد. المواد القادرة على إبطاء معدل ضربات القلب عن طريق قناة f الانتقائية تم تطوير الكتلة في الثمانينيات وأطلق عليها اسم "عوامل بطء القلب الصافية" (PBAs). وهي تعمل عن طريق تثبيط إزالة الاستقطاب الانبساطي مع تغييرات طفيفة في معاملات جهد الفعل الأخرى. ن- مشتق الأليل من الكلونيدين ، كان أول PBA تم تطويره 98 ثم تبعه falipamil (AQ-A39) ومشتقاته UL-FS49 و ZD7288. 99100 عامل خفض معدل ضربات القلب النقي الذي تم تطويره مؤخرًا ، إيفابرادين ، يستحق ذكرًا خاصًا لأنه اليوم مثبط القناة المضحك الوحيد المتاح تجاريًا والذي تم تطويره سريريًا لاستقرار الذبحة الصدرية.

يعتبر عمل إيفابرادين مؤشرًا واضحًا على دور التيار المضحك في نشاط جهاز تنظيم ضربات القلب. أظهرت الدراسات في المختبر أن تركيزات العتبة من ivabradine التي تبدأ آثارها في الظهور على أناكاليفورنيا ، ل وعلى تيار K + المتأخر (أناكر) تتراوح بين 3 و 10 ميكرولتر / لتر ، في حين تم العثور على تركيز نصف كتلة من 2.8 ميكرولتر / لتر من أجل أناF، مما يشير إلى الانتقائية الجوهرية. 101

إن وجود تباطؤ نقي في معدل ضربات القلب ، خالي من الآثار الجانبية للقلب والأوعية الدموية ، هو نتيجة مباشرة للكتلة الانتقائية للقنوات المضحكة بواسطة Ivabradine. في الواقع ، يبطئ ivabradine المعدل التلقائي ليس فقط عند ترويه في المختبر على SAN أو المستحضرات الأذينية أو خلايا SAN المعزولة ، ولكن أيضًا عند تسليمه في الجسم الحي من خلال الدورة الدموية ، أي عندما تعاني جميع خلايا عضلة القلب من نفس تركيز الدواء. حقيقة أنه من بين جميع الآليات التي تعمل في القلب ، فإن الوظيفة الوحيدة المتأثرة هي معدل ضربات القلب توضح أن (1) للتيار المضحك دور وظيفي انتقائي للغاية في توليد منظم ضربات القلب والتحكم في المعدل (2) يتفاعل ivabradine فقط مع القنوات المضحكة و (3) ) يمكن استخدام ivabradine بشكل صحيح كأداة لإبطاء معدل ضربات القلب على وجه التحديد. لاحظ أنه ، بالاتفاق مع الاعتبارات المذكورة أعلاه ، يقلل إيفابرادين من شدة نزع الاستقطاب الانبساطي دون التأثير على معلمات العمل المحتملة الأخرى (الشكل 3).

الشكل 3. عمل ايفابرادين أناF المعدل الحالي والعفوي. على اليسار ، يؤدي التروية مع ivabradine 3 ميكرول / لتر إلى انخفاض تدريجي لـ أناF تم تسجيله أثناء الخطوات المتكررة إلى 100 مللي فولت · 1.8 ثانية / + 5 مللي فولت · يتم تطبيق 0.45 ثانية كل 6 ثوانٍ من قدرة إمساك تبلغ 35 مللي فولت. أعلى ، السجلات الحالية أثناء نضح إيفابرادين من السيطرة إلى الحالة المستقرة أناF منع. الجزء السفلي ، مخطط الوقت بالطبع أناF عند −100 مللي فولت (الرموز المفتوحة: آثار مرسومة في اللوحة العلوية). إلى اليمين ، تباطؤ المعدل التلقائي الناجم عن ivabradine 1 ميكرولتر / لتر في خلية أخرى.

تُعزى الاضطرابات البصرية (الفوسفين) المرتبطة باستخدام إيفابرادين أيضًا إلى حجب قنوات HCN في شبكية العين ، وقد تُعزى حقيقة أن هذه الاضطرابات محدودة إلى تقييد وصول الأدوية إلى الدورة الدموية الدماغية بسبب انخفاض النفاذية عبر الحاجز الدموي الدماغي . 103

قد تمتد التطبيقات العلاجية المحتملة لإيفابرادين في الواقع إلى ما هو أبعد من علاج الذبحة الصدرية المستقرة ، وقد تم النظر في قابلية الاستخدام السريري في أمراض القلب الإقفارية وفشل القلب. 93 التجربة الجميلة (المراضة والوفيات تقييم أناF قام المانع Ivabradine في المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي وضعف البطين الأيسر) بتقييم عمل ivabradine على مجموعة من حوالي 11000 مريض CAD. تباطأ متوسط ​​معدل ضربات القلب للمرضى الذين عولجوا بإيفابرادين (5 ملغ مرتين في اليوم إلى 7.5 ملغ مرتين في اليوم) بمقدار 6 نبضة في الدقيقة بالنسبة إلى الدواء الوهمي ، أظهرت الدراسة أنه في مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من معدلات ضربات القلب 70 نبضة في الدقيقة ، على الرغم من نقاط النهاية الأولية ( لم يتم تحسين الموت القلبي الوعائي ، والدخول إلى المستشفى بسبب قصور القلب الجديد أو المتفاقم) بشكل ملحوظ ، وكانت نقاط النهاية الثانوية (الدخول إلى المستشفى بسبب احتشاء عضلة القلب المميت وغير المميت ، وإعادة تكوين الأوعية التاجية). 104 في دراسة حديثة (ASSOCIATE) ، حسّن ivabradine من تحمل التمرينات وأخر تطور نقص التروية في مرضى الذبحة الصدرية المستقرة المزمنة تحت علاج blocker. 105 وهكذا ، يمكن استخدام إيفابرادين لتقليل حدوث مظاهر CAD في مجموعة فرعية من مرضى معدل ضربات القلب المرتفع. 106 في جميع الحالات ، من المهم التأكيد على أن فعالية العلاج بالإيفابرادين هي نتيجة لحجب القناة المضحكة الانتقائية وتأثير إبطاء معدل ضربات القلب النقي المرتبط به.

تم التحقيق في خصائص الكتلة التي يسببها إيفابرادين للقنوات المضحكة المحلية 101،107 والأشكال الإسوية الفردية لـ HCN 108 ببعض التفاصيل. التركيزات المنخفضة من ivabradine تمنع القنوات المضحكة بدرجة عالية من الانتقائية وبطريقة تعتمد على الاستخدام. يحدث الانسداد في جانب القناة داخل الخلايا وبالتالي يتطلب دخول جزيئات الدواء إلى الخلية قبل التصرف. يتجلى الاعتماد على الاستخدام على أنه تراكم كتلة يتقدم ببطء أثناء دورات تنشيط / إلغاء تنشيط القناة المتكررة (الشكل 3) ويستمد من المزيد من الخصائص الأساسية لعمل إيفابرادين. على وجه التحديد ، فإن أناF كتلة بواسطة ivabradine: (1) عبارة عن كتلة "قناة مفتوحة" ، أي يجب أن تكون القنوات مفتوحة حتى يتمكن الدواء من الوصول إلى موقع الربط داخل المسام و (2) يعتمد بشكل كبير على الجهد ، ويكون أقوى عند إزالة الاستقطاب الفولتية.

يبدو أن هاتين الخاصيتين متناقضتان ، لأنه في الحالة الأولى ، يتطلب الوصول إلى موقع الحجب جهدًا مفرط الاستقطاب (لفتح القنوات) ، وفي الحالة الثانية ، تحدث الكتلة في الغالب عند الفولتية غير المستقطبة (حيث يتم إغلاق القنوات). وبعيدًا عن كونها متناقضة ، فإن هذه الخصائص في الواقع تسهل الحظر أثناء التدوير المتكرر للقناة المفتوحة / المغلقة. هذه الميزة لها إمكانات علاجية مثيرة للاهتمام لأنها تشير إلى أن تأثير الدواء قد يكون أقوى في معدلات عالية (تسرع القلب). تجدر الإشارة إلى أنه تم نشر تقارير حالة تشير إلى العلاج الناجح لتسرع القلب الجيوب الأنفية غير المناسب باستخدام إيفابرادين. 109110

ينتج اعتماد الجهد على كتلة f (الشكل 4) عن الطبيعة الموجبة الشحنة لإيفابرادين ، والتي تحمل أيون الأمونيوم العالي. نظرًا لأنها مشحونة إيجابًا ، تميل جزيئات الدواء داخل الخلايا أثناء نزع الاستقطاب إلى التحرك خارج الخلية عبر القناة وبالتالي ستصل إلى موقع الارتباط داخل المسام باحتمالية أعلى. 107 من الخصائص الفريدة لـ ivabradine أن إجراء الحجب الخاص به لا يعتمد على الجهد في حد ذاته ولكنه بالأحرى "يعتمد على التيار" بمعنى آخر ، تعتمد كفاءة الكتلة على اتجاه تدفق التيار. تظهر النتائج في الشكل 4 أن كتلة الحالة المستقرة الناتجة عن 3 ميكرولتر / لتر إيفابرادين أثناء بروتوكول التنشيط / إلغاء التنشيط (−100 / −30 مللي فولت) أقوى في محلول الصوديوم المنخفض ، عندما يكون التيار عند −30 مللي فولت إلى الخارج ، مقارنة بمحلول Tyrode العادي ، عندما يكون التيار عند 30 mV في الداخل. إن الزيادة "المعتمدة على التيار" في الكتلة التي تحدث عندما تتدفق الأيونات خارج القناة ناتجة عن نوع من التأثير "بدء التشغيل" ، حيث يتم دفع جزيئات الدواء من التجويف المملوء بالماء داخل الخلايا باتجاه موقع الارتباط داخل المسام بواسطة الحركة الخارجية للأيونات. ينتج نوع التأثير "الانطلاق" المعاكس عن الحركة الأيونية الداخلية أثناء فرط الاستقطاب ، وهو ما يفسر سبب تخليص فرط الاستقطاب من الكتلة. 107

بالرغم من الارتباط الوثيق بين الانتقائي أناF خفض معدل ضربات القلب وخفض معدل ضربات القلب "الخالص" ، هناك العديد من القيود في استخدام ivabradine (وفي الواقع أي مانع قناة مضحك تم تطويره حتى الآن) كأداة لتحديد الدرجة الدقيقة أناF المساهمة في تنظيم ضربات القلب أثناء النشاط. يُعزى هذا إلى بعض السمات المحددة لكتلة إيفابرادين. أولا ، انتقائية أناF كتلة كبيرة في تركيزات منخفضة / معتدلة من إيفابرادين ، ولكن بتركيزات أعلى (المدى و GT3 ميكرو مول / لتر) ، تتأثر القنوات الأخرى وتضيع الانتقائية بسبب أناF تركيز نصف الكتلة 2.8 ميكرولتر / لتر ، 101 ممتلئ وانتقائي في نفس الوقت أناF لا يمكن تحقيق الحصار. ثانياً ، حتى تركيزات الإيفابرادين المشبعة لا تمنع أناF بشكل كامل ، كما هو موضح في الشكل 4. ثالثًا ، تعتمد الكتلة على الاستخدام ، وأثناء دورة تنشيط / إلغاء تنشيط القناة المتكررة المرتبطة بالنشاط التلقائي ، ستصل الكتلة إلى مستوى الحالة المستقرة أقل من الكتلة القصوى وهذا يعني أن أناF التخفيض الناجم عن 3 ميكرومول / لتر إيفابرادين والمعروف أنه يولد ما يقرب من 30٪ إبطاء 44 سيكون بالتأكيد ، وربما بشكل كبير ، أقل من الحد الأقصى للكتلة -60٪ الموضحة في الشكل 4. مجتمعة ، تشير هذه البيانات إلى أنه لا يمكن استخدام إيفابرادين لتشريح كامل أناF المساهمة في نشاط جهاز تنظيم ضربات القلب وفي نفس الوقت من المحتمل أن تكون هذه المساهمة أعلى من تلك المتوقعة على أساس التباطؤ الناجم عن الإيفابرادين.

رزمة من أناF بواسطة ivabradine أو حاصرات أخرى لا يلغي تنظيم المعدل اللاإرادي ، 111،112 مما يشير إلى ذلك أناF ليس ضروريًا للتحكم في الأسعار. ومع ذلك ، يمكن تفسير استمرار التحكم اللاإرادي في المعدل جزئيًا إذا أناF لم يتم حظره بالكامل ، لأنه في ظل هذه الظروف ، فإن كلا من أناF الاستجابة للناقلات العصبية و أناFيتم الاحتفاظ بتعديل المعدل اللاإرادي الوسيط ، جزئيًا على الأقل ، كما تمت مناقشته أعلاه ، وهذا هو الحال مع ivabradine ولكن أيضًا ، على سبيل المثال ، مع Cs + ، لأن Cs + (مانع قناة K +) غير انتقائي وكتل أناF فقط جزئيا في الفولتية الانبساطية. 99 في الوقت نفسه ، من الواضح أن المساهمة في تعديل المعدل اللاإرادي تتضمن أيضًا تيارات Ca 2+ وآلية التبادل Na + / Ca 2+ ، والتي تلعب دورًا مهمًا في الجزء الأخير من إزالة الاستقطاب الانبساطي. 113 تقديرًا كميًا تفصيليًا للمساهمة الدقيقة لـ أناF لتوليد والتحكم في إزالة استقطاب منظم ضربات القلب سيكون ممكنًا عندما تتوفر حاصرات قنوات مضحكة أكثر تحديدًا وفعالية.

دليل وراثي

تقدم البحث عن الأساس الجيني للأمراض الوراثية المسببة لعدم انتظام ضربات القلب بسرعة منذ وصف أول اعتلالات القنوات القلبية. تحدث اعتلالات القناة بسبب القنوات الأيونية المعيبة التي تكون وظيفتها الفسيولوجية الطبيعية ضعيفة ، 114 مما يؤدي في القلب إلى تشوهات في النشاط الكهربائي و / أو اقتران EC.

توجد بيانات سريرية وتجريبية شاملة للعديد من اعتلالات القناة القلبية التي تم فحصها جيدًا ، بما في ذلك أنواع مختلفة من LQTs ومتلازمة QT القصيرة ومتلازمة بروجادا وتسرع القلب البطيني متعدد الأشكال الكاتيكولاميني. 115

على الرغم من صلتها بتوليد نشاط منظم ضربات القلب الطبيعي والحفاظ عليه ، لم يتم التعرف على قنوات f كأهداف محتملة في البحث عن اعتلالات القنوات المرتبطة بعدم انتظام ضربات القلب حتى وقت قريب ، ربما بسبب الاستنساخ المتأخر نسبيًا لارتباطاتها الجزيئية ، قنوات HCN. 18

تم الآن وصف العديد من التعديلات الجينية لإطار القراءة المفتوحة لجين قناة HCN4 المرتبط باضطرابات الإيقاع. التقارير الأولى التي تشير إلى وجود علاقة بين طفرات HCN4 واضطرابات الإيقاع وصفت مريضًا واحدًا يعاني من بطء القلب والرجفان الأذيني وعدم الكفاءة المزمنة والرجفان الأذيني 116 وعائلة صغيرة مع مجموعة معقدة من المظاهر المرضية بما في ذلك الإغماء وبطء القلب الشديد و LQT و torsade des النقاط. في الحالة الأولى ، تألفت طفرة HCN4 من حذف زوج أساسي واحد متغاير الزيجوت (1631delC) في exon 5 ، مما أدى إلى بروتين مبتور يفتقر إلى جزء كبير من الطرف C بما في ذلك CNBD (L573X) في الحالة الثانية ، كشف تسلسل HCN4 عن طفرة خاطئة D533N. على الرغم من أن هذه التقارير كانت موحية بوضوح ، إلا أنها لم تقدم دليلًا مقنعًا لأنه في الحالة الأولى لا يمكن تقييم الوراثة ، وفي الحالة الثانية كان النمط الظاهري المرضي معقدًا وكان التقييم الكامل لأهمية الارتباط بين طفرة HCN4 والنمط الظاهري لم تتم.

تم إجراء تحليلات أكثر اكتمالا في وقت لاحق. في عائلة إيطالية كبيرة ، ارتبطت الطفرة أحادية النقطة S672R لقناة HCN4 بنمط ظاهري بطيء القلب بدون أعراض ، وفقًا لنوع وراثي سائد من الارتباط. 117 في الشكل 5 أ ، يظهر النسب للعائلة التي تم التحقيق فيها أن الرموز الكاملة / المفتوحة تمثل الأفراد مع / بدون الطفرة ، على التوالي.

الشكل 5. بطء القلب الجيبي العائلي المرتبط بطفرة نقطية في HCN4 (S672R). A (أعلى) ، النسب من عائلة مع بطء القلب الجيوب الأنفية بدون أعراض تشير الرموز الكاملة / المفتوحة إلى الأفراد مع / بدون الطفرة ، على التوالي. A (أسفل) ، معدلات ضربات القلب الباقية لأفراد الأسرة مخططة بالتوافق مع مخطط النسب أعلاه ، كما هو موضح بالرموز الكاملة / المفتوحة ، كان لدى جميع الأفراد المصابين بالطفرة معدلات أقل من 60 نبضة في الدقيقة ، في حين أن معدلات جميع الأفراد الذين ليس لديهم طفرة كانت أعلى من 60 نبضة في الدقيقة. يشير السهم إلى المشكلة. B ، تمثيل الشريط ثلاثي الأبعاد لـ CNBD لـ hHCN4 ، على غرار الهيكل البلوري mHCN2 CNBD 119 ، يتم رسم cAMP المرتبط كنموذج عصا. من A إلى C هي حلزونات α (P مسام) و 1 إلى 8 عبارة عن صفائح وفقًا لتسلسل CNBD المعروف لـ hHCN4 117 ، فإن بقايا S672 (يشار إليها أيضًا بنموذج العصا) قريبة من جيب ربط cAMP. C ، متوسط ​​منحنيات التنشيط المقاسة في خلايا HEK293 التي تعبر عن النوع البري (wt) ، متحولة متماثلة اللواقح (mut) ، أو متغايرة الزيجوت من النوع البري + متحولة hHCN4 (وزن / موت ، دوائر كاملة) في خلية كاملة (أعلى) و macropatch بالداخل- خارج الظروف (أسفل). بالنسبة للنوع البري ، يتم إزاحة منحنى الطفرة غير المتجانسة بمقدار 4.9 مللي فولت إلى جهد أكثر سالبة. تم تكييف A و C من Milanesi et al. 117 حقوق النشر © 2006 جمعية ماساتشوستس الطبية. كل الحقوق محفوظة.

كان لدى جميع أفراد الأسرة من النوع البري معدل ضربات قلب ، تم قياسه عند الراحة ، أعلى من 60 نبضة في الدقيقة ، وكان متوسط ​​معدلهم 73.2 نبضة في الدقيقة ، وكان جميع الأفراد الذين يحملون الطفرة ، من ناحية أخرى ، لديهم معدلات أقل من 60 نبضة في الدقيقة ، وكان متوسط ​​معدلهم 52.2 نبضة في الدقيقة ، مع تباطؤ نسبي بنسبة 29 ٪ ، كان التعبير عن الطفرة والنمط الظاهري بطيء القلب مرتبطين ارتباطًا وثيقًا (لوغاريتم درجات الاحتمالات 5.47). كانت طفرة S672R موجودة بالقرب من موقع ربط cAMP ولكنها لم تؤثر على تنشيط القناة المعتمدة على cAMP (الشكل 5 ب). وفقًا للتجارب في المختبر ، ارتبطت الطفرة بتحول 4.9 ملي فولت مفرط الاستقطاب لمنحنى تنشيط قنوات HCN4 بالنسبة للقنوات من النوع البري ، في التجارب التي تحاكي تغاير الزيجوت ، بينما أسفرت التجارب التي تحاكي تماثل الزيجوت عن تحول من 8 إلى 9 ملي فولت (الشكل 5 ج). 117

إن التحول المفرط الاستقطاب 4.9 mv الناجم عن طفرة S672R المتغايرة الزيجوت هو تأثير مشابه للتأثير الذي تمارسه ACh (انظر الشكل 1) ، على الرغم من أنه لا يعكس فرط التحفيز المبهمي ، ولكنه بالأحرى خاصية فيزيائية جديدة تأسيسية للقنوات المتحولة. كما هو مبين في الشكل 6 ، هذا التأثير مناسب من الناحية الكمية لإبطاء معدل ضربات القلب بالمقدار الملاحظ داخل الأسرة التي تم فحصها (≈29 ٪). تركيزات ACh المعتدلة بطيئة النشاط التلقائي لخلايا عضلية جهاز تنظيم ضربات القلب SAN (الشكل 6 أ) نتيجة لتحول منحنى التنشيط الحالي ، دون تعديل موصلية القناة 31 (الشكل 6 ب) التحولات إلى اليسار (بالسيارات) والتباطؤ الجزئي للمعدل العفوي تآمر في الشكل 6C مقابل تركيز ACh. 35 في الشكل 6 د ، تظهر العلاقة بين تباطؤ معدل خلايا منظم ضربات القلب SAN وتركيز ACh من المؤامرات في C لأدنى جرعتين من ACh المستخدمة لقياس المعدلات (10 و 100 نانومول / لتر ، أشرطة فارغة) التباطؤ المرتبط بـ يتم أيضًا رسم الطفرة ، المقابلة للتحول السلبي 4.9 mV لمنحنى التنشيط (شريط مملوء). توضح هذه المؤامرة حقيقة أن التحول السلبي المرتبط بالطفرة البالغة 4.9 ملي فولت ، الوسيط بين التحولات الناتجة عن 10 و 100 نانومول / لتر ACh ، يتسبب في تباطؤ معدل في الأسرة التي تم فحصها والذي يكون وسيطًا بين التحولات التي تسببها تركيزات 2 ACh. يدعم هذا الرأي القائل بأن بطء القلب الموروث الموصوف يُعزى بالكامل إلى التحول الناجم عن S672R لمنحنى التنشيط.

الشكل 6. مقارنة بين تباطؤ المعدل الناجم عن طفرة S672R hHCN4 و ACh. أ ، تباطؤ النشاط التلقائي (≈18 ٪ في هذه الحالة) الناجم عن ACh 10 نانومول / لتر في خلية أرنب تمثيلية SAN. B ، بروتوكول خطوة مزدوجة فرط الاستقطاب (−60 مللي فولت × 5 ثانية / −95 مللي فولت × 1.5 ثانية) يوضح أن ACh (1 ميكرولتر / لتر) يقلل أناF خلال الأول ، ويزيد أناF خلال الخطوة الثانية ، بطريقة تترك التيار المنشط بالكامل دون تغيير ، وهذا يعني أن إجراء ACh هو تحويل أناF منحنى التنشيط إلى جهد أكثر سالبة ، دون تغيير أناF تصرف. 31 C ، يعني التحول من أناF منحنى التنشيط (الدوائر المفتوحة ، المحور الأيسر) وتباطؤ المعدل المتوسط ​​(الدوائر الكاملة ، المحور الأيمن) في خلايا SAN الأرانب ، المرسومة مقابل تركيز ACh. D ، رسم بياني شريطي للتباطؤ الجزئي لمعدل SAN التلقائي الناتج عن 10 و 100 نانومول / لتر ACh (أشرطة مفتوحة) والتي تسببها الطفرة (المتحولة مقابل الأفراد من النوع البري من نفس العائلة ، شريط كامل) ، تم رسمه مقابل التحولات المقابلة من أناF منحنى التنشيط. تم تعويض C من DiFrancesco et al. 35

على الرغم من أن جميع طفرات 3 HCN4 الموصوفة أعلاه تحدث في الطرف C ، إلا أنه تم العثور على طفرة رابعة (أحادية النقطة) مرتبطة بطء القلب العائلي بدون أعراض في منطقة المسام من القناة (G480R). كان لدى 118 من أفراد الأسرة المتأثرين معدل ضربات قلب أقل من 55 نبضة في الدقيقة ، في حين كان متوسط ​​معدل ضربات القلب لدى الأفراد غير المصابين أعلى من 63 نبضة في الدقيقة. يبدو أن طفرة G380R تقلل من كمية التيار المتاح لإزالة الاستقطاب الانبساطي عن طريق تقليل توليف القناة والاتجار بها ، وكذلك عن طريق تحويل اعتماد الجهد على التنشيط إلى نطاق أكثر سلبية. 118 تشتمل الطفرة على تسلسل انتقائي GYG نموذجي للقنوات المنفذة K + ، وبالتالي ربما كان من المتوقع حدوث نفاذية معدلة. ومع ذلك ، أدى التعبير عن قنوات HCN4 المتحولة إلى تيار له نفس إمكانات الانعكاس مثل القنوات من النوع البري ، مما يشير إلى عدم وجود تغيير كبير في نسبة نفاذية Na / K. لم يتم التحقيق في تغيير محتمل آخر ، وهو قناة التوصيل.

باختصار ، قد تمثل الطفرات الموصوفة حتى الآن في الأدبيات حالات محددة لآلية عامة لاضطراب نظم الجيوب الأنفية بناءً على قنوات HCN4 المعيبة الوظيفية.

الاستنتاجات

منذ الوصف الأول ل أناF، تم التحقيق في دوره في التوليد الأساسي لنشاط جهاز تنظيم ضربات القلب والتحكم في المعدل بالتفصيل في مجموعة متنوعة من الظروف وتم تحديده على أساس العديد من النتائج التجريبية. في الآونة الأخيرة ، التطورات العملية لمفهوم أناF- أظهر تنظيم ضربات القلب المستقل أنه يمكن استغلال خصائص القنوات المضحكة في التطبيقات ذات الصلة سريريًا. وبالتالي ، فإن استخدام عقاقير "خفض معدل ضربات القلب" مثل إيفابرادين ، الذي يعمل عن طريق التثبيط الانتقائي لل أناF الحالي ، الذي يسمح بإبطاء معدل ضربات القلب المتحكم فيه دوائيًا ، وهو أداة مهمة في النهج العلاجي لأمراض القلب الإقفارية وغيرها من الأمراض التي يتحسن تشخيصها عن طريق إبطاء معدل ضربات القلب. علاوة على ذلك ، ترتبط بعض طفرات بروتين HCN4 باضطراب النظم القلبي الوراثي مثل بطء القلب الجيبي ، مما يشير إلى وجود آلية عامة لاضطرابات الإيقاع بناءً على وظيفة القنوات المضحكة المتغيرة. أخيرًا ، يمثل تصدير القنوات المضحكة إلى أنسجة القلب الصامتة من خلال البروتوكولات القائمة على الجينات أو الخلايا أداة قابلة للتطبيق للتطوير المستقبلي لأجهزة تنظيم ضربات القلب البيولوجية القادرة في النهاية على استبدال الأجهزة الإلكترونية. من المرجح أن تسمح المعرفة الإضافية بالتفاصيل الجزيئية لبنية القناة المضحكة ووظيفتها في المستقبل باتباع نهج أكثر كفاءة وذات صلة سريريًا للتحكم في معدل ضربات القلب.

تم استلام النسخة الأصلية في 26 أغسطس 2009 وتم استلام المراجعة في 13 أكتوبر 2009 وتم قبولها في 5 نوفمبر 2009.

أشكر M. Baruscotti و A. Barbuti على المساعدة و A. Bucchi لتقديم بعض البيانات الواردة هنا.

مصادر التمويل

بدعم من الاتحاد الأوروبي (normaCOR) ووزارة التعليم والجامعة والبحث الإيطالية (FIRB RBLA035A4X).


مقدمة

تم اكتشاف عوامل حاصرات مستقبلات بيتا الأدرينية (حاصرات بيتا) لأول مرة في عام 1962 من قبل السير جيمس بلاك في إمبريال للصناعات الكيماوية في المملكة المتحدة [1]. يعتبر تطوير البروبانولول أحد أهم المساهمات في الطب السريري وعلم العقاقير ، وحصل السير بلاك على جائزة نوبل على التوالي في عام 1988. وبالاقتران مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أثبتت مضادات الصفيحات وحاصرات بيتا الستاتين أنها تقلل من الوفيات والأمراض القلبية الوعائية من خلال تصل إلى 90٪ في متلازمات الشريان التاجي الحادة [2].

تطورت حاصرات بيتا منذ أن تشكلت من أصلها كعلاج للذبحة الصدرية وعدم انتظام ضربات القلب لتكون علاجات ناجحة للغاية في مجموعة متنوعة من الأمراض مثل ارتفاع ضغط الدم والزرق والصداع النصفي على سبيل المثال لا الحصر. ومع ذلك ، من المحتمل أن تختلف آلية عمل حاصرات بيتا داخل الفصل ولم يتم فهمها بشكل كامل حتى الآن. تُظهر حاصرات بيتا من الجيل الثالث الجديدة خصائص إضافية بما في ذلك تحسين مقاومة الأنسولين ، وانخفاض الكوليسترول وكذلك التخفيف من ضعف الانتصاب.

علاوة على ذلك ، فإن أمراض القلب والأوعية الدموية شائعة في عموم السكان ، وبالتالي فهي شائعة أيضًا عند الرياضيين أو المرضى النشطين بدنيًا. عند اختيار دواء لهؤلاء المرضى ، يجب على مقدمي الخدمة اختيار عامل له تأثيرات إيجابية على ضغط الدم والحد الأدنى من التغيير الضار في الدورة الدموية أثناء التمرين. تناقش هذه المراجعة الخصائص الدوائية لحاصرات بيتا الانتقائية للقلب ، واستخدامها السريري في طب القلب والأوعية الدموية وكذلك تأثيرها على القدرة على ممارسة الرياضة.

آلية عمل حاصرات بيتا

مستقبلات بيتا الأدرينالية هي منظمات أساسية لتوازن القلب والأوعية الدموية. تم تحديد ثلاثة أنواع مختلفة من مستقبلات بيتا بواسطة علم الأدوية الجزيئي: β1 و β2 و 3 موزعة بشكل متنوع في أنسجة مختلفة [3 ، 4]. توجد مستقبلات β1 في القلب وتشكل ما يصل إلى 75٪ من كل مستقبلات B-AR ، بينما توجد مستقبلات 2 في العضلات الملساء الوعائية والشعب الهوائية [5]. توجد مستقبلات β3 في الخلايا الشحمية حيث يُفترض أنها متورطة في استقلاب الأحماض الدهنية [6 ، 7]. بالإضافة إلى ذلك ، تم وصف مستقبلات ß3 الأدرينالية في الخلايا العضلية للقلب ، حيث تشكل عددًا من السكان يبلغ حوالي 5٪ من ß-AR [8] ، وكذلك في الخلايا البطانية [9]. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن وجود مستقبل β4 في القلب [10] ، ولكن هناك دليل الآن على أن هذا المستقبل المفترض هو حالة تنشيط أخرى لـ ß1-AR [11].

تسبب جميع حاصرات بيتا تثبيطًا تنافسيًا لمستقبلات β وتقاوم تأثيرات الكاتيكولامينات. مستقبل β2 الأدرينالي ، مثل مستقبل β1 الأدريني ، هو مستقبل مقترن ببروتين G يتزاوج مع بروتينات Gαs. إذا تم تنشيطه فإنه يحفز زيادة في cAMP داخل الخلايا عبر محلقة adenylyl (الشكل 1) [12]. علاوة على ذلك ، يتم تنشيط بروتين ربط عنصر الاستجابة الدوري لـ AMP Q1 (cAMP) (CREB) عن طريق إشارات مستقبلات بيتا الأدرينالية [13]. cAMP ، المرسل الثاني ، ينشط بروتين كيناز A (PKA) الذي يعمل على فسفرة قناة الكالسيوم الغشائية وبالتالي يزيد من دخول الكالسيوم إلى العصارة الخلوية. بالإضافة إلى ذلك ، يعزز PKA إطلاق الكالسيوم من الشبكة الساركوبلازمية. تؤدي الزيادة في تحميل الكالسيوم إلى تأثير مؤثر في التقلص العضلي الإيجابي. يحدث تأثير lusitropic بسبب فسفرة التروبونين I و phospholamban بواسطة PKA ، مما يزيد من امتصاص الكالسيوم بواسطة الشبكة الساركوبلازمية [14].

مقارنة نسبة التقارب بمستقبل β1 و 2 لمانع بيتا المتاح حاليًا ونقل الإشارات داخل الخلايا. تعمل مستقبلات β1 و 2 تحت تأثير ناهض على تعزيز تكوين cAMP من خلال التفاعل مع محلقة adenylate عن طريق تنشيط بروتين Gs. علاوة على ذلك ، تم العثور أيضًا على مستقبلات β2 مقترنة بـ Gi وتقليل نشاط adenylcyclase. يسهل cAMP عملية فسفرة PKA التي تقوم بعد ذلك بتنشيط قناة إطلاق الكالسيوم (مستقبلات ريانودين) بالإضافة إلى نشاط SERCA. ينتج عن زيادة الكالسيوم العصاري الخلوي زيادة تقلص خلايا عضلة القلب.

تؤدي مستويات النورادرينالين المتزايدة بشكل مزمن إلى تقليل تنظيم مستقبلات β1 الأدرينالية وتغيير نقل الإشارة [15]. في حالة فشل القلب البشري ، يزداد تركيز النورأدرينالين في خزعات البطين الأيسر [16] ، مما يؤدي إلى انخفاض في عضلة القلب β1-AR كعلامة مميزة لقصور القلب الاحتقاني. يرتبط تقليل مستوى AR1-AR بانخفاض إعادة امتصاص [11C] - هيدروكسي إيفيدرين بواسطة المحطات العصبية في عضلة القلب [17]. وبالتالي فإن التخلص الأقل كفاءة من الكاتيكولامينات من الشق المشبكي يساهم في تقليل تنظيم عضلة القلب β-AR. بالتوازي مع تعديلات ß1 (وكذلك ß2) -AR ، تم وصف تنظيم بروتينات Gi [18]. كل هذه التفاعلات تؤدي إلى انخفاض حاد في انقباض القلب. لقد ثبت أن التعبير ß3-AR منتظم وهذا يساهم بشكل أكبر في تثبيط القوة القلبية عن طريق إطلاق أكسيد النيتريك ، والذي ثبت أنه يضعف قوة القلب من الانكماش [19].

علم الصيدلة السريرية

بشكل عام ، يتم امتصاص حاصرات بيتا بشكل جيد بعد تناولها عن طريق الفم [20]. يعتبر عمر النصف لحاصرات بيتا في البلازما أقصر بشكل ملحوظ من نصف العمر البيولوجي لها مع أن عمر النصف للإسمولول هو حوالي 10 دقائق [21]. تتمتع حاصرات بيتا القابلة للذوبان في الماء (على سبيل المثال ، أتينولول) بنصف عمر أطول بشكل عام ، وتميل إلى أن تكون غير مستقلب ، وتفرز دون تغيير عن طريق الكلى [22]. في المقابل ، فإن حاصرات بيتا القابلة للذوبان في الدهون (على سبيل المثال ، ميتوبرولول) لها عمر نصفي أقصر ويتم استقلابه بشكل رئيسي في الكبد [23].

حاليًا ، يمكن تصنيف حاصرات بيتا بناءً على ألفة المستقبلات وخصائص الدورة الدموية: غياب أو وجود انتقائية القلب وتأثيرات توسيع الأوعية. إن آليات توسع الأوعية هي توسع الأوعية إما عن طريق أكسيد النيتريك (كارفيديلول ، نيبيفولول) أو عبر حصار مستقبلات ألفا (لابيتالول ، كارفيديلول) [24]. Carvedilol و nebivolol بالإضافة إلى ذلك مضاد للتكاثر ومضاد للأكسدة ويمنعان التعبير عن العديد من الجينات المشاركة في تلف عضلة القلب [25]. يقلل Nebivolol من البروتين الناجم عن عامل نخر الورم (TNF) - حاصرات بيتا ، ميتوبرولول ، الجينات الالتهابية [26]. عامل نخر الورم- α (TNF-α) هو وسيط متعدد القدرات للالتهاب المتضمن في تصلب الشرايين الذي يحفز التنشيط المؤيد للالتهابات للبلاعم [27]. COX-2 هو إنزيم محفز يتم التعبير عنه استجابة للسيتوكينات الالتهابية وهو مسؤول عن تخليق PGs المسببة للالتهابات مثل PGE2 ، وهو جاذب كيميائي للكريات البيض [28].

معيار آخر يميز مجموعة أصغر هو وجود نشاط الودي الداخلي (ISA). يُشتبه مؤخرًا في أن حاصرات بيتا تزيد من مقاومة الأوعية الدموية الطرفية وتقلل من الانخفاض في معدل ضربات القلب والناتج القلبي الذي قد يبطل أي فائدة في مجموعة أمراض القلب والأوعية الدموية [29]. أمثلة على حاصرات بيتا مع هذه الخاصية هي acebutol و pindolol.

تسبب حاصرات بيتا غير الانتقائية للقلب مثل البروبانولول حصارًا متساويًا لمستقبلات β1 و β2 الأدرينالية بينما تكون تأثيرات توسع الأوعية غائبة [30]. حاصرات بيتا مثل أتينولول وميتوبرولول لها تقارب أعلى لمستقبل β1 وبالتالي تعتبر انتقائية للقلب. ومع ذلك ، مع الجرعات المتزايدة قد تظهر بعض تأثيرات 2 [30]. لا تحتوي حاصرات بيتا هذه على خصائص موسعة للأوعية. مانع بيتا غير انتقائي للقلب حيث يمارس carvedilol حصارًا متساويًا لمستقبلات β1- و β2 الأدرينالية ، مع إظهار خصائص توسع الأوعية بسبب حصار مستقبلات α1 [31]. واحد من أحدث العوامل هو Nebivolol حاصرات بيتا الانتقائية للقلب وتوسع الأوعية. أثبت Nebivolol أن لديه أعلى انتقائية للقلب من أي حاصرات بيتا المتاحة حاليًا [32]. بالإضافة إلى ذلك ، يُظهر nebivolol خصائص توسع الأوعية التي لا تتعلق بحصار مستقبلات α1 ولكن بدلاً من ذلك توسع الأوعية بوساطة أكسيد النيتريك (NO) [33].

أظهرت دراسة دوائية حديثة أن العديد من مضادات مستقبلات بيتا الأدرينالية من الجيلين الأول والثاني قيد الاستخدام السريري حاليًا لارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب ، ومؤخرًا قصور القلب لديها انتقائية ضعيفة بين الأنواع الفرعية للمستقبلات الأدرينالية 1 و 2 في فحوصات الخلايا الكاملة [ 34].

الاستخدامات والمقارنات السريرية

تم تحديد الفوائد والمؤشرات السريرية لحاصرات بيتا بوضوح في العديد من حالات القلب والأوعية الدموية والإعدادات السريرية (الجدول 1). في المرضى المعرضين لخطر الإصابة بأمراض الأوعية الدموية التاجية ، وجد التحليل التلوي لـ 18 تجربة عشوائية طويلة المدى خاضعة للتحكم الوهمي العلاج باستخدام حاصرات بيتا المرتبطة بانخفاض خطر الإصابة بالسكتة الدماغية بنسبة 29٪ ، وأمراض القلب التاجية بنسبة 7٪ ، و فشل القلب بنسبة 29٪ [35]. في تحليل تلوي كبير في مرضى ما بعد MI أثبتت حاصرات بيتا أنها تقلل بشكل كبير من المراضة والوفيات ، بغض النظر عما إذا تم استخدام حاصرات بيتا الانتقائية أو غير الانتقائية [36].

دليل قوي
الوقاية الثانوية بعد MI - تحسين البقاء على قيد الحياة (I A)
- منع الموت المفاجئ (I A)
- منع إعادة الاحتشاء (الأول أ)
قصور القلب المزمن (CHF) - إطالة البقاء على قيد الحياة (I A)
بعض الأدلة
احتشاء عضلة القلب الحاد (AMI) - تخفيف الآلام الإقفارية (I B)
- التحكم في عدم انتظام ضربات القلب (I B)
- منع الموت المفاجئ (I C)
- الحد من حجم احتشاء (IIa A)
دليل ضعيف
ارتفاع ضغط الدم (HTN) - تم سحب التوصية كعلاج من الدرجة الأولى في المعالجة HTN غير المعقدة
- (تجري حاليًا مناقشة المبادئ التوجيهية)

حاصرات بيتا هي من بين العلاجات المعيارية لمرضى قصور القلب [37] ، على الرغم من أن بيسوبرولول وميتوبرولول وكارفيديول فقط أثبتوا أنفسهم في تجارب عشوائية كبيرة [38-40]. تشير بعض الدراسات إلى أن حاصرات بيتا -1 الانتقائية لها تأثير خافض لضغط الدم أكبر قليلاً من الحاصرات غير الانتقائية. الدليل على أن حصار بيتا 2 لا يساهم في التأثير الخافض للضغط لحصار بيتا نشأ من دراسة مع حاصرات بيتا 2 الانتقائية ICI 188551 [41]. يُستمد الدعم من الملاحظات المبكرة التي تفيد بأن الأدرينالين في وجود حصار بيتا 2 ينتج عنه ارتفاع أكبر في ضغط الدم مقارنةً بعمل موسع الأوعية بيتا 2 [42]. قد يؤدي حصار بيتا 2 إلى استعداء تأثير موسع الخلفية المتواضع للأدرينالين المنتشر والذي يفسر الانخفاض الأكبر بمقدار 2-3 ملم زئبقي في ضغط الدم الذي يُلاحظ مع حصار بيتا 1 على عكس الكتلة غير الانتقائية [43]. يبدو أن حاصرات بيتا مع ISA لها فوائد سريرية منخفضة في مرضى ما بعد MI ، لذلك يجب تجنب هذه العوامل في هذه الفئة من السكان [36]. علاوة على ذلك ، لوحظ أن هذه العوامل لها تأثير سلبي على قصور القلب لدى المرضى المعرضين لمخاطر عالية [44].

ترتبط التأثيرات المضادة لعدم انتظام ضربات القلب لحاصرات بيتا بشكل أساسي بقدرتها على تثبيط التنشيط العصبي الأدرينالي بوساطة مستقبلات بيتا [45]. إن قدرة حاصرات بيتا على إبطاء التوصيل وزيادة انكسار العقدة الأذينية البطينية مفيدة في الوقاية والعلاج من عدم انتظام ضربات القلب فوق البطيني [46]. هذه الأدوية فعالة أيضًا في عدم انتظام ضربات القلب المرتبطة بالتحفيز المفرط للقلب الأدرينالي مثل تلك المرتبطة بالتسمم الدرقي وورم القواتم والتمارين الرياضية والضغط العاطفي [47-49]. يمكن أن تمنع حاصرات بيتا التنظير البطيني المعزز الناتج عن التمارين الرياضية في المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي وعلاج عدم انتظام ضربات القلب المرتبط بمتلازمة تدلي الصمام التاجي [50]. علاوة على ذلك ، فهي فعالة في تقليل عدد وتعقيد تقلصات البطين بعد احتشاء عضلة القلب. أظهرت العديد من الدراسات انخفاضًا في حدوث الموت المفاجئ بعد احتشاء عضلة القلب [51].

التأثيرات على استقلاب الجلوكوز والدهون

مرض السكري والشحميات هي مخاوف متزايدة في المجتمعات الغربية ولكن أيضا في البلدان النامية. في المرضى الذين يعانون من مرض السكري و / أو الشحمية ، قد يكون للاختلافات بين حاصرات بيتا آثار سريرية مهمة. تشير بعض الدراسات إلى أن حاصرات بيتا تزيد من خطر الإصابة بمرض السكري بالإضافة إلى اضطراب شحميات الدم [52]. تتضمن التغيرات الأيضية سكر الدم ، و HbA1 c ، وحساسية الأنسولين ، والدهون الثلاثية ، و VLDL ، و HDL ، وترتبط ارتباطًا وثيقًا بحصار بيتا 2 [53]. تمت مناقشة آليات مختلفة لشرح هذه الآثار الأيضية السلبية لحاصرات بيتا. لمرة واحدة ، تنتج حاصرات بيتا نشاط مستقبلات α1 الأدرينالية دون معارضة ، والذي قد يحفز تضيق الأوعية ، ويقلل من تدفق الدم في الهيكل العظمي ، ويقلل من امتصاص الأنسولين للجلوكوز المحيطي [54 ، 55]. علاوة على ذلك ، قد تمنع حاصرات بيتا إفراز الأنسولين من خلايا بيتا في البنكرياس [56]. زيادة الوزن هي آلية أخرى مقترحة لتدهور حساسية الأنسولين مع حاصرات بيتا ، حيث ترتبط حاصرات بيتا بزيادة وزن الجسم في العديد من الدراسات الكبيرة [57] بينما ترتبط زيادة الوزن ارتباطًا وثيقًا بتقليل حساسية الأنسولين [58].

حاصرات بيتا غير الانتقائية (على سبيل المثال ، تيمولول وبروبرانولول) هي الأكثر عرضة للتسبب في هذه التغييرات ، تليها عوامل انتقائية بيتا 1 جزئيًا (على سبيل المثال ، ميتوبرولول وأتينولول). على النقيض من عوامل انتقائية عالية بيتا 1 (على سبيل المثال ، nebivolol [59] أو بيسوبرولول [60]) ، فإن الاضطرابات الأيضية التي تنطوي على سكر الدم وحساسية الأنسولين والدهون غائبة تمامًا تقريبًا [61]. ينطبق هذا أيضًا على العوامل التي تسبب حصار ألفا (على سبيل المثال ، كارفيديلول) [62] أو نشاط محاكيات الودي الجوهري بيتا -2 (على سبيل المثال ، نيبيفولول) [63]. تؤكد الدلائل الإرشادية الحالية لإدارة ارتفاع ضغط الدم على حاصرات بيتا كعوامل مفضلة لمرضى السكري المصاحب [64].

في الآونة الأخيرة ، كان هناك اهتمام بمستقبلات بيتا 3 وخاصة دورها في السمنة ومرض السكري. تم العثور على مستقبلات بيتا 3 الأدرينالية في الأنسجة الدهنية والعضلات الهيكلية [65 ، 66]. تؤدي ناهضات مستقبلات بيتا 3 إلى زيادة أكسدة الدهون وتحلل الدهون وحساسية الأنسولين. من ناحية أخرى ، يرتبط الحصار المفروض على مستقبلات بيتا 3 بزيادة الوزن والتغيرات الأيضية غير المواتية [53].

وهكذا ، تختلف حاصرات بيتا فيما يتعلق بتأثيرها على استقلاب الجلوكوز أو الدهون فيما يتعلق بآلياتها الدوائية الجزيئية. يجب أن تؤخذ هذه الاختلافات في الاعتبار عند علاج مرضى القلب والأوعية الدموية الذين يعانون من أمراض التمثيل الغذائي الإضافية.

التأثير على تكيف عضلات الهيكل العظمي وقدرة التمرين

قد يؤثر التأثير الموصوف أعلاه لحاصرات بيتا على استقلاب الجلوكوز والدهون أيضًا على تكيف العضلات الهيكلية في حالات التمارين الحادة والمزمنة وبالتالي القدرة على ممارسة الرياضة. تمت دراسة آثار حصار بيتا على التكيف مع التمارين الهوائية في موضوعات صحية ومرتفعة ضغط الدم في كل من الحالات الحادة والمزمنة (الجدول 2 ، الشكل 2).

يذاكر المخدرات شرط نتائج
دوباخ 2002 بيسوبرولول سكتة قلبية القدرة على التمرين ↑
عيسى 2007 بيسوبرولول سكتة قلبية قدرة التمرين دون تغيير
نوداري 2003 أتينولول سكتة قلبية قدرة التمرين دون تغيير
نيبفولول سكتة قلبية القدرة على التمرين ↑
باترياناكوس 2005 نيبفولول DCM القدرة على التمرين ↑
ديهم 2011 نيبفولول سكتة قلبية قدرة التمرين دون تغيير
دالا ليبرا 2010 نيبفولول سكتة قلبية يمنع هزال العضلات وبالتالي يحسن القدرة على ممارسة الرياضة
باترياناكوس 2005 نيبفولول سكتة قلبية القدرة على التمرين ↑
كارفيديلول سكتة قلبية القدرة على التمرين ↑
سوزي 1999 كارفيديلول سكتة قلبية لا يوجد تأثير ، تحسن الخلل الرئوي
اجوستيني 2002 كارفيديلول سكتة قلبية القدرة على التمرين ↑
فولتيرياني 2011 كارفيديلول سكتة قلبية قدرة التمرين دون تغيير
نيسلر 2008 كارفيديلول سكتة قلبية القدرة على التمرين ↑
ويت 2005 الكل سكتة قلبية القدرة على التمرين ↑
بيلوكا 2008 بيسوبرولول صحي القدرة على التمرين ↓
فانكيز 2000 بيسوبرولول صحي القدرة على التمرين ↓
فان بورتل 1992 نيبفولول صحي قدرة التمرين دون تغيير

يؤثر العلاج بحاصرات بيتا على النشاط البدني. تعمل حاصرات بيتا على تقليل معدل ضربات القلب أثناء الراحة وتحت المجهود. العلاج الحاد بأدوية حاصرات بيتا يعدل خصائص التمثيل الغذائي للعضلات المحلية ويضعف القدرة على التحمل مما يؤدي إلى زيادة الجهد الملحوظ ، وانخفاض VO2max ، وانخفاض معدل العمل. يمكن أن تزيد حاصرات بيتا غير الانتقائية من مستويات اللاكتات أثناء التمرين من خلال تضيق الأوعية المحيطي المرتبط بـ b2.

العلاج الحاد بأدوية حاصرات بيتا يعدل خصائص التمثيل الغذائي للعضلات المحلية [67] ويضعف القدرة على التحمل مما يؤدي إلى زيادة الجهد الملحوظ ، وانخفاض VO2max ، وانخفاض معدل العمل [68 ، 69]. يمكن للمثبطات غير الانتقائية بشكل خاص ، والتي تقاوم مستقبلات بيتا 2 أيضًا ، تقييد تأثيرات التمارين الهوائية [70].

في الأشخاص العاديين ، يرتبط علاج حاصرات بيتا مع ميتوبرولول بانخفاض في التمرين دون الحد الأقصى V̇ه وفي الحد الأقصى O2-امتصاص (VO2 ماكس) [69]. ومع ذلك ، كما هو موضح أعلاه ، قد توجد اختلافات اعتمادًا على التأثيرات الدوائية الجزيئية الكامنة لعامل حظر ß ذي الصلة. Nebivolol ، على سبيل المثال ، لا يضعف القدرة على ممارسة الرياضة في الأشخاص الأصحاء [71].

إن تثبيط القدرة على ممارسة الرياضة من قبل بعض عوامل حاصرات بيتا على الأقل يرجع إلى الحد من انتقال الأكسجين إلى العضلات عن طريق انخفاض التقلص الزمني وتقلص التقلص العضلي [72]. ومع ذلك ، من خلال الانخفاض النسبي في النتاج القلبي ونقل O2 ، يمكن تحسين منعكس العضلات أثناء التمرين ، مما يؤدي إلى زيادة الحساسية الكيميائية وتنشيط الجهاز العصبي الودي [72 ، 73].

أبلغت الدراسات الحديثة عن زيادة ملحوظة في MSNA بعد حصار بيتا الحاد المرتبط بقيم غير متغيرة لضغط الدم الشرياني وحساسية منعكس الضغط. يغير الحصار ß الحاد أيضًا الخصائص التذبذبية لـ MSNA ، مما يقلل من فعاليته في تضيق الأوعية المحيطية [74]. قد يتعارض هذا التفاعل مع القمع المذكور أعلاه للجهاز القلبي الرئوي وقد يساهم في زيادة التنظيم أو على الأقل تعويض قدرة التمرين عند معالجته بعوامل منع بيتا. تؤكد البيانات المستمدة من الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن حصار بيتا 2 قد يضعف التكيف مع تمارين التحمل إلى حد أكبر من حصار بيتا 1 [75]. وفقًا للميتوبرولول مقارنةً بالكارفيديلول ، كان هناك تأثير أكبر في جزء طرد LV أثناء الراحة وفي حجم الضربة LV وعمل السكتة الدماغية أثناء التمرين. في المقابل ، ينتج الكارفيديلول انخفاضًا أكبر في متوسط ​​ضغط الشريان الرئوي وضغط الإسفين الرئوي ، أثناء الراحة وأثناء التمرين [25].

بصرف النظر عن التأثيرات الفسيولوجية المختلفة ، قد يؤدي علاج حاصرات البيتا إلى تغيير ظروف العضلات والراحة بالإضافة إلى تكيف العضلات الهيكلية مع التمرين. لقد ثبت ، على سبيل المثال ، أن إحدى الآليات المقترحة هي تكيفات الميتوكوندريا. يمكن زيادة وظيفة الميتوكوندريا (نشاط نازعة هيدروجين السكسينات وسيترات سينثيز) عن طريق تمارين التحمل ، بينما يمكن تخفيف الاستجابة للتدريب عندما يتم علاج الحيوانات أو الأشخاص الأصحاء بحاصرات بيتا انتقائية أو غير انتقائية. قد يكون ضعف استجابة الميتوكوندريا ناتجًا عن انخفاض بوساطة مستقبلات بيتا 2 في PGC-1 [76 ، 77]. ومع ذلك ، هناك أيضًا دليل على أن حاصرات بيتا مثل nebivolol (Libera ، Vescovio 2010) أو carvedilol (Della ، Libera 2005) توقف هدر العضلات الهيكلية وهو مرض مشترك شائع في مرضى قصور القلب.

قد يكون ضيق التنفس الناجم عن التمرين في المرضى الذين يعانون من قصور القلب مرتبطًا بتنشيط الجهاز العصبي الودي الذي ينطوي على زيادة التمثيل الغذائي و / أو الحساسية الكيميائية [78]. لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه الآلية تلعب دورًا في ممارسة الأشخاص العاديين أم لا. دراسات أجراها Beloka et al. تشير إلى أن انخفاض قدرة التمارين الهوائية في ظل حصار بيتا الأدرينالية يتماشى مع انخفاض التهوية بغض النظر عن معدل الأيض الحالي [72]. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن حصار بيتا يقلل من حساسية المستقبلات الكيميائية الشريانية لتحفيز البوتاسيوم أثناء التمرين ، وبالتالي يعدل تنظيم تهوية التمرين [79] ، على الرغم من أن التأثيرات يمكن أن تكون ثانوية لانخفاض النتاج القلبي [80]. يبدو أن مدة علاج حاصرات بيتا قبل اختبار التمرين لا تغير بشكل كبير استجابات التمرين [81].

علاوة على ذلك ، تؤثر حاصرات بيتا على الوظيفة الميكانيكية الرئوية وكذلك انتشار الغازات. يتميز الجهاز التنفسي بغلبة كبيرة لمستقبلات 2 في المجاري التنفسية والحويصلات الهوائية [82]. تؤثر مستقبلات بيتا الموجودة في الحويصلات الهوائية على فعالية تبادل الغازات من خلال تنظيم إعادة امتصاص السوائل من السطح السنخي. لذلك ، تؤدي الصلات المختلفة لمستقبلات بيتا إلى تأثيرات مختلفة على قدرة انتشار أول أكسيد الكربون (DLCO). يؤدي العلاج طويل الأمد بالبيزوبرولول إلى ارتفاع قيم DLCO بسبب التغيرات في نقل الغشاء النشط تحت تحكم مستقبلات البيتا السنخية [83]. بالإضافة إلى ذلك ، يقلل الكارفيديلول من فرط التنفس عن طريق تقليل حساسية الانعكاس الكيميائي المحيطي كما هو مقترح من خلال زيادة PaCO2 مع نورموكسيا [84].

بشكل عام ، تُفضل حاصرات بيتا 1 الانتقائية على العوامل غير الانتقائية للمرضى المشاركين في التدريب على التمرين. علاوة على ذلك ، تؤثر حاصرات بيتا على العديد من المسارات أو الأنظمة التي يمكن أن تقلل في النهاية من قدرة التمرين أثناء التدريب.


الغدة الدرقية

  • وصف موقع وتشريح الغدة الدرقية
  • ناقش تركيب ثلاثي يودوثيرونين وثيروكسين
  • اشرح دور هرمونات الغدة الدرقية في تنظيم التمثيل الغذائي الأساسي
  • التعرف على الهرمون الذي تنتجه الخلايا المجاورة للغدة الدرقية

تقع الغدة الدرقية ، وهي عبارة عن عضو على شكل فراشة ، أمام القصبة الهوائية ، أدنى من الحنجرة (الشكل 17.12). يحيط بالمنطقة الوسطى ، التي تسمى البرزخ ، فصوص على شكل جناح يسار ويمين. يتم تضمين كل من فصوص الغدة الدرقية مع الغدد الجار درقية ، بشكل أساسي على الأسطح الخلفية. يتكون نسيج الغدة الدرقية في الغالب من بصيلات الغدة الدرقية. تتكون البصيلات من تجويف مركزي مملوء بسائل لزج يسمى الغرواني. محاطًا بجدار من خلايا الجريب الظهارية ، الغرواني هو مركز إنتاج هرمون الغدة الدرقية ، ويعتمد هذا الإنتاج على الهرمونات والمكون الأساسي والفريد: اليود.

الشكل 17.12 الغدة الدرقية تقع الغدة الدرقية في الرقبة حيث تلتف حول القصبة الهوائية. (أ) منظر أمامي للغدة الدرقية. (ب) منظر خلفي للغدة الدرقية. (ج) يتكون النسيج الغدي في المقام الأول من بصيلات الغدة الدرقية. غالبًا ما تظهر الخلايا المجاورة للجريب الأكبر داخل مصفوفة خلايا الجريب. LM & Times 1332. (صورة مجهرية مقدمة من حكام كلية الطب بجامعة ميشيغان ونسخة 2012)

تخليق وإطلاق هرمونات الغدة الدرقية

يتم إنتاج الهرمونات في الغروانية عندما تلتصق ذرات اليود المعدني ببروتين سكري يسمى ثيروجلوبولين ، والذي يتم إفرازه في الغروانية بواسطة خلايا الجريب. توضح الخطوات التالية مجموعة الهرمونات و rsquo:

  1. يؤدي ارتباط هرمون TSH بمستقبلاته في خلايا بصيلات الغدة الدرقية إلى قيام الخلايا بنقل أيونات اليوديد (I & ndash) عبر غشاء الخلية ، من مجرى الدم إلى العصارة الخلوية. ونتيجة لذلك ، فإن تركيز أيونات اليوديد & ldquotrapped & rdquo في الخلايا الجريبية أعلى بعدة مرات من التركيز في مجرى الدم.
  2. ثم تنتقل أيونات اليوديد إلى تجويف خلايا الجريب التي تحد الغروانية. هناك ، تخضع الأيونات للأكسدة (تتم إزالة إلكتروناتها سالبة الشحنة). ينتج عن أكسدة أيوني يوديد (2 I & ndash) اليود (I.2) ، والذي يمر عبر غشاء خلية الجريب إلى الغروانية.
  3. في الغروانية ، تربط إنزيمات البيروكسيديز اليود بالأحماض الأمينية التيروزينية في ثيروجلوبولين لإنتاج وسيطين: تيروزين مرتبط بيودين واحد وتيروزين متصل باثنين من اليود. عندما يرتبط أحد هؤلاء الوسطاء بروابط تساهمية ، يكون المركب الناتج هو ثلاثي يودوثيرونين (T3) ، وهو هرمون الغدة الدرقية مع ثلاثة اليود. بشكل أكثر شيوعًا ، نسختان من الرابطة الوسيطة الثانية ، تشكلان رباعي يودوثيرونين ، المعروف أيضًا باسم هرمون الغدة الدرقية (T4) ، وهو هرمون الغدة الدرقية مع أربعة اليود.

تبقى هذه الهرمونات في المركز الغرواني لجريبات الغدة الدرقية حتى يحفز TSH الالتقام الغرواني للعودة إلى خلايا الجريب. هناك ، تفكك الإنزيمات الليزوزومية الغروانية ثيروجلوبولين ، وتطلق T حرًا3 و ت4، والتي تنتشر عبر غشاء خلية الجريب وتدخل مجرى الدم.

في مجرى الدم ، أقل من واحد بالمائة من T المنتشر3 و ت4 لا يزال غير منضم. هذا مجاني3 و ت4 يمكن أن تعبر الطبقة الدهنية الثنائية من أغشية الخلايا وتلتقطها الخلايا. 99 بالمائة المتبقية من T المتداول3 و ت4 يرتبط ببروتينات نقل متخصصة تسمى الجلوبيولين المرتبط بهرمون الغدة الدرقية (TBGs) أو الألبومين أو بروتينات البلازما الأخرى. يمنع هذا & ldquopackaging & rdquo انتشارها الحر في خلايا الجسم. عندما تكون مستويات الدم في T3 و ت4 تبدأ في الانخفاض ، منضم T3 و ت4 تنطلق من بروتينات البلازما وتعبر بسهولة غشاء الخلايا المستهدفة. تي3 أقوى من T.4وتقوم العديد من الخلايا بتحويل T.4 إلى T.3من خلال إزالة ذرة اليود.

تنظيم توليف TH

إطلاق سراح T.3 و ت4 من الغدة الدرقية ينظمه هرمون الغدة الدرقية (TSH). كما هو مبين في الشكل 17.13 ، انخفاض مستويات T في الدم3 و ت4 تحفيز إفراز هرمون إفراز الثيروتروبين (TRH) من منطقة ما تحت المهاد ، مما يؤدي إلى إفراز هرمون TSH من الغدة النخامية الأمامية. بدوره ، يحفز TSH الغدة الدرقية على إفراز T.3 و ت4. مستويات TRH ، TSH ، T.3، و ت4 يتم تنظيمها من خلال نظام التغذية المرتدة السلبية حيث تزداد مستويات T3 و ت4 تقليل إنتاج وإفراز هرمون TSH.

الشكل 17.13 حلقة التغذية الراجعة السلبية الكلاسيكية تتحكم حلقة التغذية الراجعة السلبية الكلاسيكية في تنظيم مستويات هرمون الغدة الدرقية.

وظائف هرمونات الغدة الدرقية

هرمونات الغدة الدرقية ، تي3 و ت4، غالبًا ما يشار إليها باسم هرمونات التمثيل الغذائي لأن مستوياتها تؤثر على معدل الأيض الأساسي للجسم و rsquos ، وهي كمية الطاقة التي يستخدمها الجسم أثناء الراحة. عندما ت3 و ت4 ترتبط بالمستقبلات داخل الخلايا الموجودة في الميتوكوندريا ، فهي تسبب زيادة في انهيار المغذيات واستخدام الأكسجين لإنتاج ATP. بالإضافة إلى ذلك ، ت3 و ت4 بدء نسخ الجينات المشاركة في أكسدة الجلوكوز. على الرغم من أن هذه الآليات تحث الخلايا على إنتاج المزيد من ATP ، إلا أن العملية غير فعالة ، ويتم إطلاق مستوى متزايد من الحرارة بشكل غير طبيعي كنتيجة ثانوية لهذه التفاعلات.هذا ما يسمى بتأثير الكالوريجين (calor- = & ldquoheat & rdquo) يرفع درجة حرارة الجسم.

هناك حاجة أيضًا إلى مستويات كافية من هرمونات الغدة الدرقية لتخليق البروتين ولتنمية أنسجة الجنين والطفولة ونموها. إنها ضرورية بشكل خاص للتطور الطبيعي للجهاز العصبي في كل من الرحم وفي مرحلة الطفولة المبكرة ، وتستمر في دعم الوظيفة العصبية لدى البالغين. كما ذكرنا سابقًا ، فإن هرمونات الغدة الدرقية هذه لها علاقة معقدة بالهرمونات التناسلية ، ويمكن أن تؤثر أوجه القصور على الرغبة الجنسية والخصوبة والجوانب الأخرى للوظيفة الإنجابية. أخيرًا ، تزيد هرمونات الغدة الدرقية من حساسية الجسم و rsquos تجاه الكاتيكولامينات (الأدرينالين والنورادرينالين) من النخاع الكظري عن طريق تنظيم المستقبلات في الأوعية الدموية. عندما تكون مستويات T.3 و ت4 الهرمونات المفرطة ، وهذا التأثير يسرع من معدل ضربات القلب ، ويقوي ضربات القلب ، ويزيد من ضغط الدم. نظرًا لأن هرمونات الغدة الدرقية تنظم عملية التمثيل الغذائي ، وإنتاج الحرارة ، وتخليق البروتين ، والعديد من وظائف الجسم الأخرى ، يمكن أن يكون لاضطرابات الغدة الدرقية عواقب وخيمة وواسعة الانتشار.

اضطرابات.

جهاز الغدد الصماء: نقص اليود ، قصور الغدة الدرقية ، فرط نشاط الغدة الدرقية

كما نوقش أعلاه ، اليود الغذائي مطلوب لتخليق T.3 و ت4. لكن بالنسبة لمعظم سكان العالم ، لا توفر الأطعمة مستويات كافية من هذا المعدن ، لأن الكمية تختلف باختلاف المستوى في التربة التي نمت فيها الغذاء ، وكذلك الري والأسمدة المستخدمة. تميل الأسماك البحرية والروبيان إلى الحصول على مستويات عالية لأنها تركز اليود من مياه البحر ، لكن العديد من الناس في المناطق غير الساحلية يفتقرون إلى المأكولات البحرية. وبالتالي ، فإن المصدر الرئيسي لليود الغذائي في العديد من البلدان هو الملح المعالج باليود. بدأ تقوية الملح باليود في الولايات المتحدة في عام 1924 ، وتستمر الجهود الدولية لإضافة اليود إلى الملح في العالم وفي أفقر الدول في العالم حتى اليوم.

يمكن أن يؤدي نقص اليود الغذائي إلى ضعف القدرة على تخليق T.3 و ت4، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من الاضطرابات الشديدة. عندما ت3 و ت4 لا يمكن إنتاجه ، يتم إفراز TSH بكميات متزايدة. نتيجة لهذا التحفيز المفرط ، يتراكم الثيروجلوبولين في بصيلات الغدة الدرقية ، مما يزيد من رواسبها من الغروانية. يزيد تراكم الغروانية من الحجم الكلي للغدة الدرقية ، وهي حالة تسمى تضخم الغدة الدرقية (الشكل 17.14). تضخم الغدة الدرقية ليس سوى مؤشر واضح على النقص. تشمل اضطرابات نقص اليود الأخرى ضعف النمو والتطور ، وانخفاض الخصوبة ، ووفيات ما قبل الولادة والرضع. علاوة على ذلك ، فإن نقص اليود هو السبب الرئيسي للتخلف العقلي الذي يمكن الوقاية منه في جميع أنحاء العالم. يتميز قصور الغدة الدرقية حديثي الولادة (القماءة) بقصور إدراكي وقصر قامة وأحيانًا الصمم والخرس عند الأطفال والبالغين المولودين لأمهات عانين من نقص اليود أثناء الحمل.

الشكل 17.14 تضخم الغدة الدرقية (الائتمان: & ldquoAlmazi & rdquo / ويكيميديا ​​كومنز)

في مناطق العالم التي تتوافر فيها إمكانية الوصول إلى الملح المعالج باليود ، نادرًا ما يحدث نقص في النظام الغذائي. بدلاً من ذلك ، فإن التهاب الغدة الدرقية هو السبب الأكثر شيوعًا لانخفاض مستويات هرمونات الغدة الدرقية في الدم. تسمى هذه الحالة بقصور الغدة الدرقية ، وتتميز بانخفاض معدل الأيض ، وزيادة الوزن ، وبرودة الأطراف ، والإمساك ، وانخفاض الرغبة الجنسية ، وعدم انتظام الدورة الشهرية ، وانخفاض النشاط العقلي. على النقيض من ذلك ، فرط نشاط الغدة الدرقية و mdashan ارتفاع غير طبيعي في الدم من هرمونات الغدة الدرقية و [مدشيس] غالبا ما تسببه الغدة النخامية أو ورم الغدة الدرقية. في مرض Graves & rsquo ، تنتج حالة فرط نشاط الغدة الدرقية من تفاعل المناعة الذاتية حيث تقوم الأجسام المضادة بإفراط في تحفيز خلايا بصيلات الغدة الدرقية. يمكن أن يؤدي فرط نشاط الغدة الدرقية إلى زيادة معدل الأيض ، وزيادة حرارة الجسم والتعرق ، والإسهال ، وفقدان الوزن ، والرعشة ، وزيادة معدل ضربات القلب. قد تنتفخ عيون الشخص و rsquos (تسمى جحوظ) لأن الأجسام المضادة تنتج التهابًا في الأنسجة الرخوة في المدارات. قد يصاب الشخص أيضًا بتضخم الغدة الدرقية.

كالسيتونين

تفرز الغدة الدرقية أيضًا هرمونًا يسمى الكالسيتونين الذي تنتجه الخلايا المجاورة للجريب (وتسمى أيضًا الخلايا C) التي تربط الأنسجة بين بصيلات متميزة. يتم تحرير الكالسيتونين استجابة لارتفاع مستويات الكالسيوم في الدم. يبدو أن لها وظيفة في تقليل تركيز الكالسيوم في الدم عن طريق:

  • تثبيط نشاط ناقضات العظم ، وهي خلايا العظام التي تطلق الكالسيوم في الدورة الدموية عن طريق تدهور مصفوفة العظام
  • زيادة نشاط العظام
  • انخفاض امتصاص الكالسيوم في الأمعاء
  • زيادة فقدان الكالسيوم في البول

ومع ذلك ، فإن هذه الوظائف عادة ما تكون غير مهمة في الحفاظ على توازن الكالسيوم ، وبالتالي فإن أهمية الكالسيتونين ليست مفهومة تمامًا. توصف المستحضرات الصيدلانية للكالسيتونين أحيانًا لتقليل نشاط ناقضات العظم لدى الأشخاص المصابين بهشاشة العظام وللحد من تدهور الغضروف لدى الأشخاص المصابين بهشاشة العظام. تم تلخيص الهرمونات التي تفرزها الغدة الدرقية في الجدول 17.4.

الهرمونات المرتبطةفئة كيميائيةتأثير
ثيروكسين (T.4) ، ثلاثي يودوثيرونين (T.3)أمينتحفيز معدل الأيض الأساسي
كالسيتونينالببتيديقلل من مستويات الكالسيوم في الدم 2+

بالطبع ، الكالسيوم مهم للعديد من العمليات البيولوجية الأخرى. إنه رسول ثانٍ في العديد من مسارات الإشارات ، وهو ضروري لتقلص العضلات ، ونقل النبضات العصبية ، وتجلط الدم. بالنظر إلى هذه الأدوار ، ليس من المستغرب أن يتم تنظيم مستويات الكالسيوم في الدم بإحكام من خلال نظام الغدد الصماء. الأعضاء المشاركة في التنظيم هي الغدد الجار درقية.


مناقشة

نذكر هنا خمسة أنواع مميزة من أسماك الزرد α2الجينات -AR. ثلاثة من هذه الجينات هي نظائر للثدييات α2-الأنواع الفرعية A و B و C ، مما يدل على أنها نشأت قبل تباعد الأسماك ذات الزعانف ورباعي الأرجل. اثنان من جينات أسماك الزرد هما نسختان وثيقتان من نسخ α رابعة2-النوع الفرعي AR. تسلسل بروتين الزرد α2-ARs هي 80٪ إلى 87٪ متطابقة مع أخصائيو تقويم الثدييات داخل مناطق TM. هذه هي نفس الدرجة تقريبًا من هوية التسلسل الموجودة بين مستقبلات الدوبامين والأسماك والثدييات ومستقبلات 5-HT (Cardinaud et al. 1997 Yamaguchi and Brenner 1997) وهي أعلى من تلك التي لوحظت في العديد من مستقبلات الببتيد مثل مستقبلات الأفيون والأوكسيتوسين ( Hausmann et al. 1995 رودريغيز وآخرون 2000). سمك الزرد α2- تشترك نظائر Paralogs في 74 ٪ إلى 81 ٪ في هوية التسلسل داخل مناطق TM الخاصة بها ، وبالتالي ، فإن كل جين من الجينات الزرد يشبه الجين البشري أكثر من جين آخر من الزرد ، مما يشير إلى أن الأربعة α2نشأت الأنواع الفرعية -AR قبل تباعد سلالات أسماك شعاع الزعانف (الأكتينوبتيرجيان) وأسماك شحمة الزعنفة (ساركوبتيرجيان). هوية التسلسل داخل مناطق TM المفترضة للثدييات والأسماك α2-ARs أعلى من 74 ٪ ، وبالتالي نتوقع أن يتم حفظ حزمة TM هيكليًا بين الأنواع الفرعية. يتم حفظ معظم المخلفات الرئيسية المهمة لربط الأدرينالين والنورأدرينالين (Nyronen et al. 2001) عبر الأنواع والأنواع الفرعية للمستقبلات ، باستثناء البقايا المكافئة لسيستين 201 في الإنسان α2 أ-AR ، حيث يتم أيضًا ملاحظة السيرين والثريونين. لقد ثبت مؤخرًا أن المادة المتبقية في الموضع 201 مهمة للربط ولكنها أقل أهمية لتنشيط α البشري2 أ-AR عن طريق الكاتيكولامينات (بيلتونين وآخرون 2003). تم أيضًا إثبات أن تباين السيرين / السيستين في هذا الموضع يساهم في اختلافات بين الأنواع في ألفة ربط المضاد بين الإنسان والفأر / الجرذ α2 أ-ARs (لينك وآخرون 1992).

تختلف أطوال تسلسلات الترميز بشكل كبير بين أخصائيي تقويم العظام البشري وأسماك الزرد ، والتي يمكن تفسيرها في الغالب بالاختلافات في طول الحلقة الثالثة داخل الخلايا. بالنسبة إلى GPCRs بشكل عام ، تختلف حلقة IC3 اختلافًا كبيرًا بين أخصائي تقويم الأنواع ، على سبيل المثال ، بين مستقبلات NPY البشرية والخنازير (Wraith وآخرون 2000) ، وكذلك بين α2- الأنواع الفرعية AR. الإنسان α2 أ و α2 ب يتم فسفرة الأنواع الفرعية بواسطة GRKs ، في حين أن الإنسان α2 ج النوع الفرعي ليس كذلك. تم تحديد موقع الفسفرة في α البشري2 أ-AR (Eason، Moreira، and Liggett 1995) ، ولكن لا يزال يتعين التعرف على السيرينات / الثريونينات الفسفورية في α البشري.2 ب-ار. على عكس الإنسان ، فإن الأسماك α2 ب- تمتلك AR متواليات متوافقة مع موقع الفسفرة GRK. في الموقع المكافئ في الكنغر والأبوسوم α2 ب- توجد أربع سيرينات / ثريونينات من تسلسل الإجماع ، لكن البقايا الحمضية المطلوبة غائبة ، ومع ذلك ، يوجد تكرار للمخلفات الحمضية ، أي ما يعادل تلك الموجودة في الثدييات eutherian ، حوالي خمسة بقايا في المنبع. في متغير طبيعي من α البشري2 ب-AR ، يؤدي حذف ثلاث بقايا غلوتامات من تكرار البقايا الحمضية إلى تقليل الفسفرة وإضعاف إزالة التحسس من المستقبل بواسطة GRKs (Small et al. 2001). 1999) وزيادة خطر حدوث أحداث الشريان التاجي الحادة ، مثل احتشاء عضلة القلب (Snapir et al.2001 2003).

لقد حددنا مناطق متميزة من حلقة IC3 (ما يقرب من 15 إلى 25 من المخلفات المنبع من الطرف N-terminal لـ TM6) ، فريدة لكل نوع فرعي ، والتي يتم حفظها بين الأسماك والثدييات ، مما يشير إلى أنها محفوظة وظيفيًا وتساهم في خاصية المجال الهيكلي المميزة لكل نوع فرعي. قد تلعب أنماط التسلسل هذه دورًا خاصًا بالنوع الفرعي داخل α2- AR المتعلقة بخصوصية بروتين G وربطه أو بالخصوصية الملزمة للمؤثرات الأخرى داخل الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، توفر بصمات الأصابع هذه دعمًا خارجيًا قويًا لتصنيف α2-ARs إلى أربعة أنواع فرعية صحيحة ، حيث لا يتم تضمين بصمات الأصابع هذه في محاذاة التسلسل المؤدية إلى شجرة النشوء والتطور الموضحة في الشكل 2.

لا يُظهر النمط المتفرّع في شجرة النشوء والتطور (الشكل 2) دعمًا واضحًا لفرضية جولتين من تكرار الجينوم قبل تباعد سلالات الأكتينوبتيرجيان وساركوبتيرجيان حوالي 420 MYA (Amores et al. 1998) ، على الأرجح لأن الأولى والجولات الثانية من الازدواجية حدثت بالقرب من بعضها البعض في الوقت المناسب ، مما أدى إلى ضعف دقة جذر الشجرة. من المحتمل أنه ليس لدينا عدد كافٍ من المواقع المعلوماتية عن النشوء والتطور لحل هذه المشكلة ، وينعكس ذلك في قيم التمهيد المنخفضة نسبيًا في جذر الشجرة. تشير قيم التمهيد المنخفضة في جذر الشجرة إلى أن هناك حاجة إلى أدلة أخرى ، على سبيل المثال بيانات رسم خرائط الكروموسومات ، لحل الأحداث المبكرة في تاريخ التطور الوراثي لـ α2- ريال سعودي. غابة الوقواق “α2F-AR ”هو طبيب تقويم لأسماك الزرد والثدييات α2 ج-ARs ، ونقترح إعادة تسميتها على هذا النحو. وبالمثل ، فإن السمكة الذهبية α2يجب تسمية -AR باسم α2 د-ار. في تسمية النوع الفرعي الرابع كـ α2 د-AR (وجينات الزرد المكررة مثل adra2da و adra2db) لقد اتبعنا خلاصة IUPHAR لتوصيف وتصنيف المستقبلات لعام 2000 وإرشادات التسمية لتسمية جينات أسماك الزرد. حدث ارتباك محتمل في البداية بسبب التسمية غير المناسبة للفأر / الجرذ α2 أ-AR ، ويجب عدم استخدام التسمية الخاطئة بعد الآن.

α2 ديبدو أن النوع الفرعي -AR مكرر في أسماك الزرد وكذلك في السمكة المنتفخة. كانت طبيعة وتوقيت ازدواج الجين / الجينوم الذي ينتج عنه جينات مكررة في التطور المبكر عن بعد موضع نقاش حديث (انظر أدناه). الرابع α2من المحتمل أن يمثل النوع الفرعي AR نتيجة لحدث الازدواج الثاني ، والوالد الأجداد لاثنين من أسماك الزرد وسمكة المنتفخ α2 ديبدو أن جينات -AR الموجودة في آخر سلف مشترك لأطباء الأكتينوبتيرجيانس و ساركوبتيرجيانس قد فقدت في سلالة الثدييات. هناك أمثلة أخرى لهذه الظاهرة ، وهي الاحتفاظ بالتكرارات القديمة في سلالة الأسماك وفقدانها في سلالة الثدييات. على سبيل المثال ، هناك ملف EVX الجين المجاور ل HOXA13 و HOXD13 ولكن ليس في الموضع المقابل في HOXB و HOXC مجموعات في الثدييات ، مما يشير إلى أن كروموسوم ما قبل توسع الجينوم كان له EVX الجين في نهاية 5 ′ HOX العنقودية ، وبعد أحداث الازدواجية ، تم الاحتفاظ بها في بعض وليس كل الكروموسومات. في الزرد ، هناك نوع إضافي evx الجين المجاور ل هوكسب الكتلة (Postlethwait وآخرون 1998 ، 2000). وبالتالي ، يجب أن يكون آخر سلف مشترك لأسماك الزرد والثدييات EVX الجين المجاور ل HOXB العنقودية. تم الاحتفاظ بهذا في سلالة الزرد ولكنه فقد في سلالة الثدييات. α2 د-قد يشترك في وظائف سلفه (السلف المشترك لـ α2 د-AR وآخر α2-AR subtype) على النحو الذي اقترحته فرضية DDC (الازدواجية-التنكسية-التكميلية) للحفاظ على الجينات المضاعفة ، والتي وفقًا لها تزيد الطفرات التنكسية في الجينات المكررة بدلاً من تقليل احتمالية الحفاظ على الجينات المكررة ، مع مشاركة الجينات المكررة عادةً في وظائف سلفهم المشترك بدلاً من تطوير وظائف جديدة (Force et al. 1999).

كما هو مبين في الشكل 3 ، أخصائيو تقويم الزرد α2 د- توجد AR في الفقاريات الأعلى ، رباعي الأرجل مثل الضفدع (رنا اسكولينتا) والحرباء. ويتفق هذا مع وجود هذا الجين في آخر سلف مشترك من الأكتينوبتيرجيانس وساركوبتيرجيانس وفقدان هذا الجين في سلالة الثدييات بعد تباعد الزواحف والثدييات. وهكذا ، يبدو أن تباعد سلالات الأكتينوبتيرجيان وساركوبتيرجيان قد حدث بعد فترة وجيزة من أحداث الازدواجية. في الشكل 3 ، الأسماك المكررة المختلفة α2لا يتم دائمًا تسمية -ARs باستمرار ، وثعبان السمك α2لا يمكن دائمًا تصنيف النسخ المكررة -AR على أنها تقويم العظام من التكرارات الأخرى. ثعبان البحر α2- تعرض ARs نمطًا متفرعًا محفوظًا إلى حد ما مع المجموعة التي تتألف من فرس البحر وسمك المنتفخ وسمك الوقواق وسمك الكارب وسمك الزرد والسمكة الذهبية والرنجة ، على الرغم من أن بعض ثعبان البحر α2تظهر التكرارات -AR قيمًا منخفضة للتمهيد. تموضع بعض α2من الواضح أن -ARs ليست كما هو متوقع (انظر على سبيل المثال سمك القرش والدجاج α2 أ-ARs في الشكل 3). قد تحدث بعض الازدواجية في أنواع الأسماك المختلفة بشكل مستقل ، مثل "α"2A1"و" α2 أ 2"التسلسل في ثعبان البحر ، أو قد يكون عدد المواقع الإعلامية في التسلسلات المتاحة قليلًا جدًا لحل هذه المشكلة. قد يتطلب حل هذه الأسئلة المزيد من بيانات التسلسل من عدة أنواع مختلفة. بالإضافة إلى ذلك ، من الواضح أن رسم الخرائط ومقارنة الترتيبات الكروموسومية للجينات سيكون مفيدًا. هوية لامبري α2- من المستحيل أيضًا حل AR باستخدام بيانات التسلسل المتاحة حاليًا ، حيث يمكن أن تمثل إما سليلًا من سلف الجين للجميع أو تمثل اثنين فقط من أصل α الرئيسي الأربعة2فروع- AR. تايلور وآخرون (2001) تاريخ الجولة الثالثة المقترحة من تكرار الجينوم إلى ما بين 300 و 450 MYA على أساس البيانات من الزرد والضفدع والدجاج والإنسان والفأر. يشير منتقدو فرضية الجولة الثالثة من التترابلويدز في وقت مبكر من التطور عن بعد إلى إمكانية الازدواج المحلي المستقل الذي يؤدي إلى وفرة جينات الأسماك (Robinson-Rechavi et al. 2001b) ولكنهم يقبلون أيضًا ازدواج الكروموسومات الجزئي المستقل أو ازدواج الجينوم الكامل كتفسير محتمل آخر. ولعل الأهم من ذلك أنهم يقترحون أن تحليل العديد من أنواع الأسماك وتحليل الارتباط المقارن يمكن أن يساعد في معالجة هذا السؤال (Robinson-Rechavi et al. 2001a). تحديدنا لأربعة α2- جينات النوع الفرعي AR مع نوع فرعي واحد مكرر في مقاطع الكروموسومات المحفوظة (انظر أدناه) تدعم تكرارات الكتلة المماثلة لتلك الموجودة في HOX- العناقيد (Larhammar، Lundin، and Hallbook 2002). الثمانية الكاملة لـ α2-ARs في جينوم السمكة المنتفخة هو دعم قوي بشكل خاص لمخطط الازدواجية من واحد إلى أربعة إلى ثمانية لعدد من نظائر Paralogs بعد ثلاث جولات من tetraploidization (Taylor et al. 2001).

ال adra2a الجين موجود في تركيبة محفوظة بين الزرد والبشر والفأر. ال adra2c الجين موجود في تركيبة محفوظة بين الإنسان وأسماك الزرد. في الماوس ، تم تشكيل قدر كبير من إعادة تنظيم أخصائيو تقويم العظام من المجموعة المخلوية adra2c والجينات الأخرى على LG1 وأطباء تقويمهم على كروموسوم بشري 4 يبدو أنها حدثت بين كروموسومات الفئران 3 و 5 و 8.. adra2b الجين موجود في تركيبة محفوظة بين الزرد والفأر (الشكل 5). في الفأر والقط ، يكون أخصائيو تقويم الأسنان للكروموسومات البشرية 20 و 2 p مخلطيين ، مما يعني أن هذه هي حالة أجداد الثدييات. في أسماك الزرد أيضًا ، يكون أخصائيو تقويم العظام من Hsa20 و Hsa2p مخلقين في العديد من الكروموسومات ، وخاصة زوج الكروموسوم المضاعف LG17 و LG20. LG8 له موضع واحد من Hsa20 ، MMP9وواحد من Hsa2p ، ADRA2B. تكوين الزرد مع mmp9 و adra2b ربما يمثل منظمة الأجداد ، على الرغم من وجود العديد من المواقع من العديد من الكروموسومات البشرية الأخرى على LG8. علاوة على ذلك ، فإن شركتي ESTs الإضافيتين اللتين تم تعيينهما على LG8 وأخصائيي تقويم العظام والفئران المحتملين على Hsa20 و Mmu2 يدعمون هذا المخطط (انظر الشكل 5). الوضع مع EST ربما يمثل الزرد adra1a الجين غير واضح. نظرًا لأنه يعتمد على تسلسل قصير لـ EST ، فقد لا يكون تصنيفها صحيحًا. إنه لا يقع بالقرب من adra2b و mmp9، وحتى لو كان يمثل حقًا adra1d، قد يكون ارتباطه عشوائيًا. الجينات adra2da و adra2db تقع في LG14 و LG21 ، على التوالي. يُظهر كل من LG14 و LG21 التركيبات المحفوظة مع Hsa5 و Mmu11 و Mmu18 ، ولكن أيضًا مع Hsa4 و Hsa10 ، لذا فإن تجميعنا لأجزاء LG14 و LG21 و Hsa5 و Mmu11 و Mmu18 في المجموعة الشعاعية الرابعة يعد تخمينًا. ومع ذلك ، على أساس تحليلات علم الوراثة ، نستنتج أن هذا الترتيب هو الأكثر منطقية.

في الختام ، توطين الزرد المستنسخ α2 أ-AR ، α2 ب-AR ، α2 ج-AR ، α2Da-AR و α2 ديسيبليبدو أن جينات -AR تعكس التركيبات المحفوظة بين أسماك الزرد والإنسان و / أو الفأر ، مما يدعم تصنيف النوع الفرعي المستند إلى التسلسل المقدم في هذه الورقة.يتوافق تحليل النشوء والتطور الجزيئي ونتائج الخرائط المقارنة مع الفرضية القائلة بأن الأحداث الأولية في توليد أنواع فرعية مختلفة من مستقبلات الأدرينالية كانت تكرارًا محليًا ، مما أدى إلى ظهور أسلاف α1-AR ، α2-AR و β-AR. كل ما هو معروف α2جينات النوع الفرعي AR (مع استثناء محتمل لسمكة المنتفخ "α2D2-AR ”) ومعظم جينات النوع الفرعي β-AR هي عديمة الجينات ، كما هو الحال في معظم الفقاريات GPCRs ، والتي تم اقتراحها لتعكس التحويل الرجعي كآلية للازدواج (Gentles and Karlin 1999). ومع ذلك ، مثل الأجداد α1-AR ، α2يبدو أن جينات -AR و β-AR كانت موجودة في نفس المقطع الكروموسومي ، ويبدو أنه من المعقول أكثر أنها نشأت من جين مستقبلي الأدرينالية عن طريق الازدواج الترادفي المحلي. بعد جولتين من الازدواجية على نطاق واسع (الكروموسومات ، أو حتى الجينوم) ، تطورت الأنواع الفرعية عن طريق الانجراف الجيني العشوائي ، مصحوبًا بالاختيار المنقي ، مما أدى إلى تباعد التسلسلات بين الأنواع الفرعية أو الأنواع (الشكل 6). إذا حدثت الازدواجية كجزء من حدثين رباعي الصيغة الصبغية ، يجب على المرء أن يتوقع α رابع2-نسخ الجين AR ، كما تم العثور عليه في سمك الزرد والسمك المنتفخ. أخصائيو تقويم α2 ديبدو أن -AR أيضًا موجود في بعض أنواع الأسماك الأخرى على الأقل وحتى في بعض الفقاريات رباعية الأرجل ، ولكن حتى الآن لم يتم العثور عليها في الثدييات. ومع ذلك ، فمن الشائع جدًا أن تكون الجينات المكررة إما مفقودة تمامًا أو موجودة كجينات خادعة غير وظيفية ، كما يتضح من العديد من العائلات الجينية الأخرى ، على سبيل المثال ، HOXالكتلة الجينية (شارمان وهولاند 1998). من المحتمل جدًا أنه لن يتم العثور على مثل هذا الجين في جينومات الإنسان والفأر والفئران جيدة التوصيف ، لكن وجود مثل هذا الجين يتطلب إعادة تقييم كبيرة للمفاهيم الحالية المتعلقة بالوظائف والأدوار الفسيولوجية لـ α2- ريال سعودي.

تشير عمليات التهجين الجنوبية باستخدام سلاسل منخفضة تدريجيًا إلى أنه لا يوجد أطباء تقويم إضافيون قريبون (أخصائيو تقويم العظام) للثدييات الثلاثة α2توجد أنواع فرعية من AR في نطاق (مجموعات) أسماك الزرد التي تمثل أطباء تقويم العظام هؤلاء يجب أن تكون مرئية في ظل ظروف صرامة متوسطة إلى منخفضة ، عندما يتعرف كل مسبار خاص بالنوع الفرعي أيضًا على نظائر أخرى. قد يمثل النطاق الإضافي المرئي في ظل ظروف صرامة منخفضة α سريع التطور2- نسخة AR (تقويم ثاني) أو GPCR آخر. ويدعم الاحتمال الأخير حقيقة أنه على الرغم من العديد من الفحوصات التي تحتوي على مجسات قادرة على التعرف على مستقبل ذي صلة بعيدة (مستقبلات أفيونية المفعول) ، لم نعثر على أي نسخ مكررة من α2 أ-AR ، α2 ب-AR أو α2 ج- جين AR في سمك الزرد ، كما تنبأت به فرضية جولة ثالثة قديمة خاصة بالأسماك من تعدد الصبغيات ، على النقيض من ذلك ، تحتوي السمكة المنتفخة على ثماني بتات كاملة من α2- ريال سعودي. يبدو أن أنواع الأسماك الأخرى غير السمكة المنتفخة ، بما في ذلك الزرد ، قد عانت من فقد الجينات التفاضلية بعد توليد ثمانية α2الجينات -AR بثلاث جولات من الازدواجية في سلفهم المشترك. يجب أن يعطي الانتهاء من مشروع جينوم الزرد إجابة محددة بشأن عدد أسماك الزرد α2-ARs ولكن فقط بعد أن تم تحليل الجينات التي تم تحديدها بواسطة مشروع تسلسل الجينوم بدقة. حتى الآن ، يتوفر واحد فقط من الجينات المذكورة هنا على موقع ويب مشروع جينوم الزرد. هذا واحد adra2a تم شرح الجين على أساس إدخال GenBank الخاص بنا ، مما يشير إلى أهمية إجراء تحليل شامل للجينات المحددة بواسطة التسلسل العشوائي.

من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن مخطط الازدواجية للمستقبلات الأدرينالية يشبه إلى حد بعيد مخطط مستقبلات الببتيد العصبي Y الموجودة على نفس الأجزاء الصبغية في الثدييات (Wraith وآخرون 2000). على الرغم من أن مستقبلات NPY المتعامدة لم يتم تحديدها بعد في سمك الزرد (Larhammar et al. 2001) ، تؤكد الملاحظات الأخيرة في سمكة غضروفية ، وهي سمكة قرش الشوكي (سمكة قرش) ، أن تكرار الجينات حدث قبل إشعاع gnasthostome. علاوة على ذلك ، أظهرت دراسة مستقبل سمك القرش NPY أن التوزيع التشريحي لمستقبل الرنا المرسال (كما اكتشفه RT-PCR) يبدو مختلفًا تمامًا بين أسماك القرش والثدييات (Salaneck et al. 2003). ESTs تمثل الزرد α2 أ-AR و α2 ب-AR ، يمثل cDNA α2 ج-AR ونتائج RT-PCR لـ α2 ديسيبل-AR (وربما أيضًا لـ α2Da-AR) فقط أن هذه الجينات المستقبلة يتم نسخها ، مع عدم وجود ارتباط بين التعبير والتركيبات التشريحية أو إمكانية استنتاج وظائفها. تشير نتائجنا الأخيرة غير المنشورة من HPLC إلى أن تركيز النورأدرينالين في دماغ الزرد البالغ كبير وقابل للمقارنة مع ذلك في دماغ الفئران: 4.53 ± 0.97 نانومول / ملغ نسيج (يعني ± SD ، ن = 15). تشير فحوصاتنا الأولية الملزمة إلى أن قيمة α2-مضاد AR المشع [ethyl- 3 H] RS-79948-197 يعرض ارتباطًا في الأغشية المحضرة من متجانسات دماغ الزرد مماثلة لتلك التي لوحظت بالنسبة لمستقبلات الزرد المستنسخة. كثافة المستقبلات (بالأعلى) من 475 fmol / mg بروتين وثابت التقارب (كد) من 0.1 نانومتر في تجربة واحدة على 21 دماغًا مجمعًا. ال كد القيم المحددة لأسماك الزرد المختلفة α2-ARs (الأنواع الفرعية A و B و C و Da و Db) ، معبرًا عنها بشكل منفصل في خلايا CHO ، تراوحت من 0.1 إلى 0.7 نانومتر (Ruuskanen و Scheinin ، بيانات غير منشورة). العمل جار للتحقيق في أنماط توزيع الأنسجة لأسماك الزرد α2- الأنواع الفرعية AR.

في هذا العمل ، أظهرنا أن الأحداث تولد α المتنوع2حدثت الأنواع الفرعية AR قبل تباعد أسلاف الأسماك عن بعد ورباعي الأرجل ، وقد حددنا α رابعًا مكررًا2-النوع الفرعي AR الذي يعطي مزيدًا من الدعم لفرضية تكرار الجينوم الخاص بالأسماك القديمة ويفتح رؤى جديدة في دراسة مستقبلات الأدرينالية. تشير هذه النتائج إلى الضغط التطوري للحفاظ على مجموعة أكبر من α2- الأنواع الفرعية AR في جينومات الأسماك غير المعروفة للثدييات وتشير إلى وظائف بيولوجية مميزة وهامة لكل من هذه الأنواع الفرعية للمستقبلات.


مراجع

وينر ، هـ. إزعاج الكائن الحي: بيولوجيا التجربة المجهدة (جامعة شيكاغو برس ، 1992).

سابولسكي ، ر. لماذا لا تصاب الحمير الوحشية بالقرحة: دليل للتوتر والأمراض المرتبطة بالتوتر والتكيف (فريمان ، 1994).

شيروود ، ل. فسيولوجيا الإنسان: من الخلايا إلى الأنظمة (Cengage Learning ، 2015).

كاتاياما ، واي وآخرون. تنظم الإشارات الصادرة من الجهاز العصبي السمبثاوي خروج الخلايا الجذعية المكونة للدم من نخاع العظام. زنزانة 124, 407–421 (2006).

سلون ، إي ك وآخرون. يعزز الإجهاد الاجتماعي التعصيب الودي للغدد الليمفاوية الرئيسية: الآليات والآثار المترتبة على التسبب في الفيروس. J. نيوروسسي. 27, 8857–8865 (2007).

Lutgendorf ، S. K. et al. الاكتئاب والدعم الاجتماعي والسيطرة على النسخ الأدرينالي في سرطان المبيض البشري. سلوك الدماغ. مناعة. 23, 176–183 (2009).

باول ، إن دي وآخرون. ينظم الإجهاد الاجتماعي التعبير الجيني الالتهابي في نسخة الكريات البيض عبر تحريض β الأدرينالية لتكوين النخاع. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 110, 16574–16579 (2013).

Scheiermann، C.، Kunisaki، Y. & amp Frenette، P. S. Circadian Control of the immunity. نات. القس إمونول. 13, 190–198 (2013).

كول ، س دبليو ، التنظيم الاجتماعي للتعبير الجيني البشري: الآليات والآثار المترتبة على الصحة العامة. أكون. J. بوبل. الصحة 103 (ملحق 1) ، S84 – S92 (2013).

كول ، إس دبليو الجينوميات الاجتماعية البشرية. بلوس جينيت. 10، e1004601 (2014).

م. حنون ، ماريانوفيتش ، إم ، أرنال إستيب ، إيه آند فرينيت ، بي إس. التنظيم العصبي لتكوين الدم والالتهاب والسرطان. عصبون 86, 360–373 (2015).

Irwin، M.R & amp Cole، S.W. التنظيم المتبادل للجهاز المناعي العصبي والفطري. نات. القس إمونول. 11, 625–632 (2011).

أنتوني ، م هـ وآخرون. تأثير العوامل السلوكية الحيوية على بيولوجيا الورم: المسارات والآليات. نات. القس السرطان. 6, 240–248 (2006).

Cole، S. W. & amp Sood، A.K Molecular pathways: β-adrenergic signaling in cancer. كلين. الدقة السرطان. 18, 1201–1206 (2012).

Armaiz-Pena، G.N، Cole، S.W، Lutgendorf، S.K & amp Sood، A.K Neuroendocrine (Neuroendocrine) على تطور السرطان. سلوك الدماغ. مناعة. 30، S19 – S25 (2013).

كول ، إس دبليو ، تنظيم الجهاز العصبي لجينوم السرطان. سلوك الدماغ. مناعة. 30 (ملحق) ، S10 – S18 (2013).

Powe، D.G & amp Entschladen، F. العلاجات المستهدفة: استخدام حاصرات بيتا لمنع تطور سرطان الثدي. نات. القس كلين. اونكول. 8, 511–512 (2011).

ريختر ، إس دي وآخرون. حركية الوقت لاستجابة الغدد الصماء للضغوط النفسية الحادة. J. كلين. إندوكرينول. متعب. 81, 1956–1960 (1996).

Schommer، N.C، Hellhammer، D.H & amp Kirschbaum، C. التفكك بين تفاعل محور ما تحت المهاد - الغدة النخامية - الغدة الكظرية والجهاز السمبثاوي - الكظري - النخاعي للإجهاد النفسي والاجتماعي المتكرر. نفسية. ميد. 65, 450–460 (2003).

Wingenfeld، K.، Whooley، M. A.، Neylan، T. C.، Otte، C. & amp Cohen، B. E. علم الغدد الصماء العصبية 52, 83–91 (2015).

سلون ، E. K. ، Capitanio ، J. P. ، Tarara ، R.P & amp Cole ، S.W. المزاج الاجتماعي وتعصيب العقدة الليمفاوية. سلوك الدماغ. مناعة. 22, 717–726 (2008).

Schofl ، C. ، Becker ، C. ، Prank ، K. ، von zur Muhlen ، A. & amp Brabant ، G. إيقاع 24 ساعة من الكاتيكولامينات البلازمية وعلاقتها بمعايير القلب والأوعية الدموية لدى الشباب الأصحاء. يورو. J. إندوكرينول. 137, 675–683 (1997).

ديميتروف ، إس وآخرون. يتحكم الكورتيزول والإبينفرين في إيقاعات الساعة البيولوجية المتعارضة في مجموعات الخلايا التائية الفرعية. دم 113, 5134–5143 (2009).

المهندس ، جيه دبليو وآخرون. يدفع الإجهاد الناجم عن درجة حرارة السكن المقاومة العلاجية في نماذج أورام الفئران من خلال تنشيط مستقبل β2 الأدرينالي. نات. كومون. 6, 6426 (2015).

Mendez-Ferrer، S.، Lucas، D.، Battista، M. & amp Frenette، P. S. يتم تنظيم إطلاق الخلايا الجذعية المكونة للدم من خلال التذبذبات اليومية. طبيعة سجية 452, 442–447 (2008).

دوتا ، ب وآخرون. يؤدي احتشاء عضلة القلب إلى تسريع تصلب الشرايين. طبيعة سجية 487, 325–329 (2012).

هيدت ، ت وآخرون. الإجهاد المتغير المزمن ينشط الخلايا الجذعية المكونة للدم. نات. ميد. 20, 754–758 (2014).

Nakai، A.، Hayano، Y.، Furuta، F.، Noda، M. & amp Suzuki، K. التحكم في خروج الخلايا الليمفاوية من العقد الليمفاوية من خلال مستقبلات β2 الأدرينالية. ياء إكسب. ميد. 211, 2583–2598 (2014).

سلون ، E. K. ، Capitanio ، J. P. & amp Cole ، S. W. إعادة تشكيل التعصيب اللمفاوي الناجم عن الإجهاد. سلوك الدماغ. مناعة. 22, 15–21 (2008).

إلينكوف ، آي جيه ، وايلدر ، آر إل ، كروسوس ، جي بي أند فيزي ، إي إس. العصب الودي - واجهة تكاملية بين نظامين فائقين: الدماغ والجهاز المناعي. فارماكول. القس. 52, 595–638 (2000).

Kohm و A. P. في المختبر و في الجسم الحي. فارماكول. القس. 53, 487–525 (2001).

كول ، إس وآخرون. التعرف الحسابي على التفاعل الجيني للبيئة الاجتماعية عند الإنسان IL6 المكان. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 107, 5681–5686 (2010).

هوري ، واي وآخرون. Naftopidil ، وهو مضاد انتقائي لمستقبلات α1 ، يمنع نمو ورم البروستاتا البشري عن طريق تغيير التفاعلات بين الخلايا السرطانية والسدى. السرطان السابق. الدقة. 4, 87–96 (2011).

كالفاني ، إم وآخرون. يعزز Norepinephrine تفاعل الورم في البيئة المكروية من خلال β3-adrenoreceptors أثناء تطور الورم الميلانيني. Oncotarget 6, 4615–4632 (2015).

ثاكر ، ب.اتش وآخرون. يعزز الإجهاد المزمن نمو الورم وتكوين الأوعية في نموذج فأر لسرطان المبيض. نات. ميد. 12, 939–944 (2006).

دال مونتي ، إم وآخرون. المشاركة الوظيفية لمستقبلات β3 الأدرينالية في نمو الورم الميلانيني وتكوين الأوعية الدموية. جيه مول. ميد. 91, 1407–1419 (2013).

الجنيه الاسترليني ، P. إن الترابط والتوازن وتكاليف التكيف الفسيولوجي (ed. Schulkin، J.) 17–64 (Cambridge Univ. Press، 2004).

Chida، Y.، Hamer، M.، Wardle، J. & amp Steptoe، A. هل تساهم العوامل النفسية والاجتماعية المرتبطة بالإجهاد في حدوث السرطان والبقاء على قيد الحياة؟ نات. كلين. الممارسة. اونكول. 5, 466–475 (2008).

بو ، دي جي وآخرون. يقلل العلاج الدوائي β-blocker من تكوين السرطان الثانوي في سرطان الثدي ويحسن بقاء السرطان. Oncotarget 1, 628–638 (2010).

Barron، T. I.، Connolly، R. M.، Sharp، L.، Bennett، K. & amp Visvanathan، K. blockers and breast cancer cancer: a Population-based study. J. كلين. اونكول. 29, 2635–2644 (2011).

ملحم برتراندت ، إيه وآخرون. يرتبط استخدام β-blocker بتحسين البقاء على قيد الحياة بدون انتكاس في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي الثلاثي السلبي. J. كلين. اونكول. 29, 2645–2652 (2011).

De Giorgi، V. et al. العلاج بحاصرات بيتا وتقليل تطور المرض لدى مرضى سرطان الجلد الكثيف. قوس. المتدرب. ميد. 171, 779–781 (2011).

Lemeshow ، S. وآخرون. حاصرات β والبقاء على قيد الحياة بين المرضى الدنماركيين المصابين بسرطان الجلد الخبيث: دراسة أترابية سكانية. السرطان Epidemiol. المؤشرات الحيوية السابق. 20, 2273–2279 (2011).

Aydiner، A.، Ciftci، R.، Karabulut، S. & amp Kilic، L. هل يحسن علاج β-blocker بقاء المرضى المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المنتشر؟ باك الآسيوية. J. السرطان السابق. 14, 6109–6114 (2013).

Botteri، E. et al. التأثير العلاجي لحاصرات بيتا في سرطان الثدي الثلاثي السلبي في النساء بعد سن اليأس. الدقة سرطان الثدي. يعامل. 140, 567–575 (2013).

De Giorgi، V. et al. تأثير حاصرات بيتا والأدوية الأخرى الخافضة للضغط على خطر تكرار الورم الميلاني والوفاة. مايو كلين. بروك. 88, 1196–1203 (2013).

Grytli، H. H.، Fagerland، M.W، Fossa، S.D، Tasken، K.A & amp Haheim، L. L. يرتبط استخدام حاصرات بيتا بالبقاء على قيد الحياة لسرطان البروستاتا في مرضى سرطان البروستاتا الذين يخضعون لعلاج الحرمان من الأندروجين. البروستات 73, 250–260 (2013).

Grytli، H.H، Fagerland، M.W، Fossa، S.D & amp Tasken، K. A. العلاقة بين استخدام حاصرات بيتا والبقاء على قيد الحياة لسرطان البروستاتا: دراسة أترابية لـ 3561 مريضًا بسرطان البروستاتا يعانون من مخاطر عالية أو مرض نقيلي. يورو. أورول. 65, 635–641 (2014).

سلون ، إي ك وآخرون. يحث الجهاز العصبي الودي التحول النقيلي في سرطان الثدي الأولي. الدقة السرطان. 70, 7042–7052 (2010).

Madden، K. S.، Szpunar، M. J. & amp Brown، E. B.-adrenergic receptors (β-AR) تنظم إنتاج VEGF و IL-6 من خلال مسارات متباينة في خطوط خلايا سرطان الثدي عالية التعبير عن β-AR. الدقة سرطان الثدي. يعامل. 130, 747–758 (2011).

بالم ، د. وآخرون. يتم تثبيط تطور النقائل التي يحركها النوربينفرين لخلايا سرطان البروستاتا البشرية PC-3 في الفئران العارية BALB / c بواسطة حاصرات β. كثافة العمليات J. السرطان. 118, 2744–2749 (2006).

حسن ، س وآخرون. يسرع الإجهاد السلوكي من تطور سرطان البروستاتا في الفئران. J. كلين. استثمار. 123, 874–886 (2013).

باسكير ، إي وآخرون. تعمل حاصرات بيتا على زيادة الاستجابة للعلاج الكيميائي عن طريق آليات مباشرة مضادة للأورام ومضادة لتولد الأوعية في الورم الأرومي العصبي. ش. J. السرطان 108, 2485–2494 (2013).

Wolter ، J. K. et al. النشاط المضاد للورم لمناهض مستقبلات بيتا الأدرينالية بروبرانولول في الورم الأرومي العصبي. Oncotarget 5, 161–172 (2014).

Hasegawa، H. & amp Saiki، I. الإجهاد النفسي يزيد من تطور الورم من خلال تنشيط β-adrenergic في الفئران. JPN J. السرطان الدقة. 93, 729–735 (2002).

غولدفارب ، واي وآخرون. تحسين الحالة المناعية بعد الجراحة ومقاومة ورم خبيث السرطان: نهج مشترك حول الجراحة لتحفيز المناعة والوقاية من استجابات الإجهاد الجراحية المفرطة. آن. سورج. 253, 798–810 (2011).

Kim-Fuchs، C. et al. يعمل الإجهاد المزمن على تسريع نمو سرطان البنكرياس والغزو: وهو دور حاسم في إشارات β الأدرينالية في البيئة الدقيقة للبنكرياس. سلوك الدماغ. مناعة. 40, 40–47 (2014).

لامكين ، دي إم وآخرون. يعزز الإجهاد المزمن تطور ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد عبر إشارات بيتا الأدرينالية. سلوك الدماغ. مناعة. 26, 635–641 (2012).

إنبار ، س وآخرون. هل استجابات الإجهاد تعزز تطور سرطان الدم؟ دراسة على الحيوانات تشير إلى دور الأدرينالين والبروستاغلاندين- E2 من خلال تقليل نشاط NK. بلوس واحد 6، e19246 (2011).

هارا ، إم آر وآخرون. ينظم مسار الاستجابة للإجهاد تلف الحمض النووي من خلال مستقبلات البيتا2-الأدرينالية وبيتا-أوقفين -1. طبيعة سجية 477, 349–353 (2011).

Hara، M.R، Sachs، B.D، Caron، M.G & amp Lefkowitz، R.J. دورة الخلية 12, 219–224 (2013).

ريدر ، إيه وآخرون. تقلل هرمونات الإجهاد من فعالية باكليتاكسيل في سرطان الثدي الثلاثي السلبي من خلال تحريض تلف الحمض النووي. ش. J. السرطان 112, 1461–1470 (2015).

أرمايز بينا ، ج. ن. وآخرون. تنشيط Src بواسطة مستقبلات ad-adrenoreceptors هو مفتاح رئيسي لورم خبيث في الورم. نات. كومون. 4, 1403 (2013).

شي ، م وآخرون. يشتمل مستقبل β2-adrenergic و Her2 على حلقة تغذية مرتدة إيجابية في خلايا سرطان الثدي البشرية. الدقة سرطان الثدي. يعامل. 125, 351–362 (2011).

Gu، L.، Lau، S. K.، Loera، S.، Somlo، G. & amp Kane، S.E Protein kinase A Activation يمنح مقاومة تراستوزوماب في سلالات خلايا سرطان الثدي البشرية. كلين. الدقة السرطان. 15, 7196–7206 (2009).

تشانغ ، م وآخرون. β-adrenoreceptors تعيد تنشيط التكاثر التحليلي المصاحب لساركوما كابوزي عبر التحكم المعتمد على PKA في RTA الفيروسي. J. فيرول. 79, 13538–13547 (2005).

زور هاوسن ، هـ. الالتهابات المسببة لسرطان الإنسان، (Wiley-VCH ، 2008).

نيلسون ، إم ب وآخرون. تنظم هرمونات الإجهاد التعبير عن الإنترلوكين 6 بواسطة خلايا سرطان المبيض البشرية من خلال آلية تعتمد على Src. J. بيول. تشيم. 282, 29919–29926 (2007).

Shahzad، M. M. et al. تأثيرات الإجهاد على نمو سرطان المبيض وانتشاره الناتج عن FosB- و interleukin-8 (IL8). J. بيول. تشيم. 285, 35462–35470 (2010).

Yang ، R. ، Lin ، Q. ، Gao ، H. B. & amp Zhang ، P. الهرمون المرتبط بالإجهاد يحفز تعبير إنترلوكين -6 في خلايا GES-1. براز. جيه ميد. بيول. الدقة. 47, 101–109 (2014).

Cakir ، Y. ، Plummer ، H. K. ، 3rd ، Tithof ، P. K. & amp Schuller ، H. M. β- تنظيم النمو بوساطة حمض الأراكيدونيك لخطوط خلايا سرطان الثدي البشرية. كثافة العمليات J. أونكول. 21, 153–157 (2002).

أرمايز بينا ، ج. ن. وآخرون. يؤدي التنظيم الأدرينالي للبروتين الكيميائي أحادي الخلية 1 إلى تعزيز تجنيد البلاعم ونمو سرطان المبيض. Oncotarget 6, 4266–4273 (2015).

Collado-Hidalgo ، A. ، Sung ، C. & amp Cole ، S. تثبيط Adrenergic للاستجابة الفطرية المضادة للفيروسات: حصار PKA من النوع I interferon gene transcription يتوسط دعم الكاتيكولامين لتكرار HIV-1. سلوك الدماغ. مناعة. 20, 552–563 (2006).

كول ، إس دبليو ، كورين ، واي دي ، فاهي ، جي إل آند زاك ، جي إيه.نوربينيفرين يسرع تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية عبر التأثيرات المعتمدة على بروتين كيناز أ على إنتاج السيتوكين. J. إمونول. 161, 610–616 (1998).

جلاسنر ، إيه وآخرون. تحسين معدلات البقاء على قيد الحياة في نموذجين من النقائل العفوية بعد الجراحة في الفئران عن طريق الإدارة المشتركة لمضاد بيتا-الأدرينالية ومثبط انزيمات الأكسدة الحلقية -2. J. إمونول. 184, 2449–2457 (2010).

لي ، جيه دبليو وآخرون. الإجهاد الجراحي يعزز نمو الورم في سرطان المبيض. كلين. الدقة السرطان. 15, 2695–2702 (2009).

Magnon، C. et al. يساهم تطور العصب اللاإرادي في تطور سرطان البروستاتا. علم 341, 1236361 (2013).

بروزون ، إيه وآخرون. تعزز مستقبلات α2 الأدرينالية تكاثر الخلايا ونمو أورام الثدي التي تعمل من خلال كل من السدى والخلايا السرطانية. بالعملة. أهداف أدوية السرطان 11, 763–774 (2011).

فلينت ، إم إس وآخرون. إن التعرض المزمن لهرمونات التوتر يعزز التحول والأورام في الخلايا الليفية للفأر 3T3. ضغط عصبي 16, 114–121 (2013).

كاو ، ل. وآخرون.التنشيط البيئي والوراثي لمحور BDNF / leptin للخلايا الشحمية في الدماغ يسبب مغفرة وتثبيط السرطان. زنزانة 142, 52–64 (2010).

Cao، L. & amp during، M. J. ما هي الصلة بين الدماغ والسرطان؟ Annu. القس نيوروسسي. 35, 331–345 (2012).

حنون ، م وآخرون. يعزز الاعتلال العصبي الودي الناجم عن ابيضاض الدم النقوي الحاد الورم الخبيث في مكانة الخلايا الجذعية المكونة للدم المتغيرة. الخلية الجذعية للخلايا 15, 365–375 (2014).

لانج ، ك وآخرون. تحريض نوع من الخلايا السرطانية النقيلية بواسطة الناقلات العصبية وتثبيطها الدوائي بواسطة الأدوية المقررة. كثافة العمليات J. السرطان 112, 231–238 (2004).

دريل ، ت. وآخرون. آثار النواقل العصبية على التحريك الكيميائي والانجذاب الكيميائي لخلايا سرطان الثدي البشرية MDA-MB-468. الدقة سرطان الثدي. يعامل. 80, 63–70 (2003).

Landen ، C.N Jr وآخرون. تعديل الغدد الصم العصبية لمحول الإشارة ومنشط النسخ -3 في سرطان المبيض. الدقة السرطان. 67, 10389–10396 (2007).

سود ، إيه ك وآخرون. غزو ​​الإجهاد بوساطة هرمون الإجهاد لخلايا سرطان المبيض. كلين. الدقة السرطان. 12, 369–375 (2006).

يانج ، إي في وآخرون. ينظم Norepinephrine التعبير عن عامل النمو البطاني الوعائي ، و MMP-9 ، و MMP-9 في خلايا الورم السرطاني البلعومي. الدقة السرطان. 66, 10357–10364 (2006).

Chakroborty، D.، Sarkar، C.، Basu، B.، Dasgupta، P. S. & amp Basu، S. Catecholamines تنظم تكوين الأوعية الدموية للورم. الدقة السرطان. 69, 3727–3730 (2009).

يانج ، إي في وآخرون. ينظم النوربينفرين تعبير VEGF و IL-8 و IL-6 في خطوط الخلايا السرطانية للورم الميلاني البشري: الآثار المترتبة على تعزيز تطور الورم المرتبط بالإجهاد. سلوك الدماغ. مناعة. 23, 267–275 (2009).

موريتي ، إس وآخرون. يتم تنظيم مستقبلات بيتا-الأدرينالية في الورم الميلانيني البشري ويطلق تنشيطها السيتوكينات المؤيدة للأورام والإيزازات المعدنية في خطوط خلايا الورم الميلانيني. استثمار معمل. 93, 279–290 (2013).

ليو ، جيه وآخرون. تأثير الإجهاد المزمن على مضادات تولد الأوعية من سونيتينيب في نماذج سرطان القولون والمستقيم. علم الغدد الصماء العصبية 52, 130–142 (2015).

سود ، إيه ك وآخرون. التحوير الأدرينالي للالتصاق البؤري كيناز يحمي خلايا سرطان المبيض البشرية من anoikis. J. كلين. استثمار. 120, 1515–1523 (2010).

ساستري ، ك.س وآخرون. يحمي الإبينفرين الخلايا السرطانية من موت الخلايا المبرمج عن طريق تنشيط بروتين كيناز المعتمد على cAMP والفسفرة BAD. J. بيول. تشيم. 282, 14094–14100 (2007).

دينغ ، جي إتش وآخرون. يخفف النوربينفرين الخارجي من فعالية سونيتينيب في نموذج سرطان الفأر. ياء إكسب. كلين. الدقة السرطان. 33, 21 (2014).

دار ، إيه وآخرون. يتم التوسط في التعبئة السريعة للأسلاف المكونة للدم بواسطة AMD3100 والكاتيكولامينات عن طريق إطلاق SDF-1 المعتمد على CXCR4 من خلايا انسجة نخاع العظم. سرطان الدم 25, 1286–1296 (2011).

لوكاس ، د. وآخرون. تضعف إصابة عصب نخاع العظم التي يسببها العلاج الكيميائي تجدد المكونة للدم. نات. ميد. 19, 695–703 (2013).

Lutgendorf ، S. K. et al. ترتبط العزلة الاجتماعية بارتفاع النورإبينفرين الورم في مرضى سرطان المبيض. سلوك الدماغ. مناعة. 25, 250–255 (2011).

أيالا ، جي إي وآخرون. تكوين المحور العصبي المرتبط بالسرطان وتكوين الخلايا العصبية في سرطان البروستاتا. كلين. الدقة السرطان. 14, 7593–7603 (2008).

فوس ، إم.جيه آند إنتسكلدين ، إف. تفاعلات الورم مع العوامل القابلة للذوبان والجهاز العصبي. اتصال الخلية. الإشارة 8, 21 (2010).

Guo، K. et al. يعزز تفاعل العصب الودي مع خلايا سرطان البنكرياس الغزو حول العصب من خلال تنشيط إشارات STAT3. مول. هناك السرطان. 12, 264–273 (2013).

شو ، كيو وآخرون. يعزز المسار الكيميائي المشتق من عامل اللحمة -1α / CXCL12 – CXCR4 الغزو حول العصب في سرطان البنكرياس. Oncotarget 6, 4717–4732 (2015).

فلييرل ، إم إيه وآخرون. تعزز الكاتيكولامينات المشتقة من الخلايا البلعمية الإصابة الالتهابية الحادة. طبيعة سجية. 449, 721–725 (2007).

كامبل ، ج.ب وآخرون. تحفيز الخلايا اللحمية لنخاع العظم المضيف عن طريق الأعصاب السمبثاوية يعزز ورم خبيث في العظام لسرطان الثدي في الفئران. بلوس بيول. 10، e1001363 (2012).

لو ، هـ وآخرون. تأثير حاصرات بيتا على معدل وفيات سرطان البروستاتا: التحليل التلوي لـ 16825 مريضا. أهداف أونكو هناك. 8, 985–990 (2015).

وانج ، هـ.م وآخرون. تحسين نتائج البقاء على قيد الحياة مع الاستخدام العرضي لحاصرات بيتا بين المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المعالجين بعلاج إشعاعي نهائي. آن. اونكول. 24, 1312–1319 (2013).

دياز ، E. S. ، Karlan ، B. Y. & amp Li ، A. J. تأثير حاصرات β على بقاء سرطان المبيض الظهاري. جينيكول. اونكول. 127, 375–378 (2012).

واتكينز ، جيه إل وآخرون. التأثير السريري لحاصرات بيتا الانتقائية وغير الانتقائية على البقاء على قيد الحياة في مرضى سرطان المبيض. سرطان (في الصحافة).

شولر ، H. M. ، Porter ، B. & amp Riechert ، A. تعديل ad-adrenergic لتسرطن الرئة الناجم عن NNK في الهامستر. J. السرطان الدقة. كلين. اونكول. 126, 624–630 (2000).

باسكير ، إي وآخرون. بروبرانولول يقوي التأثيرات المضادة لتولد الأوعية والفعالية المضادة للأورام لعوامل العلاج الكيميائي: التضمين في علاج سرطان الثدي. Oncotarget 2, 797–809 (2011).

لين ، كيو وآخرون. تأثير إجهاد التقييد المزمن على نمو سرطان القولون والمستقيم البشري في الفئران. بلوس واحد 8، e61435 (2013).

Ganz، P. A. & amp Cole، S. W. توسيع خياراتنا العلاجية: β حاصرات لسرطان الثدي؟ J. كلين. اونكول. 29, 2612–2616 (2011).

Neeman، E.، Zmora، O. & amp Ben-Eliyahu، S. نهج جديد للحد من تكرار السرطان بعد الجراحة: الاستهداف المحيط بالجراحة للكاتيكولامينات والبروستاجلاندين. كلين. الدقة السرطان. 18, 4895–4902 (2012).

هورويتز ، م ، نيمان ، إ. ، شارون ، إ. وأمب بن إلياهو ، س. استغلال الفترة المحيطة بالجراحة الحرجة لتحسين نتائج السرطان على المدى الطويل. نات. القس كلين. اونكول. 12, 213–226 (2015).

Boucek ، R.J. Jr. ، Kirsh ، A. L. ، Majesky ، M.W & amp Perkins ، J. Otolaryngol. جراحة الرأس والرقبة. 149, 772–776 (2013).

Mendez-Ferrer، S.، Battista، M. & amp Frenette، P. S. تعاون مستقبلات β2- و β3 الأدرينالية في تعبئة الخلايا المكونة للدم. آن. نيويورك أكاد. علوم. 1192, 139–144 (2010).

Magnon، C.، Lucas، D. & amp Frenette، P. S. تهريب الخلايا الجذعية. طرق مول. بيول. 750, 3–24 (2011).

Szpunar، M. J.، Burke، K. A.، Dawes، R. P.، Brown، E.B & amp Madden، K. S. تنشيط مضادات الاكتئاب desipramine و α2-adrenergic receptor Activator يعززان تطور ورم الثدي بالاقتران مع بنية الكولاجين المتغيرة. السرطان السابق. الدقة. 6, 1262–1272 (2013).

لامكين ، دي إم وآخرون. يحاكي حصار α2-adrenergic التأثير المعزز للضغط المزمن على تطور سرطان الثدي. علم الغدد الصماء العصبية 51, 262–270 (2015).

فريدمان ، ج.د. ، أودالتسوفا ، إن. & أمبير هابيل ، إل.أ.مضادات نوربينفرين وخطر الإصابة بالسرطان. كثافة العمليات J. السرطان 128، 737-738 رد المؤلف 739 (2011).

Quail، D.F & amp Joyce، J. A. تنظيم البيئة المكروية لتطور الورم والورم الخبيث. نات. ميد. 19, 1423–1437 (2013).

شان ، ت وآخرون. يتآزر مانع مستقبلات الأدرينالين β2 مع الجيمسيتابين لمنع تكاثر خلايا سرطان البنكرياس عن طريق تحريض موت الخلايا المبرمج. يورو. فارماكول. 665, 1–7 (2011).

عبيد ، إ.أ. ، س. د. دور الإشارات الأدرينالية في بيولوجيا سرطان الثدي. السرطان بيومارك. 13, 161–169 (2013).

تشاو ، سي م وآخرون. يثبط إزالة التعصيب تكون الأورام المعدية. علوم. ترجمة ميد. 6، 250ra115 (2014).

Rosas-Ballina، M. et al. العصب الطحال مطلوب للتحكم في مسار مضاد الالتهاب الكوليني لعامل نخر الورم في التسمم الداخلي. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 105, 11008–11013 (2008).

Villanueva، M. T. Therapeutics: علاج سرطان المعدة على السجادة الحمراء. نات. القس السرطان 14, 648–649 (2014).


الملخص

تتحكم النواقل العصبية للأمينات الحيوية الكلاسيكية - الدوبامين والنورأدرينالين و 5 هيدروكسي تريبتامين - في مجموعة متنوعة من الوظائف بما في ذلك الحركة والوظيفة اللاإرادية وإفراز الهرمونات والسلوكيات المعقدة المرتبطة بالتأثير والعاطفة والمكافأة. تتمثل الخطوة الرئيسية التي تحدد شدة ومدة إشارات أحادي الأمين عند نقاط الاشتباك العصبي في إعادة امتصاص جهاز الإرسال المفرج عن المحطات العصبية من خلال ناقلات غشاء البلازما عالية التقارب. في السنوات الأخيرة ، أثبتت المناهج الجزيئية والدوائية والجينية أهمية ناقلات أحادي الأمين في التحكم في التوازن الأحادي الأمين وقدمت نظرة ثاقبة على تنظيمها.


الحواشي

↵ 1 الانتماء الحالي: كلية علوم الحياة ، مركز كوينز الطبي ، جامعة نوتنغهام ، نوتنغهام ، المملكة المتحدة.

↵ 2 الانتماء الحالي: ميليبور سيغما ، بوسطن ، ماساتشوستس.

↵ 3 الانتماء الحالي: RWA Pharma Ltd. ، باث ، المملكة المتحدة.

↵ 4 الانتماء الحالي: Rigel BioPharma Consulting LLC ، Berkeley Heights ، New Jersey.

تم تقديم الدعم المالي لهذا العمل من قبل معاهد نوفارتيس للبحوث الطبية الحيوية ، نوفارتيس فارما أيه جي. توفي المؤلف المشارك M.A قبل كتابة المخطوطة.

↵ تحتوي هذه المقالة على مواد تكميلية متوفرة على jpet.aspetjournals.org.


شاهد الفيديو: 5 Redes Waarom Jy Tyd In Die Bybel Moet Spandeer (كانون الثاني 2022).