معلومة

كيف يتم حماية أغشية الليزوزوم من هجوم الإنزيمات المائية؟


الجسيمات الحالة تشبه إلى حد ما أكياس انتحارية من الخلايا. إنها تساعد على تنظيف الخلايا ، ولها درجة حموضة حمضية وتحتوي على عدد كبير من إنزيمات التحلل المائي.

ولكن لماذا لا تهاجم إنزيمات التحلل المائي هذه أغشية الجسيمات الحالة وتدمرها؟


أشار العمل الكيميائي النسيجي المبكر إلى أن السطح الداخلي للغشاء الليزوزومي يحتوي على أ مركب السكر - طبقة من عديد السكاريد ، يفترض أن يكون لها دور وقائي.

Neiss، W. F. (1984) طبقة من glycoconjugates على السطح الداخلي للغشاء الليزوزومي في كلية الفئران. الكيمياء النسيجية 80 ، 603-608

بعد ذلك وجد أن بروتينات الغشاء الرئيسية للغشاء الليزوزومي محمية من التحلل البروتيني عن طريق الارتباط بالجليكوزيل:

Kundra، R. and Kornfeld، S. (1999) تحمي سكريات oligosaccharides المرتبطة بالأسباراجين المصباح 1 والمصباح 2 من التحلل البروتيني داخل الخلايا. J. بيول. تشيم. 274 ، 31039-31046

انظر هذه الورقة لدراسة أحدث لبروتين غشاء ليسوزومي آخر:

Schieweck O. وآخرون. (2009) NCU-G1 عبارة عن بروتين غشائي متكامل عالي الجليكوزيلات من الليزوزوم. بيوتشيم. ج 422: 83-90

NCU-G1 هو طبيب تقويم الفئران لبروتين C1orf85 البشري. يقوم جين NCU-G1 بتشفير 404 بروتين من الأحماض الأمينية. هذا هو بروتين عبر الغشاء من النوع 1 - أي المجال الطرفي N موجه إلى السطح خارج الهيولى للغشاء. في الجسم الحي يتم الكشف عن البروتين في أشكال 70 كيلو دالتون و 80 كيلو دالتون. يظهر التناقض بين حجم عديد الببتيد والكتلة الجزيئية بسبب الارتباط بالجليكوزيل على نطاق واسع. يتضمن تسلسل البروتين 9 مواقع محتملة للارتباط بالجليكوزيل.


تحلل الدماغ والإنزيمات الليزوزومية

أظهرت الدراسات الكيميائية الحيوية والإنزيمية والاستقلابية للكسور الليزوزومية المنقاة من كلى الفئران والكبد أن الجسيمات الحالة تحتوي على نوعين من البروتينات السكرية ، والبروتينات السكرية الإنزيمية ، والبروتينات الدهنية الحمضية القابلة للذوبان (SALGP) بدون خصائص تحفيزية. يشتمل SALGP على حوالي 50 ٪ من بروتين الليزوزول ، والذي يتم تمييزه بسهولة بواسطة سلائف الفوسفوليبيد والأمينوسوجار وحمض السياليك والببتيدات ، ويبلغ وزنها الجزيئي حوالي 15000 و pI حوالي 4. يتم تصنيعها في جزء مقيد من الشبكة الإندوبلازمية الخشنة في شكل بروتينات سكرية أساسية تحتوي على N-acetylglucosamine و mannose. يتم إرفاق حمض N-Acetylneuraminic (NANA) و N-acetylglucosamine الإضافي بالأنزيمات السكرية الوليدة في جهاز Golgi. يتم تعبئة الإنزيمات الليزوزومية في الليزوزومات حصريًا كبروتينات سيالوغليكوبروتينات حمضية مع pIs بين 3.5 و 4.9. من الواضح أن الأشكال الأساسية للهيدرولازات الليزوزومية تنشأ من الأشكال الحمضية المقابلة أثناء التحلل البيولوجي من خلال الانقسام الذاتي الجزئي لـ NANA والكربوهيدرات والببتيد (glyco). تحدث تغييرات مماثلة أثناء حضانة المستخلصات الليزوزومية في المختبر عند درجة الحموضة الحمضية.

تم التحقيق في عدم التجانس الجزيئي للإنزيمات الليزوزومية في الكسور تحت الميتوكوندريا وتحت الصبغي لدماغ الفئران. تختلف قابلية الذوبان باختلاف أنواع الإنزيم وتزداد مع زيادة درجة الحموضة وتركيز Triton X-100 للوسط. تكون hydrolase في جزء نهاية العصب (NE) أقل قابلية للذوبان بشكل عام من تلك الموجودة في جزء الميتوكوندريا الليزوزومي (M-L) ، ولكنها تذوب كميًا في المخزن القلوي الذي يحتوي على 0.5 ٪ (v / v) Triton X-100. يحل الرحلان الكهربي للهلام بولي أكريلاميد في نظام قلوي (درجة الحموضة 8.8) مكونات متعددة من الفوسفاتاز الحمضي ، وإستريز حامض الفوسفور العضوي المقاوم ، وبيتا-جلوكورونيداز ، وأريل سلفاتاز وبيتا- N- أسيتيل هكسوسامينيداز. تختلف الأنماط باختلاف الكسر الخلوي. الأشكال الحمضية للإنزيمات قابلة للتغير ويتم تحويلها بسهولة إلى أشكال أساسية أكثر ، ربما بسبب الانقسام الذاتي الجزئي لمخلفات NANA والسكر والببتيد. تُظهِر المخططات الكهربية الهلامية لمستخلص Triton X-100 من كسور M-L و d الكثيفة المخصب باللازوزوم أنماطًا مميزة للأنزيمات المختلفة. من ناحية أخرى ، تكشف الرسوم الكهربية الهلامية للكسور الأخف وزنا والغنية بالأغشية ، بما في ذلك المايلين وجزء NE ، عن اختراق ضعيف للبروتين والإنزيمات ، والأنزيمات ، وأنماط الإنزيمات مفردة ومنمطة ، وعادة ما تتكون من كاثودي رئيسي ومكون انوديك ثانوي. مكونات الإنزيم هذه أيضًا تلطخ مجموعات البروتين والكربوهيدرات والدهون والحمضية ، مما يشير إلى أنها مرتبطة ببروتينات جليكوليبوجليكوبروتينات حمضية ذات أصل غشائي كمجمعات مستقرة متعددة الإنزيمات والبروتينات الدهنية. تم التعرف على مجمعات مماثلة عن طريق التعويم الفائق للطرد المركزي لمستخلصات Triton X-100 من الكسور الغنية بالأغشية. يسمح الرحلان الكهربي للهلام متعدد الأكريلاميد في نظام حمضي (الرقم الهيدروجيني 4) بالاختراق الكافي للبروتين والإنزيم في المواد الهلامية وينتج أنماطًا موحدة من الهيدرولازات لمختلف الكسور تحت الخلوية ، مع استبعاد البروتينات السكرية الحمضية من المواد الهلامية. ومع ذلك ، فإن النظام الأخير يعاني من إعاقة تتمثل في أن الإنزيمات المتماثلة الحمضية قابلة للتحلل عند هذا الرقم الهيدروجيني المنخفض. المعالجة المسبقة لجزء NE باستخدام الأسيتون البارد تزيد بشكل ملحوظ من إذابة البروتين والهيدرولازات الليزوزومية في محلول قلوي خالٍ من المنظفات ، وتعدل بشكل حاد أنماط التفريغ الكهربي للبروتينات السكرية الحمضية القابلة للذوبان والهيدروليسات في مستخلصات Triton X-100. وبالتالي ، فإن الارتباط الجزئي للهيدرولازات الليزوزالية بالبروتينات السكرية الغشائية قد يغير العديد من خصائص هذه الإنزيمات بما في ذلك قابليتها للذوبان وكثافة الطفو والتنقل الكهربي في المواد الهلامية بولي أكريلاميد. أشارت دراسات الذوبان التي تتضمن تنقية الكبد والكسور الليزوزومية في الكلى إلى أن هيدرولازات الحمض "المرتبطة بالغشاء" هي ، في الواقع ، مركبة مع مجاميع SALGP غنية بالفوسفوليبيد ، موجودة في المصفوفة الليزوزومية ، وليست مرتبطة بالغشاء المحدد للجسيمات الحالة مثل يفترض عادة. علاوة على ذلك ، Lysosomal SALGP ، مُسمى مسبقًا في الجسم الحي في شقوق الفسفوليبيد ، تشكل معقدات تحتوي على هيدرولازات حمضية تميل إلى الاستمرار أثناء ترشيح الهلام في عمود Sephadex G-200 ولكن يمكن تقسيمها بواسطة عوامل فصل مثل 6 ن اليوريا أو 1 م بوكل. أخيرًا ، تم وصف طريقة محسنة للتنقية الجزئية للجسيمات الحالة من متجانسات الدماغ. تتضمن هذه الطريقة عمليات طرد مركزي متساوية متتابعة لكسر ميتوكوندريا خام على تدرجات كثافة الميتريزاميد والسكروز.


محتويات

كان كريستيان دي دوف ، رئيس مختبر الكيمياء الفسيولوجية في جامعة لوفان الكاثوليكية في بلجيكا ، يدرس آلية عمل هرمون البنكرياس الأنسولين في خلايا الكبد. بحلول عام 1949 ، كان هو وفريقه قد ركزوا على إنزيم يسمى الجلوكوز 6-فوسفاتيز ، وهو أول إنزيم حاسم في عملية التمثيل الغذائي للسكر والهدف من الأنسولين. لقد اشتبهوا بالفعل في أن هذا الإنزيم لعب دورًا رئيسيًا في تنظيم مستويات السكر في الدم. ومع ذلك ، حتى بعد سلسلة من التجارب ، فشلوا في تنقية وعزل الإنزيم من المستخلصات الخلوية. لذلك ، حاولوا إجراءً أكثر صعوبة لتجزئة الخلايا ، حيث يتم فصل المكونات الخلوية بناءً على أحجامها باستخدام الطرد المركزي.

لقد نجحوا في الكشف عن نشاط الإنزيم من الجزء الميكروسومي. كانت هذه هي الخطوة الحاسمة في الاكتشاف الصدفي للجسيمات الحالة. لتقدير نشاط الإنزيم هذا ، استخدموا نشاط إنزيم حمض الفوسفاتيز المعياري ووجدوا أن النشاط كان 10٪ فقط من القيمة المتوقعة. في أحد الأيام ، تم قياس نشاط الإنزيم لكسور الخلايا المنقاة التي تم تبريدها لمدة خمسة أيام. والمثير للدهشة أن نشاط الإنزيم قد زاد إلى المستوى الطبيعي للعينة الجديدة. كانت النتيجة هي نفسها بغض النظر عن عدد المرات التي كرروا فيها التقدير ، وأدت إلى استنتاج مفاده أن حاجزًا يشبه الغشاء يحد من وصول الإنزيم إلى ركائزه ، وأن الإنزيمات كانت قادرة على الانتشار بعد بضعة أيام (و تتفاعل مع الركيزة الخاصة بهم). وقد وصفوا هذا الحاجز الشبيه بالغشاء بأنه "هيكل شبيه بالكيس محاط بغشاء ويحتوي على حمض الفوسفاتيز." [18]

أصبح من الواضح أن هذا الإنزيم من جزء الخلية جاء من كسور غشائية ، والتي كانت بالتأكيد عضيات خلوية ، وفي عام 1955 أطلق عليها De Duve اسم "lysosomes" لتعكس خصائصها الهضمية. [19] في نفس العام ، زار أليكس ب. نوفيكوف من جامعة فيرمونت مختبر دي دوف ، وحصل بنجاح على أول صورة مجهرية إلكترونية للعضية الجديدة. باستخدام طريقة تلطيخ الفوسفاتيز الحمضي ، أكد دي دوف ونوفيكوف موقع الإنزيمات المتحللة بالماء في الجسيمات الحالة باستخدام الدراسات المجهرية الضوئية والإلكترونية. [20] [21] فاز دي دوف بجائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب في عام 1974 عن هذا الاكتشاف.

في الأصل ، أطلق دي دوف على العضيات "أكياس الانتحار" أو "الأكياس الانتحارية" للخلايا ، لدورها المفترض في موت الخلايا المبرمج. [22] ومع ذلك ، فقد تم الاستنتاج منذ ذلك الحين أنهم يلعبون دورًا ثانويًا فقط في موت الخلايا. [23]

تحتوي الليزوزومات على مجموعة متنوعة من الإنزيمات ، مما يمكّن الخلية من تكسير الجزيئات الحيوية المختلفة التي تبتلعها ، بما في ذلك الببتيدات والأحماض النووية والكربوهيدرات والدهون (الليباز الليزوزومي). تتطلب الإنزيمات المسؤولة عن هذا التحلل المائي بيئة حمضية للنشاط الأمثل.

بالإضافة إلى قدرتها على تكسير البوليمرات ، فإن الجسيمات الحالة قادرة على الاندماج مع العضيات الأخرى وأمبير هضم الهياكل الكبيرة أو الحطام الخلوي من خلال التعاون مع البلعمة ، فهي قادرة على إجراء عملية الالتهام الذاتي ، وإزالة الهياكل التالفة. وبالمثل ، فهي قادرة على تكسير جزيئات الفيروس أو البكتيريا في البلعمة من الضامة.

يختلف حجم الجسيمات الحالة من 0.1 ميكرومتر إلى 1.2 ميكرومتر. [24] مع درجة حموضة تتراوح من

4.5-5.0 ، الجزء الداخلي من الجسيمات الحالة حمضي مقارنة بالعصير الخلوي الأساسي قليلاً (الرقم الهيدروجيني 7.2). يحمي الغشاء الليزوزومي العصارة الخلوية ، وبالتالي باقي الخلية ، من الإنزيمات المتدهورة داخل الليزوزوم. تتم حماية الخلية أيضًا من أي هيدرولازات حمض الليزوزومات التي تصب في العصارة الخلوية ، لأن هذه الإنزيمات حساسة لدرجة الحموضة ولا تعمل بشكل جيد أو على الإطلاق في البيئة القلوية للعصارة الخلوية. وهذا يضمن عدم تدمير الجزيئات والعضيات الخلوية في حالة وجود تسرب للإنزيمات المتحللة بالماء من الجسيم الحال.

يحافظ الليزوزوم على فارق الأس الهيدروجيني عن طريق ضخ البروتونات (أيونات H +) من العصارة الخلوية عبر الغشاء عبر مضخات البروتون وقنوات أيونات الكلوريد. Vacuolar-ATPases مسؤولة عن نقل البروتونات ، بينما يتم إجراء النقل المضاد لأيونات الكلوريد بواسطة ClC-7 Cl - / H + antiporter. بهذه الطريقة يتم الحفاظ على بيئة حمضية ثابتة. [25] [26]

إنها مصدر قدرتها المتعددة على التحلل عن طريق استيراد إنزيمات ذات خصوصية لمختلف ركائز الكاتيبسين هي الفئة الرئيسية من إنزيمات التحلل المائي ، في حين أن ألفا جلوكوزيداز الليزوزوم مسؤول عن الكربوهيدرات ، وفوسفاتاز حامض الليزوزوم ضروري لإطلاق مجموعات الفوسفات من الفوسفوليبيد.

يتم إعادة تدوير العديد من مكونات الخلايا الحيوانية عن طريق نقلها إلى الداخل أو تضمينها في أقسام من الغشاء. على سبيل المثال ، في حالة الالتقام الخلوي (بشكل أكثر تحديدًا ، كثرة الخلايا الكبرية) ، يقرص جزء من غشاء البلازما في الخلية ليشكل حويصلات ستندمج في النهاية مع عضية داخل الخلية. بدون التجديد النشط ، سينخفض ​​حجم غشاء البلازما باستمرار. يُعتقد أن الجسيمات الحالة تشارك في نظام التبادل الغشائي الديناميكي هذا وتتشكل من خلال عملية النضج التدريجي من الإندوسومات. [27] [28]

يشير إنتاج البروتينات الليزوزومية إلى طريقة واحدة لاستدامة الليزوزوم. يتم نسخ جينات البروتين الليزوزومي في النواة في عملية يتم التحكم فيها بواسطة عامل النسخ EB (TFEB). [14] تخرج نسخ الرنا المرسال من النواة إلى العصارة الخلوية ، حيث تتم ترجمتها بواسطة الريبوسومات. يتم نقل سلاسل الببتيد الناشئة إلى الشبكة الإندوبلازمية الخشنة ، حيث يتم تعديلها. تخرج البروتينات الليزوزومية القابلة للذوبان من الشبكة الإندوبلازمية عبر الحويصلات المطلية بـ COPII بعد التجنيد بواسطة مجمع EGRESS (هR- إلى-جيأولجي صelaying من هإنزيمات الليساوسومال سystem) ، والذي يتكون من بروتينات CLN6 و CLN8. [9] [10] ثم تنقل حويصلات COPII الإنزيمات الليزوزومية إلى جهاز جولجي ، حيث يتم إضافة علامة جسيمية معينة ، مانوز 6-فوسفات ، إلى الببتيدات. يسمح وجود هذه العلامات بالارتباط بمستقبلات مانوز 6-فوسفات في جهاز جولجي ، وهي ظاهرة ضرورية للتغليف المناسب في الحويصلات المخصصة للنظام الليزوزومي. [29]

عند مغادرة جهاز جولجي ، تندمج الحويصلة المملوءة بالإنزيم الليزوزومي مع جسيم داخلي متأخر ، وهي عضية حمضية نسبيًا مع درجة حموضة تقريبية تبلغ 5.5. تسبب هذه البيئة الحمضية تفكك الإنزيمات الليزوزومية من مستقبلات مانوز 6-فوسفات. يتم تعبئة الإنزيمات في حويصلات لمزيد من النقل إلى الجسيمات الحالة. [29] يمكن أن ينمو الجسيم الداخلي المتأخر نفسه في النهاية إلى ليسوسوم ناضج ، كما يتضح من نقل مكونات الغشاء الداخلي من الجسيمات الحالة إلى الجسيمات الداخلية. [27]

كنقطة نهاية للالتقام الخلوي ، يعمل الجسيم الحال أيضًا كوقاية في منع مسببات الأمراض من الوصول إلى السيتوبلازم قبل أن تتحلل. غالبًا ما تخترق مسببات الأمراض مسارات الالتقام الخلوي مثل كثرة الخلايا من أجل الدخول إلى الخلية. يمنع الليزوزوم الدخول السهل إلى الخلية عن طريق التحلل المائي للجزيئات الحيوية لمسببات الأمراض اللازمة لاستراتيجيات التكاثر ، مما يقلل من نشاط الليزوزومات في زيادة العدوى الفيروسية ، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية. [30] بالإضافة إلى ذلك ، AB5 السموم مثل الكوليرا تخطف المسار الداخلي بينما تتجنب التحلل الليزوزومي. [30]

تشارك الليزوزومات في مجموعة من النواقص الموروثة وراثيًا ، أو الطفرات التي تسمى أمراض التخزين الليزوزومية (LSD) ، وهي أخطاء فطرية في التمثيل الغذائي ناتجة عن خلل وظيفي في أحد الإنزيمات. يُقدر معدل الإصابة بواحد من كل 5000 ولادة ، ويُتوقع أن يكون الرقم الحقيقي أعلى حيث من المحتمل ألا يتم تشخيص العديد من الحالات أو تشخيصها بشكل خاطئ. السبب الرئيسي هو نقص حمض هيدرولاز. ترجع الحالات الأخرى إلى عيوب في بروتينات الغشاء الليزوزومي التي تفشل في نقل البروتينات الليزوزومية غير الإنزيمية القابلة للذوبان. التأثير الأولي لمثل هذه الاضطرابات هو تراكم جزيئات كبيرة أو مركبات أحادية داخل النظام الداخلي - البلعوم - الليزوزومي. [15] ينتج عن هذا مسارات غير طبيعية للإشارات ، واستتباب الكالسيوم ، والتخليق الحيوي للدهون ، والتحلل ، والاتجار داخل الخلايا ، مما يؤدي في النهاية إلى اضطرابات مُمْرِضة. والأعضاء الأكثر تضرراً هي الدماغ والأحشاء والعظام والغضاريف. [31] [32]

لا يوجد علاج طبي مباشر لعلاج مرض إل إس دي. [33] أكثر أنواع الـ LSD شيوعًا هو مرض جوشر ، والذي ينتج عن نقص إنزيم الجلوكوسيريبروسيداز. ونتيجة لذلك ، تتراكم ركيزة الإنزيم ، الجلوكوزيل سيراميد الأحماض الدهنية ، خاصة في خلايا الدم البيضاء ، والتي تؤثر بدورها على الطحال والكبد والكلى والرئتين والدماغ ونخاع العظام. يتميز المرض بكدمات وإرهاق وفقر دم وانخفاض عدد الصفائح الدموية وهشاشة العظام وتضخم الكبد والطحال. [34] [35] اعتبارًا من عام 2017 ، أصبح العلاج ببدائل الإنزيم متاحًا لعلاج 8 من 50-60 LDs المعروفة. [36]

يعتبر مرض التخزين الليزوزومي الأكثر خطورة ونادرًا ما يتم العثور عليه هو مرض الخلايا التضمينية. [37]

حثل المادة البيضاء المتبدل اللون هو مرض تخزين ليزوزومي آخر يؤثر أيضًا على استقلاب سفينجوليبيد.

كما أن نشاط الليزوزوم المختل وظيفي متورط بشكل كبير في بيولوجيا الشيخوخة ، والأمراض المرتبطة بالعمر مثل الزهايمر ، ومرض باركنسون ، وأمراض القلب والأوعية الدموية. [38] [39]

الأب رقم الانزيمات المادة المتفاعلة
1 الفوسفات
أ- حمض الفوسفاتيز معظم الفسفومونويستر
ب- حمض الفوسفوديستراز قليل النوكليوتيدات و phosphodiesterase
2 نوكلياز
أ- حمض الريبونوكلياز RNA
ب- حمض ديوكسي ريبونوكلياز الحمض النووي
3 السكريات / عديدات السكاريد المخاطية إنزيمات التحلل المائي
أ- بيتا جالاكتوزيداز جالاكتوزيدات
ب- ألفا جلوكوزيداز الجليكوجين
ج- الفا مانوسيداز مانوسيدات ، بروتينات سكرية
د- بيتا جلوكورونيداز السكريات والسكريات المخاطية
هـ- الليزوزيمات جدران الخلايا البكتيرية و mucopolyssacharides
و- هيالورونيداز أحماض الهيالورونيك وكبريتات شوندروتن
ح- ارلسولفاتيز كبريتات عضوية
4 البروتياز
أ- كاثيبسين البروتينات
ب- كولاجيناز الكولاجين
ج- الببتيداز الببتيدات
5 إنزيمات الدهون المهينة
أ- استراز إسترات الأسيل الدهنية
ب- فوسبوليباز الفوسفوليبيد

تحرير Lysosomotropism

تتراكم القواعد الضعيفة ذات الخصائص المحبة للدهون في الأجزاء الحمضية داخل الخلايا مثل الجسيمات الحالة. في حين أن أغشية البلازما والليزوزومات قابلة للاختراق للأنواع المحايدة وغير المشحونة ذات القواعد الضعيفة ، فإن الأنواع البروتونية المشحونة ذات القواعد الضعيفة لا تتغلغل في الأغشية الحيوية وتتراكم داخل الجسيمات الحالة. قد يصل التركيز داخل الجسيمات الحالة إلى مستويات أعلى بمقدار 100 إلى 1000 ضعف من التركيزات خارج الخلية. وتسمى هذه الظاهرة توجه اليحلول ، [41] "محاصرة الحمض" أو تأثير "مضخة البروتون". [42] يمكن تقدير كمية تراكم المركبات الموجه للجسيمات الليزوزومية باستخدام نموذج رياضي قائم على الخلية. [43]

جزء كبير من الأدوية المعتمدة سريريًا هي قواعد ضعيفة محبة للدهون ذات خصائص تحلل الجسم. يفسر هذا عددًا من الخصائص الدوائية لهذه الأدوية ، مثل التدرجات العالية لتركيز الأنسجة إلى الدم أو نصف عمر إزالة الأنسجة لفترة طويلة ، وقد تم العثور على هذه الخصائص لعقاقير مثل هالوبيريدول ، [44] ليفوميبرومازين ، [45] وأمانتادين. [46] ومع ذلك ، فإن التراكيز العالية في الأنسجة والعمر النصفي للإزالة الطويلة تفسر أيضًا من خلال محبة الدهون وامتصاص الأدوية لتركيبات الأنسجة الدهنية. قد يتم تثبيط الإنزيمات الليزوزومية المهمة ، مثل حمض السفينجوميليناز ، عن طريق الأدوية المتراكمة الليزوزومية. [47] [48] يطلق على هذه المركبات اسم FIASMAs (مثبط وظيفي للحمض السفينجوميليناز) [49] وتشمل على سبيل المثال فلوكستين أو سيرترالين أو أميتريبتيلين.

أمبروكسول هو دواء مسبب للكسر للاستخدام السريري لعلاج حالات السعال المنتج لعمل حال للبلغم. يؤدي أمبروكسول إلى إفراز الجسيمات عن طريق تحييد الأس الهيدروجيني الليزوزومي وإطلاق الكالسيوم من مخازن الكالسيوم الحمضية. [50] لهذا السبب على الأرجح ، تم العثور على أمبروكسول أيضًا لتحسين الوظيفة الخلوية في بعض الأمراض ذات الأصل الليزوزومي مثل مرض باركنسون أو مرض التخزين الليزوزومي. [51] [52]

الذئبة الحمامية الجهازية

ضعف وظيفة الجسيمات الحالة بارز في الذئبة الحمامية الجهازية التي تمنع الضامة والخلايا الأحادية من تحطيم فخاخ العدلات خارج الخلية [53] والمجمعات المناعية. [54] [55] [56] ينبع الفشل في تحلل المجمعات المناعية الداخلية من نشاط mTORC2 المزمن ، والذي يضعف تحمض الليزوزوم. [57] ونتيجة لذلك ، فإن المعقدات المناعية في الليزوزوم تعيد تدويرها إلى سطح البلاعم مما يتسبب في تراكم المستضدات النووية في بداية الأمراض المرتبطة بمرض الذئبة. [54] [58] [59]

وفقًا للاتفاقية العلمية ، يتم تطبيق مصطلح lysosome على هذه العضيات الحويصلية فقط في الحيوانات ، ويتم تطبيق مصطلح فجوة على تلك الموجودة في النباتات والفطريات والطحالب (تحتوي بعض الخلايا الحيوانية أيضًا على فجوات). بدأت الاكتشافات في الخلايا النباتية منذ السبعينيات تتحدى هذا التعريف. تم العثور على فجوات النبات لتكون أكثر تنوعًا في التركيب والوظيفة مما كان يعتقد سابقًا. [60] [61] تحتوي بعض الفجوات على إنزيمات التحلل المائي الخاصة بها وتؤدي النشاط الليزوزومي الكلاسيكي ، وهو الالتهام الذاتي. [62] [63] [64] ولذلك يُنظر إلى هذه الفجوات على أنها تؤدي دور الجسيم الجسيمي الحيواني. استنادًا إلى وصف دي دوف بأنه "فقط عندما يُنظر إليه كجزء من نظام يشارك بشكل مباشر أو غير مباشر في الهضم داخل الخلايا ، فإن مصطلح الليزوزوم يصف وحدة فسيولوجية" ، جادل بعض علماء النبات بقوة في أن هذه الفجوات هي الجسيمات الحالة. [65] ومع ذلك ، هذا غير مقبول عالميًا لأن الفجوات لا تشبه تمامًا الليزوزومات ، كما هو الحال في إنزيماتها المحددة ونقص وظائف البلعمة. [66] لا تمتلك الفجوات نشاط تقويضي ولا تخضع لإخراج الخلايا كما تفعل الجسيمات الحالة. [67]

الكلمة الايسوسوم (/ ˈ l aɪ s oʊ s oʊ m /، / ˈ l aɪ z ə z oʊ m /) هي لغة لاتينية جديدة تستخدم صيغ الجمع ليسو- (في اشارة الى تحلل ومشتقة من اللاتينية تحلل، وتعني "للتخفيف" ، عن طريق اليونانية القديمة λύσις [lúsis]) ، و -بعض، من عند سوما، "الجسم" ، "الجسم الذي يفسد" أو "الجسم المتحلل". شكل الصفة هو الليزوزومات. الاستمارات * لايوسوم و * ليوسومال هم أكثر ندرة من استخدام ليو- شكل البادئة ولكن غالبًا ما يتم التعامل معها من قبل القراء والمحررين على أنها مجرد تكرار غير مفكر للأخطاء المطبعية ، وهو الأمر الذي لا شك أنه كان صحيحًا في كثير من الأحيان.


خيارات الوصول

احصل على حق الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


الأدوار المعاكسة للكاثيبسين في مسائل توطين تطور الورم

الكاتيبسين عبارة عن هيدرولازات قوية يمكن تقسيمها إلى ثلاث مجموعات فرعية اعتمادًا على الأحماض الأمينية الموجودة في الصباغ التحفيزي: كاثيبسين الأسبارتات (كاتيبسين D و E) ، كاثيبسين السيستين (كاتيبسين B ، C ، F ، H ، K ، L ، O ، S ، V / U / L2 ، W ، X / Z / Y) وسيرين كاثيبسين (كاتيبسين A و G). 34 على غرار معظم hydrolases الليزوزومات الأخرى ، فإنها تعمل على النحو الأمثل عند درجة الحموضة حوالي 4.5 أو أقل. فيما يتعلق بإفرازها إلى الفضاء خارج الخلية والتسرب إلى العصارة الخلوية ، من المهم ملاحظة أن العديد من كاثيبسين السيستين يمكن أن تكون نشطة أيضًا عند درجة حموضة أعلى ، وإن كان ذلك في كثير من الأحيان مع تغير المعلمات الوظيفية مثل حركية الإنزيم وخصوصية الركيزة. 35

تؤدي زيادة نشاط وإفراز الكاتيبسين إلى تعزيز نمو الورم والغزو وتكوين الأوعية. وفقًا لذلك ، يتم الإفراط في التعبير عن العديد من الكاتيبسين في مجموعة متنوعة من السرطانات ، غالبًا في كل من الخلايا السرطانية والكريات البيض المرتبطة بالورم ، والخلايا الليفية ، وناومات العظم ، والخلايا العضلية الظهارية ، والخلايا البطانية. 4 تم تعيين تأثيرات الكاثيبسين المعززة للورم بشكل أساسي على أنشطتها التحليلية للبروتين خارج الخلية ، في حين أن زيادة نشاط كاثيبسين السيستين في تجويف الليزوزومات يعزز تحلل البروتين في LAMP1 و LAMP2 ويؤدي إلى زعزعة استقرار الأغشية الليزوزومية وبالتالي توعية الخلايا لضغوط مختلفة والحد من بقاء الخلية. 26 عند زعزعة استقرار الأغشية الليزوزومية ، تتسرب الكاتيبسين إلى العصارة الخلوية حيث يمكنها تنشيط إما مسار موت الخلايا المبرمج للميتوكوندريا أو تحفيز موت الخلايا غير المبرمج ، وهو نمط من زوال الخلية الذي يمكن أن يقتل بشكل فعال حتى الخلايا السرطانية المقاومة للغاية لموت الخلايا المبرمج. 7 ، 38 أدناه نسلط الضوء على الأدوار المرتبطة بالسرطان للكثيبسين الفردي.

Cathepsin D (مشفر بواسطة CTSD)

Cathepsin D هو كاثيبسين أسبارتاتي وينتمي إلى عائلة البيبسين من البروتياز. 39 تعود التقارير الأولى عن زيادة مستويات الكاثيبسين D في سرطان الإنسان إلى الثمانينيات. 40 ، 41 ومنذ ذلك الحين أكدت دراسات وفيرة هذه النتائج في غالبية السرطانات الصلبة. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن ارتباطات إيجابية بين تعبير cathepsin D وحجم الورم ودرجة الورم ورم خبيث وسوء التشخيص والمقاومة الكيميائية وخطر التكرار. وفقًا لذلك ، يلعب الكاثيبسين D دورًا أساسيًا في الخطوات المتعددة لتطور الورم عن طريق تحفيز تكاثر الخلايا السرطانية والبقاء على قيد الحياة ، ونمو الخلايا الليفية وتكوين الأوعية. من المثير للاهتمام أن وظائف الكاتيبسين D المعززة للسرطان تبدو مستقلة إلى حد كبير عن نشاطها التحلل للبروتين مما يشير إلى أن البروتين أو سلائفه غير المعالجة لها أنشطة تشبه السيتوكين أو عامل النمو. 37 ، 43 المناسب ، pro-cathepsin D و propeptide الخاص به يمكن أن يحفز تنشيط مسار إشارات البروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK-ERK) ، إفراز السيتوكين والتعبير عن ترميز الجينات للبروتينات التي تدعم الانتشار ، ورم خبيث وتكوين الأوعية. 42 ، 43 ، 44 إن أهمية الشكل المؤيد للكاثيبسين D بدلاً من الشكل النشط في تطور السرطان تتحدى تطوير كاثيبسين D الذي يستهدف الأدوية المضادة للسرطان نظرًا لأن مثبطات إنزيم الجزيئات الصغيرة من غير المرجح أن تكون فعالة.

Cathepsin B (مشفر بواسطة CTSB)

Cathepsin B هو كاثيبسين سيستين من عائلة غراء ، تم الإبلاغ عن زيادة تعبيره على نطاق واسع في معظم أنواع السرطان ، غالبًا في الخلايا السرطانية نفسها وكذلك في الخلايا الضامة والخلايا الليفية المرتبطة بالورم. 4 ، 45 ، 46 تماشيًا مع فكرة أن الكاثيبسين ب يعزز الغزو والورم الخبيث ، غالبًا ما يتم توطينه على سطح الخلايا السرطانية ، ويزداد تعبيره في الغالب في الخلايا عند الحافة الغازية للأورام. بشكل عام ، زيادة مستويات الكاثيبسين ب المكتشفة بواسطة الكيمياء الهيستولوجية المناعية ترتبط جيدًا بمستويات الرنا المرسال المرتفعة التي تشير إلى انتظام نسخي لتشفير الكاثيبسين ب CTSB الجين. وفقًا لذلك ، يتم تنشيط تحول الخلايا الليفية و / أو الخلايا الظهارية راس, Src أو ERBB2 تزيد الجينات المسرطنة من مستويات CTSB / CtsB mRNAs ، نشاط البروتين والمحلل للبروتين ويعزز التوزيع المحيط بالخلايا من الجسيمات الحالة. 26 ، 48 ، 49 ، 50 علاوة على ذلك ، فإن تنظيم الكاثيبسين B (و L) الناجم عن ErbB2 يجعل خلايا سرطان الثدي غير الغازية شديدة التوغل في نموذج غزو ماتريجيل ثلاثي الأبعاد. 50

التعبير الناجم عن ErbB2 عن ترميز Cathepsin B CTSB يبدو أن الجين مستقل عن TFEB ، المنظم الرئيسي لنسخ الجينات الليزوزومية. 31 بدلاً من ذلك ، ينشط ErbB2 شبكة إشارات تتكون من PAK4 و cdc42bpβ و PKCα و MAPK-ERK2 سيرين ثريونين كينازات التي تنشط عامل نسخ إصبع الزنك النخاعي 1 (MZF1) ، والذي يرتبط بدوره بعنصر محسن مستحث بـ ErbB2 في أول intron من CTSB الجين في الجسم الحي. 50 ومن المثير للاهتمام أن نشاط MAPK-ERK2 ، وهو أمر ضروري للتفعيل الناجم عن ErbB2 لعامل نسخ إصبع الزنك النخاعي 1 والتعبير عن CTSB، يمنع الاستيراد النووي لـ TFEB. 51 يبقى أن تدرس ما إذا كان تبديل النسخ المماثلة يحدث استجابة للآخرين CTSB-تنشيط الجينات الورمية وما إذا كان نسخ الجينات الليزوزومية الأخرى يتحول أيضًا من اعتماد TFEB إلى الاعتماد على عامل نسخ إصبع الزنك النخاعي 1 أو عوامل النسخ الأخرى التي يتم تنشيطها من خلال الجينات الورمية.

يتم دعم الدور النشط لكاثيبسين ب في تكوين الأورام بقوة بواسطة نماذج سرطان الفئران. في نموذج RIP1-Tag2 / RT2 (RT2) لسرطان خلايا البنكرياس الجزري ، فإن أورام جزيرة البنكرياس المتعددة مدفوعة بالتعبير عن مستضد SV40 T السرطاني في خلايا الأنسولين المنتجة للإنسولين تعبر عن مستويات عالية من الكاتيبسين ب. 52 ، 53 عبور هذه الفئران إلى كتسب- تؤدي الخلفية الناقصة إلى ضعف شديد في تكوين الورم ، وتكاثر الخلايا السرطانية ، وتكوين الأوعية الدموية ، والغزو. يشتمل الأساس الجزيئي المقترح في هذا النموذج على إفراز كاثيبسين ب من الخلايا السرطانية والضامة المرتبطة بالورم والانقسام المباشر بوساطة كاثيبسين ب لمكونات المصفوفة خارج الخلية ، والكادرين الإلكتروني والبروبيبتيد المنشط للبلازمينوجين يوروكيناز ، وهذا الأخير يؤدي إلى تنشيط مادة فعالة. شلال بروتيني يتضمن التنشيط المتسلسل لمنشط البلازمينوجين urokinase والبلازمين والعديد من البروتياز المعدني المصفوف. 52 ، 54 ، 55 ، 56 ، 57 بالمثل ، كتسب يؤخر النقص بشكل كبير ظهور أورام الثدي الأولية ونموها ونقائلها الرئوية في الفئران المعدلة وراثيًا لفيروس الورم الثديي-الورم التوليفي المتوسط ​​(PyMT). 58 بالعكس ، فإن الإفراط في التعبير عن كاثيبسين ب في الفئران PyMT يعزز نمو ورم الثدي والورم الخبيث. 59 تكشف هذه البيانات عن الكاتيبسين ب خارج الخلية كهدف جذاب لعلاج السرطان. دعمًا لهذه الفكرة ، أعطت مثبطات خاصة بالكاثيبسين B غير قابلة للنفاذ للخلايا CA-074 نتائج واعدة في نماذج الفئران من الورم الميلانيني النقيلي وسرطان الثدي. 60 ، 61

على عكس الخصائص القوية المعززة للورم لـ cathepsin B ، فإن زيادة نشاط الكاثيبسين B (و L) في تجويف الليزوزومات قد يشكل شفاء أخيل للخلايا السرطانية عن طريق انقسام LAMP1 و LAMP2 ، وزعزعة استقرار الأغشية الليزوزومية لاحقًا ، قلل من تحمل الإجهاد والتوعية بالأدوية التي تنشط مسار موت الخلايا الليزوزومية. وهكذا ، قد يثبت التعبير العالي للكاثيبسين ب في الخلايا السرطانية أنه علامة حيوية مفيدة للاستجابة للعلاجات التي تستهدف الجسيمات الحالة.

Cathepsin L (مشفر بواسطة CTSL1)

Cathepsin L هو نوع آخر من كاثيبسين السيستين الذي يتم التعبير عنه في كل مكان والذي يتم التعبير عنه بشكل مفرط في العديد من الأورام البشرية. 46 يعزز الهجرة والغزو عن طريق تقليل التصاق الخلية الخلوية وزيادة تحلل المصفوفة خارج الخلية. 4 ، 36 ركائزه المحددة التي تشمل بروتينات المصفوفة خارج الخلية ، مثل اللامينين والفيبرونيكتين والكولاجين وكذلك E-cadherin و proheparanase. 52 ، 63 ، 64 ، 65 ، 66 الدراسات حول دور الكاثيبسين L في تكوين الأوعية متناقضة إلى حد ما. 65 دعمًا لدورها في تكوين الأوعية ، يرتبط تعبير cathepsin L ارتباطًا وثيقًا بالأوعية الدموية الحديثة للأورام النجمية ، 67 ومثبط خاص بالكاثيبسين L يعرض NSITC نشاطًا قويًا مضادًا لتولد الأوعية في الغشاء المشيمي للفرخ ونماذج الفئران من تكوين الأوعية في المختبر. 68 ومع ذلك ، في نموذج الماوس RT2 لتسرطن خلايا جزيرة البنكرياس Ctsl الحذف ليس له أي تأثير في التبديل الوعائي على الرغم من أنه يضعف بشكل فعال نمو الورم وانتشاره. 52

يحتوي Cathepsin L على نشاط ورم إضافي في النواة. يهاجر الشكل الإسوي من cathepsin L الذي يفتقر إلى ببتيد الإشارة الضروري لاستهداف الليزوزومات إلى النواة حيث يشق هيستون H3 وعوامل النسخ مثل بروتين CCAAT الإزاحي / المثلي المقطوع (CDP / Cux) ، وبالتالي يغير تطور دورة الخلية والجين أنماط التعبير والمساهمة في التحول السرطاني. 69 ، 70 ، 71 ، 72 في سرطان القولون والمستقيم زيادة نووية عكس يرتبط التوطين الليزوزومي للكاثيبسين L بمرحلة الورم المتقدمة وضعف التشخيص. 73 أما بالنسبة للكاثيبسين B ، فقد تم تطوير مثبطات خاصة لكاثيبسين L. 74 ، 75 منها ، تشمل أكثر المركبات الواعدة للورم الخبيث و / أو منع الغزو CLIK-148 و FF-FMK. 65 FF-FMK ، الذي يمكنه أيضًا تثبيط cathepsin B بتركيزات أعلى ، يقلل من غزو خطوط خلايا سرطان الخلايا الحرشفية للفم البشري في المختبر، 76 والإعطاء عن طريق الفم لـ CLIK-148 يمنع ورم خبيث خلية سرطان الجلد البشري A375 إلى العظام ولكن ليس في الكبد أو العضلات في نموذج فأر طعم أجنبي. 77 تدعم العديد من الدراسات الإضافية وظيفة تدهور العظام في cathepsin L ، مما يجعلها جزيءًا مستهدفًا محتملاً في علاج مرض العظام النقيلي. 78

ومع ذلك ، فقد تم التشكيك في فائدة cathepsin L كهدف علاجي لعلاج السرطان من خلال الدراسات التي أظهرت أن نقصه أو تعطيله يعزز تطور الورم في نماذج سرطان جلد الفأر 79 ، 80 ، 81 وكذلك في الظهارة المعوية. 82 قد يكون التفسير الجزيئي لهذا الدور القمعي للورم للكاثيبسين L هو دوره الأساسي في التنظيم السلبي لإعادة تدوير عوامل النمو ومستقبلاتها من حجرة الالتقام إلى غشاء البلازما. 83

Cathepsin K (مشفر بواسطة CTSK)

يحتوي Cysteine ​​cathepsin K على نشاط عالي للكولاجين ومحلل للعظام. يتم التعبير عنه في الغالب في ناقضات العظم ، حيث يكون البروتياز الرئيسي المسؤول عن ارتشاف العظام واستقلاب العظام. 84 في المقابل ، تعطيل الطفرات في جين كاثيبسين البشري (CTSK) يؤدي إلى تَعَظُّمُ الدَّوْلُودُ الَّذِي يتَّسم بقصر القامة ، وتشوهات في الجمجمة ، وتشوهات في الهيكل العظمي. 85 Cathepsin K expression is activated in breast and prostate carcinomas with higher expression levels in bone metastases as compared with primary tumors. 86, 87, 88 Cathepsin K inhibitors (CKI, AFG495 and Odanacatib), which have been successfully used to treat osteoporosis-associated bone loss, 84, 89 reduce breast cancer-induced osteolysis and skeletal tumor burden in a mouse model of skeletal metastasis. 87 Notably Odanacatib is currently on phase III trial as a treatment to reduce the risk of breast cancer-induced bone metastasis (http://www.cancer.gov/drugdictionary). In melanoma, cathepsin K expression correlates with advanced metastatic disease, 90 and pharmacological inhibition of cathepsin K with Boc-I reduces melanoma cell invasion through the Matrigel basement membrane matrix. 90 Inhibition of cathepsin K in this model results in the accumulation of internalized collagen in the lysosomal compartment, suggesting that cathepsin K is essential for the effective intracellular degradation of phagocytosed matrix proteins also outside the bone.

Other cysteine cathepsins

The expression of cysteine cathepsins S, F, H, O, V (also known as L2 or U) and Z (also known as Y or X) is also increased in human cancers. However, relatively little is known about their regulation or function. Cathepsin S may function in angiogenesis by degrading anti-angiogenic, type IV collagen derived peptides and generating pro-angiogenic peptides by cleavage of laminin-5. 91, 92 Accordingly, genetic inactivation of cathepsin S encoding CTSS gene in the RT2 mouse model of pancreatic cancer leads to impaired tumor formation and impaired angiogenesis. 52 In the same model system, genetic inactivation of CTSH (cathepsin H) also significantly impaired angiogenic switching of the pre-malignant hyperplastic islets and resulted in a reduction in the subsequent number of tumors. 93 Moreover, the tumor burden in CTSH null RT2 mice is significantly reduced, in association with defects in the blood vasculature and increased apoptosis. Finally, simultaneous depletion of cathepsins B and Z results in synergistic antitumor effects in the murine PyMT breast cancer model, suggesting that most, if not all, cysteine cathepsins may posess tumor-promoting features. 94

Pharmacological targeting of cysteine cathepsins

More than one cathepsin is usually upregulated upon oncogene-driven transformation في المختبر in pre-clinical murine cancer models as well as in human cancer. Their highly overlapping substrate specificities and functions in tumorigenesis suggest thus that a combined inhibition of their activities might be required for an efficient cancer therapy. Accordingly, a single genetic inactivation of Ctsb أو Ctsz in the PyMT oncogene-induced mammary carcinomas delays only slightly the appearance of tumors and lung metastasis, whereas their combined inactivation results in a significant delay in tumor growth and reduction in the number and size of metastases. 94, 95 In line with this, a cell-permeable broad-spectrum cysteine cathepsin inhibitor JPM-OEt is much more effective than single depletions of Ctsb, Ctsl أو Ctss in reducing angiogenic switching in the murine RT2 pancreatic carcinoma model. 52, 92 By contrast, JPM-OEt shows poor efficacy in the PyMT murine breast cancer model, 96 and fails to reduce metastasis in the breast cancer bone metastasis model in which the non cell-permeable CA-074 is effective. 61 These results may be simply due to differential bioavailability of the drugs in different tissues. 96 Alternatively, different cysteine cathepsins may have opposing roles in some cancers, or the ability of JPM-OEt to enter the cell and inhibit intracellular cathepsins may stabilize lysosomal membranes and provide cancer cells with a survival advantage that counteracts the effects of extracellular inhibition of cathepsins. However, the available preclinical data strongly encourage the continuing development of broad-spectrum cysteine cathepsin inhibitors as cancer therapeutics, but clearly more basic research on the anticancer effects of individual cathepsins and their localization is needed to find the optimal treatment modalities.


مراجع

Pryor PR, Luzio JP. Delivery of endocytosed membrane proteins to the lysosome. Biochim Biophys Acta. 20091793:615–24.

Mindell JA. Lysosomal acidification mechanisms. Annu Rev Physiol. 201274:69–86.

Appelqvist H, Sandin L, Bjornstrom K, Saftig P, Garner B, Ollinger K, et al. Sensitivity to lysosome-dependent cell death is directly regulated by lysosomal cholesterol content. بلوس واحد. 20127.

Rossi A, Deveraux Q, Turk B, Sali A. Comprehensive search for cysteine cathepsins in the human genome. Biol Chem. 2004385:363–72.

Jung M, Lee J, Seo HY, Lim JS, Kim EK. Cathepsin inhibition-induced lysosomal dysfunction enhances pancreatic beta-cell apoptosis in high glucose. بلوس واحد. 201510:e0116972.

Foghsgaard L, Wissing D, Mauch D, Lademann U, Bastholm L, Boes M, et al. Cathepsin b acts as a dominant execution protease in tumor cell apoptosis induced by tumor necrosis factor. J خلية بيول. 2001153:999–1009.

Houseweart MK, Vilaythong A, Yin XM, Turk B, Noebels JL, Myers RM. Apoptosis caused by cathepsins does not require bid signaling in an in vivo model of progressive myoclonus epilepsy (epm1). Cell Death Differ. 200310:1329–35.

Turk B, Stoka V. Protease signalling in cell death: caspases versus cysteine cathepsins. FEBS Lett. 2007581:2761–7.

Hayman AR. Tartrate-resistant acid phosphatase (trap) and the osteoclast/immune cell dichotomy. Autoimmunity. 200841:218–23.

Roberts HC, Knott L, Avery NC, Cox TM, Evans MJ, Hayman AR. Altered collagen in tartrate-resistant acid phosphatase (trap)-deficient mice: a role for trap in bone collagen metabolism. Calcified Tissue Int. 200780:400–10.

Sun PL, Sleat DE, Lecocq M, Hayman AR, Jadot M, Lobel P. Acid phosphatase 5 is responsible for removing the mannose 6-phosphate recognition marker from lysosomal proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008105:16590–5.

Yu Z, Persson HL, Eaton JW, Brunk UT. Intralysosomal iron: a major determinant of oxidant-induced cell death. مجانا راديك بيول ميد. 200334:1243–52.

Kurz T, Gustafsson B, Brunk UT. Intralysosomal iron chelation protects against oxidative stress-induced cellular damage. Febs Journal. 2006273:3106–17.

Terman A, Kurz T, Navratil M, Arriaga EA, Brunk UT. Mitochondrial turnover and aging of long-lived postmitotic cells: the mitochondrial-lysosomal axis theory of aging. Antioxid Redox Sign. 201012:503–35.

Ashkenazi A. Targeting the extrinsic apoptosis pathway in cancer. Cytokine Growth F R. 200819:325–31.

Fulda S, Galluzzi L, Kroemer G. Targeting mitochondria for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 20109:447–64.

Kurz T, Terman A, Brunk UT. Autophagy, ageing and apoptosis: the role of oxidative stress and lysosomal iron. قوس Biochem Biophys. 2007462:220–30.

Antunes F, Cadenas E, Brunk UT. Apoptosis induced by exposure to a low steady-state concentration of h2o2 is a consequence of lysosomal rupture. Biochem J. 2001356:549–55.

Yin L, Stearns R, Gonzalez-Flecha B. Lysosomal and mitochondrial pathways in h2o2-induced apoptosis of alveolar type II cells. J Cell Biochem. 200594:433–45.

Waster PK, Ollinger KM. Redox-dependent translocation of p53 to mitochondria or nucleus in human melanocytes after uva- and uvb-induced apoptosis. J إنفست ديرماتول. 2009129:1769–81.

Persson HL, Kurz T, Eaton JW, Brunk UT. Radiation-induced cell death: importance of lysosomal destabilization. Biochem J. 2005389:877–84.

Persson HL. Radiation-induced lysosomal iron reactivity: implications for radioprotective therapy. IUBMB life. 200658:395–401.

Kagedal K, Johansson AC, Johansson U, Heimlich G, Roberg K, Wang NS, et al. Lysosomal membrane permeabilization during apoptosis—involvement of bax? Int J Exp Pathol. 200586:309–21.

Feldstein AE, Werneburg NW, Li ZZ, Bronk SF, Gores GJ. Bax inhibition protects against free fatty acid-induced lysosomal permeabilization. Am J Physiol-Gastr L. 2006290:G1339–46.

Werneburg NW, Guicciardi ME, Bronk SF, Kaufmann SH, Gores GJ. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand activates a lysosomal pathway of apoptosis that is regulated by bcl-2 proteins. J بيول كيم. 2007282:28960–70.

Werneburg N, Guicciardi ME, Yin XM, Gores GJ. Tnf-alpha-mediated lysosomal permeabilization is fan and caspase 8/bid dependent. Am J Physiol-Gastr L. 2004287:G436–43.

Boya P, Andreau K, Poncet D, Zamzami N, Perfettini JL, Metivier D, et al. Lysosomal membrane permeabilization induces cell death in a mitochondrion-dependent fashion. J Exp Med. 2003197:1323–34.

Laforge M, Petit F, Estaquier J, Senik A. Commitment to apoptosis in CD4(+) T lymphocytes productively infected with human immunodeficiency virus type 1 is initiated by lysosomal membrane permeabilization, itself induced by the isolated expression of the viral protein Nef. J Virol. 200781:11426–40.

Di Piazza M, Mader C, Geletneky K, Calle MHY, Weber E, Schlehofer J, et al. Cytosolic activation of cathepsins mediates parvovirus H-1-induced killing of cisplatin and trail-resistant glioma cells. J Virol. 200781:4186–98.

Sandvig K, Olsnes S. Diphtheria toxin entry into cells is facilitated by low pH. J خلية بيول. 198087(3 Pt 1):828–32.

Blaustein RO, Koehler TM, Collier RJ, Finkelstein A. Anthrax toxin channel-forming activity of protective antigen in planar phospholipid bilayers. Proc Natl Acad Sci U S A. 198986(7):2209–13.

Li N, Zheng YY, Chen W, Wang CM, Liu XG, He WG, et al. Adaptor protein LAPF recruits phosphorylated p53 to lysosomes and triggers lysosomal destabilization in apoptosis. الدقة السرطان. 200767:11176–85.

Chen W, Li N, Chen TY, Han YM, Li CF, Wang YZ, et al. The lysosome-associated apoptosis-inducing protein containing the pleckstrin homology (PH) and FYVE domains (LAPF), representative of a novel family of PH and FYVE domain-containing proteins, induces caspase-independent apoptosis via the lysosomal-mitochondrial pathway. J بيول كيم. 2005280:40985–95.

Kreuzaler PA, Staniszewska AD, Li W, Omidvar N, Kedjouar B, Turkson J, et al. Stat3 controls lysosomal-mediated cell death in vivo. نات سيل بيول. 201113:303–9.

Guicciardi ME, Deussing J, Miyoshi H, Bronk SF, Svingen PA, Peters C, et al. Cathepsin B contributes to TNF-alpha-mediated hepatocyte apoptosis by promoting mitochondrial release of cytochrome c. J Clin Invest. 2000106:1127–37.

Gyrd-Hansen M, Farkas T, Fehrenbacher N, Bastholm L, Hoyer-Hansen M, Elling F, et al. Apoptosome-independent activation of the lysosomal cell death pathway by caspase-9. مول الخلية بيول. 200626:7880–91.

Werneburg NW, Guicciardi ME, Bronk SF, Gores GJ. Tumor necrosis factor-alpha-associated lysosomal permeabilization is cathepsin B dependent. Am J Physiol-Gastr L. 2002283:G947–56.

Liu N, Raja SM, Zazzeroni F, Metkar SS, Shah R, Zhang ML, et al. NF-kappa B protects from the lysosomal pathway of cell death. Embo Journal. 200322:5313–22.

Villalpando Rodriguez GE, Torriglia A. Calpain 1 induce lysosomal permeabilization by cleavage of lysosomal associated membrane protein 2. Biochim Biophys Acta. 18332013:2244–53.

Fehrenbacher N, Gyrd-Hansen M, Poulsen B, Felbor U, Kallunki T, Boes M, et al. Sensitization to the lysosomal cell death pathway upon immortalization and transformation. الدقة السرطان. 200464:5301–10.

Madge LA, Li JH, Choi J, Pober JS. Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase sensitizes vascular endothelial cells to cytokine-initiated cathepsin-dependent apoptosis. J بيول كيم. 2003278:21295–306.

Fehrenbacher N, Bastholm L, Kirkegaard-Sorensen T, Rafn B, Bottzauw T, Nielsen C, et al. Sensitization to the lysosomal cell death pathway by oncogene-induced down-regulation of lysosome-associated membrane proteins 1 and 2. Cancer Res. 200868:6623–33.

Zhao M, Brunk UT, Eaton JW. Delayed oxidant-induced cell death involves activation of phospholipase A2. FEBS Lett. 2001509:399–404.

Fucho R, Martinez L, Baulies A, Torres S, Tarrats N, Fernandez A, et al. ASMase regulates autophagy and lysosomal membrane permeabilization and its inhibition prevents early stage non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 201461:1126–34.

Hornick JR, Vangveravong S, Spitzer D, Abate C, Berardi F, Goedegebuure P, et al. Lysosomal membrane permeabilization is an early event in sigma-2 receptor ligand mediated cell death in pancreatic cancer. J Exp Clin Canc Res. 201231.

Droga-Mazovec G, Bojic L, Petelin A, Ivanova S, Romih R, Repnik U, et al. Cysteine cathepsins trigger caspase-dependent cell death through cleavage of Bid and antiapoptotic Bcl-2 homologues. J بيول كيم. 2008283:19140–50.

Denamur S, Tyteca D, Marchand-Brynaert J, Van Bambeke F, Tulkens PM, Courtoy PJ, et al. Role of oxidative stress in lysosomal membrane permeabilization and apoptosis induced by gentamicin, an aminoglycoside antibiotic. مجانا راديك بيول ميد. 201151:1656–65.

Zheng L, Kagedal K, Dehvari N, Benedikz E, Cowburn R, Jan MA, et al. Oxidative stress induces macroautophagy of amyloid beta-protein and ensuing apoptosis. Free Rad Biol Med. 200946:422–9.

Ji ZS, Mullendorff K, Cheng IH, Miranda RD, Huang YD, Mahley RW. Reactivity of apolipoprotein E4 and amyloid beta peptide—lysosomal stability and neurodegeneration. J بيول كيم. 2006281:2683–92.

Zhang HL, Zhong C, Shi L, Guo YM, Fan ZS. Granulysin induces cathepsin B release from lysosomes of target tumor cells to attack mitochondria through processing of bid leading to necroptosis. J Immunol. 2009182:6993–7000.

Yoshida Y, Saito Y, Jones LS, Shigeri Y. Chemical reactivities and physical effects in comparison between tocopherols and tocotrienols: physiological significance and prospects as antioxidants. J Biosci Bioeng. 2007104:439–45.

Das TP, Suman S, Damodaran C. Induction of reactive oxygen species generation inhibits epithelial-mesenchymal transition and promotes growth arrest in prostate cancer cells. Mol Carcinogen. 201453:537–47.

Berndt C, Kurz T, Selenius M, Fernandes AP, Edgren MR, Brunk UT. Chelation of lysosomal iron protects against ionizing radiation. The Biochemical journal. 2010432:295–301.

Bivik C, Rosdahl I, Ollinger K. Hsp70 protects against uvb induced apoptosis by preventing release of cathepsins and cytochrome c in human melanocytes. التسرطن. 200728:537–44.

Doulias PT, Kotoglou P, Tenopoulou M, Keramisanou D, Tzavaras T, Brunk U, et al. Involvement of heat shock protein-70 in the mechanism of hydrogen peroxide-induced DNA damage: the role of lysosomes and iron. Free Rad Biol Med. 200742:567–77.

Kirkegaard T, Roth AG, Petersen NH, Mahalka AK, Olsen OD, Moilanen I, et al. Hsp70 stabilizes lysosomes and reverts Niemann-Pick disease-associated lysosomal pathology. طبيعة سجية. 2010463:549–53.

Dudeja V, Mujumdar N, Phillips P, Chugh R, Borja-Cacho D, Dawra RK, et al. Heat shock protein 70 inhibits apoptosis in cancer cells through simultaneous and independent mechanisms. أمراض الجهاز الهضمي. 2009136:1772–82.

Daugaard M, Kirkegaard-Sorensen T, Ostenfeld MS, Aaboe M, Hoyer-Hansen M, Orntoft TF, et al. Lens epithelium-derived growth factor is an HSP70-2 regulated guardian of lysosomal stability in human cancer. الدقة السرطان. 200767:2559–67.

Deng D, Jiang N, Hao SJ, Sun H, Zhang GJ. Loss of membrane cholesterol influences lysosomal permeability to potassium ions and protons. Bba-Biomembranes. 20091788:470–6.

Caruso JA, Mathieu PA, Reiners JJ. Sphingomyelins suppress the targeted disruption of lysosomes/endosomes by the photosensitizer NPE6 during photodynamic therapy. Biochem J. 2005392:325–34.

Oberle C, Huai J, Reinheckel T, Tacke M, Rassner M, Ekert PG, et al. Lysosomal membrane permeabilization and cathepsin release is a Bax/Bak-dependent, amplifying event of apoptosis in fibroblasts and monocytes. Cell Death Differ. 201017:1167–78.

Appelqvist H, Johansson AC, Linderoth E, Johansson U, Antonsson B, Steinfeld R, et al. Lysosome-mediated apoptosis is associated with cathepsin D-specific processing of Bid at Phe24, Trp48, and Phe183. Ann Clin Lab Sci. 201242:231–42.

Boya P, Kroemer G. Lysosomal membrane permeabilization in cell death. الأورام. 200827:6434–51.

Xu M, Yang L, Rong JG, Ni Y, Gu WW, Luo Y, et al. Inhibition of cysteine cathepsin B and l activation in astrocytes contributes to neuroprotection against cerebral ischemia via blocking the tBid-mitochondrial apoptotic signaling pathway. غليا. 201462:855–80.

Conus S, Perozzo R, Reinheckel T, Peters C, Scapozza L, Yousefi S, et al. Caspase-8 is activated by cathepsin D initiating neutrophil apoptosis during the resolution of inflammation. J Exp Med. 2008205:685–98.

Castino R, Bellio N, Nicotra G, Follo C, Trincheri NF, Isidoro C. Cathepsin D-Bax death pathway in oxidative stressed neuroblastoma cells. Free Rad Biol Med. 200742:1305–16.

Laurent-Matha V, Huesgen PF, Masson O, Derocq D, Prebois C, Gary-Bobo M, et al. Proteolysis of cystatin C by cathepsin D in the breast cancer microenvironment. Faseb J. 201226:5172–81.

Hennigar SR, Seo YA, Sharma S, Soybel DI, Kelleher SL. Znt2 is a critical mediator of lysosomal-mediated cell death during early mammary gland involution. Sci Rep-Uk. 20155.

Mijaljica D, Prescott M, Devenish RJ. Microautophagy in mammalian cells revisiting a 40-year-old conundrum. Autophagy. 20117:673–82.

Cuervo AM, Wong E. Chaperone-mediated autophagy: roles in disease and aging. دقة الخلية. 201424:92–104.

Dodson M, Darley-Usmar V, Zhang J. Cellular metabolic and autophagic pathways: traffic control by redox signaling. مجانا راديك بيول ميد. 201363:207–21.

Jung CH, Ro SH, Cao J, Otto NM, Kim DH. MTOR regulation of autophagy. FEBS Lett. 2010584:1287–95.

Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. نات سيل بيول. 201113:132–U171.

Balaburski GM, Hontz RD, Murphy ME. P53 and ARF: unexpected players in autophagy. اتجاهات خلية بيول. 201020:363–9.

Schwartz-Roberts JL, Shajahan AN, Cook KL, Warri A, Abu-Asab M, Clarke R. Gx15-070 (obatoclax) induces apoptosis and inhibits cathepsin D- and L-mediated autophagosomal lysis in antiestrogen-resistant breast cancer cells. Mol Cancer Ther. 201312:448–59.

Settembre C, Fraldi A, Medina DL, Ballabio A. Signals from the lysosome: a control centre for cellular clearance and energy metabolism. Nat Rev Mol Cell Bio. 201314:283–96.

Yu L, McPhee CK, Zheng LX, Mardones GA, Rong YG, Peng JY, et al. Termination of autophagy and reformation of lysosomes regulated by MTOR. طبيعة سجية. 2010465:942–U911.

Shen HM, Mizushima N. At the end of the autophagic road: an emerging understanding of lysosomal functions in autophagy. Trends Biochem Sci. 201439:61–71.

Hung YH, Chen LM, Yang JY, Yang WY. Spatiotemporally controlled induction of autophagy-mediated lysosome turnover. نات كومون. 20134:2111.

Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, Yoshimori T. Selective autophagy: lysophagy. Methods. 201575:128–32.

Maejima I, Takahashi A, Omori H, Kimura T, Takabatake Y, Saitoh T, et al. Autophagy sequesters damaged lysosomes to control lysosomal biogenesis and kidney injury. The EMBO journal. 201332:2336–47.

Huotari J, Helenius A. Endosome maturation. Embo Journal. 201130:3481–500.

Jager S, Bucci C, Tanida I, Ueno T, Kominami E, Saftig P, et al. Role for Rab7 in maturation of late autophagic vacuoles. ي خلية العلوم. 2004117:4837–48.

Eskelinen EL. Roles of lamp-1 and lamp-2 in lysosome biogenesis and autophagy. مول أسبكتس ميد. 200627:495–502.

Li ZZ, Berk M, McIntyre TM, Gores GJ, Feldstein AE. The lysosomal-mitochondrial axis in free fatty acid-induced hepatic lipotoxicity. Hepatology. 200847:1495–503.

Wattiaux R, Coninck SWD, Thirion J, Gasingirwa MC, Jadot M. Lysosornes and Fas-mediated liver cell death. Biochem J. 2007403:89–95.

Klaric M, Tao S, Stoka V, Turk B, Turk V. Cysteine cathepsins are not critical for TNF-alpha-induced cell death in T98G and U937 cells. Bba-Proteins Proteom. 20091794:1372–7.

Huai J, Vogtle FN, Jockel L, Li Y, Kiefer T, Ricci JE, et al. TNFalpha-induced lysosomal membrane permeability is downstream of MOMP and triggered by caspase-mediated NDUFS1 cleavage and ROS formation. ي خلية العلوم. 2013126:4015–25.

Appelqvist H, Waster P, Kagedal K, Ollinger K. The lysosome: from waste bag to potential therapeutic target. J Mol Cell Biol. 20135:214–26.

Kallunki T, Olsen OD, Jaattela M. Cancer-associated lysosomal changes: friends or foes? الأورام. 201332:1995–2004.

Palermo C, Joyce JA. Cysteine cathepsin proteases as pharmacological targets in cancer. اتجاهات علوم فارماكول. 200829:22–8.

Jedeszko C, Sloane BF. Cysteine cathepsins in human cancer. Biol Chem. 2004385:1017–27.

Chen QY, Fei J, Wu LJ, Jiang ZY, Wu YQ, Zheng Y, et al. Detection of cathepsin B, cathepsin L, cystatin c, urokinase plasminogen activator and urokinase plasminogen activator receptor in the sera of lung cancer patients. Oncology letters. 20112:693–9.

Premzl A, Zavasnik-Bergant V, Turk V, Kos J. Intracellular and extracellular cathepsin B facilitate invasion of MCF-10A neoT cells through reconstituted extracellular matrix in vitro. Exp Cell Res. 2003283:206–14.

Bao W, Fan Q, Luo X, Cheng WW, Wang YD, Li ZN, et al. Silencing of cathepsin B suppresses the proliferation and invasion of endometrial cancer. Oncol Rep. 201330:723–30.

Zhang W, Wang SM, Wang Q, Yang ZJ, Pan ZM, Li L. Overexpression of cysteine cathepsin L is a marker of invasion and metastasis in ovarian cancer. Oncol Rep. 201431:1334–42.

Levicar N, Dewey RA, Daley E, Bates TE, Davies D, Kos J, et al. Selective suppression of cathepsin L by antisense cDNA impairs human brain tumor cell invasion in vitro and promotes apoptosis. هناك جين السرطان. 200310:141–51.

Brindle NR, Joyce JA, Rostker F, Lawlor ER, Swigart-Brown L, Evan G, et al. Deficiency for the cysteine protease cathepsin L impairs Myc-induced tumorigenesis in a mouse model of pancreatic neuroendocrine cancer. بلوس واحد. 201510.

Shree T, Olson OC, Elie BT, Kester JC, Garfall AL, Simpson K, et al. Macrophages and cathepsin proteases blunt chemotherapeutic response in breast cancer. Gene Dev. 201125:2465–79.

Hook G, Jacobsen JS, Grabstein K, Kindy M, Hook V. Cathepsin B is a new drug target for traumatic brain injury therapeutics: evidence for E64d as a promising lead drug candidate. Front Neurol. 20156:178.

Muehlenweg B, Assfalg-Machleidt I, Parrado SG, Burgle M, Creutzburg S, Schmitt M, et al. A novel type of bifunctional inhibitor directed against proteolytic activity and receptor/ligand interaction. Cystatin with a urokinase receptor binding site. J بيول كيم. 2000275:33562–6.

Guo F, Sigua C, Bali P, George P, Fiskus W, Scuto A, et al. Mechanistic role of heat shock protein 70 in Bcr-Abl-mediated resistance to apoptosis in human acute leukemia cells. دم. 2005105:1246–55.

Gabai VL, Mabuchi K, Mosser DD, Sherman MY. Hsp72 and stress kinase c-jun n-terminal kinase regulate the Bid-dependent pathway in tumor necrosis factor-induced apoptosis. مول الخلية بيول. 200222:3415–24.

Raghunand N, He X, van Sluis R, Mahoney B, Baggett B, Taylor CW, et al. Enhancement of chemotherapy by manipulation of tumour PH. Brit J Cancer. 199980:1005–11.

De Milito A, Fais S. Proton pump inhibitors may reduce tumour resistance. Expert Opin Pharmaco. 20056:1049–54.

Kobia F, Duchi S, Deflorian G, Vaccari T. Pharmacologic inhibition of vacuolar H plus ATPase reduces physiologic and oncogenic Notch signaling. Mol Oncol. 20148:207–20.

Li LQ, Xie WJ, Pan D, Chen H, Zhang L. Inhibition of autophagy by bafilomycin A1 promotes chemosensitivity of gastric cancer cells. Tumour Biol. 2015.

Groth-Pedersen L, Jaattela M. Combating apoptosis and multidrug resistant cancers by targeting lysosomes. Cancer Lett. 2013332:265–74.

Salerno M, Avnet S, Bonuccelli G, Hosogi S, Granchi D, Baldini N. Impairment of lysosomal activity as a therapeutic modality targeting cancer stem cells of embryonal rhabdomyosarcoma cell line RD. بلوس واحد. 20149, e110340.

Agostinelli E, Condello M, Tempera G, Macone A, Bozzuto G, Ohkubo S, et al. The combined treatment with chloroquine and the enzymatic oxidation products of spermine overcomes multidrug resistance of melanoma M14 ADR2 cells: a new therapeutic approach. Int J Oncol. 201445:1109–22.

Fukuda T, Oda K, Wada-Hiraike O, Sone K, Inaba K, Ikeda Y, et al. The anti-malarial chloroquine suppresses proliferation and overcomes cisplatin resistance of endometrial cancer cells via autophagy inhibition. Gynecol Oncol. 2015137:538–45.


Lysosomal Physiology

Lysosomes are acidic compartments filled with more than 60 different types of hydrolases. They mediate the degradation of extracellular particles from endocytosis and of intracellular components from autophagy. The digested products are transported out of the lysosome via specific catabolite exporters or via vesicular membrane trafficking. Lysosomes also contain more than 50 membrane proteins and are equipped with the machinery to sense nutrient availability, which determines the distribution, number, size, and activity of lysosomes to control the specificity of cargo flux and timing (the initiation and termination) of degradation. Defects in degradation, export, or trafficking result in lysosomal dysfunction and lysosomal storage diseases (LSDs). Lysosomal channels and transporters mediate ion flux across perimeter membranes to regulate lysosomal ion homeostasis, membrane potential, catabolite export, membrane trafficking, and nutrient sensing. Dysregulation of lysosomal channels underlies the pathogenesis of many LSDs and possibly that of metabolic and common neurodegenerative diseases.


How are lysosome membranes protected from the attack of hydrolases? - مادة الاحياء

Cholesterol is delivered to lysosomes by receptor-mediated delivery of low density lipoproteins (LDLs) from the extracellular space.

In lysosomes, cholesterol esters are hydrolyzed and subject to binding to specialized proteins such as NPC2.

The transport of cholesterol to the limiting membrane of the lysosome requires that the dense layer of carbohydrates has to be overcome by hydrophobic tunnel systems found in NPC1 as well as in LIMP-2/SCARB2.

At the cytosolic side of the limiting membrane of the lysosome, protein interactions between lysosomal membrane proteins and organelle membrane proteins mediate membrane contact sites and transfer of cholesterol.

The lysosomal cholesterol efflux is sensed and translated to the regulation of cell proliferation and autophagy.

Lysosomes are of major importance for the regulation of cellular cholesterol homeostasis. Food-derived cholesterol and cholesterol esters contained within lipoproteins are delivered to lysosomes by endocytosis. From the lysosomal lumen, cholesterol is transported to the inner surface of the lysosomal membrane through the glycocalyx this shuttling requires Niemann–Pick C (NPC) 1 and NPC2 proteins. The lysosomal membrane proteins lysosomal-associated membrane protein (LAMP)-2 and lysosomal integral membrane protein (LIMP)-2/SCARB2 also bind cholesterol. LAMP-2 may serve as a cholesterol reservoir, whereas LIMP-2, like NPC1, is able to transport cholesterol through a transglycocalyx tunnel. Contact sites and fusion events between lysosomes and other organelles mediate the distribution of cholesterol. Lysosomal cholesterol content is sensed thereby regulating mammalian target of rapamycin complex (mTORC)-dependent signaling. This review summarizes our understanding of the major steps in cholesterol handling from the moment it enters the lysosome until it leaves this compartment.


تضارب المصالح

A. Ballabio is co-founder of CASMA Therapeutics and of Next Generation Diagnostics (NGD).

للمزيد من المعلومات

Pending Issues

The current understanding of lysosome biology and function is still evolving. There is a need for further characterization of these aspects that may provide critical information on the pathophysiology of lysosomal storage diseases.

New methodologies should be exploited to improve our knowledge on lysosomal biology and on lysosomal disease pathophysiology. These methodologies may also have a major impact of patient care, with more efficient diagnostic pathways and availability of biomarkers to follow disease progression and effects of therapies.

Current therapies for the treatment of lysosomal storage disease have significant limitations. Particularly, biodistribution in target organs, such as brain, is a critical issue as many of these disorders are associated with central nervous system involvement.

The understanding of disease pathophysiology is critical as it has the potential to identify novel therapeutic targets and to indicate new strategies for the treatment of these disorders.


شاهد الفيديو: #5 Cell membrane غلاف الخلية. Biology (كانون الثاني 2022).