معلومة

في C. elegans ، لماذا يؤدي التخلص من cco-1 في بعض الأنسجة إلى زيادة العمر الافتراضي ، بينما يؤدي التخلص من cco-1 في الأنسجة الأخرى إلى تقليل العمر الافتراضي؟


سؤال كامل: في C. elegans ، لماذا يؤدي هدم cco-1 عبر تدخل RNA في أنسجة معينة مثل عضلات جدار الجسم إلى تقليل العمر الافتراضي ، بينما يؤدي التعطل في الجهاز العصبي والأمعاء إلى زيادة العمر الافتراضي؟

http://www.wormbase.org/db/gene/gene؟name=WBGene00000371؛class=Gene

أيضًا من ورقة "الطبيعة الخلوية غير المستقلة لطول العمر بوساطة سلسلة نقل الإلكترون"

من المفترض أنه من خلال الهرمونات. ولكن لماذا يوجد تأثير تفاضلي من نسيج إلى نسيج؟


دعنا نجيب أولاً على السؤال: ما هو تأثير ضربة قاضية لـ cco-1 C. ايليجانس. Durieux J. و Wolff S. and Dillin A. في ورقتهم "الطبيعة الخلوية غير المستقلة لطول العمر بوساطة سلسلة نقل الإلكترون". توفر الخلية 144: 79-91 (2011) التفسير التالي:

العمر الافتراضي لـ C. ايليجانس يمكن زيادتها عن طريق انخفاض وظيفة الميتوكوندريا؛ ومع ذلك ، فإن المدى الذي يمكن أن يؤثر فيه تغيير الميتوكوندريا في نسيج واحد مميز على الشيخوخة في الكائن الحي بأكمله لا يزال غير معروف.

لذلك ، من خلال يؤدي إبطاء وظيفة الميتوكوندريا إلى إبطاء التآكل الطبيعي لإنزيمات الميتوكوندريا، والتي عادة ما تكون مسؤولة عن ما يسمى بالسلسلة التنفسية - وهي إحدى العمليات البيولوجية الأساسية لتخزين الطاقة في الخلايا (على الرغم من الاعتقاد السائد ، نادرًا ما يقوم ATP بتخزين الطاقة ، ولكن في الغالب ينقلها إلى الهدف!).

إذا قمنا بتجميع الأنسجة حيث تؤدي الضربة القاضية إلى تأثيرات مماثلة ، فسنحصل على خلايا عضلية تعارضها الخلايا العصبية وخلايا intenstine.

هذا مجرد اقتراحي ، ولكن إذا تعاملنا مع هذه المجموعات بفكرة تخزين الطاقة وإعادة استخدامها ، فسنرى ذلك خلايا العضلات لديها معدل دوران أعلى بكثير من الطاقة (للتقلص وأكثر للتمدد) ، في حين الخلايا العصبية والأمعاء لا تعتمد على الطاقة و لديها خط أساس أقل بكثير من استهلاك الطاقة ودورانها.

الآن نستطيع يقترح أن cco-1 قاضية يقلل من وظائف الميتوكوندريا في خلايا العضلات دون المستوى المقبول ويعزى انخفاض العمر الافتراضي إلى استنفاد تخزين طاقة الميتوكوندريا في ظل ظروف الإجهاد الخفيف التي كان من الممكن التعامل معها بسهولة في ظل الظروف العادية. والعكس صحيح ، فإن الخلايا العصبية / المعوية التي تتطلب مصدرًا ثابتًا للطاقة عند مستوى أقل بكثير تساعد الحيوان على التعامل مع الإجهاد بشكل أكثر فاعلية حتى أثناء الشيخوخة ، مما يؤدي إلى زيادة العمر الافتراضي.


الملخص

تتكون الكائنات متعددة الخلايا من شبكة تفاعلية من الأنسجة المختلفة التي يتم تنظيمها وظيفيًا كأعضاء منفصلة. إذا تباطأت الشيخوخة في نسيج أو عضو معين ، فكيف سيؤثر ذلك على طول العمر على مستوى الكائن الحي؟ في السنوات الأخيرة ، أدت المناهج الجينية الجزيئية في أنظمة النماذج اللافقارية إلى تحسين فهمنا لعملية الشيخوخة بشكل كبير وقدمت نظرة ثاقبة على السؤال السابق. في هذه المراجعة ، نناقش التدخلات الخاصة بالأنسجة والأعضاء التي تطيل العمر في الديدان الخيطية أنواع معينة انيقة وذبابة الفاكهة ذبابة الفاكهة سوداء البطن. تشمل هذه التدخلات انخفاض إشارات الأنسولين / IGF-1 ، وضرب الجينات المهمة لوظيفة سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا ، وأخيراً ، تنظيم ذبابة الفاكهة متماثل PGC-1. يتمثل أحد الموضوعات الناشئة من هذه الدراسات في أن الأمعاء هي عضو مستهدف مهم في التوسط في إطالة العمر على المستوى العضوي.

يسلط الضوء

يمكن أن تؤدي التغييرات الخاصة بالأمعاء في إشارات الأنسولين / IGF-1 إلى إطالة عمر الديدان والذباب. ► الضربة القاضية لوحدة فرعية لسلسلة نقل الإلكترون بالميتوكوندريا في أمعاء الديدان يطيل العمر الافتراضي. ► تنظيم خاص بالأمعاء يصل إلى ذبابة الفاكهة متماثل PGC-1 يطيل العمر الافتراضي. ► في الدودة ، تعمل الأمعاء كمركز إشارة يؤثر على معدل الشيخوخة في الخلايا المستجيبة. الحفاظ على التوازن المعوي مهم للشيخوخة الصحية.


الملخص

نظام مراقبة جودة البروتين ، المكون من مرافق جزيئية وبروتياز ، له أهمية حيوية لصيانة ووظيفة البروتين وصحة الخلية. لتحقيق ذلك ، تدمج شبكة البروتين الخلوي آلية طي البروتين عبر جميع أقسام الخلية حقيقية النواة لتمكين الاتصال الفعال وتنسيق الاستجابة السريعة لسعة الطي. ومع ذلك ، فإن مراقبة الجودة في الميتوكوندريا تختلف عن نظيرتها الخلوية بسبب أصلها بدائية النواة ، وهي مشفرة بالكامل بواسطة الجينوم النووي. يعتبر التحكم والتحدث التنظيمي لوظيفة الميتوكوندريا في البروتينات الخلوية أمرًا ضروريًا لعملية التمثيل الغذائي الخلوي ، وتطور الكائنات الحية ، وعمرها. وبالتالي ، فإن خلل الميتوكوندريا له آثار كبيرة على تطور وتطور عدد من الأمراض العصبية التنكسية ، مثل ترنح فريدريك ومرض باركنسون. تستخدم الدراسات أنواع معينة انيقة كنظام نموذجي قد ساهم بشكل كبير في معرفتنا الحالية بالبروتينات بين الأقسام على المستويات الخلوية والعضوية. ديناميكيات التنمية 239: 1529-1538 ، 2010. © 2010 Wiley-Liss، Inc.


2. دور الميتوكوندريا في المسببات وظهور الأمراض البشرية

تكمن أسباب الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في العديد من الأمراض الخطيرة ، مثل التحول الخبيث وتطور السرطان ، وكذلك الاضطرابات التنكسية العصبية ومرض السكري من النوع 2 [7،8]. يمكن أن تنتج الأمراض المرتبطة بالميتوكوندريا إما من الطفرات الموروثة أو المكتسبة داخل جينوم الميتوكوندريا أو قد يكمن السبب في الجينات النووية الطافرة التي تشفر البروتينات المشاركة في التنفس أو صيانة mtDNA. نظرًا للعدد الكبير من نسخ mtDNA في كل خلية (تصل إلى عدة آلاف) ، فإن ظهور المتلازمات التي تثيرها الطفرات في mtDNA يعتمد على homo- أو heteroplasmy ، ونسبة جينومات الميتوكوندريا الطافرة في الحالة الأخيرة.

تظهر المجموعة الأولى من الأمراض شدة متنوعة ، وتؤثر على العديد من الأعضاء والأنسجة وتتجلى من خلال الأعراض العصبية (ترنح ، خلل التوتر) ، وطب العيون (ازدواج الرؤية ، وتدلي الجفون ، وشلل العين) ، والجهاز الهضمي (عسر البلع) ، والجهاز التنفسي (انقطاع النفس) وأعراض الدم (فقر الدم ، قلة الكريات الشاملة) . من السهل نسبيًا تشخيص المتلازمات المعروفة والموصوفة جيدًا ، مثل الاعتلال العصبي البصري الوراثي Leber (LHON) أو اعتلال عضلي الميتوكوندريا [9] ، ومع ذلك ، يمكن أن تكون الصورة السريرية العامة غير واضحة بسبب وجود أمراض شائعة ، مثل اعتلال عضلة القلب أو مرض السكري. هناك أيضًا احتمال أن بعض الاختلافات في mtDNA تؤهب لمرض السكري أو مرض الزهايمر أو مرض باركنسون [10].

تضم المجموعة الثانية الأمراض التي تنشأ من الطفرات في الجينات النووية المشاركة في تكرار جينوم الميتوكوندريا (مثل البوليميراز & # x003b3) ، نسخ الميتوكوندريا (عامل نسخ الميتوكوندريا A ، TFAM) أو الترجمة (عامل استطالة الميتوكوندريا Tu ، TUFM). أظهرت التجارب التي أجريت على الفئران أن الطفرات المتماثلة اللواقح في بوليميراز إثبات القراءة والوحدة الفرعية A (PolgA) التي تؤدي إلى التراكم المتسارع للطفرات والحذف اللاحقة في mtDNA ، تسبب انخفاضًا كبيرًا في العمر ، والشيخوخة المبكرة مع جميع الأعراض المميزة ( داء الثعلبة وحداب العمود الفقري وهشاشة العظام) وكذلك فقدان الدهون تحت الجلد وانخفاض الخصوبة [11]. ارتبطت أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في TFAM مؤخرًا بزيادة معتدلة لخطر الإصابة بمرض الزهايمر أو ربما تطور مرض باركنسون [12،13،14،15،16]. وبالمثل ، فإن بعض تعدد الأشكال المكتشفة في جين TUFM ترتبط بزيادة التعرض للربو والسمنة في سكان شمال أوروبا [17].

تم جذب اهتمام خاص إلى ظاهرة تراكم طفرات mtDNA في السرطان. أظهرت الدراسة الرائدة التي أجرتها مجموعة فوغلشتاين أن جينومات الميتوكوندريا في الخلايا الطبيعية تكون عمومًا متجانسة أو تظهر مستويات منخفضة نسبيًا من البلازما المتغايرة التي إما موروثة من الأم أو تأتي من الطفرات الجسدية التي ظهرت في بداية الحياة الجنينية [18]. على العكس من ذلك ، كما هو موضح في أنسجة ورم القولون والمستقيم ، تكتسب الخلايا السرطانية درجة أعلى من التغاير ، ولاحظ المؤلفون أن & # x0201c90٪ من السرطانات تحتوي على الأقل على طفرة نقطية واحدة غير موجودة في الغشاء المخاطي الطبيعي المتطابق & # x0201d [18]. ومع ذلك ، لا يزال من غير الواضح تمامًا ما إذا كانت هذه الطفرات تساهم بشكل فعال في تطور الورم أم أنها مجرد نتيجة لتراكم الأخطاء بعد مئات التكرارات [18 ، 19]. ومع ذلك ، فإن هذه الطفرات غالبًا ما تكون مسؤولة عن الضعف الملحوظ على نطاق واسع في وظائف الميتوكوندريا في الخلايا السرطانية.

في الختام ، تعتبر الميتوكوندريا هدفًا مهمًا للتدخل العلاجي. من الممكن تغيير العامل & # x0201cmitochondrial & # x0201d في ظهور العديد من الأمراض ليس فقط من خلال استخدام بعض الأدوية المحددة ، ولكن أيضًا عن طريق تعديل العديد من العوامل البيئية ، على سبيل المثال عن طريق زيادة النشاط البدني أو تغيير العادات الغذائية. يبدو الأخير مهمًا بشكل خاص حيث تشير العديد من الدراسات الحالية إلى أن بعض المكونات الغذائية النشطة بيولوجيًا لديها إمكانات كبيرة لاستهداف الميتوكوندريا.


تكشفت استجابة البروتين في الميتوكوندريا في فسيولوجيا الثدييات

الميتوكوندريا ، الموقع الرئيسي لحصاد الطاقة الخلوية ، مشتق من البكتيريا البروتينية التي تطورت داخل خلايانا في التعايش الداخلي. احتفظت الميتوكوندريا بآثار جينومها البكتيري ، وهو الحمض النووي للميتوكوندريا الدائري ، والذي يشفر 13 وحدة فرعية من معقدات الفسفرة المؤكسدة متعددة البروتينات في سلسلة نقل الإلكترون (ETC) ، في حين أن الباقي

يتم ترميز 80 مكونًا من مكونات ETC في الحمض النووي النووي (nDNA). لمزيد من

يتم أيضًا ترميز 1400 بروتين ، وهي ضرورية لوظيفة الميتوكوندريا في nDNA. وبالتالي ، يتم ترجمة غالبية بروتينات الميتوكوندريا في السيتوبلازم ، ثم استيرادها ومعالجتها وتجميعها في الميتوكوندريا. شبكة معقدة لمراقبة جودة البروتين (PQC) ، تتكون من مرافقين وبروتياز تعيد طي البروتينات المعيبة أو تحللها ، وتحافظ على استقامة البروتينات في الميتوكوندريا وتضمن صحة الخلية والكائن الحي. استجابة البروتين غير المطوية للميتوكوندريا هي مسار PQC تم اكتشافه مؤخرًا نسبيًا ، والذي يستشعر الاضطرابات البروتينية على وجه التحديد في الميتوكوندريا ويحل الإجهاد عن طريق إرسال إشارات رجعية إلى النواة وما يترتب على ذلك من تنشيط نسخ الجينات الواقية. لا يقوم نظام PQC هذا بحل الضغط المحلي بشكل عابر فحسب ، بل يمكن أن يكون له أيضًا تأثيرات طويلة الأمد على التمثيل الغذائي للجسم بأكمله ، واللياقة البدنية ، وطول العمر. قد يشكل الضبط الدقيق لمستويات تنشيطه علاجًا لأمراض مختلفة ، مثل أمراض التمثيل الغذائي والسرطان واضطرابات التنكس العصبي.


شاهد الفيديو: مسائل في الموافقة بعد التبصير (كانون الثاني 2022).