معلومة

الخلايا العصبية المحددة التي تتطلب الجلوكوز


لقد كنت أقوم ببعض علم الأحياء على كرسي بذراعين مؤخرًا ، وقد كنت مهتمًا بالمرونة الأيضية للخلايا العصبية. ما أفهمه هو أنه إلى جانب الجلوكوز ، يمكن للعديد من الخلايا العصبية استقلاب حمض اللاكتيك أو الكيتونات. ومع ذلك ، تشير بعض التقارير إلى ذلك بعض يمكن للخلايا العصبية فقط يقوم باستقلاب الجلوكوز دون الإشارة إلى أي منطقة أو في أي مناطق من الدماغ. (قد يكون الجهد التالي يشير إلى أن كل خلية عصبية فردية تستخدم مزيجًا من مصادر الوقود. لم أتمكن من العثور على الكثير عبر Google.)

من الكتاب المرتبط:

عند التغيير ببطء من نظام غذائي يحتوي على الكربوهيدرات إلى نظام غذائي شبه كامل الدهون ، يتكيف جسم الشخص مع استخدام حمض الأسيتو أسيتيك أكثر بكثير من المعتاد ، وفي هذه الحالة ، لا تحدث الحالة الكيتونية عادةً. على سبيل المثال ، فإن الإنويت (الأسكيمو) ، الذين يعيشون أحيانًا بشكل شبه كامل على نظام غذائي للدهون ، لا يصابون بالكيتوزية. مما لا شك فيه أن هناك عدة عوامل ، ليس منها واضحًا ، تعزز معدل استقلاب الخلايا لحمض الخليك. بعد بضعة أسابيع ، حتى خلايا الدماغ ، التي تستمد عادة كل طاقتها تقريبًا من الجلوكوز ، يمكنها أن تستمد 50 إلى 75 في المائة من طاقتها من الدهون.

ما هي الخلايا العصبية ومناطق الدماغ التي يمكنها فقط حرق الجلوكوز؟


لا يشير المصدر الذي تربطه إلى أن بعض الخلايا العصبية تستخدم الجلوكوز فقط ، وأنا لست على علم بأي مصدر حسن السمعة يقدم هذا الادعاء.

تميل الخلايا العصبية إلى استخدام الجلوكوز كمصدر للطاقة عندما يكون متاحًا ، ولا يتحمل المخ الانخفاض المفاجئ في الجلوكوز. ومع ذلك ، كما يشير المصدر الخاص بك ، يمكن استخدام مصادر الطاقة الأخرى مع إعطاء الوقت الكافي للتكيف ، مثل أثناء الجوع / الصيام وكذلك الرضاعة.


كاهيل ، جي إف ، هيريرا ، إم جي ، مورغان ، إيه ، سويلدنر ، جي إس ، ستينكي ، جي ، ليفي ، بي إل ، ... وكيبنيس ، دي إم (1966). العلاقات بين الهرمونات والوقود أثناء الصيام. مجلة التحقيقات السريرية ، 45 (11) ، 1751-1769.

هوكينز ، آر إيه ، ويليامسون ، دي إتش ، وكريبس ، إتش إيه (1971). استخدام الجسم الكيتون من قبل دماغ الفئران البالغة والرضاعة في الجسم الحي. مجلة الكيمياء الحيوية ، 122 (1) ، 13-18.

Nehlig، A.، & de Vasconcelos، A. P. (1993). استخدام الجلوكوز والكيتون في دماغ الفئران حديثي الولادة. التقدم في علم الأعصاب، 40 (2) ، 163-220.

أوين ، أو إي ، مورجان ، أ.ب ، كيمب ، إتش جي ، سوليفان ، جي إم ، هيريرا ، إم جي ، وكاهيل ، جي جي (1967). التمثيل الغذائي للدماغ أثناء الصيام. مجلة التحقيق السريري ، 46 (10) ، 1589-1595.

بولاي ، م ، وآلان ستيفنز ، ف. (1980). التغييرات التي يسببها الجوع في نقل أجسام الكيتون عبر الحاجز الدموي الدماغي. مجلة أبحاث علم الأعصاب ، 5 (2) ، 163-172.


استقلاب الجلوكوز في الدماغ: تكامل الطاقة مع الوظيفة

الجلوكوز هو الوقود الإلزامي الراسخ للدماغ الذي يؤدي العديد من الوظائف الحيوية ، بما في ذلك إنتاج ATP ، وإدارة الإجهاد التأكسدي ، وتوليف الناقلات العصبية ، والمعدلات العصبية ، والمكونات الهيكلية. تتجاوز أكسدة الجلوكوز العصبية تلك الموجودة في الخلايا النجمية ، ولكن كلا المعدلين يزدادان بالتناسب المباشر مع إشارات النقل العصبي الاستثاري والتمثيل الغذائي مرتبطان ارتباطًا وثيقًا على المستوى المحلي. لا يزال يتعين تحديد التفاصيل الدقيقة لدورة الجلوتامات الجلوتامين والخلايا العصبية النجمية ، وتناقش الأدوار المحددة للجلوكوز واللاكتات في الطاقة الخلوية لهذه العمليات. يتم تنظيم عملية تحلل السكر بشكل تفضيلي أثناء تنشيط الدماغ على الرغم من توفر الأكسجين بشكل كافٍ (تحلل السكر الهوائي). تساهم ثلاثة مسارات رئيسية ، تحلل السكر ، وتحويل فوسفات البنتوز ، ودوران الجليكوجين ، في الاستفادة من الجلوكوز الزائد من الأكسجين ، ويلفت التنظيم الأدرينالي لتحلل السكر الهوائي الانتباه إلى التمثيل الغذائي للخلايا النجمية ، ولا سيما معدل دوران الجليكوجين ، الذي له تأثير كبير على الأكسجين والكربوهيدرات عدم تطابق. يُقترح أن يكون تحلل السكر الهوائي سائدًا في الأطفال الصغار ومناطق معينة من الدماغ ، ولكن إعادة تقييم البيانات ضرورية. إن نقل اللاكتات المشتقة من الجلوكوز والجليكوجين من الخلايا النجمية إلى الخلايا العصبية أثناء التنشيط ، والنقل العصبي ، وتوحيد الذاكرة هي موضوعات مثيرة للجدل يتم اقتراح آليات بديلة لها. العلاج الغذائي وتحفيز العصب المبهم جسرا انتقالي من التمثيل الغذائي إلى العلاج السريري لاضطرابات الدماغ المتنوعة.


الجلوكوز

Martin Kohlmeier، in Nutrient Metabolism، 2003

اللائحة

يتم تثبيت تركيزات Glc في الأنسجة وسوائل الجسم من خلال العديد من الآليات المتنوعة ، والتي يتضمن الكثير منها عمل هرمونات معينة. يتم الحفاظ على التوازن العام من خلال توجيه تدفق Glc إلى أو من مخازن الجليكوجين ، وتحقيق التوازن بين تحلل السكر مقابل استحداث السكر ، وتعزيز تقويض البروتين في أوقات الحاجة.

التنظيم الهرموني: من بين العديد من الهرمونات التي لها بعض التأثير على أنسجة معينة أو تسلسل استقلابي ، يبرز عدد قليل منها بسبب تأثيرها المهيمن والمتغلب على تصرفات Glc. يعزز الأنسولين امتصاص وأكسدة Glc بواسطة الأنسجة ويفضل التخزين ، خاصة في مرحلة ما بعد الأكل. يزيد الجلوكاجون استجابة لانخفاض تركيز Glc في الدم من إطلاق Glc من التخزين والتوليف من السلائف. ينشط الأدرينالين (الإبينفرين) المخازن ويسرع من استخدامها.

يتم إنتاج الأنسولين في خلايا بيتا لخلايا جزيرة البنكرياس ويتم إطلاقه في عملية تعتمد على الزنك مع الأميلين المرافق له. يرتبط معدل الإنتاج والإفراز في الدورة الدموية بآليات استشعار Glc في خلية بيتا. يُعتقد أن توليد ATP من Glc وتركيز الكالسيوم في العصارة الخلوية أمر بالغ الأهمية لاستشعار Glc. إنزيم يحتوي على الزنك ، الأنسوليسين (EC3.4.24.56) ، يعطل الأنسولين بشكل لا رجعة فيه في العديد من الأنسجة (Ding وآخرون.، 1992). يتم تثبيط نشاط الأنسوليسين بتركيزات عالية من كل من الأميلين والأنسولين (موخيرجي وآخرون.، 2000). يرتبط الأنسولين بمستقبلات الأنسولين المحددة في العضلات ، والخلايا الشحمية ، وبعض الأنسجة الأخرى الحساسة للأنسولين ويحفز نشاط مستقبلات كيناز كسلسلة إشارات. يرتبط كرومودولين الببتيد المحتوي على الكروم بمستقبلات الأنسولين المنشط بالأنسولين ويحسن نشاط مستقبلات كيناز (Vincent ، 2000). استجابة لسلسلة الإشارات التي يبدأها الأنسولين ، ينتقل GLUT4 (SLC2A4) إلى غشاء البلازما ويزيد من امتصاص Glc في الخلايا التي يحفزها الأنسولين عدة مرات. تأثير الأنسولين المهم الآخر هو زيادة نسخ هيكسوكيناز الكبد 4 (الجلوكوكيناز) ، مما يزيد من توافر الجلوكوز 6-فوسفات ، وهو مقدمة لتحلل السكر وتخليق الجليكوجين. يتم تعزيز تحلل الجلوكوز أيضًا عن طريق زيادة تركيزات المستقلب التنظيمي الفركتوز 2،6-بيسفوسفات (بسبب تحريض 6-فوسفوفركتو -2-كيناز ، EC2.7.1.105 ، والتعبير الأقل عن الفركتوز-2،6-ثنائي الفوسفات -2 الفوسفاتيز ، EC3.1.3.46). في الوقت نفسه ، يتم منع تكوين الجلوكوز من خلال التأثير المثبط للأنسولين على فوسفوينول بيروفات كاربوكسيكيناز (EC4.1.1.32) والفركتوز 2،6-بيسفوسفات على الفركتوز 1،6-بيسفوسفاتيز (EC3.1.3.11). يعزز الأنسولين تكوين الجليكوجين من خلال زيادة توافر سلائف الجلوكوز 6-فوسفات وتقليل فسفرة إنزيمات أيض الجليكوجين.

إن وظائف التمثيل الغذائي للأميلين المرافق للأنسولين ، والتي تميل إلى أن تكون معارضة لعمل الأنسولين ، بدأت للتو في الفهم. وهي تشمل تعزيز تحلل الجليكوجين وتثبيط تخليق الجليكوجين. قد تكون سنوات من الإفراط في إفراز الأميلين مسؤولة عن انخفاض خلايا بيتا في السمنة ومقاومة الأنسولين. قد يعزز الأميلين ترسب لويحات الأميلويد (Hayden and Tyagi ، 2001) ويحث على موت الخلايا المبرمج لخلايا بيتا (Saafi وآخرون., 2001 ).

يتم إنتاج الجلوكاجون وإفرازه بواسطة خلايا ألفا في البنكرياس استجابة لتركيز Glc المنخفض. يعزز الجلوكاجون إطلاق الجلوكوز 1-فوسفات من الجليكوجين. الأدرينالين والنورأدرينالين الأقل فاعلية يحفزان تكسير الجليكوجين. تعمل هذه الكاتيكولامينات أيضًا على مواجهة التأثيرات المثبطة للوقود غير الجلوكوز على تحلل السكر.

الشهية والشبع: يؤدي انخفاض تركيز Glc في الدم إلى الشعور بالجوع. وفقًا لنظرية الجلوكوستات القديمة ، فإن الدماغ ، والمناطق المحددة مثل الأجزاء المجاورة للبطين والأجزاء فوق البصرية من منطقة ما تحت المهاد ، تدمج المدخلات من المستشعرات الطرفية والمركزية المستجيبة لـ Glc وتولد إحساسًا بالشهية (Briski ، 2000).

من ناحية أخرى ، يُفرز الأميلين استجابةً للتغذية وزيادة تركيز Glc في الدم ويعمل على مستقبلات الهيستامين H1 مع تأثير كبير محفز للشبع وقهمي (موليت). وآخرون.، 2001). تم الإبلاغ أيضًا عن تأثير الأنسولين المحفز للشبع ، ولكن قد يكون ضعيفًا أو يتم توسطه من خلال مؤثرات أخرى (مثل الأميلين).

التمثيل الغذائي بعد الأكل: يؤدي تدفق Glc الذي تم امتصاصه حديثًا والمغذيات الأخرى إلى تغيير توازن الأنشطة الهرمونية والتمثيل الغذائي. كما هو موضح أعلاه ، يزداد معدل إفراز الأنسولين (والأميلين) وينخفض ​​معدل الجلوكاجون استجابةً لارتفاع تركيز Glc في الدم. يتم إيقاف استحداث السكر بشكل فعال ويتم تشغيل تحلل السكر. يفضل استخدام Glc على أكسدة الدهون. عندما يقترن تناول كميات كبيرة من الكربوهيدرات بإجمالي كمية مفرطة من الطاقة ، يتم ترسيب الدهون (سواء من النظام الغذائي أو من دوران الأنسجة الدهنية) بشكل تفضيلي ، ويتم استخدام الكربوهيدرات كوقود شبه حصري للطاقة. في الواقع ، يتم إبطاء إطلاق الدهون من الأنسجة الدهنية بسبب زيادة عمل الأنسولين. هذا تذكير بأن كلا من توقيت وكمية تناول الكربوهيدرات مهمان.

يزداد ترسب الجليكوجين في الكبد والعضلات ، ولكن مع تأخر كبير في الوقت. من المحتمل أن تستغرق إعادة تكوين مخازن الجليكوجين المستنفدة من يوم إلى يومين (Shearer وآخرون.، 2000). يمكن أن يؤدي تحميل الكربوهيدرات ليوم واحد أو أكثر إلى زيادة مخزون الجليكوجين بمقدار الثلث أو أكثر (Tarnopolsky وآخرون.، 2001). يبدو أن استنفاد مخازن الجليكوجين عن طريق تغذية الكربوهيدرات في المساء قبل الجراحة الاختيارية بدلاً من الصيام يؤدي إلى تحسين النتائج وتقليل الإقامة في المستشفى (Nygren وآخرون., 2001 ).

يمارس: إن اندفاع الجهد ، كما هو الحال في العدو السريع ، يفرض ضرائب على قدرة العضلات على توليد ATP من أجل الانكماش. يعد تحلل الجلوكوليتيك من Glc إلى اللاكتات طريقة غير فعالة لاستخدام الوقود ، لأنه يولد اثنين فقط من ATP لكل جزيء جلوكوز. المزايا هي أن تحلل السكر سريع ، لأن هناك حاجة إلى 11 تفاعلًا فقط ، وأنه يعمل بشكل لا هوائي (أي لا يحتاج إلى أكسجين). ينتقل اللاكتات الناتج من خلية العضلات إلى الدورة الدموية عبر ناقل أحادي الكربوكسيل 1 (MCT1 ، SLC16A1). بسبب النقل المشترك للبروتونات ، فإن زيادة تحمض خلايا العضلات ستعزز تصدير اللاكتات. يستخدم اللاكتات في الكبد لتكوين الجلوكوز وعاد الجلوكوز الناتج إلى العضلات لجولة محتملة أخرى من خلال دورة اللاكتات والجلوكوز (كوري).

من بين العديد من التكيفات مع مجهود العضلات ، زيادة نشاط GLUT4 ، الذي يعزز تدفق Glc من الدورة الدموية.

الصوم والجوع: عندما تنخفض مستويات أنسجة Glc ولا تتوافر إمدادات جديدة من الطعام ، يبدأ الكبد والكليتان في إطلاق Glc في الدورة الدموية. يأتي هذا Glc مبدئيًا من مخازن الجليكوجين ومن استخدام مستقلبات Glc (اللاكتات والبيروفات وغيرها) لتكوين السكر ، لاحقًا من بروتين الأنسجة.


تتمثل الوظيفة الأساسية للجلوكوز في العمل كمصدر وقود بيولوجي للجسم. جميع خلايا الجسم قادرة على استخدام الجلوكوز لتوليد الطاقة. من خلال سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية المعقدة ، ينتج عن انهيار الجلوكوز جزيئات عالية الطاقة تسمى أدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP). ثم تزود جزيئات ATP الطاقة لدفع الأنشطة الخلوية التي تحافظ في النهاية على عمل الجسم. في حين أن العديد من أنواع خلايا الجسم يمكن أن تستخدم عناصر غذائية أخرى غير الجلوكوز لتوليد الطاقة ، فإن بعضها يعتمد بشكل حصري أو تقريبًا على الجلوكوز.

يعتمد الدماغ والخلايا العصبية عادة بشكل حصري على الجلوكوز كمصدر للطاقة. الدماغ هو عضو كبير نسبيًا مع معدل استقلاب مرتفع. يستخدم دماغ البالغين النموذجي ما يقرب من 120 جرامًا من الجلوكوز كل يوم. لأن خلايا الدماغ لا تستطيع تخزين الجلوكوز ، يجب توفير إمدادات ثابتة من مجرى الدم. خلال فترات الجوع المطول ، يمكن للدماغ أن يتحول إلى استخدام منتج تحلل الدهون (الكيتونات) كوقود.

تعتمد خلايا الدم الحمراء الناضجة أيضًا بشكل حصري على الجلوكوز كوقود لأن هذه الخلايا تفتقر إلى الآلية الداخلية لتوليد الطاقة من أي مصدر مغذٍ آخر. تشمل الخلايا الأخرى التي تعتمد بشكل شبه حصري على الجلوكوز لتوليد جزيئات ATP عالية الطاقة ما يلي:

  • عدسة العين
  • بعض خلايا الشبكية (نسيج استشعار الرؤية في مؤخرة العين)
  • خلايا الجزء الأعمق من الكلى

تأكل الخلايا العصبية الغلوتامات للبقاء على قيد الحياة

يُعتقد أن الخلايا العصبية تعتمد بشكل أساسي على الجلوكوز لتغذية عملية التمثيل الغذائي للميتوكوندريا. في هذا العدد ، Divakaruni et al. (2017. J. خلية بيول. https://doi.org/10.1083/jcb.201612067) تظهر أن الخلايا العصبية سعيدة أيضًا باستخدام الغلوتامات. عندما تستخدم الخلايا العصبية هذا الناقل العصبي ، ينخفض ​​تركيزه ، وبالتالي يحمي من الإجهاد الناجم عن السموم الناتج عن الغلوتامات.

الغلوتامات هو أكثر الناقلات العصبية الاستثارة وفرة ، ولكن الكثير منه يسبب السمية عن طريق الإفراط في تنشيط مستقبلات ما بعد المشبكي. عندما يتم تنشيط مستقبلات ما بعد المشبكي ، يرتفع تركيز الكالسيوم السيتوبلازمي بعد المشبكي ، مما يؤدي إلى تنشيط البروتياز والليباز والنوكليازات الداخلية ، مما يتسبب في تلف الخلايا وموت الخلايا. نظرًا للتأثيرات الواسعة لهذه العملية في العديد من الأمراض التنكسية العصبية والسكتة الدماغية ، فقد تركزت جهود كبيرة على ابتكار استراتيجيات لإزالة الغلوتامات من الشق المشبكي ، أو لمنع تنشيط المستقبلات ، أو للحد من ارتفاع الكالسيوم داخل الخلايا. في سلسلة من التجارب المثيرة باستخدام زراعة الخلايا المختبرية وشرائح الحصين الحادة ، ديفاكاروني وآخرون. لا تُظهر فقط أن الخلايا العصبية قادرة على التحول إلى التمثيل الغذائي للميتوكوندريا الذي يغذيها الغلوتامات ، ولكن أيضًا عند القيام بذلك ، يتم خفض تركيز هذا الحمض الأميني بشكل كافٍ بحيث يتم تجنب الإجهاد السام للإثارة.

يتضمن إنتاج الطاقة العصبية "الكتاب المدرسي" الكلاسيكي أكسدة الجلوكوز: يدخل البيروفات المنتج من الجلوكوز الميتوكوندريا لتغذية دورة TCA المؤكسدة. على عكس الخلايا العصبية ، من الثابت أن الخلايا غير العصبية تتكيف مع توافر المغذيات وتتحول من استخدام الجلوكوز إلى استخدام المغذيات البديلة ، بما في ذلك الأحماض الأمينية (Elia and Fendt ، 2016). ومع ذلك ، كان يُعتقد أن الخلايا العصبية تعتمد على الجلوكوز لتغذية إنتاج الطاقة (Bélanger et al. ، 2011) واستخدام الغلوتامات كناقل عصبي. العقيدة هي أن هناك تقسيم صارم للعمل (الشكل 1 أ). تنتج المحطات العصبية الغلوتامات من الجلوتامين الذي يدخل الخلايا العصبية من الخلايا الدبقية المحيطة التي تمتص الغلوتامات الزائدة من الشق المشبكي. في الخلايا غير العصبية ، يمكن أن يتأكسد كل من الجلوتامات والجلوتامين بسهولة لإنتاج الطاقة ، ولكن أليس هذا الأمر كذلك في الخلايا العصبية؟

Divakaruni et al. (2017) أعاد النظر في العقيدة القائلة بأن الخلايا العصبية تعتمد على الجلوكوز لتغذية عملية التمثيل الغذائي للميتوكوندريا عن طريق إجراء تحليلات تتبع 13 درجة مئوية. تسمح هذه المنهجية بتحديد مصير 13 مادة مغذية تحمل علامة C من خلال اتباع الكربون المسمى من خلال شبكة التمثيل الغذائي. اللافت للنظر ، وجدوا أنه حتى في الظروف الغنية بالجلوكوز ، تستخدم الخلايا العصبية مغذيات بديلة لإنتاج طاقة الميتوكوندريا ، مثل حمض أميني ليسين وبيتا هيدروكسي بوتيرات. بعد إثبات أن الخلايا العصبية قادرة على استخدام العناصر الغذائية البديلة في عملية التمثيل الغذائي للميتوكوندريا ، ديفاكاروني وآخرون. تساءل (2017) بعد ذلك عن كيفية استجابة الخلايا العصبية عند تثبيط دخول البيروفات إلى الميتوكوندريا ، مما يحول إلى حد كبير دون استخدام الجلوكوز. البيروفات هو المنتج الرئيسي للجلوكوز ويتم نقله إلى الميتوكوندريا عبر ناقل بيروفات الميتوكوندريا (MPC). يؤدي حظر هذا الناقل إلى استبعاد الجلوكوز وأي مصدر آخر للكربون حال للجلوكوز ، مثل اللاكتات ، كمواد مغذية لتغذية استقلاب الميتوكوندريا (Vacanti et al. ، 2014). كانت النتائج مفاجئة ، لأن تثبيط MPC لم يؤثر على إنتاج طاقة الميتوكوندريا ويبدو أن الخلايا العصبية تتحول بسلاسة إلى أكسدة الغلوتامات كبديل للجلوكوز (الشكل 1 ب). على الرغم من أن البيانات مقنعة في الخلايا العصبية في الثقافة ، إلا أن التأثيرات في شرائح دماغ الفئران كانت أقل وضوحًا. ومع ذلك ، مثل Divakaruni et al. (2017) شرح أن العديد من أنواع الخلايا الأخرى قد تخفي التأثيرات. ومع ذلك ، سيكون من المثير للاهتمام أيضًا اختبار هذه المرونة الأيضية في الجسم الحي عن طريق غرس 13 جلوتامات تحمل علامة C لتحديد استخدامها في الجسم الحي وعزل أنواع خلايا عصبية معينة من دماغ سليم. علاوة على ذلك ، سيكون من المثير للاهتمام التحقيق في العناصر الغذائية الأخرى بخلاف تلك التي اكتشفها Divakaruni et al. (2017) يمكن أن يحافظ على التمثيل الغذائي للميتوكوندريا من الخلايا العصبية.

قضية أخرى مثيرة للاهتمام أن Divakaruni et al. (2017) اللمس هو ميزة للخلايا العصبية للتبديل على وجه التحديد إلى الغلوتامات بدلاً من زيادة استخدامها ليسين أو هيدروكسي بوتيرات. كانت الركائزتان الأخيرتان معروفتين بالفعل على أنهما ركائز لإنتاج الطاقة في الخلايا العصبية ، ولكن على عكس البيروفات الذي يعيد تعبئة مستقلبات الميتوكوندريا عبر بيروفات كربوكسيلاز ، فإن استخدام الليوسين أو هيدروكسي بوتيرات يسمح فقط باستدامة إنتاج الطاقة (هاسيل وبراثي ، 2000). في المقابل ، يسمح الغلوتامات ، على غرار البيروفات ، بإنتاج الطاقة وإعادة تعبئة مستقلبات الميتوكوندريا. وهكذا ، عندما تتحول الخلايا العصبية إلى استخدام الغلوتامات ، فإنها تكون قادرة على إنتاج الطاقة وكذلك الحفاظ على إنتاج مستقلبات الميتوكوندريا. Divakaruni et al. (2017) أنه في حالة تأكسد الغلوتامات ، فإن كمية أقل من الغلوتامات ستكون متاحة لإطلاق الناقل العصبي. تمشيا مع هذه الفكرة ، عندما تم تثبيط MPC ، تم إطلاق كمية أقل من الجلوتامات بالفعل عند التحفيز العصبي. باستخدام تتبع النظائر ، كان الباحثون قادرين أيضًا على إظهار أن هذا الجلوتامات المنبعثة لها تركيبة متغيرة تتوافق مع تثبيط MPC وأكسدة الغلوتامات / الجلوتامين. يمكن أن يكون إطلاق الغلوتامات الأقل وقائيًا للإجهاد السام للإثارة الذي ينشأ عندما ينشط الغلوتامات مستقبلات ما بعد المشبكي. تمشيا مع هذا النموذج ، عندما كان Divakaruni et al. (2017) محاكاة الخلايا العصبية التي تم فيها منع دخول البيروفات في الميتوكوندريا ، لاحظوا موت خلايا أقل من الخلايا العصبية المحفزة التي لم يتم تثبيط MPC فيها. من منظور سريري ، سيكون من المثير للاهتمام اختبار ما إذا كان منع دخول البيروفات في الميتوكوندريا في الجسم الحي هو أيضًا وقائي في نماذج الأمراض التي تتميز بالإجهاد السام للإثارة.

يتم تجزئة الخلايا العصبية بشكل كبير وغالبًا ما توجد أجسام الخلايا على مسافات كبيرة من المحطات قبل المشبكية. هذا مثير للاهتمام لأن الغلوتامات يتم إطلاقه على وجه التحديد من الأطراف قبل المشبكية. بالنظر إلى أن التبديل الأيضي يحمي من سمية الغلوتامات ، على الأرجح لأنه يقلل من تركيز الغلوتامات ، يجب أن تكون هذه العملية على الأقل نشطة داخل أطراف ما قبل المشبكي أيضًا. التجارب التي أجراها Divakaruni وآخرون. (2017) لم يميز بعد ، ولكن موضوعًا مستقبليًا مثيرًا للبحث سيكون لفك ما إذا كانت هناك اختلافات في اللياقة الأيضية في جسم الخلية العصبية مقابل المحاور أو المشابك. المثير للاهتمام في هذا السياق هو النتائج السابقة التي تفيد بأن الوظيفة قبل المشبكية أثناء التحفيز المكثف تتطلب تحلل الجلوكوز المعتمد على الجلوكوز والنشر المصاحب لناقلات الجلوكوز في المشابك (Rangaraju et al.، 2014 Ashrafi et al.، 2017). علاوة على ذلك ، ترتبط إنزيمات حال السكر بالحويصلات المشبكية (Ikemoto et al. ، 2003) ، وفي أنواع معينة انيقة، يبدو أن إنزيمات حال السكر تنتقل أثناء النشاط لتشكيل مقصورة مخصصة ، "أيض حال للجلوكوز" (Jang et al. ، 2016). تشير هذه النتائج إلى أن المقصورات المشبكية يمكن أن تنظم وتحتاج إلى تحلل السكر استجابةً لنشاط الخلايا العصبية. أحد الاحتمالات هو أن الخلايا العصبية تحتاج إلى تحلل السكر أثناء نوبات التحفيز الحادة ، ولكن التبديل الأيضي قد يخدم الحاجة المزمنة للطاقة المستدامة وإمدادات المستقلبات. هناك حاجة لدراسات الفيزيولوجيا الكهربية الإضافية في سياق التبديل الأيضي الموصوف وفي سياق الحاجة إلى تحلل السكر بالإضافة إلى مزيد من الدراسات حول خصوصية مقصورة هذه العمليات. في النهاية ، ستساعد هذه الدراسات في فهم كيفية مساهمة كل من عمليات التمثيل الغذائي هذه في الطاقة ومتطلبات الأيض في المشبك ودورة الحويصلة المشبكية.

هناك دليل كبير على أن نشاط الخلايا العصبية يعزز وظيفة تحلل السكر والميتوكوندريا. سيكون من المثير للاهتمام تحديد ما إذا كانت الخلايا العصبية - على غرار الخلايا السرطانية (كريستين وآخرون ، 2016) - تستخدم التنظيم الأيضي ، وهو آلية تكيف سلبية ، للتبديل إلى ركائز الكربون الأخرى أو ما إذا كانت تمتلك آليات تتحكم في التحول الأيضي إلى نونجلوكوز ركائز. إذا فعلوا ، ما هي المحفزات؟ سيكون فهم مثل هذه المسارات والآليات التنظيمية أمرًا مهمًا لأنه من المحتمل أن يتم استهدافها لتقليل آثار الإجهاد السام للإثارة المتورط في العديد من الأمراض العصبية. على الأقل في سياق أشكال الصرع المقاومة للعلاج ، يبدو أن الوجبات الغذائية منخفضة الكربوهيدرات مفيدة (Giménez-Cassina et al. ، 2012). تتوافق مثل هذه الملاحظات مع فكرة أنه إذا تحولت الخلايا العصبية من استخدام الجلوكوز إلى مصادر الكربون البديلة مثل الجلوتامات ، فإن هذا يعد وقائيًا ، لكن الدليل القاطع غير موجود. ومع ذلك ، من الواضح أن التغيرات في التمثيل الغذائي في المجموعات العصبية في سياق المرض لها تأثير على نشاط الشبكة ومن المحتمل أيضًا على بقاء الخلايا العصبية. إن التحسين الإضافي في قياس الحالة الأيضية لفئات فرعية محددة ومحددة من الخلايا العصبية في الدماغ بالإضافة إلى التأثيرات الخاصة بالمقصورات ستؤدي بلا شك إلى مزيد من التبصر في آليات المرض وطرق معالجتها.


محتويات

مثل جميع البروتينات ، فإن ترتيب الأحماض الأمينية الفريد في التسلسل الأساسي لـ GLUT4 هو ما يسمح لها بنقل الجلوكوز عبر غشاء البلازما. بالإضافة إلى فينيل ألانين على الطرف N ، يُعتقد أن اثنين من بقايا الليوسين والزخارف الحمضية على طرف COOH يلعبان دورًا رئيسيًا في حركية الالتقام والإخراج الخلوي. [7]

تحرير بروتينات GLUT الأخرى

يوجد 14 نوعًا إجماليًا من بروتينات GLUT مقسمة إلى 3 فئات بناءً على أوجه التشابه في التسلسل. تتكون الفئة 1 من GLUT 1-4 و 14 ، وتحتوي الفئة 2 على GLUT 5 و 7 و 9 و 11 ، والفئة 3 بها GLUT 6 و 8 و 10 و 12 و 13.

على الرغم من وجود بعض الاختلافات في التسلسل بين جميع بروتينات GLUT ، إلا أنها تحتوي على بعض المكونات الهيكلية الأساسية. على سبيل المثال ، يتعرض كلا النهايتين N و C في بروتينات GLUT إلى سيتوبلازم الخلية ، وتحتوي جميعها على 12 مقطعًا عبر الغشاء. [8]

تحرير العضلات الهيكلية

في خلايا العضلات الهيكلية المخططة ، يمكن أن يزيد تركيز GLUT4 في غشاء البلازما نتيجة للتمرين أو تقلص العضلات.

أثناء التمرين ، يحتاج الجسم إلى تحويل الجلوكوز إلى ATP لاستخدامه كطاقة. مع انخفاض تركيزات G-6-P ، يصبح هيكسوكيناز أقل تثبيطًا ، وتكون مسارات التحلل السكري والأكسدة التي تجعل ATP قادرة على المضي قدمًا. وهذا يعني أيضًا أن خلايا العضلات قادرة على امتصاص المزيد من الجلوكوز حيث تنخفض تركيزاتها داخل الخلايا. من أجل زيادة مستويات الجلوكوز في الخلية ، فإن GLUT4 هو الناقل الأساسي المستخدم في هذا الانتشار الميسر. [10]

على الرغم من أن تقلصات العضلات تعمل بطريقة مماثلة وتؤدي أيضًا إلى انتقال GLUT4 إلى غشاء البلازما ، فإن عمليتي العضلات الهيكلية تحصلان على أشكال مختلفة من GLUT4 داخل الخلايا. تكون الحويصلات الحاملة GLUT4 إما إيجابية أو سلبية ، ويتم تجنيدها بواسطة محفزات مختلفة. يتم استخدام حويصلات GLUT4 إيجابية الترانسفيرين أثناء تقلص العضلات بينما يتم تنشيط الحويصلات السلبية الترانسفيرين عن طريق تحفيز الأنسولين وكذلك عن طريق التمرين. [11] [12]

تحرير عضلة القلب

تختلف عضلة القلب قليلاً عن عضلة الهيكل العظمي. في الراحة ، يفضلون استخدام الأحماض الدهنية كمصدر رئيسي للطاقة. مع زيادة النشاط وبدء الضخ بشكل أسرع ، تبدأ عضلات القلب في أكسدة الجلوكوز بمعدل أعلى. [13]

أظهر تحليل مستويات mRNA لـ GLUT1 و GLUT4 في عضلات القلب أن GLUT1 يلعب دورًا أكبر في عضلات القلب مما يلعبه في عضلات الهيكل العظمي. [14] ومع ذلك ، لا يزال يعتقد أن GLUT4 هو الناقل الأساسي للجلوكوز. [15]

كما هو الحال في الأنسجة الأخرى ، يستجيب GLUT4 أيضًا لإشارات الأنسولين ، ويتم نقله إلى غشاء البلازما لتسهيل انتشار الجلوكوز في الخلية. [16]

تحرير الأنسجة الدهنية

الأنسجة الدهنية ، المعروفة باسم الدهون ، [17] هي مستودع للطاقة من أجل الحفاظ على التوازن الأيضي. عندما يأخذ الجسم الطاقة على شكل جلوكوز ، يتم إنفاق بعضه ، ويتم تخزين الباقي كجليكوجين (بشكل أساسي في الكبد وخلايا العضلات) ، أو على شكل دهون ثلاثية في الأنسجة الدهنية. [18]

تبين أن عدم التوازن في تناول الجلوكوز وإنفاق الطاقة يؤدي إلى كل من تضخم الخلايا الدهنية وتضخم ، مما يؤدي إلى السمنة. [19] بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تؤدي الطفرات في جينات GLUT4 في الخلايا الشحمية أيضًا إلى زيادة تعبير GLUT4 في الخلايا الدهنية ، مما يسمح بزيادة امتصاص الجلوكوز وبالتالي تخزين المزيد من الدهون. إذا تم التعبير عن الجلوت 4 بشكل مفرط ، فيمكنه في الواقع تغيير توزيع المغذيات وإرسال الجلوكوز الزائد إلى الأنسجة الدهنية ، مما يؤدي إلى زيادة كتلة الأنسجة الدهنية. [19]

تحرير الأنسولين

يتم إطلاق الأنسولين من البنكرياس إلى مجرى الدم استجابةً لزيادة تركيز الجلوكوز في الدم. [20] يتم تخزين الأنسولين في خلايا بيتا في البنكرياس. عندما يرتبط الجلوكوز في الدم بمستقبلات الجلوكوز على غشاء خلية بيتا ، يتم بدء سلسلة إشارات داخل الخلية ينتج عنها الأنسولين المخزن في الحويصلات في هذه الخلايا ويتم إطلاقه في مجرى الدم. [٢١] تؤدي زيادة مستويات الأنسولين إلى امتصاص الخلايا للجلوكوز. يتم تخزين GLUT4 في الخلية في حويصلات النقل ، ويتم دمجه بسرعة في غشاء البلازما للخلية عندما يرتبط الأنسولين بمستقبلات الغشاء. [18]

في ظل ظروف انخفاض الأنسولين ، يتم عزل معظم GLUT4 في حويصلات داخل الخلايا في خلايا العضلات والدهون. عندما تندمج الحويصلات مع غشاء البلازما ، يتم إدخال ناقلات GLUT4 وتصبح متاحة لنقل الجلوكوز ، ويزداد امتصاص الجلوكوز. [22] تم تصميم فأرة مستقبلات الأنسولين العضلي المعدلة وراثيًا (MIRKO) لتكون غير حساسة لامتصاص الجلوكوز الناجم عن الأنسولين ، مما يعني أن GLUT4 غائب. ومع ذلك ، وجد أن الفئران المصابة بداء السكري أو ارتفاع السكر في الدم أثناء الصيام محصنة ضد الآثار السلبية لعدم الحساسية. [23]

آلية GLUT4 هي مثال على التأثير المتسلسل ، حيث يؤدي ربط الرابط الترابطي بمستقبلات الغشاء إلى تضخيم الإشارة ويسبب استجابة خلوية. في هذه الحالة ، يرتبط الأنسولين بمستقبلات الأنسولين في شكله الخافت وينشط مجال المستقبل التيروزين كيناز. يقوم المستقبل بعد ذلك بتجنيد ركيزة مستقبلات الأنسولين ، أو IRS-1 ، التي تربط إنزيم كيناز PI-3. يحول كيناز PI-3 دهون الغشاء PIP2 إلى PIP3. يتم التعرف على PIP3 على وجه التحديد بواسطة PKB (بروتين كيناز B) و PDK1 ، والتي يمكنها الفسفرة وتنشيط PKB. بمجرد الفسفرة ، يكون PKB في شكله النشط والفوسفوريلات TBC1D4 ، مما يثبط مجال تنشيط GTPase المرتبط بـ TBC1D4 ، مما يسمح لبروتين Rab بالتغيير من الناتج المحلي الإجمالي الخاص به إلى الحالة المرتبطة بـ GTP. يؤدي تثبيط مجال تنشيط GTPase إلى ترك البروتينات التالية في السلسلة في شكلها النشط ، ويحفز GLUT4 على التعبير عن غشاء البلازما. [24]

RAC1 هو عبارة عن GTPase يتم تنشيطه أيضًا بواسطة الأنسولين. يحفز Rac1 إعادة تنظيم الهيكل الخلوي للأكتين القشري [25] والذي يسمح بإدخال حويصلات GLUT4 في غشاء البلازما. [26] [27] لقد قلل فأر RAC1 خروج المغلوب من امتصاص الجلوكوز في أنسجة العضلات. [27]

تقوم الفئران غير المتجانسة من أجل GLUT4 بتطوير مقاومة الأنسولين في عضلاتها وكذلك مرض السكري. [28]

تحرير انقباض العضلات

يحفز تقلص العضلات خلايا العضلات على نقل مستقبلات GLUT4 إلى أسطحها. هذا صحيح بشكل خاص في عضلة القلب ، حيث يزيد الانقباض المستمر من معدل انتقال GLUT4 ولكن يتم ملاحظته بدرجة أقل في زيادة تقلص العضلات الهيكلية. [29] في العضلات الهيكلية ، تزيد تقلصات العضلات إزفاء GLUT4 عدة أضعاف ، [30] ومن المحتمل أن يتم تنظيم هذا بواسطة RAC1 [31] [32] وبروتين كيناز المنشط AMP. [33]

شد العضلات تحرير

يحفز تمدد العضلات أيضًا إزاحة GLUT4 وامتصاص الجلوكوز في عضلات القوارض عبر RAC1. [34]

لقد ثبت أن GLUT4 يتفاعل مع البروتين 6 المرتبط بالوفاة ، والمعروف أيضًا باسم Daxx. لقد ثبت أن Daxx ، الذي يستخدم لتنظيم موت الخلايا المبرمج ، يرتبط بـ GLUT4 في السيتوبلازم. تم إثبات أن مجالات UBX ، مثل تلك الموجودة في GLUT4 ، مرتبطة بالإشارة الأبوطوزية. [6] لذا فإن هذا التفاعل يساعد في نقل Daxx داخل الخلية. [35]

بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت التقارير الحديثة وجود جين GLUT4 في الجهاز العصبي المركزي مثل الحُصين. علاوة على ذلك ، يؤدي ضعف تهريب GLUT4 المحفز بالأنسولين في قرن آمون إلى انخفاض الأنشطة الأيضية واللدونة في الخلايا العصبية الحُصينية ، مما يؤدي إلى الاكتئاب مثل السلوك والخلل الوظيفي الإدراكي. [36] [37] [38]

انقر فوق الجينات والبروتينات والمستقلبات أدناه للربط بالمقالات المعنية. [§ 1]


السمنة تزعج تحكم الجهاز العصبي المركزي في استقلاب الجلوكوز المحيطي

تمت دراسة الميل المنخفض للجهاز العصبي المركزي للاستجابة للهرمونات أثناء السمنة على نطاق واسع لمقاومة الأنسولين واللبتين داخل دائرة الميلانوكورتين في منطقة ما تحت المهاد التي تم تحديدها بشكل أفضل 82،83،84. علاوة على ذلك ، في الجهاز العصبي المركزي ، يعد تنشيط العمليات الالتهابية حدثًا رئيسيًا في إظهار مقاومة الأنسولين المحيطية في الحيوانات البدينة 85،86. الإهانات الالتهابية للخلايا العصبية AgRP لها دور مهيمن في هذه العمليات 87 كتخفيف الاستجابة الالتهابية العصبية عن طريق حرمان الخلايا العصبية AgRP من مثبط العامل النووي kappa-B kinase 2 (IKK-β) الجين ، وهو محفز أساسي للاستجابة المناعية ، يحمي ضد السمنة وعدم تحمل الجلوكوز الجهازي من تغذية HFD 88. علاوة على ذلك ، فإن الإشارات الالتهابية المعتمدة على c-Jun N-kinase 1 و IKK-كافية لدفع مقاومة الليبتين أو الأنسولين العصبية والجهازية ، على التوالي ، حتى في حالة عدم وجود تغذية HFD عند تنشيطها بشكل أساسي في الخلايا العصبية AgRP 89. يكون ظهور التهاب المهاد سريعًا. Gliosis ، عملية الخلايا الدبقية في الجهاز العصبي المركزي التي تتفاعل وتتكاثر لصدمة أو إصابة (وهي سمة بارزة من الأمراض التنكسية العصبية) ، يمكن رؤية الخلايا العصبية AgRP المحيطة في غضون ثلاثة أيام وقبل أن يكون تراكم الدهون قابلاً للقياس في القوارض التي تواجه بشدة أ HFD 90. عززت هذه الملاحظات الفرضية القائلة بأن الالتهاب العصبي هو المحرك لتطور السمنة وليس نتيجة ثانوية لزيادة الوزن. يتناقص الدبق الناجم عن HFD تدريجيًا في القوارض 90،91 ، مما يدل على تحريض آلية حماية الأعصاب ، ولكن يتم تجاوز ذلك في النهاية حيث تستمر مقاومة اللبتين وحساسية الجلوكوز عند التغذية المزمنة لـ HFD ما لم يتم إيقاف النظام الغذائي غير الصحي 83. Similar signs of inflammation have been reported in obese humans from neuroradiologic assessments of gliosis 90 , and gliosis has recently been found to associate with higher BMI, fasting insulin and HOMA-IR (Homeostatic Model Assessment, a model to assess beta-cell function and insulin resistance) in obese humans. Insulin levels and HOMA-IR did not correlate with BMI in these investigations, suggesting a link between gliosis, pancreatic responses and insulin resistance unrelated to the degree of adiposity 92 . Recent observations offer evidence in support of a neuroprotective mechanism clearly linked to inflammatory signalling, characterized by similar temporal dynamics and kinetics as the onset and disappearance of HFD-induced gliosis 93 . Here, perivascular macrophages are recruited to the blood–brain barrier of the cerebral blood vessels when the brain is challenged with a HFD to limit central inflammation. Via local vascular endothelial growth factor production and increased expression of glucose transporters (GLUT-1), these events are believed to warrant cerebral glucose homeostasis during consumption of energy-dense foods 93 .

Despite the existences of mechanisms offering acute protection of neuronal function, the extent of the exposure to fatty food is a denominator for the magnitude of hypothalamic inflammation, as prolonged HFD feeding causes leptin and insulin resistance and disturbances in peripheral glucose homeostasis. To this end, non-neuronal cells other than astrocytes and immune cells associated to the cerebral blood vessels as described above are also involved. Evidence suggests that saturated fat can be sensed predominantly by mediobasal hypothalamic, intraparenchymal microglia 94 . Activating an inflammatory M1 cytokine response to the buildup of saturated fatty acids in microglia may set the stage for hypothalamic neuronal stress and reduced leptin responsiveness, which in turn may reduce peripheral insulin sensitivity. Understanding the pathomechanisms behind diet-induced neuroinflammation is thus of high priority in the field of metabolism research, as it has implications for our understanding of obesity and insulin resistance as well as a better comprehension of the neurological complications such as neuropathies, cognitive dysfunction and stroke associated with diabetes.


محتويات

GLUT1 was the first glucose transporter to be characterized. GLUT 1 is highly conserved. [1] GLUT 1 of humans and mice have 98% identity at the amino acid level. GLUT 1 is encoded by the SLC2 gene and is one of a family of 14 genes encoding GLUT proteins. [6]

ال SLC2A1 gene is located on the p arm of chromosome 1 in position 34.2 and has 10 exons spanning 33,802 base pairs. [3] The gene produces a 54.1 kDa protein composed of 492 amino acids. [7] [8] [9] [10] It is a multi-pass protein located in the cell membrane. [4] [5] This protein lacks a signal sequence its C-terminus, N-terminus, and the very hydrophilic domain in the protein's center are all predicted to lie on the cytoplasmic side of the cell membrane. [10] [1]

GLUT1 behaves as a Michaelis–Menten enzyme and contains 12 membrane-spanning alpha helices, each containing 20 amino acid residues. A helical wheel analysis shows that the membrane-spanning alpha-helices are amphipathic, with one side being polar and the other side hydrophobic. Six of these membrane-spanning helices are believed to bind together in the membrane to create a polar channel in the center through which glucose can traverse, with the hydrophobic regions on the outside of the channel adjacent to the fatty acid tails of the membrane. [ بحاجة لمصدر ]

Energy-yielding metabolism in erythrocytes depends on a constant supply of glucose from the blood plasma, where the glucose concentration is maintained at about 5mM. Glucose enters the erythrocyte by facilitated diffusion via a specific glucose transporter, at a rate of about 50,000 times greater than uncatalyzed transmembrane diffusion. The glucose transporter of erythrocytes (called GLUT1 to distinguish it from related glucose transporters in other tissues) is a type III integral protein with 12 hydrophobic segments, each of which is believed to form a membrane-spanning helix. The detailed structure of GLUT1 is not known yet, but one plausible model suggests that the side-by-side assembly of several helices produces a transmembrane channel lined with hydrophilic residues that can hydrogen-bond with glucose as it moves through the channel. [11]

GLUT1 is responsible for the low level of basal glucose uptake required to sustain respiration in all cells. Expression levels of GLUT1 in cell membranes are increased by reduced glucose levels and decreased by increased glucose levels. [ بحاجة لمصدر ]

GLUT1 is also a major receptor for uptake of Vitamin C as well as glucose, especially in non vitamin C producing mammals as part of an adaptation to compensate by participating in a Vitamin C recycling process. In mammals that do produce Vitamin C, GLUT4 is often expressed instead of GLUT1. [12]

GLUT1 expression occurs in almost all tissues, with the degree of expression typically correlating with the rate of cellular glucose metabolism. In the adult it is expressed at highest levels in erythrocytes and also in the endothelial cells of barrier tissues such as the blood–brain barrier. [13]

Mutations in the GLUT1 gene are responsible for GLUT1 deficiency or De Vivo disease, which is a rare autosomal dominant disorder. [14] This disease is characterized by a low cerebrospinal fluid glucose concentration (hypoglycorrhachia), a type of neuroglycopenia, which results from impaired glucose transport across the blood–brain barrier.

GLUT1 Deficiency Syndrome 1 Edit

Many mutations in the SLC2A1 gene, including LYS456TER, TYR449TER, LYS256VAL, ARG126HIS, ARG126LEU and GLY91ASP, have been shown to cause GLUT1 deficiency syndrome 1 (GLUT1DS1), a neurologic disorder showing wide phenotypic variability. This disease can be inherited in either an autosomal recessive or autosomal dominant manner. [10] The most severe 'classic' phenotype comprises infantile-onset epileptic encephalopathy associated with delayed development, acquired microcephaly, motor incoordination, and spasticity. Onset of seizures, usually characterized by apneic episodes, staring spells, and episodic eye movements, occurs within the first 4 months of life. Other paroxysmal findings include intermittent ataxia, confusion, lethargy, sleep disturbance, and headache. Varying degrees of cognitive impairment can occur, ranging from learning disabilities to severe mental retardation. [4] [5]

GLUT1 Deficiency Syndrome 2 Edit

Other mutations, like GLY314SER, ALA275THR, ASN34ILE, SER95ILE, ARG93TRP, ARG91TRP, a 3-bp insertion (TYR292) and a 12-bp deletion (1022_1033del) in exon 6, have been shown to cause GLUT1 deficiency syndrome 2 (GLUT1DS2), a clinically variable disorder characterized primarily by onset in childhood of paroxysmal exercise-induced dyskinesia. The dyskinesia involves transient abnormal involuntary movements, such as dystonia and choreoathetosis, induced by exercise or exertion, and affecting the exercised limbs. Some patients may also have epilepsy, most commonly childhood absence epilepsy. Mild mental retardation may also occur. In some patients involuntary exertion-induced dystonic, choreoathetotic, and ballistic movements may be associated with macrocytic hemolytic anemia. [4] [5] Inheritance of this disease is autosomal dominant. [10]

Idiopathic Generalized Epilepsy 12 Edit

Some mutations, particularly ASN411SER, ARG458TRP, ARG223PRO and ARG232CYS, have been shown to cause idiopathic generalized epilepsy 12 (EIG12), a disorder characterized by recurring generalized seizures in the absence of detectable brain lesions and/or metabolic abnormalities. Generalized seizures arise diffusely and simultaneously from both hemispheres of the brain. Seizure types include juvenile myoclonic seizures, absence seizures, and generalized tonic-clonic seizures. In some EIG12 patients seizures may remit with age. [4] [5] Inheritance of this disease is autosomal dominant. [10]

Dystonia 9 Edit

Another mutation, ARG212CYS, has been shown to cause Dystonia 9 (DYT9), an autosomal dominant neurologic disorder characterized by childhood onset of paroxysmal choreoathetosis and progressive spastic paraplegia. Most patients show some degree of cognitive impairment. Other variable features may include seizures, migraine headaches, and ataxia. [4] [5]

Stomatin-deficient Cryohydrocytosis Edit

Certain mutations, like GLY286ASP and a 3-bp deletion in ILE435/436, cause Stomatin-deficient cryohydrocytosis with neurologic defects (SDCHCN), a rare form of stomatocytosis characterized by episodic hemolytic anemia, cold-induced red cells cation leak, erratic hyperkalemia, neonatal hyperbilirubinemia, hepatosplenomegaly, cataracts, seizures, mental retardation, and movement disorder. [4] [5] Inheritance of this disease is autosomal dominant. [10]

Role as a Receptor for HTLV Edit

GLUT1 is also a receptor used by the HTLV virus to gain entry into target cells. [15]

Role as a Histochemical Marker for Hemangioma Edit

Glut1 has also been demonstrated as a powerful histochemical marker for hemangioma of infancy [16]

GLUT1 has been shown to interact with GIPC1. [17] It is found in a complex with ADD2 and DMTN and interacts (via C-terminus cytoplasmic region) with DMTN isoform 2. [18] It also interacts with SNX27 the interaction is required when endocytosed to prevent degradation in lysosomes and promote recycling to the plasma membrane. [19] This protein interacts with STOM. [20] It interacts with SGTA (via Gln-rich region) and has binary interactions with CREB3-2. [4] [5]

GLUT1 has two significant types in the brain: 45-kDa and 55-kDa. GLUT1 45-kDa is present in astroglia and neurons. GLUT1 55-kDa is present in the endothelial cells of the brain vasculature and is responsible for glucose transport across the blood-brain barrier its deficiency causes a low level of glucose in CSF (less than 60 mg/dl) which may elicit seizures in deficient individuals. [ بحاجة لمصدر ]

Recently a GLUT1 inhibitor DERL3 has been described and is often methylated in colorectal cancer. In this cancer, DERL3 methylations seem to mediate the Warburg effect. [21]

Fasentin is a small molecule inhibitor of the intracellular domain of GLUT1 preventing glucose uptake. [22]

Recently, a new more selective GLUT1 inhibitor, Bay-876, has been described. [23]

Click on genes, proteins and metabolites below to link to respective articles. [§ 1]


استنتاج

The significance of glucose transporters in biology is apparent as they are the gateways to one of the most important molecules of life, namely, glucose. Apart from its role in normal physiology, glucose is the central culprit in diseases such as DM mellitus. Concomittant with advances in DM therapeutics is the continuing search for innovative approaches for blood sugar control. The role(s) of glucose transporters will become more and more prominent as new antidiabetic drugs are approved and become available in the clincal setting. Drugs targeted against glucose transporters are also potential anticancer agents.


معلومات الكاتب

الانتماءات

Department of Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Shiga University of Medical Science, Otsu, Shiga, Japan

Miwako Katagi, Tomoya Terashima, Natsuko Ohashi, Yuki Nakae, Akane Yamada, Takahiko Nakagawa & Hideto Kojima

Department of Nephrology, Rakuwakai Otowa Hospital, Kyoto, Japan

Department of Internal Medicine, Shiga University of Medical Science, Otsu, Shiga, Japan

Itsuko Miyazawa & Hiroshi Maegawa

Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Shiga University of Medical Science, Otsu, Shiga, Japan

Junko Okano & Yoshihisa Suzuki

Department of Critical and Intensive Care Medicine, Shiga University of Medical Science, Otsu, Shiga, Japan


شاهد الفيديو: ماهو مصير السكر في الدم ما هي الطرق الخمسة Glucose Metabolism (كانون الثاني 2022).