معلومة

دور سبيرونولاكتون مع العوامل الأدرينالية في قصور القلب؟


أنا أدرس خطة علاج العوامل الأدرينالية لفشل القلب. ثم ، في المناقشة الجماعية ، تم تضمين سبيرونولاكتون. لكن لا يمكنني أن أفهم مدى ملاءمتها عند التفكير في العوامل الأدرينالية لعلاج قصور القلب. من المحتمل أنه تم ذكره فقط لأن العوامل الأدرينالية تستخدم عادة مع العلاج ABC (مضادات الصفيحات ، حاصرات بيتا ، ...). وهذا يشمل أيضًا مدرات البول.

سبيرونولاكتون مدر للبول وخافض للضغط. لكن لا أستطيع أن أفهم كيف يمكن للمرء أن يصنفها على أنها أدرينالية.

ما هو دور سبيرونولاكتون مع العوامل الأدرينالية في فشل القلب؟


يعمل سبيرونولاكتون من خلال آلية مختلفة عن الأدرينالية.

قلتم عن نهج ABC ، ​​"وهذا يشمل أيضًا مدرات البول." لهذا السبب تم تضمين سبيرونولاكتون.

سبيرونولاكتون هو مضاد دوائي محدد للألدوستيرون ، يعمل بشكل أساسي من خلال الارتباط التنافسي للمستقبلات في موقع تبادل الصوديوم والبوتاسيوم المعتمد على الألدوستيرون في النبيبات الكلوية الملتوية البعيدة. يتسبب سبيرونولاكتون في إفراز كميات متزايدة من الصوديوم والماء ، بينما يحتفظ بالبوتاسيوم. يعمل سبيرونولاكتون كمدر للبول وكدواء خافض للضغط من خلال هذه الآلية. يمكن إعطاؤه بمفرده أو مع عوامل مدرة للبول أخرى تعمل بشكل أقرب في النبيبات الكلوية. يتفاعل الألدوستيرون مع مستقبلات القشرانيات المعدنية السيتوبلازمية لتعزيز التعبير عن Na + و K + -ATPase وقناة Na المشاركة في نقل Na + K + في النبيبات البعيدة. يرتبط السبيرونولاكتون بمستقبلات القشرانيات المعدنية ، مما يعيق عمل الألدوستيرون على التعبير الجيني. الألدوستيرون هرمون. وظيفته الأساسية هي الاحتفاظ بالصوديوم والبوتاسيوم في الكلى.

يشير عدم وجود انخفاض في علامات الإنذار العصبي الصماوي ، النوربينفرين والبطين 1 ، إلى أن ترتبط التأثيرات المفيدة للسبيرونولاكتون بشكل أساسي بآليات مستقلة عن أنظمة الأدرينالية والبطانة. يؤكد هروب AII والألدوستيرون ، الذي ربما يعكس آليات التغذية المرتدة النشطة ، النشاط المحدد للسبيرونولاكتون على نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون ويدعم الفرضية القائلة بأن التأثيرات المفيدة للسبيرونولاكتون على تطور قصور القلب تتم بوساطة الحصار المفروض على مستقبلات الألدوستيرون.

بوبكيم
خصائص هرمونية عصبية مفيدة للسبيرونولاكتون في قصور القلب الاحتقاني الشديد: نتائج الدراسة البديلة للهرمونات العصبية RALES


الأهداف العلاجية لفشل القلب: ما بعد حصار نظام بيتا الأدرينالية ورينين أنجيوتنسين

يعتبر قصور القلب مشكلة صحية كبيرة وسببًا رئيسيًا للوفاة في الدول الغربية. أظهرت الأدلة المتزايدة تحسينات حديثة في العلاج الدوائي ، مثل العوامل المنظمة للمستقبلات ، في علاج قصور القلب ، ومع ذلك ، لا تزال معدلات الاعتلال والوفيات الناجمة عن قصور القلب مرتفعة. اقترحت دراسات أكثر حداثة وجود أهداف جزيئية إضافية لعلاج قصور القلب. تلعب العديد من الجزيئات الرئيسية في مسار إشارات مستقبلات بيتا الأدرينالية دورًا مهمًا في تطور قصور القلب ، ودعمت دراسات الفئران المعدلة وراثيًا الآثار المفيدة للتحكم في مثل هذه الجزيئات في قصور القلب. بالإضافة إلى ذلك ، قد تكون الجزيئات في نظام الرينين-أنجيوتنسين أو مسار إشارات الكالسيوم أهدافًا محتملة أيضًا لعلاج قصور القلب. في هذه المراجعة ، ركزنا على الآليات المفترضة الكامنة وراء الآثار المفيدة لتنظيم هذه الجزيئات على تطور قصور القلب بما في ذلك براءات الاختراع ذات الصلة بهذا الموضوع.


السيطرة على الوظيفة الأدرينالية في قصور القلب: التدخل العلاجي

يتميز قصور القلب المزمن بالنشاط الأدرينالي الزائد الذي ينذر بسوء التشخيص. أسباب زيادة النشاط الأدرينالي معقدة وغير مفهومة تمامًا. الأدلة الظرفية المتعلقة بزيادة النشاط بنتائج عكسية قوية ، ولكنها ليست قاطعة بعد.

في الحالات العادية ، يكون التحكم اللاإرادي في الدورة الدموية في الغالب تحت سيطرة المدخلات المثبطة للسمبثاوي من مستقبلات الضغط الشرياني والقلب الرئوي ، مع مدخلات صغيرة من مستقبلات العلاج الكيميائي والإثارة. في حالة قصور القلب ، يتم عكس الوضع ، مع فقدان المدخلات المقيدة من مستقبلات الضغط وزيادة المدخلات المثيرة ، مما يؤدي إلى زيادة النشاط الأدرينالي.

تشير الأدلة الظرفية التي تربط تنشيط الغدد الصم العصبية بالنتيجة السيئة إلى جانب النجاح السريري لتثبيط نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون منذ فترة طويلة إلى أن تثبيط النشاط الأدرينالي قد يكون مفيدًا في قصور القلب. هناك عدد من الطرق المحتملة لتحقيق ذلك. قد يؤدي تحسين علاج قصور القلب في حد ذاته إلى تقليل الدافع الودي. هناك تفاعل بين الأنجيوتنسين 2 والألدوستيرون والجهاز العصبي الودي ، وبالتالي فإن مضادات RAAS ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وسبيرونولاكتون يمكن أن تقلل مباشرة من التنشيط الودي. قد يقلل إعادة التأهيل بعد التمرين بالمثل من النشاط الودي.

في الآونة الأخيرة ، ثبت بشكل قاطع أن مضادات مستقبلات بيتا الأدرينالية تعمل على تحسين الأعراض وتقليل دخول المستشفى وزيادة البقاء على قيد الحياة. ومع ذلك ، فإن إثبات أن التخفيض المركزي للنشاط الودي مع عوامل مثل moxonidine يزيد من المراضة والوفيات يشير إلى أننا لا نفهم بشكل صحيح دور التنشيط الودي في الفيزيولوجيا المرضية لفشل القلب.


ما هي الإدارة الطبية المثلى لفشل القلب الإقفاري؟

من المحتمل أن يكون مرض القلب الإقفاري هو السبب الأكثر أهمية لفشل القلب. قد يستفيد جميع المرضى الذين يعانون من قصور القلب من العلاج المصمم لتأخير الخلل البطيني التدريجي وعدم انتظام ضربات القلب. المرضى الذين يعانون من قصور القلب بسبب مرض القلب الإقفاري قد يستفيدون من الناحية النظرية من العلاجات المصممة للتخفيف من نقص تروية الدم ومنع انسداد الشريان التاجي ومن إعادة تكوين الأوعية الدموية. ومع ذلك ، هناك القليل من الأدلة التي تثبت أن العلاجات الفعالة ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) وحاصرات بيتا ، لها تأثيرات مختلفة في المرضى الذين يعانون من قصور القلب مع أو بدون مرض الشريان التاجي. علاوة على ذلك ، لا يوجد دليل على أن العلاج الموجه تحديدًا لنقص تروية عضلة القلب ، سواء كان مصحوبًا بأعراض أم لا ، أو مرض الشريان التاجي يغير النتائج في مرضى قصور القلب. بعض العوامل ، مثل الأسبرين ، المصممة لتقليل مخاطر انسداد الشريان التاجي تبدو غير فعالة أو ضارة في مرضى قصور القلب. لا يوجد دليل ، حتى الآن ، على أن إعادة تكوين الأوعية الدموية يحسن التشخيص في المرضى الذين يعانون من قصور القلب ، حتى في المرضى الذين ثبت أن لديهم سباتًا شديدًا في عضلة القلب. في الأدلة الحالية ، يجب الاحتفاظ بإعادة تكوين الأوعية لتخفيف الذبحة الصدرية. تجري حاليًا تجارب معشاة ذات شواهد واسعة النطاق للتحقيق في دور العلاجات المحددة التي تستهدف متلازمات الشريان التاجي في المرضى الذين يعانون من قصور القلب. تبحث دراسة عيد الميلاد في تأثيرات الكارفيديلول في مجموعة كبيرة من المرضى الذين يعانون من أو بدون سبات عضلة القلب. تقارن دراسة WATCH فعالية الأسبرين وكلوبيدوجريل والوارفارين. تقوم دراسة HEART-UK بتقييم تأثير إعادة تكوين الأوعية الدموية على الوفيات في المرضى الذين يعانون من قصور القلب والسبات القلبي. تقوم الدراسات على نطاق أصغر حاليًا بتقييم سلامة وفعالية علاج الستاتين في مرضى قصور القلب. فقط عندما تُعرف نتائج هذه الدراسات وغيرها ، سيكون من الممكن التوصل إلى استنتاجات قاطعة حول ما إذا كان المرضى الذين يعانون من قصور القلب ومرض الشريان التاجي يجب أن يعاملوا بشكل مختلف عن المرضى الآخرين الذين يعانون من قصور القلب بسبب ضعف البطين الأيسر الانقباضي.


محتويات

يستخدم سبيرونولاكتون في المقام الأول لعلاج قصور القلب ، وحالات الوذمة مثل المتلازمة الكلوية أو الاستسقاء لدى الأشخاص المصابين بأمراض الكبد ، وارتفاع ضغط الدم الأساسي ، وانخفاض مستويات البوتاسيوم في الدم ، وفرط الألدوستيرونية الثانوي (كما يحدث مع تليف الكبد) ، ومتلازمة كون (فرط الألدوستيرونية الأولي) . الاستخدام الأكثر شيوعًا للسبيرونولاكتون هو علاج قصور القلب. [26] يعتبر سبيرونولاكتون بمفرده مدرّ بول ضعيفًا لأنه يستهدف بشكل أساسي النيفرون البعيد (النبيب الجامع) ، حيث يتم امتصاص كميات صغيرة فقط من الصوديوم ، ولكن يمكن دمجه مع مدرات البول الأخرى لزيادة الفعالية. تم وصف تصنيف سبيرونولاكتون على أنه "مدر للبول يحافظ على البوتاسيوم" على أنه عفا عليه الزمن. [27] يستخدم سبيرونولاكتون أيضًا لعلاج متلازمة بارتر نظرًا لقدرته على رفع مستويات البوتاسيوم. [28]

يحتوي سبيرونولاكتون على نشاط مضاد للأندروجين. لهذا السبب ، يتم استخدامه بشكل متكرر لعلاج مجموعة متنوعة من الأمراض الجلدية التي يلعب فيها الأندروجينات دورًا. بعض هذه الاستخدامات تشمل حب الشباب ، الزهم ، الشعرانية ، وتساقط الشعر النمطي لدى النساء. [29] سبيرونولاكتون هو الدواء الأكثر استخدامًا في علاج الشعرانية في الولايات المتحدة. [30] الجرعات العالية من سبيرونولاكتون ، اللازمة للتأثيرات المضادة للأندروجين بشكل كبير ، لا ينصح بها للرجال بسبب ارتفاع مخاطر التأنيث والآثار الجانبية الأخرى. يستخدم سبيرونولاكتون أيضًا بشكل شائع لعلاج أعراض فرط الأندروجين ، مثل متلازمة تكيس المبايض لدى النساء. [31]

تحرير فشل القلب

بينما تظل مدرات البول العروية هي الخط الأول لمعظم الأشخاص الذين يعانون من قصور القلب ، فقد أظهر السبيرونولاكتون أنه يقلل من معدلات المراضة والوفيات في العديد من الدراسات ويظل عاملًا مهمًا لعلاج احتباس السوائل والوذمة وأعراض قصور القلب. التوصيات الحالية الصادرة عن جمعية القلب الأمريكية هي استخدام السبيرونولاكتون في المرضى الذين يعانون من قصور القلب من الفئة II-IV من NYHA والذين لديهم نسبة طرد للبطين الأيسر أقل من 35٪. [32]

في تقييم عشوائي درس الأشخاص الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني الشديد ، وجد أن الأشخاص الذين عولجوا بسبيرونولاكتون لديهم خطر نسبي للوفاة بنسبة 0.70 أو انخفاض إجمالي للمخاطر النسبية بنسبة 30 ٪ مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي ، مما يشير إلى فائدة كبيرة في الوفاة والمراضة من الدواء. كان لدى الأشخاص في ذراع التدخل أيضًا أعراض أقل لفشل القلب وتم نقلهم إلى المستشفى بشكل أقل. [33] وبالمثل ، فقد أظهر فائدة ويوصى به للمرضى الذين عانوا مؤخرًا من نوبة قلبية ولديهم جزء طرد أقل من 40٪ ، والذين ظهرت عليهم أعراض تتفق مع قصور القلب ، أو لديهم تاريخ من مرض السكري. يجب اعتبار سبيرونولاكتون عاملًا إضافيًا جيدًا ، خاصةً في المرضى "الذين لم يتم تحسينهم بعد على مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات بيتا". [32] من الجدير بالذكر أن دراسة حديثة عشوائية مزدوجة التعمية للسبيرونولاكتون في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المصحوب بأعراض مع كسر طرد "محفوظ" (أي & gt45٪) لم تجد انخفاضًا في الوفيات الناجمة عن أحداث القلب والأوعية الدموية أو توقف القلب أو الاستشفاء عند استخدام سبيرونولاكتون تم مقارنة الدواء الوهمي. [34]

يوصى بأخذ بدائل سبيرونولاكتون في الاعتبار إذا كان الكرياتينين في الدم أكبر من 2.5 مجم / ديسيلتر (221 ميكرولتر / لتر) في الذكور أو أكبر من 2 مجم / ديسيلتر (176.8 ميكرو مول / لتر) في الإناث ، إذا كان معدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مل / دقيقة أو مع مصل البوتاسيوم أكبر من 5.0 ملي مكافئ / لتر بالنظر إلى احتمالية الأحداث الضائرة المفصلة في مكان آخر في هذه المقالة. يجب تعديل الجرعات وفقًا لدرجة وظائف الكلى أيضًا. [32]

وفقًا لمراجعة منهجية ، في قصور القلب مع الكسر القذفي المحفوظ ، لم يحسن العلاج بالسبيرونولاكتون نتائج المرضى. يعتمد هذا على تجربة TOPCAT التي فحصت هذه المشكلة ، والتي وجدت أن من عولجوا بالدواء الوهمي لديهم 20.4 ٪ من النتائج السلبية مقابل 18.6 ٪ من النتائج السلبية مع سبيرونولاكتون. ومع ذلك ، نظرًا لأن القيمة الاحتمالية للدراسة كانت 0.14 ، وكانت نسبة المخاطر غير المعدلة 0.89 مع فاصل ثقة 95٪ من 0.77 إلى 1.04 ، فقد تم تحديد أن النتيجة ليس لها دلالة إحصائية. ومن هنا جاءت النتيجة أن نتائج المرضى لا تتحسن باستخدام سبيرونولاكتون. [35] في الآونة الأخيرة ، عندما تم تحليل عينات الدم من 366 مريضًا في دراسة TOPCAT بحثًا عن وجود الكانرينون (مستقلب نشط من سبيرونولاكتون) ، كانت 30٪ من عينات الدم من روسيا تفتقر إلى بقايا الكانرينون التي يمكن اكتشافها. أدى ذلك إلى استنتاج مفاده أن نتائج تجربة TOPCAT في روسيا لا تعكس التجربة السريرية الفعلية مع سبيرونولاكتون في المرضى الذين يعانون من كسر طرد محفوظ. [36] نتائج دراسة TOPCAT تعتبر الآن باطلة. يقوم الباحث الرئيسي في الدراسة وأخصائيي أمراض القلب البارزون الآخرون الآن بتقديم المشورة للأطباء الذين يعالجون قصور القلب بالجزء القذفي المحفوظ للنظر في وصف سبيرونولاكتون بنتائج معلقة لتجربتين متعددتي المراكز للأدوية الأحدث. [37]

بسبب خصائصه المضادة للأندروجين ، يمكن أن يسبب سبيرونولاكتون تأثيرات مرتبطة بانخفاض مستويات الأندروجين وقصور الغدد التناسلية عند الذكور. لهذا السبب ، لا يتم وصف سبيرونولاكتون للرجال لمدة أطول من فترة زمنية قصيرة ، على سبيل المثال ، للتفاقم الحاد لفشل القلب. تمت الموافقة على دواء أحدث ، إبليرينون ، من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج قصور القلب ، ويفتقر إلى التأثيرات المضادة للأندروجين من سبيرونولاكتون. على هذا النحو ، فهو أكثر ملاءمة للرجال الذين يتم اختيار الأدوية طويلة الأجل لهم. ومع ذلك ، قد لا يكون إبليرينون فعالًا مثل سبيرونولاكتون أو دواء كانرينون المرتبط به في تقليل الوفيات الناجمة عن قصور القلب. [38]

عادة لا تظهر الفوائد السريرية للسبيرونولاكتون كمدر للبول إلا بعد 2-3 أيام من بدء الجرعات. وبالمثل ، قد لا يظهر التأثير الأقصى الخافض للضغط لمدة 2-3 أسابيع. [ هناك حاجة إلى الاقتباس الطبي ]

على عكس بعض مدرات البول الأخرى ، يجب استخدام مكملات البوتاسيوم ليس يتم تناوله أثناء تناول سبيرونولاكتون ، لأن هذا قد يسبب ارتفاعات خطيرة في مستويات البوتاسيوم في الدم مما يؤدي إلى فرط بوتاسيوم الدم وإيقاعات القلب غير الطبيعية المميتة. [ هناك حاجة إلى الاقتباس الطبي ]

ارتفاع ضغط الدم

حوالي 1 من كل 100 شخص يعانون من ارتفاع ضغط الدم لديهم مستويات مرتفعة من الألدوستيرون لدى هؤلاء الأشخاص ، وقد يتجاوز التأثير الخافض للضغط للسبيرونولاكتون تأثير الأنظمة المركبة المعقدة من مضادات ارتفاع ضغط الدم الأخرى لأنه يستهدف السبب الرئيسي لارتفاع ضغط الدم. ومع ذلك ، وجدت مراجعة كوكرين آثارًا ضائرة عند تناول جرعات عالية وتأثير ضئيل على ضغط الدم عند الجرعات المنخفضة لدى غالبية الأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم. [39] لا يوجد دليل على نتائج موجهة نحو الشخص في أي جرعة في هذه المجموعة. [39]

تحرير شروط الجلد والشعر

تلعب الأندروجينات مثل التستوستيرون و DHT دورًا مهمًا في التسبب في عدد من الأمراض الجلدية بما في ذلك البشرة الدهنية وحب الشباب والإسهال والشعرانية (نمو شعر الوجه / الجسم المفرط عند النساء) وتساقط الشعر عند الذكور (الصلع الأندروجيني). [40] [41] لإثبات ذلك ، فإن النساء المصابات بمتلازمة حساسية الأندروجين الكاملة (CAIS) لا ينتجن الزهم أو يصبن بحب الشباب ولديهن القليل من شعر الجسم أو العانة أو الإبط أو معدومة. [42] [43] علاوة على ذلك ، الرجال الذين يعانون من نقص 5α-reductase الخلقي من النوع الثاني ، 5α-reductase كونه إنزيم يقوي بشكل كبير التأثيرات الأندروجينية لهرمون التستوستيرون في الجلد ، لديهم القليل من حب الشباب ، شعر الوجه الهزيل ، شعر الجسم المنخفض ، وورد أنه لا توجد حالات لتساقط الشعر من النمط الذكوري. [44] [45] [46] [47] [48] على العكس من ذلك ، فرط الأندروجين عند النساء ، على سبيل المثال بسبب متلازمة المبيض المتعدد الكيسات (PCOS) أو تضخم الغدة الكظرية الخلقي (CAH) ، يرتبط عادةً بحب الشباب والشعرانية بالإضافة إلى التحفيز (الذكورة) بشكل عام. [40] وفقًا لما سبق ، فإن مضادات الأندروجين فعالة للغاية في علاج حالات الجلد والشعر التي تعتمد على الأندروجين. [49] [50]

بسبب النشاط المضاد للأندروجين للسبيرونولاكتون ، يمكن أن يكون فعالًا جدًا في علاج حب الشباب عند النساء. [51] بالإضافة إلى ذلك ، يعمل السبيرونولاكتون على تقليل الزيت الذي يتم إنتاجه بشكل طبيعي في الجلد ويمكن استخدامه لعلاج البشرة الدهنية. [52] [53] [41] على الرغم من أنه ليس الغرض الأساسي المقصود من الدواء ، فقد تم اكتشاف قدرة سبيرونولاكتون على أن يكون مفيدًا في مشاكل الجلد وحالات حب الشباب ليكون أحد الآثار الجانبية المفيدة وقد حقق نجاحًا كبيرًا. [52] [53] في كثير من الأحيان ، بالنسبة للنساء اللواتي يعالجن حب الشباب ، يتم وصف سبيرونولاكتون مع حبوب منع الحمل. [52] [53] وقد لوحظت نتائج إيجابية في الاقتران بين هذين الدواءين ، على الرغم من أن هذه النتائج قد لا تظهر لمدة تصل إلى ثلاثة أشهر. [52] [53] تم الإبلاغ عن أن سبيرونولاكتون يؤدي إلى تحسن بنسبة 50 إلى 100٪ في حب الشباب بجرعات عالية بما فيه الكفاية. [54] تتطلب الاستجابة للعلاج بشكل عام من شهر إلى ثلاثة أشهر في حالة حب الشباب وما يصل إلى 6 أشهر في حالة الشعرانية. [54] العلاج المستمر مطلوب بشكل عام لتجنب انتكاس الأعراض. [54] يشيع استخدام السبيرونولاكتون في علاج الشعرانية عند النساء ، ويعتبر من مضادات الأندروجين من الدرجة الأولى لهذا الاستطباب. [55] يمكن استخدام سبيرونولاكتون في علاج تساقط الشعر الأنثوي (تساقط شعر فروة الرأس النمطي عند النساء). [56] هناك أدلة أولية منخفضة الجودة تدعم استخدامها لهذا المؤشر. [57] على الرغم من فعاليته على ما يبدو ، إلا أنه ليست كل حالات تساقط الشعر الأنثوي تعتمد على الأندروجينات. [58]

مضادات الأندروجين مثل سبيرونولاكتون هي مواد مسخية خاصة بالذكور يمكنها تأنيث الأجنة الذكور بسبب آثارها المضادة للأندروجين. [49] [59] [60] لهذا السبب ، يوصى باستخدام مضادات الأندروجين فقط لعلاج النساء في سن الإنجاب بالتزامن مع وسائل منع الحمل المناسبة. [49] [59] [60] موانع الحمل الفموية ، التي تحتوي على الإستروجين والبروجستين ، تستخدم عادة لهذا الغرض. [49] علاوة على ذلك ، فإن موانع الحمل الفموية نفسها هي مضادات الأندروجين الوظيفية وهي فعالة بشكل مستقل في علاج حالات الجلد والشعر التي تعتمد على الأندروجين ، وبالتالي يمكن أن تزيد بشكل كبير من فعالية مضادات الأندروجين في علاج مثل هذه الحالات. [49] [61]

لا يستخدم سبيرونولاكتون بشكل عام عند الرجال لعلاج الأمراض الجلدية التي تعتمد على الأندروجين بسبب آثاره الجانبية المؤنثة ، ولكنه فعال لمثل هذه المؤشرات لدى الرجال بالمثل. [56] كمثال ، تم الإبلاغ عن سبيرونولاكتون لتقليل أعراض حب الشباب عند الذكور. [62] مثال إضافي هو فائدة سبيرونولاكتون كمضاد للأندروجين لدى النساء المتحولات جنسيًا. [63] [64] [65]

تم العثور على سبيرونولاكتون الموضعي ليكون فعالًا في علاج حب الشباب أيضًا. [66] نتيجة لذلك ، أصبحت المستحضرات الصيدلانية الموضعية التي تحتوي على 2٪ أو 5٪ من كريم سبيرونولاكتون متاحة في إيطاليا لعلاج حب الشباب والشعرانية في أوائل التسعينيات. [67] [68] تم إيقاف المنتجات في عام 2006 عندما أضيفت الكريمات إلى قائمة المواد المنشطة بقرار من وزارة الصحة في ذلك العام. [68]

تحرير المقارنة

يبدو أن كل من سبيرونولاكتون ومثبط اختزال 5α فيناسترايد ومضاد الأندروجين فلوتاميد لهما نفس الفعالية في علاج الشعرانية. [55] [69] [70] ومع ذلك ، فقد وجدت بعض الأبحاث السريرية أن فعالية سبيرونولاكتون للشعرانية أكبر من فعالية فيناسترايد ولكنها أقل من فلوتاميد. [55] يعتبر الجمع بين سبيرونولاكتون والفيناسترايد أكثر فاعلية من أي منهما بمفرده في علاج الشعرانية ، كما أن الجمع بين سبيرونولاكتون وحبوب منع الحمل يكون أكثر فاعلية من حبوب منع الحمل وحدها. [55] أظهرت إحدى الدراسات أن السبيرونولاكتون أو أسيتات سيبروتيرون المضاد للأندروجين مع حبوب منع الحمل لهما فعالية مكافئة في علاج الشعرانية. [55] يعتبر السبيرونولاكتون علاجًا من الدرجة الأولى لعلاج الشعرانية ، ويعتبر فيناسترايد ومضاد الأندروجين أسيتات سيبروتيرون من علاجات الخط الثاني ، ولم يعد الفلوتاميد موصى به لعلاج الشعرانية بسبب مخاوف سمية الكبد. [55] مضاد الأندروجين بيكالوتاميد هو خيار بديل للفلوتاميد مع تحسين السلامة. [71] [72]

يبدو أن الجمع بين سبيرونولاكتون وحبوب منع الحمل في علاج حب الشباب له فعالية مماثلة لحبوب منع الحمل وحدها ومزيج من حبوب منع الحمل مع أسيتات سيبروتيرون أو فلوتاميد أو فيناسترايد. [52] ومع ذلك ، فقد استند هذا إلى أدلة ذات جودة منخفضة إلى منخفضة للغاية. [52] قد يكون سبيرونولاكتون أكثر فاعلية من حبوب منع الحمل في علاج حب الشباب ، وقد يكون للجمع بين سبيرونولاكتون وحبوب منع الحمل فعالية أكبر في علاج حب الشباب من أي منهما بمفرده. [73] بالإضافة إلى ذلك ، وجدت بعض الأبحاث السريرية أن الفلوتاميد أكثر فعالية من سبيرونولاكتون في علاج حب الشباب. [52] في إحدى الدراسات ، قلل الفلوتاميد من درجات حب الشباب بنسبة 80٪ في غضون 3 أشهر ، بينما قلل سبيرونولاكتون الأعراض بنسبة 40٪ فقط في نفس الفترة الزمنية. [74] [75] [76] ومع ذلك ، فإن استخدام الفلوتاميد لعلاج حب الشباب محدود بسبب تسمم الكبد. [77] [78] [79] [80] يعتبر بيكالوتاميد بديلاً محتملاً للفلوتاميد لعلاج حب الشباب أيضًا. [81] [82] يمكن اعتبار سبيرونولاكتون كعلاج من الدرجة الأولى لعلاج حب الشباب لدى أولئك الذين فشلوا في العلاجات القياسية الأخرى مثل العلاجات الموضعية وفي ظل ظروف أخرى معينة ، على الرغم من أن هذا مثير للجدل بسبب الآثار الجانبية للسبيرونولاكتون وتشوهه . [73] [50]

لا توجد أدلة إكلينيكية كافية لمقارنة فعالية سبيرونولاكتون بمضادات الأندروجين الأخرى لتساقط الشعر الأنثوي. [83] يبدو أن فعالية سبيرونولاكتون في علاج كل من حب الشباب والشعرانية تعتمد على الجرعة ، حيث تكون الجرعات العالية أكثر فعالية من الجرعات الأقل. [73] [84] [85] ومع ذلك ، فإن الجرعات العالية لها أيضًا آثار جانبية أكبر ، مثل عدم انتظام الدورة الشهرية. [52]

العلاج بهرمون المتحولين جنسيا

كثيرا ما يستخدم سبيرونولاكتون كعنصر من مكونات العلاج الهرموني المؤنث في النساء المتحولات جنسيا ، وخاصة في الولايات المتحدة (حيث لا يتوفر أسيتات سيبروتيرون) ، عادة بالإضافة إلى هرمون الاستروجين. [63] [64] [65] تشمل التأثيرات السريرية الأخرى انخفاض شعر الجسم ذي النمط الذكوري ، وتحفيز نمو الثدي ، والتأنيث بشكل عام ، وعدم الانتصاب التلقائي. [٦٥] لم تتم الموافقة على الدواء لاستخدامه كمضاد للأندروجين من قبل إدارة الغذاء والدواء بدلاً من ذلك ، يتم استخدامه خارج التسمية لمثل هذه الأغراض. [86]

جرعات وأشكال تحرير

يستخدم سبيرونولاكتون عادةً بجرعة منخفضة من 25 إلى 50 مجم / يوم في علاج قصور القلب ، [87] [88] [89] [90] بينما يستخدم بجرعات منخفضة إلى عالية من 25 إلى 200 مجم / يوم في علاج ارتفاع ضغط الدم الأساسي ، [87] [90] وبجرعات عالية من 100 إلى 400 ملغ / يوم لفرط الألدوستيرونية والاستسقاء بسبب تليف الكبد. [91] [92] [93] [94] عادة ما يستخدم الدواء بجرعات عالية من 100 إلى 200 ملغ / يوم في علاج حالات الجلد والشعر لدى النساء ، [95] [96] [97] [98] [99] وبجرعات عالية من 100 إلى 400 ملغ / يوم في العلاج الهرموني المؤنث للنساء المتحولات جنسياً. [100] [101] [102]

يتوفر سبيرونولاكتون على شكل أقراص (25 مجم ، 50 مجم ، 100 مجم من العلامة التجارية Aldactone ، وغيرها) ومعلقات (25 مجم / 5 مل الاسم التجاري CaroSpir) للاستخدام عن طريق الفم. [103] [104] [105] [106] [107] تم تسويقه أيضًا في شكل 2٪ و 5٪ كريم موضعي في إيطاليا لعلاج حب الشباب والشعرانية تحت الاسم التجاري Spiroderm ، ولكن هذا المنتج هو لم يعد متاح. [5] [108] يتوفر الدواء أيضًا مع أدوية أخرى ، مثل هيدروكلوروثيازيد (الاسم التجاري Aldactazide ، وأدوية أخرى). [107] [109] سبيرونولاكتون لديه قابلية ضعيفة للذوبان في الماء ، ولهذا السبب ، تم تطوير تركيبات عن طريق الفم والموضعية فقط ، ولم يتم استخدام طرق أخرى للإعطاء مثل الحقن في الوريد. [6] مضاد القشرانيات المعدنية الوحيد المتاح كحل للاستخدام بالحقن هو دواء كانرينوات البوتاسيوم المرتبط به. [110]

تشمل موانع استخدام السبيرونولاكتون فرط بوتاسيوم الدم (مستويات عالية من البوتاسيوم) ، وأمراض الكلى الحادة والمرحلة النهائية (بسبب ارتفاع مخاطر فرط بوتاسيوم الدم ، باستثناء احتمال وجود غسيل الكلى) ، ومرض أديسون (قصور الغدة الكظرية وانخفاض مستويات الألدوستيرون) ، وما يصاحب ذلك من استخدام الإيبليرينون. [111] [112] كما يجب استخدامه بحذر عند الأشخاص الذين يعانون من بعض الاضطرابات العصبية ، أو عدم إنتاج البول ، أو إصابة الكلى الحادة ، أو ضعف كبير في وظيفة إفراز الكلى مع خطر الإصابة بفرط بوتاسيوم الدم. [111]

أحد الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للسبيرونولاكتون هو التبول المتكرر. تشمل الآثار الجانبية العامة الأخرى الجفاف ، ونقص صوديوم الدم (انخفاض مستويات الصوديوم) ، وانخفاض ضغط الدم الخفيف (انخفاض ضغط الدم) ، [74] ترنح (عدم تناسق العضلات) ، والنعاس ، والدوخة ، [74] جفاف الجلد ، والطفح الجلدي. بسبب نشاطه المضاد للأندروجين ، يمكن أن يسبب سبيرونولاكتون ، عند الرجال ، إيلامًا في الثدي ، وتثديًا (نمو الثدي) ، وتأنيثًا بشكل عام ، وإزالة الذكورة ، بالإضافة إلى الضعف الجنسي بما في ذلك فقدان الرغبة الجنسية وضعف الانتصاب ، على الرغم من أن هذه الآثار الجانبية عادة ما تقتصر على جرعات عالية من سبيرونولاكتون. [113] عند تناول جرعات عالية جدًا (400 مجم / يوم) ، ارتبط السبيرونولاكتون أيضًا بضمور الخصية وانخفاض الخصوبة بشكل عكسي ، بما في ذلك تشوهات السائل المنوي مثل انخفاض عدد الحيوانات المنوية والحركة لدى الرجال. [114] [115] ومع ذلك ، نادرًا ما تستخدم مثل هذه الجرعات من السبيرونولاكتون سريريًا. [115] في النساء ، يمكن أن يسبب سبيرونولاكتون اضطرابات الدورة الشهرية ، وألم الثدي ، وتضخم الثدي. [29] [52] [95] بصرف النظر عن هذه الآثار الضارة ، فإن الآثار الجانبية للسبيرونولاكتون في النساء اللواتي يتناولن جرعات عالية ضئيلة للغاية ، ويمكن تحملها جيدًا. [52] [74] [116]

أهم الآثار الجانبية المحتملة للسبيرونولاكتون هو فرط بوتاسيوم الدم (مستويات عالية من البوتاسيوم) ، والتي في الحالات الشديدة ، يمكن أن تكون مهددة للحياة. [111] فرط بوتاسيوم الدم لدى هؤلاء الأشخاص يمكن أن يظهر على شكل حماض أيضي غير فجوة الأنيون. [111] تم الإبلاغ عن أن إضافة سبيرونولاكتون إلى مدرات البول العروية في مرضى قصور القلب كان مرتبطًا بزيادة خطر الإصابة بفرط بوتاسيوم الدم وإصابة الكلى الحادة (AKI). [117] قد يعرض السبيرونولاكتون الأشخاص لخطر متزايد للإصابة بمشاكل الجهاز الهضمي مثل الغثيان والقيء والإسهال والتشنج والتهاب المعدة. [111] [118] بالإضافة إلى ذلك ، كانت هناك بعض الأدلة التي تشير إلى وجود علاقة بين استخدام الدواء والنزيف من المعدة والاثني عشر ، [111] على الرغم من عدم وجود علاقة سببية بين الاثنين. [119] كما أن السبيرونولاكتون مثبط للمناعة في علاج الساركويد. [120]

تعتمد معظم الآثار الجانبية للسبيرونولاكتون على الجرعة. [51] الجرعات المنخفضة من السبيرونولاكتون جيد التحمل بشكل عام. [51] حتى الجرعات العالية من سبيرونولاكتون ، مثل 100 مجم / يوم ، يمكن تحملها جيدًا لدى معظم الأفراد. [51] تشمل الآثار الجانبية المرتبطة بالجرعة من سبيرونولاكتون عدم انتظام الدورة الشهرية ، وألم الثدي وتضخمه ، وانخفاض ضغط الدم الانتصابي ، وفرط بوتاسيوم الدم. [51] عادة ما تكون الآثار الجانبية للسبيرونولاكتون خفيفة ونادراً ما تؤدي إلى التوقف عن تناوله. [51]

تحرير مستويات البوتاسيوم العالية

يمكن أن يسبب سبيرونولاكتون فرط بوتاسيوم الدم ، أو ارتفاع مستويات البوتاسيوم في الدم. [115] نادرًا ما يكون هذا مميتًا. [١١٥] من الأشخاص المصابين بأمراض القلب الذين يصفون جرعات نموذجية من سبيرونولاكتون ، يصاب 10 إلى 15٪ بدرجة معينة من فرط بوتاسيوم الدم ، و 6٪ يصابون بفرط بوتاسيوم الدم الشديد. [115] عند تناول جرعة أعلى ، لوحظ معدل فرط بوتاسيوم الدم بنسبة 24٪. [121] حدثت زيادة مفاجئة وكبيرة في معدل الاستشفاء بسبب فرط بوتاسيوم الدم من 0.2٪ إلى 11٪ وفي معدل الوفاة بسبب فرط بوتاسيوم الدم من 0.3 لكل 1000 إلى 2.0 لكل 1000 بين أوائل 1994 وأواخر عام 2001. ارتفاع موازٍ في عدد الوصفات الطبية المكتوبة لسبيرونولاكتون عند نشر دراسة تقييم Aldactone العشوائية (RALES) في يوليو 1999. [115] [121] [122] [26] ومع ذلك ، فشلت دراسة سكانية أخرى في اسكتلندا في تكرارها هذه النتائج. [123] [124] يكون خطر فرط بوتاسيوم الدم مع سبيرونولاكتون أكبر عند كبار السن ، لدى الأشخاص المصابين بقصور كلوي (على سبيل المثال ، بسبب مرض الكلى المزمن أو اعتلال الكلية السكري) ، في الأشخاص الذين يتناولون بعض الأدوية الأخرى (بما في ذلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومستقبلات الأنجيوتنسين 2 حاصرات ، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية ، ومكملات البوتاسيوم) ، وبجرعات أعلى من سبيرونولاكتون. [115] [26]

على الرغم من أن السبيرونولاكتون يشكل خطرًا مهمًا للإصابة بفرط بوتاسيوم الدم لدى كبار السن ، في أولئك الذين يعانون من أمراض الكلى أو القلب والأوعية الدموية ، و / أو في أولئك الذين يتناولون الأدوية أو المكملات الغذائية التي تزيد من مستويات البوتاسيوم المنتشرة ، فقد وجدت دراسة استرجاعية كبيرة أن معدل فرط بوتاسيوم الدم لدى النساء الصغيرات اللائي لا يعانين من ذلك. لم تختلف الخصائص التي عولجت بجرعات عالية من سبيرونولاكتون للحالات الجلدية عن تلك الخاصة بالضوابط. [52] [53] [125] كانت هذه نتيجة مراجعة منهجية هجينة عام 2017 لدراسات السبيرونولاكتون لعلاج حب الشباب لدى النساء أيضًا ، والتي وجدت أن فرط بوتاسيوم الدم كان نادرًا وكان خفيفًا دائمًا وغير مهم سريريًا. [52] تشير هذه النتائج إلى أن فرط بوتاسيوم الدم قد لا يمثل خطرًا كبيرًا لدى هؤلاء الأفراد ، وأن المراقبة الروتينية لمستويات البوتاسيوم المنتشرة قد تكون غير ضرورية في هذه الفئة من السكان. [52] [53] [125] ومع ذلك ، ادعت مصادر أخرى أن فرط بوتاسيوم الدم يمكن أن يحدث أيضًا في الأشخاص الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية ويفترض بدون عوامل الخطر هذه. [26] قد يكون الاختبار العرضي على أساس كل حالة على حدة في أولئك الذين لديهم عوامل خطر معروفة مبررًا. [52] الآثار الجانبية للسبيرونولاكتون والتي قد تكون مؤشرا على فرط بوتاسيوم الدم وإذا استمرت يمكن أن تبرر اختبار البوتاسيوم في الدم وتشمل الغثيان ، والتعب ، وضعف العضلات على وجه الخصوص. [52] والجدير بالذكر أن عدم استخدام المراقبة الروتينية للبوتاسيوم مع سبيرونولاكتون في النساء الشابات من شأنه أن يقلل من التكاليف المرتبطة باستخدامه. [52]

تعديل تغييرات الثدي

كثيرا ما يسبب السبيرونولاكتون ألم الثدي وتضخم الثدي عند النساء. [99] [126] هذا "ربما بسبب تأثيرات هرمون الاستروجين على الأنسجة المستهدفة." [115] في الجرعات المنخفضة ، تم الإبلاغ عن إيلام الثدي لدى 5٪ فقط من النساء ، ولكن عند الجرعات العالية ، تم الإبلاغ عنه في ما يصل إلى 40٪ من النساء. [127] [51] قد يحدث تضخم الثدي في 26٪ من النساء عند تناول جرعات عالية ويوصف بأنه خفيف. [74] تعتبر بعض النساء أن تضخم الثدي الناجم عن السبيرونولاكتون تأثير إيجابي. [52]

ينتج سبيرونولاكتون أيضًا بشكل شائع ويعتمد على الجرعة عن التثدي (نمو الثدي) كأثر جانبي عند الرجال. [114] [126] [128] [129] في الجرعات المنخفضة ، يكون المعدل من 5 إلى 10٪ فقط ، [129] ولكن عند الجرعات العالية ، قد يصاب الرجال بالتثدي عند الجرعات العالية أو أكثر. [114] [126] [128] في RALES ، أصيب 9.1٪ من الرجال الذين تناولوا 25 ملغ / يوم من سبيرونولاكتون بالتثدي ، مقارنة بـ 1.3٪ من مجموعة الشواهد. [130] على العكس من ذلك ، في الدراسات التي أجريت على الرجال الأصحاء الذين تناولوا جرعات عالية من سبيرونولاكتون ، حدث التثدي في 3 من 10 (30٪) عند 100 ملغ / يوم ، في 5 من 8 (62.5٪) عند 200 ملغ / يوم ، وفي 6 من 9 (66.7٪) بمعدل 400 ملغ / يوم ، مقارنة بأي من 12 مجموعة تحكم. [131] [132] تختلف شدة التثدي باستخدام السبيرونولاكتون بشكل كبير ، ولكنها عادة ما تكون خفيفة. [114] كما هو الحال مع تضخم الثدي الناجم عن السبيرونولاكتون في النساء ، فإن التثدي الناتج عن السبيرونولاكتون لدى الرجال غالبًا ما يكون مصحوبًا بألم في الثدي. [114] في RALES ، أصيب 1.7٪ فقط من الرجال بألم في الثدي ، مقارنة بـ 0.1٪ من المجموعة الضابطة. [130]

تم العثور على وقت ظهور التثدي الناجم عن السبيرونولاكتون ليكون 27 ± 20 شهرًا بجرعات منخفضة و 9 إلى 12 شهرًا بجرعات عالية. [130] عادة ما يتراجع التثدي الناجم عن السبيرونولاكتون بعد بضعة أسابيع بعد التوقف عن تناول الدواء. [114] ومع ذلك ، بعد فترة كافية من التثدي (على سبيل المثال ، سنة واحدة) ، يحدث التصلب والتليف في الأنسجة وقد يصبح التثدي الناجم عن الأدوية غير قابل للإصلاح. [133] [134]

اضطرابات الدورة الشهرية

يمكن أن يسبب سبيرونولاكتون بجرعات أعلى عدم انتظام الدورة الشهرية كأثر جانبي عند النساء. [51] تشمل هذه المخالفات النزيف الرحمي (النزيف بين الحيض) ، وانقطاع الطمث (غياب الحيض) ، والنزيف الاختراقي. [51] وهي شائعة أثناء العلاج بالسبيرونولاكتون ، حيث تتعرض لها 10 إلى 50٪ من النساء بجرعات معتدلة وتقريبًا جميعهن يعانين منها بجرعات عالية. [74] [115] على سبيل المثال ، عانى حوالي 20٪ من النساء من عدم انتظام الدورة الشهرية بنسبة 50 إلى 100 مجم / يوم من سبيرونولاكتون ، بينما عانى حوالي 70٪ من عدم انتظام الدورة الشهرية عند 200 مجم / يوم. [51] معظم النساء اللواتي يتناولن جرعات معتدلة من سبيرونولاكتون يصبن بانقطاع الطمث ، وعادة ما يعود الحيض الطبيعي في غضون شهرين من التوقف. [115] ينتج سبيرونولاكتون نمطًا غير منتظم وغير إباضي من دورات الطمث. [74] كما أنه مرتبط بنزف الرحمة وغزارة الطمث (نزيف حيض غزير) في نسبة كبيرة من النساء ، [99] وكذلك مع تعدد الطمث (دورات شهرية قصيرة). [135] [136] يقال إن الدواء ليس له تأثير في تحديد النسل. [137]

لقد تم اقتراح أن النشاط البروجستيروني الضعيف للسبيرونولاكتون هو المسؤول عن هذه التأثيرات ، على الرغم من أنه لم يتم إثبات ذلك ، وقد ثبت أن السبيرونولاكتون يمتلك نشاطًا ضئيلًا من البروجستيرون ومضاد البروجستيرون حتى عند الجرعات العالية عند النساء. [74] [138] [139] السبب المقترح البديل هو تثبيط 17α-hydroxylase وبالتالي استقلاب الستيرويد الجنسي بواسطة سبيرونولاكتون والتغيرات اللاحقة في مستويات الهرمون الجنسي. [114] في الواقع ، يرتبط النمط الجيني CYP17A1 مع الطمث المتعدد. [140] بغض النظر عن الآلية ، يمكن السيطرة على اضطرابات الدورة الشهرية المرتبطة بالسبيرونولاكتون بشكل جيد عن طريق العلاج المصاحب بحبوب منع الحمل ، بسبب مكون البروجستين. [74] [141]

تعديل التغييرات المزاجية

تختلط الأبحاث حول ما إذا كانت مضادات القشرانيات المعدنية مثل سبيرونولاكتون لها تأثيرات إيجابية أو سلبية على الحالة المزاجية. [142] [143] [144] على أي حال ، من الممكن أن يكون السبيرونولاكتون لديه القدرة على زيادة خطر الإصابة بأعراض الاكتئاب. [142] [143] [144] ومع ذلك ، وجدت مراجعة منهجية هجينة عام 2017 أن معدل الإصابة بالاكتئاب لدى النساء المعالجات بسبيرونولاكتون لعلاج حب الشباب كان أقل من 1٪. [52] وبالمثل ، وجدت دراسة قائمة على الملاحظة لمدة 10 سنوات أن معدل الإصابة بالاكتئاب لدى 196 امرأة متحولة جنسياً يتناولن جرعة عالية من السبيرونولاكتون مع هرمون الاستروجين كان أقل من 1٪. [145]

ردود الفعل النادرة تحرير

بصرف النظر عن فرط بوتاسيوم الدم ، نادرًا ما يتسبب سبيرونولاكتون في حدوث تفاعلات عكسية مثل الحساسية المفرطة ، والفشل الكلوي ، [146] والتهاب الكبد (حالتان تم الإبلاغ عنهما ، ليستا خطرتين) ، [147] ندرة المحببات ، متلازمة DRESS ، متلازمة ستيفنز جونسون أو انحلال البشرة السمي. [148] [149] تم الإبلاغ عن خمس حالات من سرطان الثدي في المرضى الذين تناولوا سبيرونولاكتون لفترات طويلة من الزمن. [115] [129]

الهيئات سبيرونولاكتون تحرير

يعطي إعطاء سبيرونولاكتون على المدى الطويل السمة النسيجية لـ "أجسام سبيرونولاكتون" في قشرة الغدة الكظرية. أجسام سبيرونولاكتون عبارة عن شوائب حشوية يوزينية ، مستديرة ، مغلفة مركزيا ، محاطة بهالات صافية في المستحضرات الملطخة بالهيموكسيلين والأيوزين. [150]

تحرير الحمل والرضاعة الطبيعية

في الولايات المتحدة ، يُعتبر السبيرونولاكتون من فئة الحمل C مما يعني أنه من غير الواضح ما إذا كان آمنًا للاستخدام أثناء الحمل. [3] [4] وهي قادرة على عبور المشيمة. [99] وبالمثل ، فقد وجد أنه موجود في حليب الأم المرضعات ، وعلى الرغم من أن تأثيرات السبيرونولاكتون أو مستقلباته لم يتم دراستها على نطاق واسع في الرضع الذين يرضعون من الثدي ، فمن المستحسن عمومًا ألا تتناول النساء الدواء أثناء التمريض. [111] ومع ذلك ، فإن كميات صغيرة جدًا من سبيرونولاكتون ومستقلبه الكانرينون تدخل حليب الثدي ، والكمية التي يتلقاها الرضيع أثناء الرضاعة الطبيعية (& 0.5٪ من جرعة الأم) تعتبر ضئيلة. [151]

وجدت دراسة أن سبيرونولاكتون لم يكن مرتبطًا بالمسخ في نسل الفئران. [152] [153] [154] نظرًا لأنه مضاد للأندروجين ، يمكن أن يكون للسبيرونولاكتون نظريًا القدرة على التسبب في تأنيث الأجنة الذكور بجرعات كافية. [152] [153] وفقًا لذلك ، وجدت دراسة لاحقة أن التأنيث الجزئي للأعضاء التناسلية حدث في ذكور الفئران التي تلقت جرعات من سبيرونولاكتون أعلى بخمس مرات من تلك المستخدمة عادة في البشر (200 مجم / كجم يوميًا) . [152] [154] وجدت دراسة أخرى وجود تشوهات دائمة في الجهاز التناسلي مرتبطة بالجرعة من نسل الفئران لكلا الجنسين بجرعات أقل (50 إلى 100 مجم / كجم يوميًا). [154]

ومع ذلك ، من الناحية العملية ، على الرغم من محدودية الخبرة ، لم يتم الإبلاغ عن أن سبيرونولاكتون يسبب تأنيثًا ملحوظًا أو أي عيوب خلقية أخرى في البشر. [152] [153] [155] [156] من بين 31 طفلًا حديث الولادة تعرضوا للسبيرونولاكتون في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل ، لم تكن هناك علامات على أي عيوب خلقية محددة. [156] وصف تقرير حالة امرأة وصفت لها سبيرونولاكتون أثناء الحمل بثلاثة توائم وأنجبت الثلاثة (صبي وفتاتان) بصحة جيدة ولم يكن هناك تأنيث في الصبي.[156] بالإضافة إلى ذلك ، تم استخدام سبيرونولاكتون بجرعات عالية لعلاج النساء الحوامل المصابات بمتلازمة بارتر ، ولم يُظهر أي من الرضع (ثلاثة أولاد وبنتان) سمية ، بما في ذلك تأنيث الأطفال الذكور. [151] [152] توجد نتائج مماثلة ، وإن كانت محدودة أيضًا ، لمضاد أندروجين آخر ، سيبروتيرون أسيتات (عيوب تناسلية بارزة في ذكور الجرذان ، ولكن لا توجد تشوهات بشرية (بما في ذلك تأنيث الأجنة الذكور) بجرعة منخفضة من 2 ملغ / يوم أو بجرعات عالية من 50 إلى 100 مجم / يوم). [156] على أي حال ، لا يُنصح باستخدام السبيرونولاكتون أثناء الحمل بسبب المخاوف النظرية المتعلقة بتأنيث الذكور وأيضًا للتغير المحتمل في مستويات البوتاسيوم لدى الجنين. [152] [157]

وجدت مراجعة منهجية لعام 2019 أدلة غير كافية على أن سبيرونولاكتون يسبب تشوهات خلقية لدى البشر. [158] ومع ذلك ، لم تكن هناك أدلة كافية للتأكد من أنها لا تفعل ذلك. [158]

السبيرونولاكتون آمن نسبيًا في حالة الجرعات الزائدة الحادة. [111] الأعراض التالية لجرعة زائدة حادة من سبيرونولاكتون قد تشمل النعاس والارتباك والطفح الجلدي البقعي أو الحمامي والغثيان والقيء والدوخة والإسهال. [111] في حالات نادرة ، قد يحدث نقص صوديوم الدم ، فرط بوتاسيوم الدم ، أو غيبوبة كبدية لدى الأفراد المصابين بأمراض الكبد الحادة. [111] ومع ذلك ، من غير المرجح أن تحدث هذه التفاعلات العكسية في حالة الجرعة الزائدة الحادة. [١١١] يمكن أن يحدث فرط بوتاسيوم الدم بعد تناول جرعة زائدة من سبيرونولاكتون ، وهذا ينطبق بشكل خاص على الأشخاص الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى. [111] تمت دراسة سبيرونولاكتون بجرعات فموية عالية جدًا تصل إلى 2400 مجم يوميًا في التجارب السريرية. [110] [159] متوسط ​​جرعته المميتة عن طريق الفم (LD50) أكثر من 1000 مجم / كجم في الفئران والجرذان والأرانب. [111]

لا يوجد ترياق محدد للجرعة الزائدة من سبيرونولاكتون. [111] قد يتكون العلاج من تحريض القيء أو إخلاء المعدة عن طريق غسل المعدة. [111] علاج جرعة زائدة من سبيرونولاكتون داعم ، بهدف الحفاظ على الترطيب ، وتوازن الكهارل ، والوظائف الحيوية. [١١١] يجب إيقاف استخدام سبيرونولاكتون في الأشخاص الذين يعانون من ضعف في وظائف الكلى أو فرط بوتاسيوم الدم. [111]

غالبًا ما يزيد سبيرونولاكتون من مستويات البوتاسيوم في الدم ويمكن أن يسبب فرط بوتاسيوم الدم ، وهي حالة خطيرة للغاية. لذلك ، يوصى الأشخاص الذين يستخدمون هذا الدواء بتجنب مكملات البوتاسيوم وبدائل الملح التي تحتوي على البوتاسيوم. [160] يجب أن يكون الأطباء حريصين على مراقبة مستويات البوتاسيوم لدى كل من الذكور والإناث الذين يتناولون سبيرونولاكتون كمدر للبول ، خاصة خلال الاثني عشر شهرًا الأولى من الاستخدام وكلما زادت الجرعة. قد يوصي الأطباء أيضًا بأن يُنصح بعض المرضى بالحد من الاستهلاك الغذائي للأطعمة الغنية بالبوتاسيوم. ومع ذلك ، تشير البيانات الحديثة إلى أن كلاً من مراقبة البوتاسيوم والقيود الغذائية على تناول البوتاسيوم غير ضروريين في النساء الشابات الأصحاء اللواتي يتناولن سبيرونولاكتون لعلاج حب الشباب. [125] سبيرونولاكتون مع تريميثوبريم / سلفاميثوكسازول يزيد من احتمالية فرط بوتاسيوم الدم ، خاصة عند كبار السن. يعمل جزء تريميثوبريم على منع إفراز البوتاسيوم في النبيبات البعيدة للنيفرون. [161]

تم الإبلاغ عن سبيرونولاكتون لتحفيز الإنزيمات CYP3A4 وبعض UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) ، والتي يمكن أن تؤدي إلى تفاعلات مع الأدوية المختلفة. [12] [162] [163] ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ أيضًا أن مستقلبات السبيرونولاكتون تثبط CYP3A4 بشكل لا رجعة فيه. [164] على أي حال ، تم العثور على سبيرونولاكتون لتقليل التوافر البيولوجي للإستراديول الفموي ، والذي يمكن أن يكون بسبب تحريض استقلاب استراديول عبر CYP3A4. [١٦٥] كما وجد أن السبيرونولاكتون يثبط UGT2B7. [166] يمكن أن يكون للسبيرونولاكتون أيضًا العديد من التفاعلات الأخرى ، والأكثر شيوعًا مع أدوية القلب وضغط الدم الأخرى ، مثل الديجوكسين. [111]

تم العثور على عرق السوس ، الذي له نشاط قشراني معدني غير مباشر عن طريق تثبيط استقلاب القشرانيات المعدنية ، لتثبيط التأثيرات المضادة للقشرانيات المعدنية للسبيرونولاكتون. [167] [168] [169] علاوة على ذلك ، تم العثور على أن إضافة عرق السوس إلى سبيرونولاكتون تقلل من الآثار الجانبية لمضادات القشرانيات المعدنية للسبيرونولاكتون في النساء اللواتي عولجن به لفرط الأندروجين ، وبالتالي يمكن استخدام عرق السوس لتقليل هذه الآثار الجانبية لدى النساء المعالجات. مع سبيرونولاكتون كمضاد للأندروجين الذين يضايقونهم. [167] [168] على الطرف الآخر من الطيف ، السبيرونولاكتون مفيد في عكس نقص بوتاسيوم الدم الناجم عن عرق السوس. [170] [171] تم العثور على الأسبرين وغيره من العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) لتخفيف إدرار البول والتبول الناجم عن سبيرونولاكتون ، ولكن لا تؤثر على تأثيره الخافض للضغط. [28] [172]

اقترحت بعض الأبحاث أن السبيرونولاكتون قد يكون قادرًا على التداخل مع فعالية العلاج المضاد للاكتئاب. نظرًا لأن الدواء يعمل كمضاد للقشرانيات المعدنية ، فمن المعتقد أنه قد يكون قادرًا على تقليل فعالية بعض مضادات الاكتئاب عن طريق التدخل في تطبيع المحور الوطائي - النخامي - الكظري وعن طريق زيادة مستويات الجلوكوكورتيكويد مثل الكورتيزول. [173] [174] ومع ذلك ، هناك أبحاث أخرى تناقض هذه الفرضية واقترحت أن السبيرونولاكتون قد ينتج بالفعل تأثيرات مضادة للاكتئاب ، على سبيل المثال الدراسات التي تظهر تأثيرات شبيهة بمضادات الاكتئاب للسبيرونولاكتون في الحيوانات. [175]

تحرير الديناميكا الدوائية

تتميز الديناميكيات الدوائية للسبيرونولاكتون بالنشاط المرتفع لمضادات القشرانيات المعدنية ، والنشاط المعتدل المضاد للأندروجين ، وتثبيط التكوّن الستيرويدي الضعيف ، من بين أنشطة ثانوية أخرى. [110] [113] [131] السبيرونولاكتون هو دواء أولي ، لذا فإن معظم أفعاله يتم توسطها في الواقع من خلال مستقلباته النشطة المختلفة. [110] الأشكال النشطة الرئيسية للسبيرونولاكتون هي 7α-thiomethylspironolactone (7α-TMS) والكانرينون (7α-desthioacetyl-δ 6 -spironolactone). [6] [110]

سبيرونولاكتون هو مضاد قشراني عضوي قوي. [6] أي أنه مضاد لمستقبلات القشرانيات المعدنية (MR) ، وهو الهدف البيولوجي للقشرانيات المعدنية مثل الألدوستيرون و 11-ديوكسي كورتيكوستيرون. [6] عن طريق منع MR ، يثبط سبيرونولاكتون تأثيرات القشرانيات المعدنية في الجسم. [6] النشاط المضاد للقشرانيات المعدنية للسبيرونولاكتون مسؤول عن فعاليته العلاجية في علاج الوذمة وارتفاع ضغط الدم وفشل القلب وفرط الألدوستيرونية والاستسقاء بسبب تليف الكبد. [178] [179] كما أنه مسؤول عن العديد من الآثار الجانبية للسبيرونولاكتون ، مثل تكرار التبول ، والجفاف ، ونقص صوديوم الدم ، وانخفاض ضغط الدم ، والإرهاق ، والدوخة ، والحماض الاستقلابي ، وانخفاض وظائف الكلى ، وخطر الإصابة بفرط بوتاسيوم الدم. [180] بسبب النشاط المضاد للقشرانيات المعدنية للسبيرونولاكتون ، تزداد مستويات الألدوستيرون بشكل كبير عن طريق الدواء ، مما يعكس على الأرجح محاولة الجسم للحفاظ على التوازن. [49] [74]

سبيرونولاكتون هو مضاد للأندروجين معتدل. [113] [138] [163] أي أنه مضاد لمستقبلات الأندروجين (AR) ، الهدف البيولوجي للأندروجين مثل التستوستيرون وديهدروتستوستيرون (DHT). [113] [138] [163] عن طريق منع AR ، يثبط سبيرونولاكتون تأثيرات الأندروجين في الجسم. [113] [138] [163] النشاط المضاد للأندروجين للسبيرونولاكتون مسؤول بشكل أساسي عن فعاليته العلاجية في علاج البشرة التي تعتمد على الأندروجين وحالات الشعر مثل حب الشباب ، والإسهال ، والشعرانية ، وتساقط الشعر النمطي وفرط الأندروجين عند النساء ، والبلوغ المبكر في الأولاد الذين يعانون من تسمم الخصية ، وكمكون من مكونات العلاج الهرموني المؤنث للنساء المتحولات جنسياً. [138] [165] [181] كما أنه مسؤول بشكل أساسي عن بعض آثاره الجانبية ، مثل إيلام الثدي ، والتثدي ، والتأنيث ، وإزالة الذكورة لدى الرجال. [114] [181] إن حصار إشارات الأندروجين في الثدي يثبط عمل هرمون الاستروجين في هذا النسيج. [182] على الرغم من أنه مفيد كمضاد للأندروجين لدى النساء ، اللائي لديهن مستويات منخفضة من هرمون التستوستيرون مقارنة بالرجال ، [183] ​​[184] يوصف سبيرونولاكتون بأنه ذو نشاط مضاد للأندروجين ضعيف نسبيًا. [96] [181] [185] [186]

سبيرونولاكتون هو مثبط ضعيف لتكوين الستيرويد. [113] [131] [138] [187] أي أنه يثبط إنزيمات الستيرويد أو الإنزيمات المشاركة في إنتاج هرمونات الستيرويد. [113] [131] [138] [187] تم العثور على سبيرونولاكتون و / أو مستقلباته في المختبر لتثبيط مجموعة واسعة من الإنزيمات الستيرويدية بشكل ضعيف بما في ذلك إنزيم تشطر السلسلة الجانبية للكوليسترول ، 17α-hydroxylase ، 17،20-lyase ، 5α-reductase ، 3β-hydroxysteroid dehydrogenase ، 11β-hydroxylase ، 21-hydroxylase ، و aldosterone synthase (18- هيدروكسيلاز). [138] [187] [188] [189] ومع ذلك ، على الرغم من أن الجرعات العالية جدًا من السبيرونولاكتون يمكن أن تقلل إلى حد كبير مستويات هرمون الستيرويد في الحيوانات ، فقد أظهر سبيرونولاكتون تأثيرات مختلطة وغير متناسقة على مستويات هرمون الستيرويد في الدراسات السريرية ، حتى عند الجرعات السريرية العالية. [52] [113] [131] [138] [163] على أي حال ، فإن مستويات معظم هرمونات الستيرويد ، بما في ذلك التستوستيرون والكورتيزول ، عادة ما تكون دون تغيير بواسطة السبيرونولاكتون في البشر ، والتي قد تكون مرتبطة جزئيًا بالتنظيم التعويضي لهرموناتهم نتيجة الجمع بين الطريحة والنقيضة. [113] [131] [190] قد يساهم تثبيط تولد الستيرويد الضعيف للسبيرونولاكتون في فعاليته المضادة للأندروجين إلى حد ما وقد يفسر تأثيره الجانبي المتمثل في عدم انتظام الدورة الشهرية لدى النساء. [113] [114] ومع ذلك ، فإن تثبيطه لتخليق الأندروجين ربما يكون غير مهم سريريًا. [54]

تم العثور على سبيرونولاكتون في بعض الدراسات لزيادة مستويات استراديول ، وهو هرمون الاستروجين ، على الرغم من أن العديد من الدراسات الأخرى لم تجد أي تغييرات في مستويات الاستراديول. [113] [131] آلية كيفية زيادة سبيرونولاكتون لمستويات الاستراديول غير واضحة ، ولكنها قد تتضمن تثبيط تعطيل استراديول إلى إسترون وتعزيز التحويل المحيطي لهرمون التستوستيرون إلى استراديول. [191] [192] من الملاحظ أنه تم العثور على سبيرونولاكتون في المختبر ليكون بمثابة مثبط ضعيف لانزيم 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 2 ، وهو إنزيم يشارك في تحويل استراديول إلى إسترون. [193] [194] زيادة مستويات الاستراديول مع سبيرونولاكتون قد يكون له دور في الحفاظ على كثافة العظام وفي آثاره الجانبية مثل ألم الثدي وتضخم الثدي والتثدي عند النساء والرجال. [191] [195] [196]

استجابة لنشاط سبيرونولاكتون المضاد للقشرانيات المعدنية ، وفي محاولة للحفاظ على التوازن ، يزيد الجسم من إنتاج الألدوستيرون في قشرة الغدة الكظرية. [197] [198] [199] وجدت بعض الدراسات أن مستويات الكورتيزول ، وهو هرمون قشراني سكرية ينتج أيضًا في قشرة الغدة الكظرية ، تزداد أيضًا. [198] [199] [200] ومع ذلك ، لم تجد دراسات إكلينيكية أخرى أي تغيير في مستويات الكورتيزول مع سبيرونولاكتون ، [138] [201] [85] [202] ، وتلك التي وجدت زيادات غالبًا ما لاحظت تغيرات طفيفة فقط. [203] وفقًا لذلك ، لم يتم ربط السبيرونولاكتون بآثار الأدوية السكرية التقليدية أو الآثار الجانبية. [204] [205]

قد تتضمن الأنشطة الأخرى للسبيرونولاكتون تفاعلات ضعيفة جدًا مع مستقبلات هرمون الاستروجين والبروجسترون ونبه لمستقبلات البرنجين إكس. [85] [206] يمكن أن تساهم هذه الأنشطة في عدم انتظام الدورة الشهرية والآثار الجانبية للثدي للسبيرونولاكتون وتفاعلاته الدوائية ، على التوالي. [207] [208] [209]

تحرير حركية الدواء

لم تتم دراسة الحرائك الدوائية للسبيرونولاكتون جيدًا ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أنه دواء قديم تم تطويره في الخمسينيات من القرن الماضي. [132] ومع ذلك ، فقد تم توضيح الكثير حول الحرائك الدوائية للسبيرونولاكتون على مدى عقود. [210] [211] [212] [6] [213] [214] [215] [216]

تحرير الامتصاص

إن التوافر البيولوجي للسبيرونولاكتون عند تناوله عن طريق الفم هو 60 إلى 90٪. [6] [7] [8] يزداد التوافر البيولوجي للسبيرونولاكتون ومستقلباته بشكل ملحوظ (+ 22-95٪ زيادة في المستويات) عند تناول سبيرونولاكتون مع الطعام ، على الرغم من أنه من غير المؤكد ما إذا كان هذا يزيد من التأثيرات العلاجية للدواء. [218] [219] [220] يُعتقد أن الزيادة في التوافر البيولوجي ترجع إلى تعزيز انحلال المعدة وامتصاص سبيرونولاكتون ، وكذلك بسبب انخفاض التمثيل الغذائي للمرور الأول. [218] [221] [222] تم العثور على العلاقة بين جرعة واحدة من سبيرونولاكتون ومستويات البلازما من الكانرينون ، وهو مستقلب رئيسي نشط من سبيرونولاكتون ، لتكون خطية عبر نطاق جرعة من 25 إلى 200 ملغ سبيرونولاكتون. [96] يتم تحقيق تركيزات الحالة المستقرة من سبيرونولاكتون في غضون 8 إلى 10 أيام من بدء العلاج. [177] [223]

تمت ملاحظة القليل من الامتصاص الجهازي أو عدم وجوده مع السبيرونولاكتون الموضعي. [224]

تحرير التوزيع

يرتبط سبيرونولاكتون ومستقلبه الكانرينون بدرجة عالية ببروتين البلازما بنسب 88.0٪ و 99.2٪ على التوالي. [6] [9] يرتبط سبيرونولاكتون بشكل مكافئ بالألبومين و ألفا1-بروتين سكري حمضي ، بينما يرتبط الكانرينون بالألبومين فقط. [6] [9] يُظهر سبيرونولاكتون ومستقلبه 7α-ثيوسبيرونولاكتون تقاربًا منخفضًا جدًا أو ضئيلًا للجلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية (SHBG). [225] [226] وفقًا لدراسة أجريت على جرعة عالية من العلاج بالسبيرونولاكتون ، لم تجد أي تغيير في قدرة الارتباط بالستيرويد المرتبطة بـ SHBG أو الجلوبيولين المرتبط بالكورتيكوستيرويد (CBG) ، مما يشير إلى أن سبيرونولاكتون لا يحل محل هرمونات الستيرويد من البروتينات الحاملة لها. [227] هذا يتناقض مع التصريحات المنتشرة بأن سبيرونولاكتون يزيد من مستويات الاستراديول الحرة عن طريق استبدال استراديول من SHBG. [85] [228]

يبدو أن سبيرونولاكتون يعبر الحاجز الدموي الدماغي. [229] [230]

تحرير الأيض

يتم استقلاب سبيرونولاكتون بسرعة وبشكل مكثف في الكبد عند تناوله عن طريق الفم وله عمر نصفي قصير للغاية يبلغ 1.4 ساعة. [6] [7] المستقلبات الرئيسية للسبيرونولاكتون هي 7α-thiomethylspironolactone (7α-TMS) ، 6β-hydroxy-7α-thiomethylspironolactone (6β-OH-7α-TMS) ، و canrenone (7α-desthioacetyl-δ 6 -spironolactone) . [6] [7] [176] تتمتع هذه المستقلبات بنصف عمر أطول بكثير للتخلص من السبيرونولاكتون وهو 13.8 ساعة و 15.0 ساعة و 16.5 ساعة على التوالي ، وهي مسؤولة عن التأثيرات العلاجية للدواء. [6] [7] على هذا النحو ، سبيرونولاكتون هو دواء أولي. [232] لم تكن نواتج الأيض 7α-thiomethylated من سبيرونولاكتون معروفة لسنوات عديدة وكان يُعتقد في الأصل أن الكانرينون كان المستقلب النشط الرئيسي للدواء ، لكن الأبحاث اللاحقة حددت 7α-TMS باعتباره المستقلب الرئيسي. [6] [176] [177] تشمل المستقلبات الأخرى المعروفة ولكن الأكثر ثانوية للسبيرونولاكتون 7α-thiospironolactone (7α-TS) ، وهو وسيط مهم للمستقلبات الرئيسية للسبيرونولاكتون ، [12] بالإضافة إلى 7α-methyl ethyl استر سبيرونولاكتون و 6β-هيدروكسي-7α-ميثيل إستر من سبيرونولاكتون. [10]

يتحلل سبيرونولاكتون بالماء أو يزيل الأسيتيل عند ثيوستر من موضع C7α إلى 7α-TS بواسطة كربوكسيل إستيراز. [12] [233] بعد تشكيل 7α-TS ، يكون كذلك س- مؤكسج بواسطة أحادي الأكسجة المحتوية على الفلافين لتشكيل مستقلب حمض السلفنيك الكهربائي. [12] ويشارك هذا المستقلب في تثبيط CYP450 للسبيرونولاكتون ، كما أنه يرتبط تساهميًا بالبروتينات الأخرى. [12] 7α-TS هي أيضًا س-methylated إلى 7α-TMS ، وهو تحول يحفزه الثيول سميثيل ترانسفيراز. [12] على عكس الدواء ذي الصلة إبليرينون ، يقال إن السبيرونولاكتون لا يتم استقلابه بواسطة CYP3A4. [234] ومع ذلك ، من المحتمل أن يكون CYP3A4 الكبدي مسؤولاً عن 6β-hydroxylation لـ 7α-TMS إلى 6β-OH-7α-TMS. [13] [235] يمكن أيضًا معالجة 7α-TMS بالهيدروكسيل في مواضع C3α و C3β. [14] يتم فصل سبيرونولاكتون عن مادة الأسيتيل في الكانرينون. [15] أخيرًا ، يتم تحلل حلقة C17 γ-lactone من سبيرونولاكتون بواسطة باراوكسوناز PON3. [16] [236] كان يعتقد في الأصل أنه يتحلل بالماء بواسطة PON1 ، ولكن هذا كان بسبب التلوث بـ PON3. [16]

تحرير الحذف

يتم التخلص من غالبية سبيرونولاكتون عن طريق الكلى ، في حين يتم التعامل مع كميات قليلة عن طريق إفراز القنوات الصفراوية. [237]

سبيرونولاكتون ، المعروف أيضًا باسم 7α-acetylthiospirolactone، هو 17α- سبيرولاكتون الستيرويد ، أو ببساطة سبيرولاكتون. [110] من الأنسب تصور أنه مشتق من البروجسترون ، [130] [238] [223] نفسه أيضًا مضاد قشراني عضوي قوي ، حيث تم استبدال مجموعة الهيدروكسيل في موضع C17α (كما في 17α-hydroxyprogesterone) ، تم تدوير مجموعة الأسيتيل في الموضع C17β مع مجموعة هيدروكسيل C17α لتشكيل حلقة spiro 21-carboxylic acid γ-lactone ، وتم استبدال مجموعة acetylthio في موضع C7α. [239] [240] [241] تمنح هذه التعديلات الهيكلية للبروجسترون زيادة في التوافر الحيوي الفموي وفاعليته ، [242] نشاطًا قويًا مضادًا للأندروجين ، ويقلل بشدة من نشاط المركبات بروجستيرونية المفعول. [243] من المحتمل أن يكون استبدال C7α مسؤولًا عن النشاط المضاد للأندروجين للسبيرونولاكتون أو مشارك فيه ، حيث أن 7α-thioprogesterone (SC-8365) ، على عكس البروجسترون ، [244] هو أحد مضادات الأندروجين مع تقارب مماثل مع AR مثل سبيرونولاكتون. [243] بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن استبدال C7α مسؤول عن فقدان النشاط البروجيستيروني والتوافر الحيوي الفموي الجيد للسبيرونولاكتون ، مثل SC-5233 ، نظير سبيرونولاكتون بدون استبدال C7α ، له نشاط بروجستيروني قوي ولكن التوافر الحيوي الفموي ضعيف جدًا بالمثل لهرمون البروجسترون. [244] [246] [247]

تحرير الأسماء

يُعرف السبيرونولاكتون أيضًا بالأسماء الكيميائية المكافئة التالية: [239] [240] [241]

  • 7α-Acetylthio-17α-hydroxy-3-oxopregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactone
  • 7α-Acetylthio-3-oxo-17α -gn-4-ene-21،17β-carbolactone
  • 3- (3-Oxo-7α-acetylthio-17β-hydroxyandrost-4-en-17α-yl) حمض البروبيونيك لاكتون
  • 7α-Acetylthio-17α- (2-carboxyethyl) androst-4-en-17β-ol-3-one γ-lactone
  • 7α-Acetylthio-17α- (2-carboxyethyl) التستوستيرون γ-lactone

تحرير النظائر

يرتبط سبيرونولاكتون ارتباطًا وثيقًا بنيويًا بالسبيرولاكتونات الأخرى المستخدمة سريريًا مثل الكانرينون ، وبوتاسيوم كانرينوات ، ودروسبيرينون ، وإيبليرينون ، بالإضافة إلى سبيرولاكتون التي لم يتم تسويقها مطلقًا SC-5233 (6،7-ديهيدروكانرينون 7α-desthioacetylspironolactone) ، SC-8109 (19) -nor-6،7-dihydrocanrenone) و spiroxasone و prorenone (SC-23133) و mexrenone (SC-25152 و ZK-32055) و dicirenone (SC-26304) و spirorenone (ZK-35973) و mespirenone (ZK-94679) ). [110]

توليف تحرير

تم وصف ومراجعة التركيبات الكيميائية للسبيرونولاكتون ونظائرها ومشتقاتها. [248]

تم إثبات التأثيرات المدرة للصوديوم لهرمون البروجسترون في عام 1955 ، وتبع ذلك بعد فترة وجيزة تطوير السبيرونولاكتون كمضاد للقشرانيات المعدنية الاصطناعية من البروجسترون.[130] [238] [249] [250] تم تصنيع سبيرونولاكتون لأول مرة في عام 1957 ، [20] [249] [250] تم تسجيل براءة اختراعه بين عامي 1958 و 1961 ، [251] [252] وتم تسويقه لأول مرة على أنه مضاد قشراني معدني ، في عام 1959. [253] [254] تم الإبلاغ عن التثدي لأول مرة باستخدام السبيرونولاكتون في عام 1962 ، [110] [255] وتم وصف النشاط المضاد للأندروجين للدواء لأول مرة في عام 1969. [256] هذا بعد وقت قصير من اكتشاف عام 1967 أن التثدي هو أحد الآثار الجانبية الهامة والرئيسية لمضادات AR. [257] [258] تمت دراسة السبيرونولاكتون لأول مرة في علاج الشعرانية عند النساء في عام 1978. [259] [167] [260] [261] [262] ومنذ ذلك الحين أصبح أكثر مضادات الأندروجين استخدامًا لمؤشرات الأمراض الجلدية لدى النساء في الولايات المتحدة. [106] [263] [264] [265] تمت دراسة السبيرونولاكتون لأول مرة كمضاد للأندروجين لدى النساء المتحولات جنسيًا في عام 1986 ، ومنذ ذلك الحين تم اعتماده على نطاق واسع لهذا الغرض أيضًا ، لا سيما في الولايات المتحدة حيث لا يتوفر أسيتات سيبروتيرون. [266] [267] [268]

أظهرت أقراص سبيرونولاكتون الفموية المبكرة امتصاصًا ضعيفًا. [269] تم تغيير الصيغة في النهاية إلى صيغة ميكرون بأحجام جسيمات أقل من 50 ميكروغرام ، مما أدى إلى زيادة فاعلية 4 أضعاف تقريبًا. [269] [270]

تحرير الأسماء العامة

الاسم الإنجليزي ، الفرنسي ، والعام للدواء هو سبيرونولاكتون وهذا هو INN و USAN و USP و BAN و DCF و JAN. [108] [109] [239] [271] اسمها سبيرونولاكتونوم باللاتيني، سبيرونولاكتون في المانيا، اسبيرونولاكتونا باللغتين الإسبانية والبرتغالية ، و سبيرونولاتون باللغة الإيطالية (وهي أيضًا DCIT). [108] [109] [271]

يُعرف سبيرونولاكتون أيضًا بأسمائه البرمجية التنموية SC-9420 و مجلس الأمن القومي -150339. [108] [109] [239]

تحرير أسماء العلامات التجارية

يتم تسويق سبيرونولاكتون تحت عدد كبير من الأسماء التجارية في جميع أنحاء العالم. [108] [109] الاسم التجاري الرئيسي لسبيرونولاكتون هو Aldactone. [108] [109] تشمل الأسماء التجارية الهامة الأخرى Aldactone-A و Berlactone و CaroSpir و Espironolactona و Espironolactona Genfar و Novo-Spiroton و Prilactone (طبيب بيطري) و Spiractin و Spiridon و Spirix و Spiroctan و Spiroderm (متوقف) ، [5] Spirogamma ، Spirohexal ، Spirolon ، Spirolone ، Spiron ، Spironolactone Actavis ، Spironolactone Orion ، Spironolactone Teva ، Spirotone ، Tempora (البيطري) ، Uractone ، Uractonum ، Verospiron ، و Vivitar. [108] [109]

يصنع سبيرونولاكتون أيضًا مع مجموعة متنوعة من الأدوية الأخرى ، بما في ذلك هيدروكلوروثيازيد مثل Aldactazide ، مع هيدروفلوميثيازيد مثل Aldactide ، Lasilacton ، Lasilactone ، و Spiromide ، مع Altizide مثل Aldactacine و Aldactazine ، مع فوروسيميد مثل Fruselac ، مع بينازيبريلاري (بيطري). ، مع ميتولازون مثل ميتولاكتون ، مع بندروفلوميثيازيد مثل Sali-Aldopur ، ومع torasemide مثل Dytor Plus و Torlactone و Zator Plus. [109]

توفر التحرير

يتم تسويق سبيرونولاكتون على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم ومتوفر في كل دولة تقريبًا ، بما في ذلك الولايات المتحدة وكندا والمملكة المتحدة والدول الأوروبية الأخرى وأستراليا ونيوزيلندا وجنوب إفريقيا وأمريكا الوسطى والجنوبية وشرق وجنوب شرق آسيا. [108] [109]

تحرير الاستخدام

كان هناك ما مجموعه 17.2 مليون وصفة طبية لسبيرونولاكتون في الولايات المتحدة بين بداية عام 2003 ونهاية عام 2005. [272] كان هناك ما مجموعه 12.0 مليون وصفة طبية للسبيرونولاكتون في الولايات المتحدة في عام 2016 وحده. [273] كان الدواء رقم 66 في الولايات المتحدة في عام 2016. [273]

تعديل ظروف البروستات

تمت دراسة سبيرونولاكتون بجرعة عالية في علاج تضخم البروستاتا الحميد (تضخم البروستاتا الحميد). [274] [275] [276] وجد أنه أفضل من الدواء الوهمي من حيث تخفيف الأعراض بعد ثلاثة أشهر من العلاج. [274] [275] ومع ذلك ، لم يتم الحفاظ على هذا بعد ستة أشهر من العلاج ، وعند هذه النقطة اختفت التحسينات إلى حد كبير. [274] [275] [276] علاوة على ذلك ، لم يلاحظ أي فرق بين سبيرونولاكتون والدواء الوهمي فيما يتعلق بحجم البول المتبقي أو حجم البروستاتا. [274] [275] لوحظ التثدي في حوالي 5٪ من الناس. [275] على أساس هذه النتائج ، قيل أن السبيرونولاكتون لا مكان له في علاج تضخم البروستاتا الحميد. [275]

تمت دراسة سبيرونولاكتون واستخدامه بشكل محدود في علاج سرطان البروستاتا. [277] [278] [28]

تحرير فيروس إبشتاين بار

تم العثور على سبيرونولاكتون لمنع إنتاج فيروس إبشتاين بار (EBV) وفيروسات الهربس البشرية الأخرى عن طريق تثبيط وظيفة بروتين EBV SM ، وهو ضروري لإنتاج الفيروسات المعدية. [279] تم تحديد هذا التأثير للسبيرونولاكتون ليكون مستقلاً عن أفعاله المضادة للقشرانيات المعدنية. [279] وبالتالي ، فإن السبيرونولاكتون أو المركبات التي تعتمد عليه لديها القدرة على إنتاج أدوية جديدة مضادة للفيروسات بآلية عمل مميزة وسمية محدودة. [279]

تعديل الشروط الأخرى

تمت دراسة سبيرونولاكتون في علاج العد الوردي في كل من الذكور والإناث. [280] [281] [282] [62] [283]

تمت دراسة سبيرونولاكتون في علاج الألم العضلي الليفي عند النساء. [284] [285] تمت دراسته أيضًا في الشره المرضي العصبي عند النساء ، ولكن لم يتم العثور على فعاليته. [286]


التفاعل بين السمنة وبيتا2مستقبلات الأدرينالية

تتداخل مضادات مستقبلات القشرانيات المعدنية مع تصرفات الألدوستيرون ، لكنها لا تثبط الآلية الرئيسية الأخرى لزيادة امتصاص الصوديوم الكلوي الأنبوبي في المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة - تنشيط الأعصاب الكلوية المتعاطفة (شكل 2). 4 ، 8 يزيد إفراز الخلايا الشحمية للبتين من حركة العصب السمبثاوي في الكلى ، حيث (عبر بيتا2-المستقبلات الأدرينالية) يتوسط زيادة في إعادة امتصاص الصوديوم (من خلال آلية بوساطة مستقبلات الجلوكورتيكويد) عن طريق زيادة نشاط الناقل المشترك Na + -Cl. 8 ، 23 ، 24 قد يفسر هذا المسار سبب استخدام بيتا معًا1- وبيتا2- قد يكون للحصار الأدرينالي تأثيرات مدرّة للصوديوم أكبر من استراتيجيات مضادات الأدرينالية التي لا تقاوم بيتا بشكل كامل2-المستقبلات 25 ولماذا بيتا1- الحاصرات الانتقائية لها فعالية محدودة في المرضى الذين يعانون من HFpEF. 26 كما يشير إلى ميزة للسبيرونولاكتون ، الذي يعاكس مستقبلات الجلوكوكورتيكويد بشكل أكثر فعالية من إبليرينون. 27

بالإضافة إلى ذلك ، هناك تفاعل مثير للاهتمام بين بيتا2- مستقبلات الأدرينالية ، وإشارات مستقبلات القشرانيات المعدنية ، واللبتين والسمنة (شكل 2). بيتا2- الجين المستقبل هو موضع حساسية لارتفاع ضغط الدم ، وترتبط بعض الأشكال المتعددة بحساسية الملح. 28 ، 29 بيتا2- يحفز تحفيز المستقبلات إعادة امتصاص الصوديوم الأنبوبي الكلوي ، سواء بشكل مباشر أو غير مباشر عن طريق تسهيل إفراز الغدة الكظرية للألدوستيرون 24 ، 28 بدوره ، كل من القشرانيات المعدنية ومستقبلات الجلوكوكورتيكويد تزيد من الاستجابة للبيتا2منبهات الأدرينالية. 30 ، 31 بالتوازي ، بيتا معينة2- ترتبط الأشكال المتعددة للمستقبلات بتطور السمنة وزيادة مستويات اللبتين ، 32-35 ولكن لها استجابة ضعيفة لإثارة الودي التي يتوسطها اللبتين. 36 يمكن التوسط في بعض تأثيرات اللبتين من خلال بيتا2- المستقبلات ، 37 ، 38 التي يمكن أن تعزز تحلل الدهون وتثبط بدورها تعبير اللبتين ، 39-42 على الرغم من أن حلقة التغذية الراجعة السلبية هذه قد تضعف في السمنة. 43 علاوة على ذلك ، على الرغم من الإصدار التجريبي2- قد يؤدي تحفيز المستقبلات إلى إعاقة تصفية الببتيدات الناتريوتريك في خلايا معينة ، 44 يتم زيادة إزالة هذه الببتيدات بواسطة الخلايا الشحمية عن طريق فرط أنسولين الدم الذي يُلاحظ بشكل شائع في ObHFpEF ، مما يزيد من التخفيف المرتبط بالسمنة من آثارها على إفراز الصوديوم وتحلل الدهون . 46 قد تؤدي إشارات مستقبلات القشرانيات المعدنية إلى تثبيط التعبير عن اللبتين في الخلايا الشحمية. 47 تفاعل بيتا المعزز بشكل متبادل2قد تكون المستقبلات الأدرينالية والألدوستيرون واللبتين والسمنة ضرورية للحفاظ على الحجم الزائد لـ ObHFpEF (شكل 2).


مصطلح "مقوى التقلص العضلي" مألوف ومرتبط ارتباطًا وثيقًا بالأدوية المستخدمة سريريًا لعلاج النتاج القلبي المنخفض مع الصدمة القلبية. عوامل التقلص العضلي التقليدية تمارس تأثيرها عن طريق تعديل إشارات الكالسيوم في عضلة القلب. يرتبط استخدامها بنتائج سيئة على المدى الطويل. تنوي الجزيئات الأحدث قيد التطوير الابتعاد عن وساطة الكالسيوم والآثار الضارة طويلة المدى المرتبطة بها من خلال استهداف آليات عمل متميزة لتحسين أداء القلب. وبالتالي ، فإن "التقلص العضلي" لا يصف بشكل كافٍ نطاق المنتجات الصيدلانية الجديدة المحتملة. لتعزيز التواصل حول العلاجات الحالية والناشئة والمحتملة وتقييمها ، تقترح هذه المراجعة إطارًا جديدًا دقيقًا وشاملًا لتصنيف العوامل الدوائية التي تعمل على تحسين أداء عضلة القلب استنادًا إلى 3 آليات لعضلة القلب: المحركات الجزيئية والسقالات والميتوتروبس ، التي تؤثر على الطاقة. يمكن بسهولة دمج الكيانات الكيميائية الجديدة في هذا الهيكل ، وتمييز نفسها بناءً على آلياتها ونتائجها السريرية.

تلقى الدكتور بسوتكا رسومًا استشارية من Amgen و Cytokinetics و Roivant. تلقى الدكتور جوتليب رسومًا استشارية من BMS وتلقى تمويلًا بحثيًا من Amgen و Novartis و Pfizer و BMS. تلقى الدكتور فرانسيس رسومًا استشارية من Amgen و Cytokinetics و Capricor Therapeutics وقد خدم في مجلس مراقبة البيانات والسلامة لشركة Merck و Novartis وكان عضوًا في المجلس الاستشاري لـ Cytokinetics و Amgen و Bayer. تلقى الدكتور ألين رسومًا استشارية من ACI و Boston Scientific و Cytokinetics ومعهد Duke Clinical Research Institute و Janssen و Novartis وتلقى تمويلًا بحثيًا من معهد أبحاث النتائج الذي يركز على المريض والمعاهد الوطنية للصحة وجمعية القلب الأمريكية. لدى الدكتور تيرلينك عقود بحثية مع أبوت ، وأمجين ، وباير ، وبويرهينجر إنجلهايم ، وبريستول مايرز سكويب ، وسيتوكينيتيكس ، وميدترونيك ، وستيلث هيلث ، ونوفارتيس ، وتلقى تمويلًا من أبوت ، وأمجين ، وباير ، وبريستول مايرز سكويب ، ونوفارتيس ، وسكفارما. . تلقى الدكتور آدامز رسومًا استشارية من أمجين ، سيتوكينيتكس ، ميرك ، نوفارتيس ، ريليبسا ، وروش ، وتلقى تمويلًا بحثيًا من أمجين ، وبورنجر إنجلهايم ، ومعهد ديوك للبحوث السريرية ، وميرك ، ونوفارتيس ، وبريستول مايرز سكويب ، وروش دياجنوستيك ، وأوتسوكا . تلقى الدكتور روزانو أتعاب استشارية من أمجين. ذكر الدكتور لانسلوتي أنه ليس لديه علاقات ذات صلة بمحتويات هذه الورقة للكشف عنها.

استمع إلى هذه المخطوطة & # x27s الملخص الصوتي لرئيس التحرير الدكتور فالنتين فوستر تشغيل JACC.org.


شاهد نظام القلب والأوعية الدموية الخاص بك وهو يعمل من خلال الرسوم التوضيحية والرسوم المتحركة التفاعلية.

* تمت مراجعة جميع المعلومات الصحية / الطبية الموجودة على هذا الموقع والموافقة عليها من قبل جمعية القلب الأمريكية ، بناءً على البحث العلمي وإرشادات جمعية القلب الأمريكية. العثور على مزيد من المعلومات حول عملية تحرير المحتوى لدينا.


لا تفرط في تناول الموز مع سبيرونولاكتون والبوتاسيوم

ظهر سبيرونولاكتون مؤخرًا في الأخبار بسبب مخاوف لا أساس لها على ما يبدو من أن تناوله قد يزيد من فرص الإصابة بفيروس كورونا الوبائي أو المعاناة من COVID-19 الأكثر خطورة ، لذلك هذا هو الوقت المناسب لفحص أحد المفاهيم الخاطئة الكلاسيكية حول هذا الدواء: خطر محتمل لارتفاع مستويات البوتاسيوم.

بينما يستخدم سبيرونولاكتون على نطاق واسع كجزء من العلاج الهرموني عبر النسيلة (خاصة في مناطق مثل الولايات المتحدة حيث لا يتوفر مضاد الأندروجين أسيتات سيبروتيرون) لتثبيط عمل التستوستيرون الذكوري لدى أولئك الذين لا يزالون لديهم خصيتين ، فإن هذا ليس الغرض منه كان من المفترض في الأصل أن يخدم. بدلاً من ذلك ، هو أحد فئة العقاقير المعروفة باسم مدرات البول الحافظة للبوتاسيوم المستخدمة لعلاج ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب الاحتقاني عن طريق تعزيز إفراز الماء بشكل أكبر من خلال التبول ، وتقليل حجم الدم وبالتالي خفض ضغط الدم في هذا الدور ، وعمله المضاد للأندروجين هو تأثير جانبي.

لأنه مدر للبول ، عادة ما يكون سبيرونولاكتون مصحوبًا بآثار جانبية مزعجة من كثرة التبول. ولأنه لا يؤدي إلى فقدان البوتاسيوم من خلال إفرازه في البول ، فإن لديه القدرة على إنتاج مستويات عالية بشكل خطير من البوتاسيوم ، والمعروفة باسم فرط بوتاسيوم الدم. ومع ذلك ، فإن المدى الفعلي لهذا الخطر كان مصدر ارتباك في المجتمعات العابرة لسنوات عديدة. شارك أحد منشورات Tumblr التي تم إعادة تدوينها على نطاق واسع صورة لممثل الكبار المتحولين بيلي جاي مع موزة ، مصحوبة بتعليق أحد المستخدمين يؤكد أن تناول موزة يمكن أن يعرض النساء المتحولات في الواقع لخطر يهدد حياتهن بسبب تأثيرات سبيرونولاكتون. (أنا متأكد إلى حد ما من أن التركيز على الموز كمصدر غني للبوتاسيوم يأتي من معرفة الجيل بالمدخل الثالث في سلسلة "Honey، I Shrunk the Kids" ، حيث يتم تسليط الضوء بشكل بارز على محتوى البوتاسيوم في الموز.)

ولكن ما مقدار الخطر الذي تشكله الأطعمة الغنية بالبوتاسيوم على أولئك الذين يتناولون سبيرونولاكتون؟ في المجموعات السكانية التي لا تعاني من قصور في القلب ، يبدو أنه لا يوجد خطر كبير على الإطلاق - بالتأكيد ليس لدرجة أن الشخص السليم يحتاج إلى تغيير نظامه الغذائي النموذجي. بسبب تأثيره المضاد للأندروجين ، يستخدم السبيرونولاكتون أيضًا كعلاج لحب الشباب لدى النساء ذوات الجنس الآخر. فحص بلوفانوفيتش ، ونغ ، وأمبير مستغيمي (2015) السجلات الطبية لـ 974 امرأة من رابطة الدول المستقلة ممن تناولن سبيرونولاكتون لعلاج حب الشباب ومعدل حدوث فرط بوتاسيوم الدم بين هذه المجموعة ، ومقارنة ذلك بالمعدلات الأساسية لفرط بوتاسيوم الدم بين هذه الفئة من السكان عند عدم تناول سبيرونولاكتون. عانى 0.72 ٪ من المرضى الذين تناولوا سبيرونولاكتون من فرط بوتاسيوم الدم ، مقارنة بمعدل خط الأساس البالغ 0.76 ٪. في مجموعة البيانات هذه ، التي تمتد من عام 2000 إلى عام 2014 ، لم تتم ملاحظة أي أحداث سلبية فعلية ناتجة عن ارتفاع مستويات البوتاسيوم ، "مما يشير إلى أن أي فرط بوتاسيوم في الدم كان ضئيلًا من الناحية السريرية". علاوة على ذلك ، بعد اختبار المتابعة لهؤلاء المرضى الذين لديهم مستويات مرتفعة من البوتاسيوم ، وُجدت هذه القيم الآن طبيعية ، "مما يشير إلى أن القياسات الأصلية كانت خاطئة أو أن فرط بوتاسيوم الدم الخفيف كان عابرًا ويتم حله ذاتيًا بسرعة." من بين هؤلاء السكان ، لم يتمكن المؤلفون من "تحديد أي حالات لفرط بوتاسيوم الدم المستمر وذات مغزى سريريًا خلال 14 عامًا من البيانات السريرية".

لايتون وآخرون. (2017) ، مراجعة Plovanovich et al. وخلصت دراسات أخرى إلى أن "المراقبة الروتينية للبوتاسيوم غير ضرورية إلى حد كبير ما لم تكن عوامل الخطر موجودة". ومع ذلك ، Thiede et al. (2019) أوصى بمراقبة البوتاسيوم لدى النساء اللاتي تزيد أعمارهن عن 45 عامًا ويتناولن سبيرونولاكتون لعلاج حب الشباب ، على أساس أن فرط بوتاسيوم الدم لوحظ في واحدة من 112 امرأة تتراوح أعمارهن بين 18 و 45 عامًا واثنتان من 12 امرأة فوق سن 45. على وجه التحديد ، أفاد Millington و Liu و amp Chan (2019) أنه من بين 88 شابًا متحولًا بمتوسط ​​عمر 16.6 عامًا تم علاجهم بالسبيرونولاكتون في مستشفى بوسطن للأطفال ، عانى 2.2 ٪ فقط من هؤلاء الشباب من فرط بوتاسيوم الدم ، وعادت جميع هذه القياسات إلى طبيعتها عندما تم أخذ مستويات البوتاسيوم مرة أخرى. بالإضافة إلى ذلك ، لم يعاني أي منهم من أعراض فعلية لفرط بوتاسيوم الدم ، وذكر الباحثون أن "المراقبة الروتينية للكهارل في هذه الفئة من السكان في حالة عدم وجود أمراض مصاحبة طبية أخرى قد تكون غير ضرورية." ومع ذلك ، توصي الإرشادات السريرية لجمعية الغدد الصماء لعلاج الغدد الصماء للأشخاص المتحولين (Hembree et al. ، 2017) بأنه "بالنسبة للأفراد الذين يتناولون سبيرونولاكتون ، يجب مراقبة إلكتروليتات المصل ، وخاصة البوتاسيوم ، كل 3 شهور في السنة الأولى وسنوياً بعد ذلك". وتشتمل لوحة التمثيل الغذائي الشاملة (CMP) ، وهي مكون نموذجي لاختبارات الدم المنتظمة للأشخاص المتحولين على العلاج التعويضي بالهرمونات ، على قياس مستويات البوتاسيوم. من غير المحتمل أن تعاني النساء المتحولات والأشخاص المتحولين جنسياً الذين يتناولون سبيرونولاكتون من فرط بوتاسيوم الدم عند حدوث ذلك ، وعادةً لا يعانون من أعراض فرط بوتاسيوم الدم أو الأحداث الضائرة ، كما أن اختبارات الدم الروتينية التي يخضع لها هؤلاء السكان بالفعل قد تكشف عن فرط بوتاسيوم الدم.

من الجدير أيضًا أن نأخذ في الاعتبار أن مجموعة متنوعة من الأطعمة الشائعة في العديد من الأنظمة الغذائية تحتوي على كمية من البوتاسيوم يمكن مقارنتها أو أكبر من تلك الموجودة في الموز. تعتبر المرأة المتحولة التي تأكل موزة مدعاة للقلق - ولكن لا يبدو أن أحدًا يدق عين عندما نستمتع بالبطاطا أو السبانخ أو الأفوكادو أو البطاطا الحلوة أو القرع أو الفاصوليا السوداء أو معجون الطماطم أو ماء جوز الهند. بطريقة ما ، البطاطس المقلية لم تحقق نفس الشهرة فيما يتعلق بالنساء المتحولات مثل الموز ، ولكن إذا كان الموز مثيرًا للقلق حقًا ، فإن النساء المتحولات على سبيرونولاكتون سيعانين بانتظام من آثار ارتفاع البوتاسيوم ببساطة من تناول العديد من الأطعمة التي معظم الناس تستهلك بانتظام. قد يكون الأشخاص المتحولين الذين يعبرون عن قلقهم بشأن تأثير تناول الموز قد تناولوا كميات وفيرة من البوتاسيوم بالفعل دون أن يدركوا ذلك أو يلاحظوا أن أي شيء غير صحيح - لأنه ، على الأرجح ، لا شيء كذلك.


حاصرات بيتا المفضلة لعلاج قصور القلب

كارفيديلول ونيبيفولول هما الجيل الثالث من حاصرات بيتا المفضلة لفشل القلب مع الجيل الثاني من حاصرات بيتا بيسوبرولول وسكسينات ميتوبرولول.

مقدمة

تلعب حاصرات مستقبلات بيتا الأدرينالية دورًا مهمًا في إدارة أمراض القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب الإقفارية وفشل القلب المزمن. ومع ذلك ، فهي تختلف في انتقائية بيتا ، وخصائص توسع الأوعية ، والميزات الإضافية الأخرى.

في الآونة الأخيرة ، تم إدخال الجيل الثالث ، موسع الأوعية ، حاصرات بيتا في الممارسة.

  • كارفيديلول هو حاصرات بيتا غير انتقائية مع حاصرات إضافية لـ alpha1 وأنشطة مضادة للأكسدة.
  • نيبفولول حاصرات بيتا جديدة مع درجة أكبر من الانتقائية لمستقبلات بيتا -1 الأدرينالية من العوامل الأخرى في هذه الفئة والقدرة على تحفيز إنتاج أكسيد النيتريك البطاني ، مما يؤدي إلى توسع الأوعية والتأثيرات السريرية المحتملة الأخرى.

أنا - كارفيديلول

1) الآليات والآثار السريرية

الجيل الثالث من حاصرات بيتا لها نشاط مميز لتوسيع الأوعية.

  1. المثال الأول لهذه المجموعة ، لابيتولول غير انتقائي.
  2. كارفيديلول يمنع مستقبلات بيتا -1 2-3 مرات أكثر من مستقبلات ألفا -1.
  3. بوسيندولول هو عامل غير انتقائي ويمنع مستقبلات ألفا أيضًا.

يتم الحصول على تأثير vasodialtor لهذه العوامل الثلاثة من خلال حصار مستقبلات ألفا. ومع ذلك ، يُظهر nebivolol تأثيرات حجب بيتا -1 انتقائية للغاية ويمنح توسعًا للأوعية يعتمد على البطانة عن طريق تنشيط مسار L-arginin / NO.

  • هو جيل ثالث من حاصرات مستقبلات بيتا المحببة للدهون مع خصائص مضادة للأكسدة تمنع مستقبلات بيتا 1 و ألفا 1 الأدرينالية (1). إن تقاربها مع مستقبلات بيتا 1 أعلى بكثير من مستقبلات ألفا -1 بمقدار 2-3 مرات.
  • يحتوي على متماثلات S و R وكلاهما لهما تأثيرات متساوية لحظر ألفا ولكن S enantiomere يظهر حصار بيتا أقوى (2).

بعد تناوله عن طريق الفم ، يكون الامتصاص سريعًا ويصل إلى أقصى تركيز في البلازما في غضون ساعة إلى ساعتين. يبلغ عمر النصف في البلازما من 7 إلى 10 ساعات ، ويجب إعطاؤه مرتين يومياً. نظرًا لأن الكبد يتم استقلابه بشكل أساسي ، تتغير الحرائك الدوائية في أمراض الكبد.

على عكس حاصرات بيتا التقليدية كارفيديلول:

  • له تأثير إيجابي على ديناميكا الدم الكلوية.
  • يزيد من تدفق الدم الكلوي ويقلل البيلة الألبومينية الزهيدة (3،4).
  • له تأثير محايد على مقاومة الأنسولين والدهون الثلاثية والكوليسترول (5).

2) التجارب السريرية

  • في ال محاكمة COMET (تجربة Carvedilol أو Metoprolol الأوروبية) أظهرت مجموعة carvedilol احتمالية أقل لتطور مرض السكري الجديد (6).
    يزيد تأثير موسع الأوعية للكارفيديلول من تدفق الجلوكوز المعتمد على الأنسولين إلى الخلايا العضلية ويزيد من حساسية الأنسولين. من ناحية أخرى ، قد تسبب حاصرات بيتا التقليدية تضيق الأوعية المحيطية وتزعج استخدام الجلوكوز في الأطراف وتقلل من حساسية الأنسولين (7).

تسمح ميزاته المميزة بتطبيقات واستخدامات مختلفة ، وهناك العديد من التجارب لظروف مختلفة.

  • أ التحليل التلوي لـ 36 تجربة سريرية والتي شملت 3412 مريضا أظهرت أن 25 ملغ من الكارفيديلول تخفض ضغط الدم الانقباضي بنسبة 9.6٪ وضغط الدم الانبساطي بنسبة 10.7٪ (2). على عكس حاصرات بيتا الأخرى ، يحافظ الكارفيديلول على النتاج القلبي ويقلل من المقاومة المحيطية في مرضى ارتفاع ضغط الدم.
  • ال دراسة الجدي تم تصميمه لاستكشاف الآثار المفيدة للكارفيديلول في مرضى ما بعد احتشاء عضلة القلب الذين يعانون من انخفاض في وظيفة البطين الأيسر (EF & lt 40٪). عند إضافتها إلى العلاج القياسي بما في ذلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أظهرت مجموعة الكارفيديلول انخفاضًا بنسبة 23 ٪ في جميع أسباب الوفاة (8).
  • بصرف النظر عن الجيل الثاني من حاصرات بيتا ميتوبرولول وبيزوبرولول ، فقد ثبت أيضًا أن الكارفيديلول فعال في قصور القلب لتقليل المراضة والوفيات. ال دراسة كارفيديلول الأمريكية أبلغت عن انخفاض معدل الوفيات بنسبة 65 ٪ في مرضى الفئة الثالثة أو الرابعة المصابين بفشل القلب عند إضافة كارفيديلول إلى الرعاية المعتادة بما في ذلك الديجوكسين ومدرات البول ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (9).
  • ومع ذلك ، كان لهذه الدراسة الخاصة عدد قليل من مرضى الفئة الرابعة و دراسة COPERNICUS للتحقيق في آثار الكارفيديلول في مرضى الصنفين الثالث والرابع وكشف عن انخفاض بنسبة 35٪ في جميع أسباب الوفيات (10).
  • ال كوميت كان الهدف من try & rsquos هو توضيح الاختلافات بين الجيل الثاني من حاصرات بيتا ميتوبرولول (طرطرات) والجيل الثالث من حاصرات بيتا كارفيديلول في مرضى قصور القلب في ما يقرب من خمس سنوات من المتابعة.
    انتهت الدراسة بتخفيض إجمالي الوفيات بنسبة 17٪ بواسطة الكارفيديلول وكان الاختلاف موجودًا في جميع المجموعات الفرعية باستثناء النساء ، وربما يرجع ذلك إلى العدد القليل نسبيًا من النساء في الدراسة.
  • نتائج كوميت تم تفسيرها بطرق مختلفة. الاحتمال الأول هو الاختلاف بين الجزيئات. ومع ذلك ، انتقد بعض المؤلفين استخدام طرطرات الميتوبرولول بجرعة منخفضة نسبيًا لمقارنة كارفيديلول حيث ثبت أن ميتوبرولول سكسينات فعال في تقليل معدل الوفيات في تجربة MERIT-HF (11).
  • على الرغم من حقيقة أن كارفيديلول يحجب بشكل مميز قنوات الصوديوم سريعة الاستقطاب وقنوات الكالسيوم من النوع L ، لا توجد بيانات لإثبات الاختلاف في الفعالية المضادة لاضطراب النظم للكارفيديلول مقارنة بحاصرات بيتا الأخرى.

هناك بعض الأدلة التي تشير إلى الآثار الوقائية للكارفيديلول لتحمل النترات (12).
تشمل الآثار الجانبية دوارًا نادرًا وإرهاقًا وصداعًا. قد يكون ضعف الانتصاب مشكلة أيضًا.

الثاني - نيبفولول

1) الآليات والآثار السريرية

  • أ حاصرات مستقبلات بيتا -1 الأدرينالية الانتقائية مع تأثير موسع للأوعية يعتمد على أكسيد النيتريك ومضادات الأكسدة.
    إنه خليط من أيزوميرات D و L. D-nebivolol هو مضاد انتقائي لـ beta-1 بينما L-nebivolol مسؤول عن تأثير موسع الأوعية المعتمد على أكسيد النيتريك.
  • إنه تأثير مؤثر في التقلص العضلي السلبي أقل من ميتوبرولول وكارفيديلول و اعمل ليس لديها أي استقرار الغشاء أو آثار الودي الجوهرية. يتم استقلابه بشكل رئيسي عن طريق الكبد (13-15). أظهرت التجارب السريرية تأثيرات محايدة على التمثيل الغذائي للدهون والجلوكوز.
  • يسبب توسع الشريان الكلوي المرتبط بأكسيد النيتريك بالجرعة ويزيد من معدل الترشيح الكبيبي وتدفق البول وإفراز كلوريد الصوديوم (16-17).

2) التجارب السريرية

  • تم اختبار Nebivolol كعامل خافض للضغط في 6376 مريضًا تم تحقيق انخفاض كبير في ضغط الدم الانقباضي والانبساطي.. كان Nebivolol جيد التحمل وله تأثيرات أيضية محايدة (18). أظهرت الدراسات التي قارنت nebivolol (5 mg) مع losartan (50 mg) و lisinopril (10-40 mg) و amlodipin (5-10 mg) و nifedipin (عرض 20mg) لا يوجد نقص في nebivolol من حيث خفض ضغط الدم الانقباضي والانبساطي(19).
  • أكسيد النيتريك يتصرف كمثبط داخلي لتراكم الصفائح الدموية في الصفائح الدموية و nebivolol يمنع تراكم الصفائح الدموية الناجمة عن ثنائي فوسفات الأدينوزين والكولاجين (20). كما تم عرض Nebivolol يمنع تكاثر الخلايا البطانية التاجية البشرية، شريان الأبهر او الاورطى خلايا العضلات الملساء وخلايا العضلات الملساء عن طريق توصيل أكسيد النيتريك (21).
  • تم تجربة Nebivolol على نطاق واسع في مرضى قصور القلب. في إحدى الدراسات ، ثبت أن nebivolol يقلل من معدل ضربات القلب ويزيد الكسر القذفي ، ويقلل الضغط الانبساطي في نهاية البطين الأيسر ، وضغط الشعيرات الدموية الرئوية ومقاومة الأوعية الدموية الطرفية في المرضى الذين يعانون من قصور القلب من الدرجة الأولى والثانية مع كسر طرد أقل من 24 ٪ في متابعة لمدة ثلاثة أشهر (22). Nebivolol له أيضًا تأثيرات إيجابية على الامتثال الانبساطي (23).
  • ال دراسة كبار السن تم تصميمه للتحقيق في آثار nebivolol في كبار السن (& lt70 سنة) مع قصور القلب مع أو بدون جزء طرد منخفض في كلا الجنسين. CIBIS II مع بيسوبرولول) لم يشمل المرضى المسنين.

III & ndash حاصرات بيتا من الجيل الثالث الأخرى

تحجب مستقبلات alpha-1 و beta-1 و beta-2 ومستقبلات alpha-1 blokade المسؤولة عن تأثير موسع الأوعية. له تأثير ناهض جزئي ويتم استقلابه بشكل رئيسي عن طريق الكبد.

بوكيندولول هو حاصرات بيتا غير انتقائية ومحبة للدهون مع تقارب أعلى من مستقبلات بيتا. يبدو أن تأثيرات موسع الأوعية ناتجة عن حصار ألفا 1 المباشر (2).

أفضل فشل (تقييم Beta-Blocker of Survival Trial) في إظهار أي فائدة من bucindolol لإجمالي الوفيات في مرضى قصور القلب من الدرجة الثالثة إلى الرابعة عند إضافتهم إلى الرعاية المعتادة (25). في مرضى الفئة الرابعة ، زاد bucindolol من نقطة النهاية المركبة للموت وقصور القلب في المستشفى في ستة أشهر من المتابعة. كان معدل الوفيات السنوي لمرضى الفئة الرابعة في مجموعة الدواء الوهمي من أفضل دراسة 28 ٪ وهو أعلى من دراسات CIBIS (20 ٪) و COPERNICUS (19 ٪) و MERIT-HF (25 ٪). لقد تم اقتراح أن مرضى الفئة الرابعة في دراسة BEST كانوا أكثر مرضًا من الدراسات الأخرى وهذا ساهم في التأثير الأقل فائدة لـ bucindolol في دراسة BEST.

Celiprolol هو جيل ثالث من حاصرات بيتا مع نشاط ناهض بيتا 2 ضعيف ومانع ألفا 2 ضعيف وخصائص استرخاء العضلات الملساء المباشرة. يقلل من مقاومة الأوعية الدموية الطرفية وله تأثيرات خافضة للضغط مماثلة للميتوبرولول ، بروبرونالول ، أتينولول والبيندولول. في دراسة أجريت على مرضى قصور القلب قارنوا الميتوبرولول ، الدواء الوهمي ، والسيليبرولول ، كان كلا الدواءين جيد التحمل ولكن لم يظهر السيليبرولول أي فائدة إضافية (26 ، 27).

يعكس محتوى هذه المقالة الرأي الشخصي للمؤلف / المؤلفين وليس بالضرورة الموقف الرسمي للجمعية الأوروبية لأمراض القلب.

جميع حاصرات بيتا ليست هي نفسها في تأثيراتها. على الرغم من أنه يبدو أن فعاليتها الخافضة للضغط هي تأثير طبقي ، إلا أنه قد لا يكون من السهل اعتبار آثارها المفيدة في قصور القلب كأثر طبقي. علاوة على ذلك ، فإن آثارها الأيضية مختلفة أيضًا ، فالجيل الثالث من حاصرات بيتا أكثر حيادية أو إيجابية.

كارفيديلول ونيبيفولول هما الجيل الثالث من حاصرات بيتا المفضلة لفشل القلب مع الجيل الثاني من حاصرات بيتا بيسوبرولول وسكسينات ميتوبرولول.

مراجع

(1) Feuerstein GZ ، Ruffolo RR Jr. Carvedilol ، عامل خافض لضغط الدم متعدد الفعالية مع نشاط مضاد للأكسدة وإمكانية حماية عضلة القلب والأوعية الدموية. Eur Heart J 199516 (ملحق F): 38-42.

(2) دن سي جيه ، ليا إيه بي ، واجستاف إيه جيه. كارفيديلول: إعادة تقييم لخصائصه الدوائية واستخدامه العلاجي في اضطرابات القلب والأوعية الدموية. الأدوية 199754: 161-185.

(3) أغراوال ب ، وولف ك ، بيرجر أ ، وآخرون. تأثير العلاج الخافض للضغط على التقديرات النوعية للبيلة الألبومينية الزهيدة. J هوم هيبرتنس 199610: 551-5.

(4) أبراهام دبليو تي ، تسفيتكوفا تي ، لويز بي دي ، وآخرون. يحسن كارفيديلول ديناميكا الدم الكلوية في مرضى قصور القلب المزمن [الملخص]. التداول 199898: I-378 & ndashI-379.
(5) جاكوب إس ، ريت ك ، ويكلماير إم ، وآخرون. التأثير التفاضلي للعلاج المزمن بعوامل حاصرات بيتا على حساسية الأنسولين: دراسة carvedilol-metoprolol. J Hypertens 199614: 489-494.

(6) بول ويلسون با ، سويدبيرج ك ، كليلاند جي جي ، وآخرون ، لمحققو التجارب الأوروبية في كارفيديلول أو ميتوبرولول. مقارنة بين carvedilol و metoprolol على النتائج السريرية في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن في Carvedilol أو Metoprolol European Trial (COMET): تجربة معشاة ذات شواهد. لانسيت 2003362: 7-13.

(7) Giugliano D و Acampora R و Marfella R وآخرون. التأثيرات الأيضية والقلبية الوعائية للكارفيديلول والأتينولول في داء السكري غير المعتمد على الأنسولين وارتفاع ضغط الدم: تجربة معشاة ذات شواهد. Ann Intern Med 1997126: 955-959.

(8) كولوتشي و. دراسة المعالم: السيطرة على بقاء كارفيديلول بعد الإصابة بالاحتشاء في دراسة ضعف البطين الأيسر (CAPRICORN). Am J Cardiol 200493 (ملحق): 13B-16B.

(9) Packer M ، Bristow M ، Cohn J ، وآخرون. تأثير الكارفيديلول على الوفيات والمراضة لدى مرضى قصور القلب المزمن. N Engl J Med 1996334: 1349-1355.

(10) Packer M ، Coats AJS ، Fowler MB ، وآخرون. تأثير الكارفيديلول على البقاء على قيد الحياة في قصور القلب المزمن الشديد. إن إنجل جي ميد 2001344: 1651-1658.

(11) محققو MERIT-HF. تأثير ميتوبرولول CR / XL في قصور القلب المزمن: تجربة التدخل العشوائي للميتوبرولول CR / XL في قصور القلب الاحتقاني (MERIT-HF). لانسيت 1999353: 2001-2007.

(12) El-Demerdash E. أدلة للوقاية من تحمل النتروجليسرين بواسطة الكارفيديلول. البحوث الدوائية 200653: 380-385.
(13) Troost R ، Schwedhelm E ، Rojczyk S et al. يقلل Nebivolol من الإجهاد التأكسدي الجهازي لدى المتطوعين الأصحاء. بريتش ياء نوتر فارماكول 200050: 377-79.

(14) Fratta Pasini AF، Garbin U، Nava MC، et al. يقلل Nebivolol من الإجهاد التأكسدي في مرضى ارتفاع ضغط الدم الأساسي ويزيد أكسيد النيتريك عن طريق تقليل تثبيط الأكسدة. J Hypertens 200523 (3): 589-96

(15) بريكسيوس ك ، بوندكيرشن ، بولك ب وآخرون. Nebivolol و bucindolol و metoprolol و carvedilol خالية من النشاط الودي الذاتي في عضلة القلب البشرية. بريت J فارماكول 2001133: 1330-8.

(16) Kakoki M ، Hirata Y ، Hayakawa H وآخرون. آثار مضادات مستقبلات B الأدرينالية توسع الأوعية على إطلاق أكسيد النيتريك المشتق من البطانة في كلية الفئران. ارتفاع ضغط الدم 199933 (الجزء الثاني): 467-71.

(17) Greven J، Gabriels G. تأثير nebivolol ، مضاد مستقبلات الأدرينالية الانتقائي B1 مع خصائص توسع الأوعية ، على وظائف الكلى. أرزنيم فورش / عقار Res 200050: 973-79.

(18) Fallois JV ، Faulhaber H-D: Nebivolol ، حاصرات بيتا من الجيل الثالث: العلاج الحالي لارتفاع ضغط الدم الشرياني: نتائج دراسة رصدية متعددة المراكز. براكسيس 200190: 435-441.

(19) ويبر إم إيه. دور العوائق الجديدة في علاج أمراض القلب والأوعية الدموية. آم J هيبرتنس 200518169S-176S.

(20) Falciani M، Rinaldii B، D & rsquoAgostino B، et al. آثار nebivolol على تراكم الصفائح الدموية البشرية. J Cardiovasc Pharmacol 200138: 922-29.

(21) بريهم بي آر ، وولف إس سي ، بيرتش دي ، وآخرون. آثار nebivolol على تكاثر وموت الخلايا المبرمج للشريان التاجي البشري للعضلات الملساء والخلايا البطانية. Cardiovasc Res 200149: 430-9.

(22) Wisenbaugh T et al. تأثير طويل المدى (3 أشهر) لحاصرات b الجديدة (nebivolol) على أداء القلب في اعتلال عضلة القلب التوسعي. J آم كول كارديول 199321: 1094-1100.

(23) Nodari S ، Meta M ، Dei Cas L. علاج حاصرات بيتا للمرضى الذين يعانون من قصور القلب الانبساطي وارتفاع ضغط الدم الشرياني. مقارنة مستقبلية عشوائية للتأثيرات طويلة المدى للأتينولول مقابل النيبيفولول. فشل القلب Eur J 20035: 621-7.

(24) Flather MD ، Shibata MC ، Coats AJS ، وآخرون. تجربة معشاة لتحديد تأثير nebivolol على الوفيات ودخول مستشفى القلب في المرضى المسنين المصابين بفشل القلب (SENIORS). European Heart J 200526: 215-225.

(25) تقييم بيتا بلوكير لمحققو تجارب البقاء على قيد الحياة. تجربة bucindolol حاصرات بيتا في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن المتقدم. N Engl J Med 2001344: 1659-67.
(26) Anderson JL، Krause-Steinrauf H، Goldman S، et al لتقييم حاصرات بيتا لمحققو تجربة البقاء (BEST). فشل الاستفادة والخطر المبكر من bucindolol لفشل القلب من الفئة الرابعة. J من فشل القلب 20039: 266-77.

(27) Sanderson JE، Chan SKW، Yu CM. & szlig-blockers في قصور القلب: مقارنة بين موسع وعائي وحاصرات szlig مع ميتوبرولول. القلب 199879: 86-92.


شاهد الفيديو: 4 Common Side Effects Of Spironolactone (كانون الثاني 2022).