معلومة

كيف يميز جهاز المناعة بين استجابة TH1 واستجابة TH2؟


مرحبا وشكرا على الوقت الذي قضيته في قراءة رسالتي.

أعلم أن الخلايا التائية الساذجة (T0) يمكن تحفيزها لتصبح خلايا T-Helper ناضجة (TH1 أو TH2) عن طريق الحث باستخدام IL2 أو IL4.

IL2 + TH0 -> TH1 Humoral (بوساطة الجسم المضاد)
IL4 + TH0 -> استجابة خلية TH2 بوساطة

ولكن ما أود معرفته هو السلسلة السببية التي تخلق السيتوكينات IL2 و IL4.

السبب الذي أطرحه هو أن أحد الأطباء قد أبلغ أن Azythromycin (مضاد حيوي) مفيد في علاج مرض COVID-19 (فيروس) وكان يتساءل عما إذا كان الجهاز المناعي قد يصبح مرتبكًا بشأن ما إذا كان ينبغي تطوير استجابة TH1 أو TH2.

إذا كان بإمكانك تقديم أي مساعدة لي ، فسأكون ممتنًا للغاية

شكرا مقدما مايكل مكيون


مما قرأته ، يعتمد تمايز المرحلة 3 على بيئة السيتوكينات المحيطة. لا يشجع IL-2 تحديدًا تمايز الخلايا التائية ، فهو عامل نمو عام يعزز الانتشار ، ويفرزه كلا الملفين.

يتم التحكم في تمايز الخلايا T إلى Th1 عن طريق Interferon Gamma ، والذي يتم تحفيز إنتاجه بواسطة IL-12 ، والذي يتم إفرازه بواسطة العديد من APCs (عند التحفيز بواسطة IFN Gamma الذي تنتجه الخلايا ، في حلقة التغذية الذاتية). IFN Gamma يمنع أيضًا إنتاج IL-4.

يتم تعزيز خلايا Th2 بواسطة IL-4. ليس معروفًا بالضبط أي خلية تنتج في البداية IL-4 ، ولكن يمكن أن تكون خلايا قاعدية. يعمل IL-4 بعد ذلك في حلقة تعزيز ذاتي ، مما يشجع الخلايا التائية على إنتاج IL-4 بالإضافة إلى السيتوكينات المستجيبة الأخرى ، كما يحفز إنتاج IL-10 ، مما يثبط إنتاج IFN Gamma و IL-12.

وبالتالي ، فإن كل مسار يعزز نفسه ويقمع المسار الآخر ، مما يضمن أن الاستجابة المناعية ثابتة.


قصص ذات الصلة

حرب تخوض في أجسادنا. كل يوم ، يجب أن تحافظ أجهزة المناعة لدينا على يقظة دائمة لمسببات الأمراض الأجنبية. ثم في أي لحظة ، يجب عليهم تحديد أي من الميكروبات المعادية التي لا تعد ولا تحصى والاستجابة لها بشكل صحيح والتي تحاول غزو الجسم.

يقول أفيري أغسطس ، علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة: "لا نعرف مسبقًا ما الذي سنتعرض له ، لذلك تطور نظام المناعة لدينا للاستجابة لأي احتمال". يجب أن يميز جهاز المناعة لدينا بين خلايانا وخلايا غريبة. يجب عليه تشغيل آليات لمحاربة الميكروبات ولكن بعد ذلك يوازن ذلك عن طريق إيقاف تشغيلها مرة أخرى لاحقًا. يجب أن تقتل الأشياء التي لا تنتمي إلى أجسادنا ولكن تأكد من أنها تترك كل الأشياء التي تنتمي إليها. كيف تفعل ذلك؟ "

من الحساسية الى الربو الى التهاب المفاصل

يحاول أغسطس العثور على إجابات لهذا السؤال بينما يستكشف هو ومختبره استجابات الجسم الالتهابية والمضادة للالتهابات. وهو يركز على مسار إشارات مستقبلات الخلايا التائية ، والذي تستخدمه الخلايا التائية للتعرف على المستضدات أو العوامل الأجنبية. بمجرد أن يتعرف المستقبل على الغزاة ، فإنه يرسل إشارة إلى الخلية التائية عبر كيناز ، وهو إنزيم يعرف باسم إنترلوكين -2 (Itk). من خلال سلسلة من الخطوات في اتجاه مجرى النهر ، تؤدي التغييرات في التعبير الجيني إلى دفع الخلية التائية لتصبح إما خلية التهابية أو خلية مضادة للالتهابات.

في إحدى الدراسات ، يستكشف أغسطس وزملاؤه الآليات الدقيقة التي تتحكم في هذه العملية في أمراض الرئة الالتهابية مثل الربو. لقد تمكنوا من إثبات أن Itk يحدد تطور كل من الخلايا T helper 2 (Th2) ، التي تشارك في الحساسية واستجابات الربو التحسسي ، وخلايا T helper 17 (Th17) ، التي تشارك أيضًا في الربو ، بالإضافة إلى خلايا أخرى. أمراض مثل التهاب المفاصل والصدفية.

يقول أغسطس: "إذا كنت مصابًا بالربو الناتج عن Th2 ، فإن معظم العلاجات الحالية ، مثل الستيرويدات ، ستعمل من أجلك". "ولكن إذا كنت مصابًا بالربو الناتج عن Th17 ، فهو مقاوم للستيرويد ، والعقاقير الموجودة حاليًا في السوق أقل احتمالية للعمل. نحاول أن نفهم كيف يقرر الجهاز المناعي نوع الاستجابة للربو الذي يحدث ، كمقياس لما إذا كنت ستستجيب لأنواع مختلفة من العلاجات ".

تشغيل الاستجابة المناعية وإيقافها

كما يشارك Itk في الاستجابات المضادة للالتهابات. الإنزيم قادر على تحديد ما إذا كانت الخلية التائية تصبح واحدة من نوعين من الخلايا المضادة للالتهابات - إما خلايا تنظيمية إيجابية Forkhead Box P3 (FOXP3) أو خلايا تنظيمية من النوع 1 (Tr1). ينتج كلا النوعين من الخلايا السيتوكينات التي تعطل الاستجابة المناعية أو تثبطها.

يقول أغسطس: "يبدو أن مسار Itk هو عقدة مركزية لتحديد نوع الخلايا الالتهابية التي ستتطور ، وكذلك ما إذا كان الجزء المثبط للمناعة من الاستجابة المناعية قد تم تشغيله". "كلاهما يجب أن يعمل. يجب أن تكون قادرًا على تشغيل الاستجابة المناعية ، ولكن عليك أيضًا أن تكون قادرًا على إيقافها مرة أخرى ، وإلا ستصاب بأحد أمراض المناعة الذاتية ".

اكتشف الباحثون أن Itk ينشط بروتينًا يسمى Ras ، والذي يعمل على مسار Tr1. يقول أغسطس: "لا نعرف حتى الآن ما إذا كان Ras يؤثر على مسار Th2". "نحن نستكشف كل عنصر من هذه المكونات لمعرفة أيهما مطلوب لأي استجابة. نريد إيجاد الجزيء أو مجموعات الجزيئات التي تعتبر مهمة لنوع خلية واحد وليس الآخر. سيسمح لنا ذلك بفهم قواعد كيفية تنظيم Itk لجميع أنواع الخلايا المختلفة هذه. ثم يمكننا بناء شبكة ، وسنكون قادرين على القول ، على سبيل المثال ، إذا أردنا تقليل خلايا Th17 للحصول على استجابة أقل للربو ، فإننا نتعامل مع هذا المسار وليس الآخر ".

الخلايا التائية القاتلة والعدوى الفيروسية

لمواصلة استكشافهم لمسار Itk ، أجرى مختبر أغسطس مجموعة أخرى من التجارب التي تركز على الخلايا التائية القاتلة أو خلايا CD8 +. أثناء العدوى الفيروسية ، ينشط Itk الخلايا التائية التي تصبح خلايا CD8 + سامة للخلايا ، قادرة على التعرف على الخلايا الأخرى المصابة بالفيروس وقتلها. بمجرد القضاء على الفيروس ، تصبح بعض خلايا CD8 + T خلايا ذاكرة. يشارك هؤلاء في التحصين ، فهم يعيشون لفترة طويلة وقادرون على التعرف على العامل الممرض ومهاجمته على الفور إذا كان يجب أن يغزو مرة أخرى.

يوضح أغسطس: "عادةً ما يحتوي جسمك على 100 إلى 200 خلية في أي وقت تتعرف على مسببات الأمراض". "لهذا السبب يستغرق الأمر بعض الوقت حتى تستجيب لمسببات الأمراض ، حيث تستغرق هذه الخلايا وقتًا لتزداد في العدد. ولكن عندما تولد خلايا ذاكرة ، تحصل على حوالي 500000 خلية تائية قادرة على التعرف على العامل الممرض. وتتيح لك هذه الخلايا الاستجابة بسرعة إذا كنت قد أصبت سابقًا بالعدوى أو إذا تم تطعيمك ضد هذا العامل الممرض ".

ووجد الباحثون أنهم عندما قاموا بتعريض نماذج الفئران المعدلة وراثيًا التي تفتقر إلى Itk إما لفيروس الأنفلونزا أو البكتيريا الليسترية المستوحدة، كانت الخلايا التائية الخاصة بهم لا تزال قادرة على التطور إلى خلايا فاعلة لمحاربة العدوى الفورية. في الوقت نفسه ، تولد الخلايا التائية المزيد من خلايا الذاكرة بسرعة أكبر. "هذا مثير لأنه يشير إلى أننا قد نكون قادرين على التلاعب بكمية خلايا الذاكرة التي تصنعها أجسامنا من خلال التلاعب بمسار Itk" ، كما يقول أغسطس. "أثناء التطعيم ، إذا تمكنا من صنع المزيد من خلايا الذاكرة في وقت مبكر ، فإن ذلك سيزيد من فعالية اللقاح."

"أثناء التطعيم ، إذا تمكنا من صنع المزيد من خلايا الذاكرة في وقت مبكر ، فإن ذلك سيزيد من فعالية اللقاح."

في حين أن مختبر أغسطس لا يطور العقاقير ، فقد استخدمت شركات الأدوية الأبحاث التي أجرتها المجموعة للمساعدة في توجيههم نحو Itk كهدف دوائي. يقول أغسطس: "بدون المعلومات التي نطورها من خلال اكتشافاتنا ، لن يعرفوا الجزيء الذي يجب استهدافه". "باستخدام معلوماتنا ، يقومون بتجميع المركبات كيميائيًا للعثور على مركب يثبط Itk ، ثم يطلبون منا تحديد ما إذا كان يعمل بالفعل أو له أي فائدة في نماذج الأمراض التي ندرسها."

يسأل لماذا وكيف

منذ سن مبكرة ، كان لأغسطس ميل طبيعي للعلم. عندما كان طفلاً كان يتساءل باستمرار عن أسباب حدوث الأشياء بالطريقة التي تحدث بها. يقول: "لطالما سألت أسئلة عن السبب". "مع تقدمي في السن وحاولت معرفة ما أريد أن أفعله في حياتي ، أدركت أن الأشخاص الذين يسألون لماذا هم علماء."

بمجرد تحديده لدعوته ، وجد أغسطس شغفه بالتساؤل عن الطريقة التي تعمل بها الأشياء ، وكان له المنفذ المثالي في علم المناعة. يقول: "أصبحت مفتونًا بجهاز المناعة". "كل هذه القرارات التي يتعين عليها اتخاذها - كيف تفعل ذلك؟"


يعمل الأشقاء على تعزيز الاستجابة المناعية الموجهة من النوع 1 / النوع 17 في المسالك الهوائية للولدان الذين لا تظهر عليهم أعراض

خلفية: لقد ثبت أن الأشقاء يقللون من خطر الإصابة بالربو والحساسية في مرحلة الطفولة ، لكن الآلية التي تحرك هذا الارتباط غير معروفة. كان الهدف هو دراسة ما إذا كان الأشقاء يؤثرون على الاستجابة المناعية لمجرى الهواء عند الولدان الأصحاء ، والتي يمكن أن تمثل مسارًا أساسيًا لتعديل المناعة.

أساليب: قمنا بقياس 20 وسيطًا مناعيًا مرتبطًا بالنوع 1 ، أو النوع 2 ، أو النوع 17 ، أو المسارات المناعية التنظيمية في الغشاء المخاطي لمجرى الهواء لـ 571 من الأطفال حديثي الولادة الذين لم تظهر عليهم أعراض والذين يبلغون من العمر شهرًا واحدًا من دراسات كوبنهاغن الاستباقية حول الربو في مرحلة الولادة 2010 (COPSAC2010). تم التحقيق في الارتباط بين مستويات وسيط مجرى الهواء ووجود الأشقاء باستخدام الإحصاء التقليدي وتحليل المكون الأساسي (PCA).

نتائج: كان حديثي الولادة مع الأشقاء لديهم مستوى منظم من الوسطاء المناعي للمجرى الهوائي ، مع غلبة الوسطاء المرتبطين بالنوع 1 والنوع 17. تم دعم ذلك من خلال PCA الذي أظهر فرقًا كبيرًا بين الأطفال الذين لديهم أشقاء مقابل بدون أشقاء: P & lt 10 (-10) ، والتي استمرت بعد تعديل الإرباكات المحتملة بما في ذلك البكتيريا المسببة للأمراض والفيروسات: P & lt 0.0001. ارتبط تأثير فتيلة المناعة عكسيا مع الوقت منذ آخر ولادة: P = 0.0015.

الاستنتاجات: يتوسط الأشقاء تأثير محفز مناعي مرتبط بالنوع 1 / النوع 17 في المسالك الهوائية للولدان الذين لا يعانون من أعراض ، وأيضًا بعد تعديل البكتيريا المسببة للأمراض والفيروسات ، مما يشير إلى أن الأشقاء يمارسون تأثيرًا مناعيًا قابلاً للتحويل مبكرًا. قد تمثل هذه النتائج تأثيرًا أساسيًا في المناعة في الرحم لجهاز المناعة للجنين الناجم عن حالات الحمل السابقة حيث كان التأثير ضعيفًا مع مرور الوقت منذ آخر ولادة ، أو قد يكون مرتبطًا بوجود ميكروبات مجهولة الهوية ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتأكيد النتائج التي توصلنا إليها .

الكلمات الدالة: حساسية chemokines الأطفال السيتوكينات الربو بطانة الغشاء المخاطي السائل.


تظهر دراسة أجريت على الحيوانات كيفية إعادة تدريب جهاز المناعة لتخفيف الحساسية الغذائية

وجد باحثون في Duke Health أن علاج الحساسية الغذائية قد يكون مسألة بسيطة لتعليم الجهاز المناعي حيلة جديدة.

في دراسة أجريت على الفئران التي تمت تربيتها ولديها حساسية من الفول السوداني ، تمكن باحثو ديوك من إعادة برمجة أجهزة المناعة للحيوانات باستخدام جزيئات نانوية من توصيل الجزيئات إلى العقد الليمفاوية التي أوقفت التفاعلات التي تهدد الحياة عند التعرض للفول السوداني.

قال الدكتور سومان أبراهام ، دكتوراه ، أستاذ في قسم علم الأمراض في ديوك: "تثبت هذه الدراسة التي أجريت على الفئران مفهوم هذا النهج ، لذا فإن الاختبارات على البشر ليست بعيدة جدًا". أبراهام هو كبير مؤلفي دراسة نُشرت هذا الشهر في جريدة مجلة الحساسية والمناعة السريرية.

تؤثر الحساسية الغذائية على ما يقدر بنحو 4 في المائة من البالغين في الولايات المتحدة ، وما يصل إلى 6 في المائة من الأطفال. يعتبر الفول السوداني من أكثر مسببات الحساسية شيوعًا ويمكن أن يؤدي إلى استجابة مناعية تهدد الحياة ، لذلك يجب أن يتعلم الناس توخي الحذر بشأن التعرض الخفي في الخيارات الغذائية اليومية.

في السنوات الأخيرة ، بذلت جهود لإزالة حساسية الأشخاص الذين يعانون من الحساسية تجاه الفول السوداني والأطعمة الأخرى من خلال سلسلة من التعرضات المقاسة التي تزداد تدريجياً بمرور الوقت. يمكن أن تكون هذه العلاجات فعالة ، لكنها أيضًا محفوفة بالمخاطر وتستغرق وقتًا طويلاً.

يبدو أن النهج - الذي خطط له المؤلف الرئيسي آشلي سانت جون ، دكتوراه ، وأستاذ مساعد في كلية الطب Duke-NUS في سنغافورة - يحل هذه المشكلات.

بدأ الباحثون بملاحظة أن ردود الفعل التحسسية ناتجة أساسًا عن عدم توازن الرسائل الرئيسية بين الخلايا ، والتي تسمى السيتوكينات ، شرع الباحثون في ابتكار طريقة لاستعادة النظام.

ركزوا على الاستجابة المناعية الخلوية من النوع Th2 ، والتي تُفهم بشكل متزايد على أنها محرك للاستجابات المناعية المفرطة في نوبات الحساسية. في استجابة مناعية مناسبة ، يعمل Th2 جنبًا إلى جنب مع Th1 ، ولكن أثناء تفاعلات الحساسية ، يتم إنتاج Th2 بشكل مفرط ويتضاءل Th1.

يبدو الحل بسيطًا بما يكفي: تقديم المزيد من السيتوكينات من النوع Th1 قبل التعرض لمسببات الحساسية لاستعادة التوازن. لكن ثبت أنه صعب. تمت محاولة اختبار من هذا النوع كعلاج للربو ، لكنه تطلب جرعة كبيرة إلى الرئتين وكان غير فعال.

في تجربتهم مع الفئران التي تعاني من حساسية الفول السوداني ، قام سانت جون وزملاؤه بدلاً من ذلك بإدخال جزيئات نانوية محملة بالمستضد والسيتوكين في الجلد. انتقلت الجسيمات النانوية إلى العقد الليمفاوية ، حيث أذابت ووزعت حمولتها في مصدر الاستجابة المناعية.

لم تعد الحيوانات التي تلقت هذا العلاج تتعرض لاستجابة حساسية حادة تسمى الحساسية المفرطة عندما تعرضت لاحقًا للفول السوداني. كان التحمل المكتشف حديثًا طويل الأمد ، لذلك لا داعي للتكرار قبل كل تعرض لمسببات الحساسية.

قال سانت جون: "إن جانبي الحصانة Th1 و Th2 يوازنان بعضهما البعض". "لقد استنتجنا أنه نظرًا لأننا نعلم أن مناعة Th2 يتم إنتاجها بشكل مفرط أثناء الاستجابات التحسسية ، فلماذا لا نحاول تحريف الاستجابة المناعية إلى الاتجاه الآخر؟ جهاز المناعة أن الاستجابة التحسسية ليست مناسبة ".

يمكن تطبيق هذا النهج نظريًا على مسببات الحساسية الأخرى ، بما في ذلك المحفزات البيئية مثل الغبار وحبوب اللقاح. تجارب إضافية جارية لنقل النتائج إلى التجارب البشرية.

وقال أبراهام "هذه النتائج تشجعنا لأنها طريقة بسيطة إلى حد ما لإعادة برمجة جهاز المناعة".

بالإضافة إلى أبراهام وسانت جون ، يشمل مؤلفو الدراسة غلاديس دبليو إكس أنج وأبهاي بي إس راثور.

تلقت الدراسة دعمًا تمويليًا من المعاهد الوطنية للصحة (R01 AI96305 ، R01 AI35678 ، R01 DK077159 ، R01 AI50021 ، R37 DK50814 و R21 AI056101).


محتويات

بعد تطور الخلايا التائية في الغدة الصعترية ، تخرج هذه الخلايا (التي يطلق عليها اسم المهاجرين الجدد من الغدة الصعترية (RTE)) من الغدة الصعترية وموطن الأعضاء اللمفاوية الثانوية (SLO الطحال والعقد الليمفاوية). من الجدير بالملاحظة أن أقلية صغيرة جدًا من الخلايا التائية تخرج من الغدة الصعترية (تتراوح التقديرات عادةً بين 1-5٪ لكن بعض الخبراء يشعرون أن هذا كريم). [9] يؤدي نضج RTE في SLO إلى توليد خلايا T ناضجة ساذجة (بمعنى أنها لم تتعرض أبدًا للمستضد الذي تمت برمجتها للاستجابة له) ، ولكن الخلايا التائية الساذجة تفتقر الآن أو قللت من التعبير (المنخفض) من الواسمات السطحية ذات الصلة بـ RTE ، مثل CD31 و PTK7 والمستقبلات التكميلية 1 و 2 (CR1 ، CR2) وإنتاج إنترلوكين 8 (IL-8). [10] [11] مثل جميع الخلايا التائية ، فإنها تعبر عن مركب مستقبلات الخلايا التائية CD3. يتكون مستقبل الخلايا التائية (TCR) من مناطق ثابتة ومتغيرة. تحدد المنطقة المتغيرة نوع المستضد الذي يمكن أن تستجيب له الخلية التائية. تحتوي خلايا CD4 + T على TCRs مع تقارب للفئة الثانية معقد التوافق النسيجي الكبير ، وتشارك CD4 في تحديد تقارب معقد التوافق النسيجي الكبير أثناء النضج في الغدة الصعترية. توجد بروتينات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية بشكل عام فقط على سطح خلايا تقديم المستضد المحترفة (APCs). الخلايا المهنية العارضة للمستضد هي في الأساس خلايا شجرية ، وخلايا بلاعم ، وخلايا ب ، على الرغم من أن الخلايا المتغصنة هي مجموعة الخلايا الوحيدة التي تعبر عن معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية (في جميع الأوقات). تربط بعض الخلايا المُقدّمة للمستضد (APCs) أيضًا مستضدات أصلية (أو غير معالجة) بسطحها ، مثل الخلايا التغصنية المسامية (هذه هي: ليس نفس النوع من الخلايا مثل الخلايا المتغصنة في الجهاز المناعي ولكن لها أصل غير مكون للدم ، وتفتقر بشكل عام إلى MHC Class II ، مما يعني أنها ليست خلايا احترافية حقيقية لتقديم المستضد ، ومع ذلك ، قد تكتسب الخلايا التغصنية المسامية MHC Class II البروتينات عبر exosomes التي ترتبط بها [12]). تتطلب الخلايا التائية أن تتم معالجة المستضدات في أجزاء قصيرة تشكل حواتم خطية على معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية (في حالة الخلايا التائية المساعدة لأنها تعبر عن CD4) أو معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى (في حالة الخلايا التائية السامة للخلايا التي تعبر عن CD8). تتميز جيوب ربط MHC من الفئة الثانية بالمرونة فيما يتعلق بطول الببتيدات التي تحملها. بشكل عام ، هناك 9 بقايا من الأحماض الأمينية الأساسية مع العديد من الأحماض الأمينية المرافقة والتي تشكل ما يقرب من 12-16 حمضًا أمينيًا إجماليًا [13] ولكن من المعروف أنها تحتوي على ما يصل إلى 25 من الأحماض الأمينية. [14] بالمقارنة ، فإن بروتينات MHC Class I تتكون عادة من 9-10 ببتيدات طويلة. [15] عادة ما يتم شرح تنشيط الخلايا التائية الساذجة من حيث نموذج الإشارات الثلاث المفصل أدناه. [16]

التنشيط (الإشارة 1) تحرير

أثناء الاستجابة المناعية ، مستضدات الخلايا الداخلية للخلايا العارضة للمستضد (APCs) (عادةً البكتيريا أو الفيروسات) ، والتي تخضع للمعالجة ، ثم تنتقل من موقع الإصابة إلى العقد الليمفاوية. عادةً ما تكون APC مسؤولة عن خلية شجيرية. إذا كان المستضد يعبر عن أنماط جزيئية مناسبة (تُعرف أحيانًا بالإشارة 0) ، فيمكن أن يؤدي إلى نضوج الخلية المتغصنة مما يؤدي إلى تعزيز التعبير عن الجزيئات المحسّنة اللازمة لتنشيط الخلايا التائية (انظر الإشارة 2) [17] ومعقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية. [18] بمجرد وصولها إلى العقد الليمفاوية ، تبدأ APCs في تقديم ببتيدات مستضد مرتبطة بـ MHC من الفئة الثانية ، مما يسمح لخلايا CD4 + T التي تعبر عن TCRs المحددة ضد مجمع الببتيد / معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) بالتفعيل.

عندما تح تواجه الخلية وتتعرف على المستضد الموجود على APC ، يرتبط مجمع TCR-CD3 بقوة بمركب الببتيد- معقد التوافق النسيجي الكبير الموجود على سطح ناقلات APC الاحترافية. يرتبط CD4 ، وهو مستقبل مشترك لمركب TCR ، أيضًا بقسم مختلف من جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير. تشير التقديرات إلى أن ما يقرب من 50 من هذه التفاعلات مطلوبة لتنشيط الخلية التائية المساعدة وقد لوحظ تشكيل التجمعات المعروفة باسم التجمعات الدقيقة بين مجمعات TCR-CD3-CD4 للخلية التائية وبروتينات MHC من الفئة الثانية للخلية التغصنية في منطقة الاتصال. عندما يجتمع كل هذا معًا ، يكون CD4 قادرًا على تجنيد كيناز يسمى Lck والذي يقوم بفوسفوريلاتز أشكال تنشيط التيروزين المناعي (ITAMs) الموجودة في سلاسل CD3 gamma و delta و epsilon و zeta. يمكن للبروتين ZAP-70 أن يربط بين ITAMs الفسفرة عبر مجال SH2 الخاص به ثم يتحول إلى فسفرة ، حيث يقوم بتنسيق الإشارات النهائية المطلوبة لتنشيط الخلايا التائية. يتم التحكم في تنشيط Lck من خلال الإجراءات المتعارضة لـ CD45 و Csk. [19] CD45 ينشط Lck عن طريق نزع الفسفرة من التيروزين في ذيله الطرفي C ، بينما Csk فسفوريلات Lck في ذلك الموقع. ينتج عن فقدان CD45 شكلاً من أشكال SCID لأن الفشل في تنشيط Lck يمنع إشارات الخلايا التائية المناسبة. تستفيد خلايا الذاكرة T أيضًا من هذا المسار ولديها مستويات أعلى من Lck المعبر عنها ويتم تثبيط وظيفة Csk في هذه الخلايا. [20]

قد يساعد ارتباط مولد الضد- MHC بمركب TCR و CD4 أيضًا APC و T.ح تلتصق الخلية أثناء T.ح تنشيط الخلية ، لكن بروتين الإنتجرين LFA-1 على الخلية التائية و ICAM على APC هما الجزيئات الأساسية للالتصاق في هذا التفاعل الخلوي. [ بحاجة لمصدر ]

من غير المعروف الدور الذي تلعبه المنطقة خارج الخلية الضخمة نسبيًا لـ CD45 أثناء تفاعلات الخلية ، لكن CD45 لها أشكال إسوية مختلفة تتغير في الحجم اعتمادًا على Tح تنشيط الخلية وحالة النضج. على سبيل المثال ، يختصر طول CD45 بعد T.ح التنشيط (CD45RA + إلى CD45RO +) ، ولكن ما إذا كان هذا التغيير في الطول يؤثر على التنشيط غير معروف. تم اقتراح أن CD45RA الأكبر قد يقلل من إمكانية الوصول إلى مستقبلات الخلايا التائية لجزيء مستضد معقد التوافق النسيجي الكبير ، وبالتالي يستلزم زيادة في تقارب (وخصوصية) الخلية التائية للتنشيط. ومع ذلك ، بمجرد حدوث التنشيط ، يتم تقصير CD45 ، مما يسمح بالتفاعلات السهلة والتفعيل كخلية T مساعدة للمستجيب. [ بحاجة لمصدر ]

البقاء على قيد الحياة (إشارة 2) تحرير

بعد تلقي أول إشارة TCR / CD3 ، يجب أن تنشط الخلية التائية الساذجة مسارًا كيميائيًا حيويًا ثانيًا مستقلًا ، يُعرف باسم الإشارة 2. خطوة التحقق هذه هي إجراء وقائي لضمان استجابة الخلية التائية لمستضد غريب. إذا لم تكن هذه الإشارة الثانية موجودة أثناء التعرض الأولي للمستضد ، تفترض الخلية التائية أنها تفاعلية تلقائية. ينتج عن هذا أن تصبح الخلية مفعمة بالحيوية (تتولد الحساسية من التغيرات البيوكيميائية غير المحمية للإشارة 1). لن تستجيب الخلايا الهالة لأي مستضد في المستقبل ، حتى لو كانت كلتا الإشارتين موجودة في وقت لاحق. يُعتقد عمومًا أن هذه الخلايا تنتشر في جميع أنحاء الجسم بلا قيمة حتى تخضع لموت الخلايا المبرمج. [ بحاجة لمصدر ]

تتضمن الإشارة الثانية تفاعلًا بين CD28 على خلية CD4 + T والبروتينات CD80 (B7.1) أو CD86 (B7.2) على APCs المحترفة. يعمل كل من CD80 و CD86 على تنشيط مستقبل CD28. تُعرف هذه البروتينات أيضًا بجزيئات التحفيز المشترك. [ بحاجة لمصدر ]

على الرغم من أن مرحلة التحقق ضرورية لتنشيط الخلايا التائية المساعدة الساذجة ، إلا أن أهمية هذه المرحلة تظهر بشكل أفضل خلال آلية التنشيط المماثلة لخلايا CD8 + السامة للخلايا. نظرًا لعدم وجود تحيز حقيقي لخلايا CD8 + T الساذجة تجاه المصادر الأجنبية ، يجب أن تعتمد هذه الخلايا التائية على تنشيط CD28 للتأكد من أنها تتعرف على مستضد غريب (حيث يتم التعبير عن CD80 / CD86 فقط بواسطة APC النشط). يلعب CD28 دورًا مهمًا في تقليل مخاطر المناعة الذاتية للخلايا التائية ضد المستضدات المضيفة. [ بحاجة لمصدر ]

بمجرد تنشيط كلا المسارين للخلية التائية الساذجة ، يتم تغيير التغييرات الكيميائية الحيوية التي تحدثها الإشارة 1 ، مما يسمح للخلية بالتنشيط بدلاً من التعرض للحساسية. ثم تصبح الإشارة الثانية قديمة ، فقط الإشارة الأولى ضرورية للتنشيط في المستقبل. وينطبق هذا أيضًا على خلايا الذاكرة التائية ، والتي تعد أحد الأمثلة على المناعة المكتسبة. تحدث استجابات أسرع عند الإصابة مرة أخرى لأن خلايا الذاكرة التائية خضعت بالفعل للتأكيد ويمكنها إنتاج خلايا فاعلة في وقت أقرب بكثير. [ بحاجة لمصدر ]

التمايز (إشارة 3) تحرير

بمجرد اكتمال تنشيط الإشارتين ، تكون الخلية المساعدة T (Tح) ثم يسمح لنفسه بالتكاثر. يحقق ذلك عن طريق إطلاق عامل نمو قوي للخلايا التائية يسمى إنترلوكين 2 (IL-2) والذي يعمل على نفسه بطريقة أوتوقراطية. تنتج الخلايا التائية المنشطة أيضًا وحدة ألفا الفرعية لمستقبل IL-2 (CD25 أو IL-2R) ، مما يتيح لمستقبل يعمل بكامل طاقته يمكنه الارتباط بـ IL-2 ، والذي بدوره ينشط مسارات تكاثر الخلايا التائية. [ بحاجة لمصدر ]

يمكن أن يرتبط إفراز الأوتوكرين أو الباراكرين لـ IL-2 بنفس Tح خلية أو T المجاورةحعبر IL-2R يقود بالتالي الانتشار والتوسع النسيلي. تح الخلايا التي تتلقى إشارات التنشيط والتكاثر ستصبح بعد ذلك Tح0 خلية (T helper 0) تفرز IL-2 و IL-4 و interferon gamma (IFN-). تحسوف تتمايز 0 خلية إلى T.ح1 أو T.ح2 خلايا حسب بيئة السيتوكين. IFN-يقود T.ح1 إنتاج خلية بينما تمنع IL-10 و IL-4 Tحإنتاج خلية واحدة. على العكس من ذلك ، يقود IL-4 T.ح2 إنتاج الخلايا و IFN-يثبط Tح2 خلايا. هذه السيتوكينات متعددة الموجات وتؤدي العديد من الوظائف الأخرى للاستجابة المناعية. [ بحاجة لمصدر ]

في عام 1991 ، أبلغت ثلاث مجموعات عن اكتشاف CD154 ، وهو الأساس الجزيئي لوظيفة مساعد الخلية التائية. أنتج سيث ليدرمان من جامعة كولومبيا جسمًا مضادًا أحادي النسيلة من الفئران ، 5c8 الذي أعاق وظيفة مساعد الخلايا التائية المعتمدة على التلامس في الخلايا البشرية والتي تميزت ببروتين سطح 32 كيلو دالتون معبرًا بشكل عابر على خلايا CD4 + T. [1] قام ريتشارد أرميتاج في شركة Immunex باستنساخ cDNA بترميز CD154 عن طريق فحص مكتبة التعبير باستخدام CD40-Ig. [21] أنتج راندولف نويل من كلية طب دارتموث جسمًا مضادًا يربط بروتين 39 كيلو دالتون على خلايا الفئران التائية ويثبط الوظيفة المساعدة. [22]

تستطيع الخلايا التائية المساعدة التأثير على مجموعة متنوعة من الخلايا المناعية ، ويمكن أن تكون استجابة الخلايا التائية المتولدة (بما في ذلك الإشارات خارج الخلية مثل السيتوكينات) ضرورية لتحقيق نتيجة ناجحة من العدوى. لكي تكون فعالة ، يجب أن تحدد الخلايا التائية المساعدة السيتوكينات التي ستسمح للجهاز المناعي بأن يكون أكثر فائدة أو فائدة للمضيف. يعد فهم كيفية استجابة الخلايا التائية المساعدة للتحديات المناعية أمرًا مهمًا حاليًا في علم المناعة ، لأن هذه المعرفة قد تكون مفيدة جدًا في علاج المرض وفي زيادة فعالية التطعيم. [ بحاجة لمصدر ]

تيح1 / تح2 نموذج تحرير

تكاثر الخلايا التائية المساعدة التي تتطور إلى خلايا تي فاعلة تتمايز إلى نوعين فرعيين رئيسيين من الخلايا يعرفان باسم تي.ح1 و تحخليتان (تُعرفان أيضًا باسم النوع 1 والخلايا التائية المساعدة من النوع 2 ، على التوالي).

تيحتؤدي الخلايا المساعدة 1 إلى استجابة خلوية متزايدة (عن طريق الضامة والخلايا التائية السامة للخلايا بشكل أساسي) ، [23] عادةً ضد البكتيريا داخل الخلايا والأوليات. يتم تشغيلها بواسطة السيتوكين المستقطب IL-12 والسيتوكينات المستجيبة الخاصة بها هي IFN-γ و IL-2. الخلايا المستجيبة الرئيسية لـ T.حالمناعة 1 هي الخلايا الضامة وكذلك خلايا CD8 T وخلايا IgG B وخلايا IFN-γ CD4 T. المفتاح Tح1 عوامل النسخ هي STAT4 و T-bet. يمكن لـ IFN-التي تفرزها خلايا CD4 T تنشيط الضامة إلى البلعمة وهضم البكتيريا داخل الخلايا والبروتوزوا. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لـ IFN-تنشيط iNOS (سينثاز أكسيد النيتريك المحرض) لإنتاج جذور خالية من أكسيد النيتريك لقتل البكتيريا داخل الخلايا والأوليات مباشرة. تيح1 فرط النشاط ضد المستضدات الذاتية سوف يسبب النوع الرابع أو تفاعل فرط الحساسية من النوع المتأخر. ينتمي تفاعل Tuberculin أو مرض السكري من النوع 1 إلى هذه الفئة من المناعة الذاتية. [24]

تيح2 تؤدي الخلايا المساعدة إلى استجابة مناعية خلطية ، [23] عادةً ضد الطفيليات خارج الخلية مثل الديدان الطفيلية. يتم تشغيلها بواسطة السيتوكينات المستقطبة IL-4 و IL-2 ، والسيتوكينات المستجيبة لها هي IL-4 و IL-5 و IL-9 و IL-10 و IL-13 و IL-25. والخلايا المستجيبة الرئيسية هي الحمضات ، والخلايا القاعدية ، والخلايا البدينة وكذلك الخلايا البائية ، وخلايا IL-4 / IL-5 CD4 T. المفتاح Tح2 من عوامل النسخ هي STAT6 و GATA3. [25] IL-4 هو رد الفعل الإيجابي السيتوكين لـ Tح2 خلايا التمايز. إلى جانب ذلك ، يحفز IL-4 الخلايا البائية لإنتاج الأجسام المضادة IgE ، والتي بدورها تحفز الخلايا البدينة لإطلاق الهيستامين والسيروتونين والليكوترين لتسبب انقباض الشعب الهوائية وتمعج الأمعاء وتحمض سوائل المعدة لطرد الديدان الطفيلية. يعمل IL-5 من خلايا CD4 T على تنشيط الحمضات لمهاجمة الديدان الطفيلية. يمنع IL-10 T.ح1 تمايز الخلايا ووظيفة الخلايا المتغصنة. تيح2 فرط النشاط ضد المستضد سوف يسبب فرط الحساسية من النوع الأول وهو رد فعل تحسسي بوساطة IgE. ينتمي التهاب الأنف التحسسي والتهاب الجلد التأتبي والربو إلى هذه الفئة من فرط النشاط. [24] بالإضافة إلى التعبير عن السيتوكينات المختلفة ، فإن T.حتختلف الخلايا 2 أيضًا عن الخلايا T.ح1 خلايا في الجليكانات السطحية للخلايا (السكريات القلة) ، مما يجعلها أقل عرضة لبعض محرضات موت الخلايا. [26] [27]

ثنائية Th1 / Th2
اكتب 1 / T.ح1 اكتب 2 / T.ح2 [24]
نوع خلية الشريك الرئيسي البلاعم ، خلية CD8 + T. الخلية البائية ، الحمضات ، الخلية البدينة
أنتجت السيتوكينات مضاد للفيروسات γ و TNF-β. تم الإبلاغ عن إنتاج Interleukin-2 interleukin-10 في خلية Th1 المنشط. [29] انترلوكين 4 ، انترلوكين 5 ، انترلوكين 6 ، انترلوكين 9 ، انترلوكين 10 ، انترلوكين 13
تعزيز التحفيز المناعي جهاز المناعة الخلوي. يزيد من فعالية قتل البلاعم وانتشار الخلايا التائية CD8 + السامة للخلايا. يشجع أيضًا على إنتاج IgG ، وهو جسم مضاد طاهر. جهاز المناعة الخلطي. يحفز الخلايا البائية على الانتشار ، للحث على تبديل فئة الأجسام المضادة للخلايا البائية ، وزيادة إنتاج الأجسام المضادة المعادلة (IgG و IgM و IgA وكذلك الأجسام المضادة IgE).
وظائف أخرى يزيد النوع الأول من السيتوكين IFN-من إنتاج الإنترلوكين -12 بواسطة الخلايا المتغصنة والضامة ، ومن خلال التغذية المرتدة الإيجابية ، يحفز IL-12 إنتاج IFN-في الخلايا التائية المساعدة ، وبالتالي تعزيز الخلايا التائية.حملف تعريف واحد. يثبط IFN-gamma أيضًا إنتاج السيتوكينات مثل interleukin-4 ، وهو سيتوكين مهم مرتبط باستجابة النوع 2 ، وبالتالي فهو يعمل أيضًا على الحفاظ على استجابته الخاصة. تعزز الاستجابة من النوع 2 ملف التعريف الخاص بها باستخدام نوعين مختلفين من السيتوكينات. يعمل Interleukin-4 على الخلايا التائية المساعدة لتعزيز إنتاج T.ح2 السيتوكينات (بما في ذلك نفسها هي ذاتية التنظيم) ، بينما الإنترلوكين 10 (IL-10) يثبط مجموعة متنوعة من السيتوكينات بما في ذلك إنترلوكين 2 و IFN-γ في الخلايا التائية المساعدة و IL-12 في الخلايا التغصنية والضامة. يشير العمل المشترك لهذين السيتوكينات إلى أنه بمجرد أن تقرر الخلية التائية إنتاج هذه السيتوكينات ، يتم الحفاظ على هذا القرار (ويشجع أيضًا الخلايا التائية الأخرى على فعل الشيء نفسه).

بينما نعرف عن أنواع أنماط السيتوكين التي تميل الخلايا التائية المساعدة إلى إنتاجها ، فإننا لا نفهم كثيرًا كيف يتم تحديد الأنماط نفسها. تشير الأدلة المختلفة إلى أن نوع APC الذي يقدم المستضد إلى الخلية التائية له تأثير كبير على ملفه الشخصي. تشير أدلة أخرى إلى أن تركيز المستضد المقدم إلى الخلية التائية أثناء التنشيط الأولي يؤثر على اختيارها. سيؤثر وجود بعض السيتوكينات (مثل تلك المذكورة أعلاه) أيضًا على الاستجابة التي سيتم إنشاؤها في النهاية ، لكن فهمنا لم يكتمل بعد.

تيحتعديل 17 خلية مساعدة

تيح17 خلية مساعدة هي مجموعة فرعية من الخلايا التائية المساعدة المتميزة تطوريًا عن الخلايا التائيةح1 و تح2 سلالات تنتج انترلوكين 17 (IL-17). تيح تنتج الخلايا IL-17 وهي مادة مؤيدة للالتهابات. هذا يعني أنه جيد بشكل خاص في مكافحة مسببات الأمراض والفطريات خارج الخلية.

تحرير الخلايا المساعدة THαβ

توفر الخلايا المساعدة THαβ مناعة المضيف ضد الفيروسات. يتم تشغيل تمايزهم بواسطة IFN α / β أو IL-10. المؤثر الرئيسي هو السيتوكين IL-10. خلايا المستجيب الرئيسية هي خلايا NK وكذلك خلايا CD8 T وخلايا IgG B وخلايا IL-10 CD4 T. عوامل نسخ THαβ الرئيسية هي STAT1 و STAT3 بالإضافة إلى IRFs. يعمل IL-10 من خلايا CD4 T على تنشيط ADCC للخلايا NK لاستماتة الخلايا المصابة بالفيروس ولحث المضيف وكذلك تفتيت الحمض النووي الفيروسي. يمكن أن يمنع IFN alpha / beta النسخ لتجنب تكاثر الفيروس وانتقاله. سيؤدي فرط نشاط THαβ ضد المستضد الذاتي إلى فرط الحساسية السامة للخلايا المعتمد على الجسم المضاد من النوع 2. ينتمي مرض الوهن العضلي الشديد أو مرض جريفز إلى هذه الفئة. [30]

القيود المفروضة على T.ح1 / تح2 نموذج تحرير

التفاعلات بين السيتوكينات من T.ح1 / تحيمكن أن يكون النموذج الثاني أكثر تعقيدًا في بعض الحيوانات. على سبيل المثال ، حرف T.ح2 السيتوكين IL-10 يثبط إنتاج السيتوكين لكل من T.ح مجموعات فرعية في البشر. يمنع IL-10 البشري (hIL-10) تكاثر وإنتاج السيتوكين لجميع الخلايا التائية ونشاط الضامة ، ولكنه يستمر في تحفيز خلايا البلازما ، مما يضمن استمرار إنتاج الأجسام المضادة. على هذا النحو ، لا يُعتقد أن hIL-10 يعزز حقًا Tح2 في البشر ، ولكنه يعمل على منع التحفيز المفرط للخلايا التائية المساعدة مع زيادة إنتاج الأجسام المضادة. [ بحاجة لمصدر ]

هناك أيضًا أنواع أخرى من الخلايا التائية التي يمكن أن تؤثر على التعبير عن الخلايا التائية المساعدة وتنشيطها ، مثل الخلايا التائية التنظيمية الطبيعية ، جنبًا إلى جنب مع ملامح السيتوكين الأقل شيوعًا مثل الخلايا التائية.ح3 مجموعات فرعية من الخلايا التائية المساعدة. أصبحت مصطلحات مثل "تنظيمي" و "قمع" غامضة بعد اكتشاف أن الخلايا التائية المساعدة CD4 قادرة أيضًا على تنظيم (وقمع) استجاباتها خارج الخلايا التائية التنظيمية المخصصة. [ بحاجة لمصدر ]

يتمثل أحد الاختلافات الرئيسية بين الخلايا التائية التنظيمية والخلايا التائية المستجيبة في أن الخلايا التائية التنظيمية تعمل عادةً على تعديل وتعطيل الاستجابة المناعية ، بينما تبدأ مجموعات الخلايا التائية المستجيبة عادةً بالسيتوكينات المعززة للمناعة ثم الانتقال إلى السيتوكينات المثبطة لاحقًا في دورة حياتها. هذا الأخير هو سمة من سمات T.ح3 خلايا ، والتي تتحول إلى مجموعة فرعية تنظيمية بعد تنشيطها الأولي وإنتاج السيتوكين. [ بحاجة لمصدر ]

كل من الخلايا التائية التنظيمية و T.ح3 خلايا تنتج السيتوكين عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) و IL-10. كلا السيتوكينين مثبطان للخلايا التائية المساعدة TGF-يقمع نشاط معظم جهاز المناعة. هناك أدلة تشير إلى أن TGF-قد لا يثبط تنشيط خلايا Th2 بشكل فعال كما قد يقمع الخلايا الساذجة ، لكنه لا يعتبر عادةً من السيتوكين Th2. [ بحاجة لمصدر ]

توصيف نوع فرعي آخر من النوع T المساعد ، T helper 17 خلية (Tح17) [31] قد ألقى مزيدًا من الشك على الأساسي Tح1 / تح2 نموذج. تم وصف هذه الخلايا المنتجة لـ IL-17 في البداية على أنها مجموعة مسببة للأمراض متورطة في المناعة الذاتية ولكن يُعتقد الآن أن لها مؤثرًا مميزًا ووظائف تنظيمية خاصة بها. وتجدر الإشارة إلى أن الأدلة الحديثة تشير إلى أن اللدونة الوظيفية هي قدرة متأصلة في الخلايا التائية المساعدة. في الواقع ، أظهرت دراسة أجريت على الفئران أن T.ح17 خلية تتحول إلى T.ح1 خلايا في الجسم الحي. [32] كما أظهرت دراسة لاحقة أن اللدونة الواسعة للخلايا التائية المساعدة بارزة أيضًا في الإنسان. [33]

يتم التعبير عن العديد من السيتوكينات في هذه المقالة أيضًا بواسطة خلايا مناعية أخرى (انظر السيتوكينات الفردية للحصول على التفاصيل) ، وأصبح من الواضح أنه في حين أن الخلايا المناعية الأصليةح1 / تحإن النموذج 2 ينير ويعطي نظرة ثاقبة لوظائف الخلايا التائية المساعدة ، فمن السهل جدًا تحديد دورها أو أفعالها بالكامل. يشكك بعض علماء المناعة في النموذج تمامًا ، كما يفعل البعض في الجسم الحي تشير الدراسات إلى أن الخلايا التائية المساعدة الفردية عادة لا تتطابق مع ملامح السيتوكين المحددة للتستوستيرونح النموذج ، والعديد من الخلايا تعبر عن السيتوكينات من كلا الملفين. [34] ومع ذلك ، فإن T.ح لا يزال النموذج يلعب دورًا مهمًا في تطوير فهمنا لأدوار وسلوك الخلايا التائية المساعدة والسيتوكينات التي تنتجها أثناء الاستجابة المناعية.

الدراسات العلمية الحديثة التي أجراها Stockinger et al. كشفت أن مجموعة فرعية أخرى من مساعد T قد تكون موجودة. يُزعم أن خلايا Th9 هي مجموعة فرعية من الخلايا التائية المنتجة لـ IL9 (إنترلوكين 9) تركز على الدفاع عن عدوى الديدان الطفيلية. [35]

تاريخيًا ، كان يُعتقد أن خلايا الذاكرة التائية تنتمي إما إلى المستجيب أو الأنواع الفرعية للذاكرة المركزية ، ولكل منها مجموعتها المميزة من علامات سطح الخلية. [36] توجد خلايا الذاكرة المركزية T في العقد الليمفاوية بينما تفتقر خلايا الذاكرة المستجيبة إلى مستقبلات C-C الكيميائية من النوع 7 (CCR7) ومستقبلات L-selectin (CD62L) ، مما يمنعها من الانتقال إلى العقد الليمفاوية.

من المعروف الآن وجود مجموعات إضافية من خلايا الذاكرة التائية. وتشمل هذه الخلايا الذاكرة المقيمة في الأنسجة T (Trm) وخلايا الذاكرة الظاهرية T. [37] الموضوع الموحد الوحيد لجميع الأنواع الفرعية لخلايا الذاكرة التائية هو أنها طويلة العمر ويمكن أن تتوسع بسرعة إلى أعداد كبيرة من الخلايا التائية المستجيبة عند مواجهة مستضدها المشابه. من خلال هذه الآلية ، يزودون الجهاز المناعي بـ "الذاكرة" ضد مسببات الأمراض التي سبق مواجهتها.

بالنظر إلى الدور المتنوع والمهم الذي تلعبه الخلايا التائية المساعدة في جهاز المناعة ، فليس من المستغرب أن تؤثر هذه الخلايا غالبًا على الاستجابة المناعية ضد المرض. يبدو أيضًا أنهم يرتكبون أخطاء عرضية ، أو يولدون ردودًا تعتبر بأدب غير مفيدة. في أسوأ السيناريوهات ، يمكن أن تؤدي استجابة الخلية التائية المساعدة إلى كارثة وموت المضيف. لحسن الحظ ، هذا أمر نادر الحدوث.

تحرير المناعة المضادة للورم

تحرير فرط الحساسية

يجب أن يحقق الجهاز المناعي توازنًا في الحساسية من أجل الاستجابة للمستضدات الأجنبية دون الاستجابة لمستضدات العائل نفسه. عندما يستجيب الجهاز المناعي لمستويات منخفضة جدًا من المستضد والتي لا يجب أن يستجيب لها عادةً ، تحدث استجابة فرط الحساسية. يُعتقد أن الحساسية المفرطة هي سبب الحساسية وبعض أمراض المناعة الذاتية.

يمكن تقسيم تفاعلات فرط الحساسية إلى أربعة أنواع:

    تشمل الاضطرابات المناعية الشائعة مثل الربو والتهاب الأنف التحسسي (حمى القش) والأكزيما والأرتكاريا (خلايا النحل) والتأق. تتضمن جميع ردود الفعل هذه الأجسام المضادة Ig ، والتي تتطلب Tح2 استجابة أثناء تطوير الخلايا التائية المساعدة. العلاجات الوقائية ، مثل الكورتيكوستيرويدات ومونتيلوكاست ، تركز على قمع الخلايا البدينة أو الخلايا التحسسية الأخرى ، ولا تلعب الخلايا التائية دورًا أساسيًا أثناء الاستجابة الالتهابية الفعلية. من المهم ملاحظة أن التخصيص العددي "لأنواع" فرط الحساسية لا يرتبط (ولا يرتبط تمامًا) بـ "الاستجابة" في النص Tح نموذج. والنوع 3 فرط الحساسية كلاهما ينطوي على مضاعفات من المناعة الذاتية أو الأجسام المضادة منخفضة التقارب. في كلا التفاعلين ، قد تلعب الخلايا التائية دورًا متواطئًا في إنتاج هذه الأجسام المضادة الخاصة تلقائيًا ، على الرغم من أن بعض هذه التفاعلات تحت فرط الحساسية من النوع 2 تعتبر طبيعية في نظام المناعة الصحي (على سبيل المثال ، تفاعلات عامل الريسوس أثناء الولادة. هي استجابة مناعية طبيعية ضد مستضدات الأطفال). إن فهم دور الخلايا التائية المساعدة في هذه الاستجابات محدود ولكن يُعتقد عمومًا أن الخلايا التائية المساعدةح2 السيتوكينات من شأنها تعزيز مثل هذه الاضطرابات. على سبيل المثال ، اقترحت الدراسات أن الذئبة (SLE) وأمراض المناعة الذاتية الأخرى ذات الطبيعة المماثلة يمكن ربطها بإنتاج التستوستيرون.ح2 السيتوكينات. ، المعروف أيضًا باسم فرط الحساسية من النوع المتأخر ، يحدث بسبب التحفيز المفرط للخلايا المناعية ، عادةً الخلايا الليمفاوية والضامة ، مما يؤدي إلى التهاب مزمن وإطلاق السيتوكين. لا تلعب الأجسام المضادة دورًا مباشرًا في هذا النوع من الحساسية. تلعب الخلايا التائية دورًا مهمًا في فرط الحساسية هذه ، حيث إنها تنشط ضد المنبه نفسه وتعزز تنشيط الخلايا الأخرى خاصة الضامة عبر Tح1 سيتوكينات.

تشمل فرط الحساسية الخلوية الأخرى مرض المناعة الذاتية للخلايا التائية السامة للخلايا ، وظاهرة مماثلة رفض الزرع. الخلايا التائية المساعدة مطلوبة لتغذية تطور هذه الأمراض.من أجل إنشاء خلايا T قاتلة ذاتية التفاعل ، يجب إنتاج إنترلوكين 2 ، ويتم توفير ذلك بواسطة خلايا CD4 + T. يمكن لخلايا CD4 + T أيضًا تحفيز الخلايا مثل الخلايا القاتلة الطبيعية والضامة عبر السيتوكينات مثل الإنترفيرون جاما ، مما يشجع هذه الخلايا السامة للخلايا على قتل الخلايا المضيفة في ظروف معينة.

تكاد الآلية التي تستخدمها الخلايا التائية القاتلة أثناء المناعة الذاتية مطابقة لاستجابتها للفيروسات ، وقد اتُهمت بعض الفيروسات بأنها تسبب أمراض المناعة الذاتية مثل داء السكري من النوع الأول. يحدث مرض المناعة الذاتية الخلوي بسبب فشل أنظمة التعرف على مستضد المضيف ، ويعتقد الجهاز المناعي ، عن طريق الخطأ ، أن مستضد مضيف غريب. نتيجة لذلك ، تعالج خلايا CD8 + T الخلية المضيفة التي تقدم هذا المستضد على أنه مصاب ، وتستمر في تدمير جميع الخلايا المضيفة (أو في حالة رفض الزرع ، العضو المزروع) التي تعبر عن هذا المستضد.

جزء من هذا القسم هو تبسيط. العديد من أمراض المناعة الذاتية أكثر تعقيدًا. ومن الأمثلة المعروفة التهاب المفاصل الروماتويدي ، حيث من المعروف أن كلًا من الأجسام المضادة والخلايا المناعية تلعب دورًا في علم الأمراض. بشكل عام ، فإن المناعة لمعظم أمراض المناعة الذاتية ليست مفهومة جيدًا.

عدوى فيروس نقص المناعة البشرية تحرير

ربما يكون أفضل مثال على أهمية خلايا CD4 + T هو إثبات الإصابة بعدوى فيروس العوز المناعي البشري (HIV). يستهدف فيروس نقص المناعة البشرية بشكل أساسي الخلايا اللمفاوية CD4 + T ، ولكنه يمكن أن يصيب الخلايا الأخرى التي تعبر عن CD4 مثل الخلايا الضامة والخلايا التغصنية (كلا المجموعتين تعبران عن CD4 بمستويات منخفضة).

تم اقتراح أنه خلال المرحلة غير المصحوبة بأعراض من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، يكون للفيروس تقارب منخفض نسبيًا مع الخلايا التائية (ولديه تقارب أعلى للبلاعم) ، مما يؤدي إلى معدل قتل بطيء لخلايا CD4 + T بواسطة الجهاز المناعي . [ بحاجة لمصدر ] يتم تعويض هذا في البداية عن طريق إنتاج الخلايا التائية المساعدة الجديدة من الغدة الصعترية (في الأصل من نخاع العظم). بمجرد أن يصبح الفيروس lymphotropic (أو T-tropic) ، فإنه يبدأ في إصابة خلايا CD4 + T بشكل أكثر كفاءة (على الأرجح بسبب التغيير في المستقبلات المشتركة التي يرتبط بها أثناء العدوى) ، ويغمر جهاز المناعة. من الجدير بالذكر أن الدراسات الحديثة تشير إلى ذلك فقط

5٪ من الخلايا التائية CD4 T المشتقة من اللمفويد والتي يستهدفها فيروس نقص المناعة البشرية تكون متساهلة وتصبح منتجة بالفيروس. أكثر من 95٪ من خلايا CD4 T التي تموت تستريح وغير قادرة على دعم العدوى المنتجة. تخضع هذه الخلايا لعدوى فاشلة بفيروس نقص المناعة البشرية. [38] يتم تحفيز موت الخلية عندما تكتشف الخلية المضيفة وجود وسيط خارجي للحمض النووي لفيروس نقص المناعة البشرية ويبدأ مسار موت انتحاري في محاولة لحماية المضيف ، مما يؤدي إلى تنشيط كاسباس -1 في الجسيمات الالتهابية ، مما يتسبب في حدوث التهاب حراري (شكل شديد الالتهاب من الخلايا المبرمجة الموت). [39] [40] [41]

في هذه المرحلة ، يحدث التهاب مزمن ، وتبدأ مستويات خلايا CD4 + T الوظيفية في الانخفاض ، في النهاية إلى النقطة التي يكون فيها عدد خلايا CD4 + T صغيرًا جدًا للتعرف على النطاق الكامل للمستضدات التي يمكن اكتشافها. يعد استنفاد خلايا CD4 T وتطور الالتهاب المزمن من العمليات المميزة في التسبب في الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية التي تدفع بالتقدم إلى متلازمة نقص المناعة المكتسبة (الإيدز). تسمح خلايا CD4 T المستنفدة إلى أقل من 200 خلية / ميكرولتر في الدم أثناء الإيدز بمسببات الأمراض المختلفة بالهروب من التعرف على الخلايا التائية ، مما يسمح للعدوى الانتهازية التي من شأنها أن تثير عادة استجابة الخلايا التائية المساعدة لتجاوز نظام المناعة. [42] في حين أن حالات الالتفاف الكاملة هذه تحدث فقط عندما تكون استجابة الخلايا التائية المساعدة ضرورية للغاية لإزالة العدوى ، فإن معظم العدوى تزداد في شدتها و / أو مدتها لأن الخلايا التائية المساعدة في الجهاز المناعي توفر استجابة مناعية أقل كفاءة.

يتأثر عنصران من مكونات الجهاز المناعي بشكل خاص في الإيدز ، بسبب اعتماده على خلايا CD4 + T:

    + لا يتم تحفيز الخلايا التائية بشكل فعال خلال مرحلة الإيدز من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، مما يجعل مرضى الإيدز أكثر عرضة للإصابة بأغلب الفيروسات ، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية نفسه. يؤدي هذا الانخفاض في قتل خلايا CD4 + T إلى إنتاج الفيروس لفترة أطول (لا يتم قتل خلايا CD4 + T المصابة بالسرعة نفسها) ، مما يزيد من انتشار الفيروس ، ويسرع من تطور المرض. ينخفض ​​بشكل ملحوظ بمجرد فشل وظيفة الخلايا التائية المساعدة. يفقد الجهاز المناعي قدرته على تحسين تقارب الأجسام المضادة الخاصة به ، وهو غير قادر على توليد الخلايا البائية التي يمكنها إنتاج مجموعات الأجسام المضادة مثل IgG و IgA. ترجع هذه التأثيرات في المقام الأول إلى فقدان أي خلية T مساعدة يمكنها التفاعل مع الخلايا اللمفاوية B بشكل صحيح. عرض آخر للإيدز هو انخفاض مستويات الأجسام المضادة بسبب انخفاض في هرمون التستوستيرونح2 السيتوكينات (وتفاعلات أقل بواسطة الخلايا التائية المساعدة). كل هذه المضاعفات تؤدي إلى زيادة التعرض للعدوى البكتيرية العدوانية ، خاصة في مناطق الجسم التي لا يمكن الوصول إليها بواسطة الأجسام المضادة IgM.

إذا لم يستجب المريض (أو لم يتلق) علاج فيروس نقص المناعة البشرية ، فسيخضع عادةً إما للسرطان أو العدوى ، ويصل الجهاز المناعي أخيرًا إلى نقطة لم يعد فيها التنسيق أو التحفيز الكافي للتعامل مع المرض.

قد يحدث تثبيط لتوسع الخلايا التائية CD4 أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية بسبب الانتقال الميكروبي بطريقة تعتمد على IL-10. يؤدي تشغيل PD-1 المعبر عنه على الخلايا الأحادية المنشطة بواسطة ligand PD-L1 إلى إنتاج IL-10 الذي يثبط وظيفة الخلايا التائية CD4. [43]

COVID-19 تحرير

في مرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19) ، تنخفض الخلية البائية والخلية القاتلة الطبيعية وإجمالي عدد الخلايا الليمفاوية ، لكن خلايا CD4 + و CD8 + تنخفض إلى حد أكبر بكثير. [44] تنبأ انخفاض CD4 + باحتمالية أكبر لدخول وحدة العناية المركزة ، وكان تعداد خلايا CD4 + هو العامل الوحيد الذي توقع طول الوقت لإزالة الحمض النووي الريبي الفيروسي. [44] على الرغم من انخفاض مستويات CD4 + ، كان لدى مرضى COVID-19 المصابين بمرض حاد مستويات أعلى من Tح1 خلايا CD4 + من المرضى المصابين بمرض متوسط. [45]


أساسيات بيولوجيا فيروس الورم الحليمي البشري

جينوم فيروس الورم الحليمي البشري ودورة الحياة

فيروس الورم الحليمي البشري عبارة عن فيروسات DNA صغيرة مزدوجة الشريطة. يحتوي جينومهم على & # x0007E8000 زوج أساسي يشكل ثمانية أو تسعة إطارات قراءة مفتوحة (29) تم تحديدها مبكرًا (E) أو متأخرًا (L). الجينات المبكرة ، التي تشفر البروتينات الفيروسية E1 & # x02013E7 ، لها أدوار متعددة في تكاثر الجينوم الفيروسي ، ودخول دورة الخلية ، والتعديل المناعي ، وإطلاق الفيروس. يحدث تعبيرهم طوال دورة الحياة الفيروسية ولكنه يقل خلال المراحل المتأخرة من العدوى. في المقابل ، يتم التعبير عن الجينات المتأخرة ، التي تشفر البروتينات القفيصة الفيروسية L1 و L2 ، بشكل كبير خلال مراحل لاحقة من العدوى (30).

تصيب فيروس الورم الحليمي البشري حصريًا الخلايا الظهارية البشرية ، وبشكل أكثر تحديدًا ، الخلايا الكيراتينية القاعدية. لقد تم اقتراح أن العدوى تتطلب جرحًا ظهاريًا للسماح بالوصول الفيروسي إلى الصفيحة القاعدية ، حيث توجد الخلايا الكيراتينية القاعدية (30 ، 31). يتم بدء إدخال الفيروس بواسطة بروتينات L1 و L2 (32 & # x0201335). بعد الدخول في الخلايا الكيراتينية القاعدية ، يتم نقل الجينوم الفيروسي إلى النواة ويتم الاحتفاظ به على أنه DNA episomal (36). يمكن تقسيم دورة حياة فيروس الورم الحليمي البشري إلى مرحلة غير منتجة ومرحلة إنتاجية. في المرحلة غير المنتجة ، يتم تضخيم الحمض النووي الوراثي الفيروسي إلى 50 & # x02013100 نسخة لكل خلية في نواة الخلايا القاعدية التكاثرية (37). يكون التعبير الجيني الفيروسي في حده الأدنى خلال هذه المرحلة. ثم تغادر الخلايا القاعدية المصابة دورة الخلية وتدخل في عملية التمايز ، والتي يبدأ خلالها فيروس الورم الحليمي البشري مرحلته الإنتاجية. في هذه المرحلة ، يزيد فيروس الورم الحليمي البشري بشكل كبير من تضخيم الحمض النووي ونشاط التعبير الجيني (38). من أجل الاستفادة من آلة استنساخ الحمض النووي للمضيف & # x00027s ، والتي يتم قمعها في التمايز بين الخلايا ، يعبر فيروس الورم الحليمي البشري عن بروتين هليكس E1 لتسهيل الوصول إلى الحمض النووي الفيروسي المفرد الذي تقطعت به السبل للتكرار ، والبروتينات الورمية E6 و E7 لتأخير تمايز الخلايا. يشكل بروتين E6 مركبًا يحتوي على بروتين مثبط للورم p53 ويقوم بتجنيد إنزيمات التواجد لتحلل p53 ، مما يمنع موت الخلايا المبكر. من ناحية أخرى ، يعطل بروتين E7 الارتباط بين بروتين الورم الأرومي الشبكي (Rb) وعامل النسخ E2F ، مما يسمح بإطلاق E2F لتنشيط نسخ الجينات المعززة للطور S في الخلايا المضيفة. يؤدي الجمع بين تعبير البروتين E6 و E7 إلى تجاوز نقاط تفتيش دورة الخلية وبالتالي يسمح لفيروس الورم الحليمي البشري بالتكرار (39 ، 40). في الطبقات العليا من الظهارة ، يتم زيادة عدد نسخ فيروس الورم الحليمي البشري بشكل ملحوظ حتى الآلاف لكل خلية. يتم تصنيع البروتينات القفيصة الفيروسية وتجميعها في الخلايا المتمايزة نهائيًا. تشكل البروتينات القفيصة المجمعة طبقة تغلف الجينوم الفيروسي ، ثم يتم التخلص من فيروس الورم الحليمي البشري من الخلايا الظهارية المصابة المتمايزة (30 ، 41).

إمراض فيروس الورم الحليمي البشري

تمت دراسة التسرطن المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري على نطاق واسع في الجهاز التناسلي البشري ، حيث من المعروف أن حوالي 30 سلالة تسبب العدوى. يمكن تقسيم فيروس الورم الحليمي البشري إلى & # x0201Chigh-Risk & # x0201D (على سبيل المثال ، HPV16 و 18) المرتبطة بسرطانات الأعضاء التناسلية و & # x0201Clow-risk & # x0201D (على سبيل المثال ، HPV6 و 11) التي توجد عادة داخل الأعضاء التناسلية الثآليل أو ظهارة الأعضاء التناسلية الطبيعية (30). تنتقل عدوى فيروس الورم الحليمي البشري في الجهاز التناسلي عن طريق الاتصال الجنسي ، ويصاب معظم الأفراد الذين يشاركون في النشاط الجنسي بنوع واحد على الأقل من فيروس الورم الحليمي البشري التناسلي في حياتهم. تسبب عدوى فيروس الورم الحليمي البشري عالية الخطورة في الجهاز التناسلي الأنثوي في البداية آفات حرشفية منخفضة الدرجة داخل الظهارة (LSIL) ، تُعرف أيضًا باسم الورم داخل عنق الرحم من الدرجة الأولى (CIN 1). تظهر هذه الآفات ، التي يحدث فيها تكاثر الفيروس ، تغيرات خفيفة في خلل التنسج. عادة ما يتم تطهيرها من قبل الجهاز المناعي في غضون سنة واحدة (42). ومع ذلك ، إذا استمرت الآفات ، فقد تتطور إلى آفات حرشفية عالية الدرجة داخل الظهارة (HSIL) ، تُعرف أيضًا باسم CIN 2 (خلل التنسج المعتدل) أو CIN 3 (خلل التنسج الشديد والسرطان فى الموقع) (42 ، 43). عندما يتواجد المرضى المصابون بـ HSIL في عنق الرحم ويتركون دون علاج ، يزداد خطر الإصابة بسرطان عنق الرحم بشكل كبير. تشير التقديرات إلى أن HSILs يمكن أن تستمر لعدة عقود قبل أن تتطور إلى سرطان عنق الرحم. يبلغ خطر الإصابة بسرطانات عنق الرحم الغازية لدى مرضى HSIL & # x0007E20 ٪ في 5 سنوات ، ويزيد إلى 50 ٪ في 30 عامًا (42 ، 44).

العدوى المستمرة بفيروس الورم الحليمي البشري عالي الخطورة هو عامل الخطر الأكبر لتطور سرطان عنق الرحم (42 ، 45). هذا يرجع إلى حد كبير إلى الوظيفة التكميلية للبروتينات الورمية عالية الخطورة E6 و E7 في الخلايا المصابة. بينما تنتج فيروس الورم الحليمي البشري منخفض الخطورة أيضًا بروتينات E6 و E7 ، إلا أنها تتفاعل مع البروتينات الخلوية بطرق مختلفة مقارنة ببروتينات E6 و E7 عالية الخطورة. كل من بروتينات E6 منخفضة وعالية الخطورة قادرة على الارتباط بـ p53. ومع ذلك ، فإن بروتينات E6 عالية الخطورة فقط تتلامس مع المجال الأساسي لـ p53 ، وهو أمر ضروري لتجنيد ubiquitin ligase وعلامة p53 للتحلل (46). وبالمثل ، فإن بروتينات E7 منخفضة وعالية الخطورة قادرة على التفاعل مع بروتينات Rb الكابتة للورم. ومع ذلك ، فإن بروتينات E7 عالية الخطورة لها تقارب أعلى بكثير لـ Rb مقارنة ببروتينات E7 منخفضة المخاطر ، وقد تم اقتراح أن هذا التقارب العالي ضروري لتعطيل التفاعلات بين Rb و E2F (47). بشكل عام ، تعتبر بروتينات E6 و E7 عالية الخطورة فعالة للغاية في تعطيل نقاط فحص دورة الخلية. يؤدي هذا إلى عدم الاستقرار الجيني وارتفاع مخاطر التحول في الخلايا المصابة التي تتحد لدفع تطور سرطان عنق الرحم.

يعد دمج جينومات فيروس الورم الحليمي البشري عالية الخطورة في جينوم المضيف حدثًا رئيسيًا آخر للتسرطن المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري. لقد تم اقتراح أن بروتينات HPV E6 و E7 عالية الخطورة ، ولكن ليست منخفضة المخاطر ، تسهل تكامل الحمض النووي لفيروس الورم الحليمي البشري في جينوم المضيف (48). قد يكون هذا نتيجة لأحداث إعادة ترتيب الكروموسوم المتزايدة في الخلايا التي تعبر عن E6 و E7 عالية الخطورة. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون لبروتينات E6 و E7 عالية الخطورة إمكانية متزايدة لتعطيل مسارات إصلاح الحمض النووي الطبيعية بشكل مباشر (48). قد يؤدي تكامل جينوم فيروس الورم الحليمي البشري عالي الخطورة إلى حذف و / أو طفرة لكل من الجينات المضيفة والفيروسية (49 & # x0201352). والجدير بالذكر أن إطار القراءة المفتوح HPV16 E1 أو E2 غالبًا ما يتعطل أثناء تكامل الجينوم (53). يلعب التعبير عن جينات E1 و E2 في المرحلة المبكرة من العدوى أدوارًا أساسية في التنظيم السلبي للتعبير عن جينات E6 و E7. وبالتالي ، فإن اضطراب جينات E1 و E2 سيؤدي إلى فقدان السيطرة على تعبير E6 و E7 ، مما يزيد من تطور السرطان.

باختصار ، يختلف التسبب في فيروس الورم الحليمي البشري عالي الخطورة ومنخفض الخطورة اختلافًا جوهريًا. طورت فيروس الورم الحليمي البشري منخفض الخطورة دورة حياة تتميز بالإنتاج السريع لسلالة الفيروس وتشكيل آفات إنتاجية كبيرة لزيادة انتقالها إلى مضيف جديد. تلعب بروتينات HPV E6 و E7 منخفضة المخاطر أدوارًا حاسمة خلال دورة الحياة الفيروسية ، لكنها تظهر أنشطة تحويل منخفضة ولا تساهم في عدم الاستقرار الجيني. في المقابل ، تطور فيروس الورم الحليمي البشري عالي الخطورة للحفاظ على عدد نسخ منخفض في الخلايا المصابة ويمكن أن يستمر لعقود ، دون التسبب في مرض سريري. تعكس القدرة التحويلية لفيروس الورم الحليمي البشري عالي الخطورة حاجتهم إلى الثبات في الخلايا الظهارية غير الدورية والمتباينة. علاوة على ذلك ، قد تؤثر الخلايا المحولة على البيئة المناعية المحلية وتزيد من احتمالية هروب فيروس الورم الحليمي البشري عالي الخطورة من الهجوم المناعي. تتم مناقشة آليات التهرب المناعي ذات الصلة في الأقسام التالية.


هل هم معيبون جوهريا؟

يحدث التليف الكيسي (CF) ، وهو اضطراب الجين المفرد الأكثر شيوعًا الذي يصيب سكان أوروبا الشمالية وأمريكا الشمالية ، بسبب طفرات في جين منظم توصيل الغشاء التليف الكيسي (CFTR). Cftr هي قناة كلوريد ومنظم للقنوات الأيونية الأخرى ، وترتبط العديد من جوانب النمط الظاهري CF مباشرة بتشوهات القناة الأيونية التي تُعزى إلى طفرة CFTR. مرض الرئة هو أكثر القيود شيوعًا على كمية ونوعية الحياة لمرضى التليف الكيسي. أحد الجوانب التي لا تزال غامضة هو التغييرات الملحوظة في الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية لبعض مسببات الأمراض. الردود المعدلة ل الزائفة الزنجارية و دخان الرشاشيات، مع زيادة الجاذبات الكيميائية للعدلات في الحالة الأولى والحالة المفرطة الشبيهة بالـ IgE في الحالة الأخيرة ، فهي شائعة في التليف الكيسي. تشير العديد من الأدلة إلى أن استجابة السيتوكينات المنشطة للالتهابات للعدوى البكتيرية مبالغ فيها في التليف الكيسي. يكشف بحث في الأدبيات أنه على الرغم من أن الشذوذ في الخلايا المناعية للتليف الكيسي قد تم التعرف عليه منذ السبعينيات ، فإن القليل من الدراسات حتى وقت قريب قد قدرت الدور الذي يلعبه CFTR في هذه الأنواع من الخلايا. ظهرت مجموعة متزايدة من الأدلة التي تشير إلى أن الخلايا المتعادلة والبلاعم والخلايا التائية مركزية في علم الأمراض المعدية والرئوية ، وهو ما يمثل غالبية وفيات التليف الكيسي. توفر عيوب CFTR الأولية في الخلايا التائية رؤى جديدة حول سوء الفهم في نظام المناعة التليفزيوني بسبب مسارات الإشارات الشاذة. تؤدي وظيفة CFTR المعيبة إلى تعطيل توازن تراكيز الأيونات داخل الخلايا ، بما في ذلك [Ca 2+] ، المعروف بتأثيره في مسارات التعبير الجيني. يربط دليل جديد بين هذه الفرضية والشذوذ في التنشيط المناعي الذي لوحظ عبر أنواع خلايا التليف الكيسي ، والذي يمكن أن يلقي الضوء على عدم قدرة الأفراد المصابين بالتليف الكيسي على إزالة مسببات الأمراض بشكل فعال. تركز هذه المراجعة على الدور الناشئ لـ Cftr في التعبير الجيني والوظائف الأخرى في خلايا الجهاز المناعي الفطري والتكيفي.

التليف الكيسي (CF) هو اضطراب الجين المفرد القاتل الأكثر شيوعًا في شمال القوقاز ، ويؤثر على ما يقرب من 30000 طفل وبالغ في الولايات المتحدة. يحدث التليف الكيسي بسبب طفرات في جين منظم توصيل غشاء التليف الكيسي (CFTR) ، وهو عبارة عن قناة كلوريد يحركها ATP في غشاء الخلية. يتسم التليف الكيسي باختراق أمراض مختلفة في أنظمة أعضاء متعددة ، لكن الجهاز التنفسي مسؤول عن الغالبية العظمى من المراضة والوفيات. يصاب مرضى التليف الكيسي بالتهابات مزمنة عن طريق البكتيريا الانتهازية مثل الزائفة الزنجارية, المكورات العنقودية الذهبية, المستدمية النزلية، و بوركولديريا سيباسيا (ولكن ليس الأكثر شيوعًا الالتهاب الرئوي العقدية) بنسبة أكبر من عامة السكان. يصاحب العدوى التهاب مبالغ فيه مع هجرة أعداد كبيرة من العدلات إلى الرئتين. عدوى الرئة P. الزنجارية هو عادة المضاعفات النهائية في التليف الكيسي ، مع ارتفاع معدل الوفيات.

حتى وقت قريب ، كان التركيز الرئيسي على أمراض التليف الكيسي هو وظيفة قناة Cftr في الخلايا الظهارية ، حيث أدى عطلها لاحقًا إلى جفاف واجهة الهواء والسائل في الممرات الهوائية ، وترسب مخاط كثيف ، وخلل في تصفية الغشاء المخاطي الهدبي. يُفترض أن هذه الظاهرة تسمح بحبس البكتيريا ، مما يؤدي إلى التهابات الرئة المزمنة. على الرغم من أن هذا هو المسؤول عن الكثير من المراضة في التليف الكيسي ، فإن التأثيرات الجوهرية لـ CFTR المتحولة على الجهاز المناعي قد تؤدي إلى تفاقم علم الأمراض من خلال تعزيز ردود الفعل التحسسية وإعاقة التصفية المناسبة لمسببات الأمراض في الرئة التليف الكيسي.

في العقد الماضي ، لاحظ عدد متزايد من الباحثين وجود تشوهات غريبة في الإشارات في الخلايا التي تعاني من نقص Cftr ، خاصة في مسارات إشارات NFAT (1-3) و MAPK / ERK (4). هذه المسارات مسؤولة عن نسخ الوسطاء الالتهابيين والعديد من العمليات الخلوية الحرجة التي يمكن أن يتسبب تعطيلها في عدد كبير من الأمراض المحتملة. يتردد صدى هذه النتائج الجزيئية مع الملاحظات التي تشير إلى أن مرضى التليف الكيسي لديهم ملف تعريف فريد من السيتوكينات المنشطة للالتهابات حتى في حالة عدم وجود عدوى (5) ، جنبًا إلى جنب مع الميل نحو الربو (6-8) والتهاب الجلد (9) وردود الفعل التحسسية (10–) 14). ومما يثير القلق بشكل خاص التكرار المرتفع للتفاعلات الدوائية الضائرة بين مرضى التليف الكيسي لأن العلاج بالمضادات الحيوية أمر بالغ الأهمية لطول العمر.

على الرغم من أن معظم تشوهات الإشارات المرتبطة بـ CFTR تتم دراستها في سياق الالتهاب المفرط للخلايا الظهارية لمجرى الهواء (AECs) ، فإنها تلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في تنسيق الاستجابات الالتهابية من قبل الجهاز المناعي. تم وصف هذه المسارات واكتشافها إلى حد كبير في الخلايا المناعية. وقد أدى هذا إلى قيام العديد من المجموعات بالتساؤل عما إذا كان الخلل الأساسي الذي يتوسطه CFTR في سلالات الخلايا المحببة والوحيدات والخلايا الليمفاوية قد يساهم في علم الأمراض المعدية في التليف الكيسي. على الرغم من ضرورة توضيح المساهمة النسبية للمناعة المعرضة للخطر وظهارة الرئة في وفيات التليف الكيسي ، إلا أن الرؤى الجديدة المتعلقة بهذا السؤال الحاسم تضعه في المقدمة وقد يكون لها آثار مهمة على تطوير استراتيجيات علاج فعالة للتليف الكيسي. تركز هذه المراجعة على الرؤى الجديدة ونماذج المرض التي ظهرت من هذه الدراسات في علم المناعة التليف الكيسي.

إحدى السمات المحيرة للتليف الكيسي هي الالتهاب المفرط في الرئتين. توجد أعداد كبيرة من العدلات في رئتي البالغين والأطفال المصابين بالتليف الكيسي حتى في حالة عدم وجود مسببات الأمراض (5 ، 15) ، حيث تسبب تدهور بروتين الإيلاستين وتدمير بنية الرئة (16).هل النشاط المفرط للعدلات ناتج عن إفراز غير طبيعي لـ AEC للجاذبات الكيميائية للعدلات ، أم أنه ناتج عن عيب داخلي في العدلات؟ يبدو أنه قد يكون كلاهما ، كما نراجع في هذا القسم.

كانت مسببات التهاب الرئة التليف الكيسي في هذا المجال موضوعًا للنقاش. لم تجد بعض الدراسات أي فرق في إفراز السيتوكين بين الخلايا التليف الكيسي والخلايا غير التليفونية وتساءلت عما إذا كان التهاب الرئة التليف الكيسي ناجمًا عن عيب CFTR جوهري (17-19). أجريت هذه الدراسات في المقام الأول في الخلايا الظهارية ، والتي ربما تركت التفاعلات الحرجة مع الخلايا المناعية دون تحليل. في الواقع ، يمكن تفسير النتائج السلبية المستخلصة من الدراسات التي أجريت على الخلايا الظهارية المستزرعة على أنها تشير إلى أن عيب CFTR جوهري في الخلايا المناعية ، وليس AECs ، قد يكون مصدر التهاب الرئة التليف الكيسي. في المختبر تُجرى الدراسات في بيئة اصطناعية ، وتشتهر الخلايا المناعية بالتصرف بشكل مختلف في المختبر من في الجسم الحي. لذلك ، استنتاجات من في المختبر يجب تحليل الدراسات المناعية بحذر.

تفسير التهاب الرئة من في الجسم الحي يمكن أن تكون الدراسات صعبة لأنها شائعة الزائفة تتضمن طرق الولادة تلقيح الرئتين الزائفة- حبيبات ألجينات لادن ، ويمكن أن تثير الالتهاب من تلقاء نفسها حتى في الضوابط من النوع البري أو تخلق عدوى مزمنة لا تستطيع حتى الفئران البرية إزالتها (20-22). جعلت النماذج الأحدث والمحسّنة مثل هذه الدراسات أكثر جدوى وأظهرت أن عيب CFTR الداخلي مسؤول عن التهاب الرئة المفرط وعن عدم القدرة على إزالته P. الزنجارية في الفئران (23 ، 24). ليس من الواضح ما إذا كانت هذه الاستنتاجات ستصدق على البشر لأن هذه النماذج تستخدم سلالة غير مخاطية من P. الزنجارية، في حين أن العزلات السريرية من مرضى التليف الكيسي عادة ما تكون سلالات مكونة للغشاء الحيوي. علاوة على ذلك ، قد يختلف التعبير عن CFTR وقنوات Cl الأخرى بين الفئران والبشر ، مما قد يزيد من إرباك قابلية ترجمة مثل هذه الدراسات.

تلعب AECs دورًا مهمًا في علم الأمراض المعدية لـ CF وتمثل واجهة بين مسببات الأمراض وجهاز المناعة. وبالتالي ، فإن التغييرات الجوهرية في AECs التي تعاني من نقص Cftr مهمة ليس فقط في كيفية تأثيرها على التفاعل مع مسببات الأمراض ولكن أيضًا في كيفية تأثيرها على التواصل مع الخلايا المناعية. وصفت عدة مجموعات التنظيم الأعلى لمسارات الإشارات المرتبطة بنسخ السيتوكينات المنشطة للالتهابات في الخلايا الظهارية للتليف الكيسي (25-30). على وجه الخصوص ، AECs التي تعاني من نقص Cftr التي تعرضت لها P. الزنجارية إظهار التنشيط المتزايد لعامل النسخ المسبّب للالتهابات - B (NF-κB) ، والذي يؤدي لاحقًا إلى زيادة التعبير عن IL-8 (1 ، 2). IL-8 هو جاذب كيميائي قوي للعدلات ، ويمكن أن يفسر الإفراط في التعبير عن طريق AECs جزئيًا الالتهاب الرئوي المفرط الذي يظهر في التليف الكيسي. تفرز CF AECs كميات متزايدة من IL-8 استجابة لمسببات الأمراض الأخرى أيضًا ، مثل فيروس الأنف البشري (31). هناك اختلافات واسعة أخرى في AECs التي تعاني من نقص Cftr والتي يبدو أنها تؤدي إلى تفاقم الالتهاب الناتج عن العدلات. تنتج AECs التي تعاني من نقص Cftr أيضًا كمية أقل من الجلوتاثيون (32 ، 33) ولكنها تحتوي على مستويات أعلى من COX2 والبروستاغلاندين E2 (34 ، 35). يعتبر الجلوتاثيون ضروريًا لتحييد أنواع الأكسجين التفاعلية الضارة التي تنتجها العمليات المؤكسدة استجابةً للعدوى ، في حين أن البروستاجلاندينات التي ينتجها COX2 هي المسؤولة عن التوسط في مجموعة واسعة من العمليات الالتهابية. إلى جانب الأعداد الزائدة من العدلات ، فإن هذه الشروط هي وصفة للخراب في الرئة التليف الكيسي (الشكل 1).

الشكل 1. لقطة من جهاز المناعة والتليف الكيسي (CF) والعمليات التي تتأثر بمنظم التوصيل عبر الغشاء التليف الكيسي الطافرة (CFTR). يوضح هذا الرسم البياني التفاعل المعقد بين أنواع الخلايا المختلفة ، والتي تفتقر جميعها إلى CFTR وقد يكون لها نمط ظاهري مستقل. تفرز الخلايا الظهارية الإنترلوكين 8 والكيموكينات الأخرى التي تجذب العدلات إلى الرئة ، مما يزيد الالتهاب خاصة في مكان العدوى البكتيرية. يبدو أن التأثير الجوهري لنقص CFTR في العدلات والضامة هو عدم القدرة على قتل البكتيريا بشكل فعال. يتفاقم هذا بسبب عدم كفاية تنشيط Th1 للبلاعم بواسطة الخلايا التائية المساعدة التي تعاني من نقص CFTR ، والتي يبدو أنها تفضل استجابة من النوع Th2 المقاوم للحساسية عند التنشيط. هذا يؤدي إلى زيادة مستويات IL-4 و IL-13 ، والتي تحفز تخليق الأجسام المضادة IgE بواسطة الخلايا البائية. IgE على الخلايا البدينة يقوي الحساسية والالتهابات ، والخلايا البدينة التي تعاني من نقص CFTR تفرط في إنتاج السيتوكين المنفز للالتهاب IL-6. هذه الاستجابة الالتهابية المفرطة ضارة بشكل خاص في الرئة التليف الكيسي لأن الخلايا الظهارية التي تعاني من نقص CFTR تنتج مستويات منخفضة من الجلوتاثيون وكميات متزايدة من البروستاغلاندينات المسببة للالتهابات.

يبدو أن Cftr يحافظ على تعبير الاستتباب لما يصل إلى 843 جينًا ، وفقًا لإحدى الدراسات في AECs البشرية المستزرعة (36) ، و 702 إلى 943 جينًا في دراسة على الفئران (37). عند تجميعها ، وجد أن غالبية هذه الجينات متورطة في البلعمة ، وتفعيل المكمل ، وموت الخلايا المبرمج ، وتكرار الحمض النووي ، واختيار الخلايا التائية ، وتنشيط الخلايا البائية ، والتركيز الكيميائي. بأي آلية تؤثر قناة كلوريد CFTR على كل هذه المسارات؟

اقترحت عدة مجموعات أن Cftr لها أدوار فسيولوجية إلى جانب توصيل الكلوريد. أظهر بعض الباحثين أن Cftr يتفاعل مع مستقبلات β-adrenergic (38) ، phoshodiesterases (39) ، والقنوات الأيونية الأخرى (40 ، 41). إن أهمية هذه التفاعلات مفتوحة للتكهنات ، على الرغم من أنه من المحتمل أن تتأثر مسارات الإشارات الإضافية.

اقترح Balghi وزملاؤه (42) مؤخرًا نموذجًا جديدًا في AECs قد يفسر العديد من هذه التعديلات إن لم يكن كلها. لقد أظهروا ارتفاعًا بمقدار ضعفين تقريبًا في التعبير عن ORAI1 ، وهي قناة Ca 2+ التي يتم تنشيطها بإطلاق Ca 2+ في غشاء الخلية ، في AECs التي تعاني من نقص Cftr. كما قاموا بقياس زيادة الكالسيوم بمقدار الضعفين أناكراك الحالي في هذه الخلايا ، زيادة بمقدار الضعفين في إجمالي Ca 2+ داخل الخلايا ، وزيادة بمقدار الضعفين في إفراز IL-8. ال أناكراك تم تطبيع التيار عن طريق زيادة مستويات CFTR على سطح الخلية. توضح بياناتهم أن إدخال الكالسيوم الذي يتم تشغيله من خلال المتجر مفرط في Cftr - / - الخلايا يمكن أن يؤدي ذلك إلى تعبير خلوي غير مناسب عن طريق مسارات التعبير الجيني الحساسة للكالسيوم 2+.

على الرغم من أنه تم تعلم العديد من الدروس المهمة من دراسات CFTR في AECs ، إلا أن البيانات تظهر أن عيب CFTR الأولي في خلايا الجهاز المناعي الفطري يساهم بشكل كبير في أمراض الرئة التليف الكيسي. عندما يتم إعادة تكوين الفئران السليمة مع Cftr - / - العدلات ، فإنها تتطور إلى التهاب رئوي حاد وإصابة عند تحدي LPS مقارنة بالفئران التي تتلقى العدلات من النوع البري (43). لأن العدلات هي خط الدفاع الأول ضد P. الزنجارية العدوى ، وظيفة العدلات المناسبة أمر بالغ الأهمية في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي ويستدعي المزيد من التحقيق.

أحد الأسئلة التي تم طرحها هو ما إذا كانت طفرة CFTR تعطل الوظيفة البلعومية في العدلات. أظهر موريس وزملاؤه (44) أن العدلات CFTR من مرضى التليف الكيسي لديهم قدرة بلعمية منخفضة ، على الرغم من أن المؤلفين لم يتمكنوا من اكتشاف CFTR بواسطة لطخة غربية بالفعل ، لا يزال البعض يتساءل عما إذا كان CFTR يتم التعبير عنه في العدلات على الإطلاق. ليس من الواضح ما إذا كان العيب البلعمي متأصلًا في العدلات ، لكن هذه المجموعة تشير إلى إمكانية التعبير عن CFTR الطافرة أثناء نضوج العدلات في نخاع العظم ويسبب خللًا وظيفيًا لا رجعة فيه. يتم دعم هذه الفكرة من خلال الملاحظة القائلة بأن خلايا سرطان الدم البشرية تنظم CFTR عندما يتم تحفيزها على التمايز إلى العدلات (45). أبلغ آخرون أيضًا عن وجود خلل في انفجار عدلات التليف الكيسي التنفسي ، يُعزى إلى اضطراب نقل الكلوريد إلى الجسيم البلعمي (45-48). أكدت الدراسات التي أجريت على أسماك الزرد هذه النتيجة أيضًا (49).

يلعب CFTR دورًا في التطور المبكر للعدلات ، كما هو مقترح من حقيقة أن الخلايا الأخرى من سلالة الخلايا المحببة تتصرف بشكل غريب في التليف الكيسي. أظهرت دراسة حديثة أن المجموعات السكانية الفرعية من الخلايا البدينة موجودة بنسب متغيرة في رئتي مرضى التليف الكيسي (50). تفرز هذه الخلايا البدينة CF مستويات متزايدة من IL-6 ، وهو السيتوكين المنبه للالتهابات الذي يحفز إنتاج العدلات في نخاع العظم ويثبط نشاط الخلايا التائية التنظيمية. لا يُعرف سوى القليل عن نشاط CFTR في الخلايا الجذعية المكونة للدم أو تأثيره على التمايز. للتوسع في هذا الموضوع ، ثبت أن الصفائح الدموية CF تكون أكثر فاعلية من الصفائح الدموية غير CF ، وهذا يمكن أن يساهم في تجنيد العدلات في الرئة والأنسجة الملتهبة الأخرى (51 ، 52). لا يرجع هذا التنشيط بشكل مباشر إلى نقص CFTR في الصفائح الدموية ، بل يرجع إلى عوامل البلازما CF وكذلك ربما تغييرات جوهرية في التعبير الجيني في سلالة الخلايا الجذعية المكونة للدم. ومع ذلك ، فإن هذا دليل آخر على حالة فرط التهابية جهازي لا تقتصر على الرئة.

بوضع هذه الحالات الشاذة في منظورها الصحيح ، فقد وجد أن طفرة CFTR تؤثر على التعبير عن ما يقرب من 89 جينًا في العدلات وحدها (53) تشمل هذه الجينات جزيئات نقل الإشارات ، ومستقبلات الإنترلوكين ، والكيموكينات ، وجميع عوامل تحفيز المستعمرات الثلاثة (G- ، M - و GM-CSF). في الآونة الأخيرة ، انضمت miRNAs إلى القائمة المتزايدة من المسارات المضطربة في CF ، حيث تؤدي المستويات الأعلى بمقدار 5 أضعاف من miR-155 في CF AECs والعَدلات إلى التنظيم الأعلى لمسار إشارات PI3K / Akt (54) تعديلات في مسار الإشارة الواسع هذا سيكون من الصعب التنبؤ به ولكن من المتوقع أن يكون له تأثير كبير على سلوك الخلية.

تم توثيق تغييرات أخرى مثيرة للاهتمام في فسيولوجيا العدلات. لاحظت إحدى المجموعات أن المستقبل الشبيه بالحصيلة 4 (TLR4) يتم تنظيمه في العدلات التليفزيونية ، في حين أن TLR2 خاضع للتنظيم المنخفض (55) ، وهذا يمكن أن يضر بفاعلية الاستجابة المناعية الفطرية في تطهير مسببات الأمراض ويؤدي إلى خلل في تنظيم المسارات الالتهابية. وقد لوحظت نتائج مماثلة في سلالة CF monocyte.

وجدت مجموعة أخرى مؤخرًا أن التعبير عن أنكسين A1 ، وهو بروتين مضاد للالتهاب داخلي المنشأ ، يتم التحكم فيه عن طريق مسار يعتمد على CFTR وأن إضافة الملحق A1 المؤتلف إلى الفئران CF يصحح انتقال العدلات المبالغ فيه إلى البنكرياس (56). سيكون من المثير للاهتمام معرفة ما إذا كان الملحق A1 يمكنه أيضًا تصحيح هجرة الكريات البيض غير الطبيعية إلى رئة التليف الكيسي وما إذا كانت العدلات المصححة قادرة على الاستجابة بشكل مناسب لمسببات الأمراض.

طبيعة الخلل الجوهري في العدلات التليف الكيسي معقدة ولا يزال يتعين توضيحها بالكامل. المقياس العملي لكفاءة العدلات التليف الكيسي لا يكمن في الاختلاف في السيتوكينات بل في قدرتها على إزالة العدوى. على الرغم من الالتهاب الرئوي المصاحب للوفيات المصاحبة له ، فإن فئران التليف الكيسي قادرة على التخلص من الحالات الحادة P. الزنجارية العدوى في نفس الوقت تقريبًا مع الفئران من النوع البري (20 ، 24 ، 57) ، لكنها غير قادرة على إزالة العدوى المزمنة. هذا يجبرنا على التعرف بشكل منفصل على جانبين من جوانب أمراض الرئة: الاستجابة الالتهابية المفرطة وعدم القدرة على إزالة العدوى المزمنة. في كلتا الحالتين ، قد يكون السبب في أن CFTR الطافرة يضعف قدرة الجهاز المناعي التكيفي على إزالة العدوى البكتيرية المزمنة ووقف التهاب العدلات المفرط.

باختصار ، يبدو أن CFTR يؤثر على العديد من مسارات التعبير الجيني في AECs والعدلات ، والتأثيرات من كلا النوعين من الخلايا تكمل بعضها البعض لإنتاج التهاب مدمر بشكل مفرط في رئة التليف الكيسي. لقد تعلمنا أن زيادة مستويات Ca 2+ داخل الخلايا يمكن أن تغير التعبير عن العديد من الجينات في خلايا التليف الكيسي المصابة ، مع تأثير محتمل على القدرة على إزالة مسببات الأمراض وعلى شدة الاستجابة الالتهابية. قد يكون للاضطرابات المرتبطة بـ CFTR في Ca 2+ داخل الخلايا تأثيرات مباشرة على مجموعة متنوعة من الخلايا المناعية.

تنضج البلاعم السنخية من خلايا الدم أحادية الدورة الدموية وتلعب دورًا رئيسيًا في التصفية المباشرة لمسببات الأمراض في الرئة وكذلك تقديم المستضدات للخلايا التائية المساعدة. افترض بعض الباحثين أن وظائفهم معرضة للخطر في التليف الكيسي لأن المرضى غير قادرين على إزالة العدوى المزمنة بها P. الزنجارية ولها نتائج أسوأ في P. الزنجارية تعفن الدم مقارنة مع المرضى غير المصابين بالتليف الكيسي.

في الواقع ، الضامة CF ناقصة في قدرتها على تدمير مسببات الأمراض. في الأصل ، تم اقتراح هذا بسبب خلل في opsonization و phagocytosis (58-60). على الرغم من أن هذا قد يكون عاملاً مساهماً ، إلا أن النسبة المئوية للبكتيريا الباقية تزداد في البلاعم التليف الكيسي حتى بعد البلعمة الناجحة (61). المعنى الضمني هو وجود عيب قاتل للعوامل الممرضة أيضًا ، على الرغم من أنه ليس من الواضح على الفور ما إذا كان هذا بسبب عيب بلاعم جوهري أو إشارة شاذة للخلايا الأخرى.

اقترحت بعض المجموعات أن طفرة CFTR تعطل تحمض البلعوم في البلاعم ، مما يضر بتحلل مسببات الأمراض (62 ، 63). أظهروا أن القدرة على البلعمة والاندماج اللايسوجيني محفوظة في البلاعم التليف الكيسي. ومع ذلك ، في عام 2007 قدم هاجي وفيركمان دليلًا دوائيًا يوضح أن Cftr لا يشارك في تحمض البلعمة ونسب ملاحظة المجموعة السابقة إلى قطعة أثرية يمكن تصورها من الصبغة الحساسة لدرجة الحموضة التي تم استخدامها في التجربة (64). يبدو أن هذه الدراسات تشير معًا إلى أن آلية قتل العوامل الممرضة في الخلايا الضامة للتليف الكيسي سليمة تمامًا. لذلك ، يجب أن يضر CFTR الطافر بقتل العوامل الممرضة عبر آلية أخرى ، ربما عن طريق تثبيط تنشيط البلاعم. تشير الدلائل إلى أن هذه التكهنات تستحق التحقيق لأنه على الرغم من ارتفاع عدد الخلايا الضامة والعَدِلات وخلايا CD3 + T في الرئتين التليفزيونية (16) ، فإن عدد الخلايا الضامة النشطة والعَدِلات ينخفض ​​(65). أحد الاحتمالات هو أن CFTR الطافر يسبب تراكم مستويات الكالسيوم الكافية للتأثير على التعبير الجيني داخل البلاعم. في الآونة الأخيرة ، أظهر Shenoy وزملاؤه أن مستويات Ca 2+ داخل الخلايا تزداد بالفعل في الخلايا الوحيدات من النوع البري المعالجة بمثبطات CFTR و Ca 2+ ATPase (66) ، مما يستدعي التحقيق في كيفية تأثر التعبير الجيني للبلاعم.

لقد تعلمنا من الدراسات التي أجريت في AECs والعدلات أن Cftr يؤثر على مجموعة واسعة من العمليات الخلوية. كما هو الحال في أنواع خلايا التليف الكيسي الأخرى ، يبدو أن هناك انحرافات في مسارات التعبير الجيني لخلايا التليف الكيسي الوحيدة ، مما قد يضر بقدرتها على إزالة مسببات الأمراض. أظهر زمان وزملاؤه أن مسار MAPK / Erk شديد الحساسية للتحفيز بواسطة LPS في الزيجوت المتماثل وحتى في حيدات CF متغايرة الزيجوت (4). سيكون لهذا عواقب كبيرة على وظيفة المناعة لأن مسار MAPK / Erk متورط في وظائف الخلية الحرجة (على سبيل المثال ، انقسام الخلايا ، موت الخلايا المبرمج ، وتوليف السيتوكين). علاوة على ذلك ، وجدوا أن حيدات التليف الكيسي تنتج انترلوكين 8 أقل بمقدار 100 ضعف استجابة لتحفيز LPS مقارنة مع الضوابط ، مما يعني انخفاض تجنيد العدلات في مواقع الإصابة بالبكتيريا سالبة الجرام. قد يكون هذا مهمًا أثناء تعفن الدم ، حيث يكون تجنيد العدلات إلى المصدر المعدي أمرًا بالغ الأهمية لوقف انتشار العامل الممرض. أظهر Bruscia وزملاؤه أن فرط حساسية LPS في الخلايا الوحيدة التي تعاني من نقص CFTR ترجع إلى الدوران غير الفعال لـ TLR4 ، والذي ينتج عن تأخر النقل إلى الحجرة الليزوزومية من الجسيم الداخلي المبكر (67). ويدعم ذلك أيضًا دليل على زيادة التعبير عن TLR4 في حيدات الأطفال المصابين بالتليف الكيسي حتى في حالة عدم وجود عدوى (68). يبدو أن نتيجة هذا في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي هو استجابة التهابية مبالغ فيها عند مواجهة LPS ولكن تقليل الفعالية الكلية في إزالة العامل الممرض. ومن الجدير أيضًا التساؤل عما إذا كان التنظيم الأعلى لـ TLR4 قد يسمح بتفاعلات فرط الحساسية بوساطة المساعدة التي تحدث ضد المستضدات التي يمكن تحملها في الأفراد الأصحاء.

وجدت مجموعة أخرى أن حيدات الدم المحيطية من مرضى التليف الكيسي لا تستجيب لـ LPS على الرغم من تنشيط TLR (69). يعزو المؤلفون هذه الملاحظة إلى المستويات المنخفضة بمقدار الضعفين من TREM1 في وحيدات CF المنتشرة ، وهو بروتين إشارة في اتجاه مجرى النهر مهم في تنشيط الكريات البيض. لم يتم تمييز أحداث الإشارات في اتجاه مجرى TREM1 بشكل جيد ، لكن Gibot وزملاؤه أظهروا مؤخرًا أن TREM1 يعزز البقاء على قيد الحياة أثناء الصدمة الإنتانية في الفئران (70). علاوة على ذلك ، فإن زيادة نشاط العامل المثبط للبلاعم لدى مرضى التليف الكيسي قد يساهم أيضًا في استجابة غير فعالة ضد مسببات الأمراض (71). في الدراسات المستقبلية ، قد تساعد هذه النتائج في تكوين فرضيات عن سبب ضعف النتائج السريرية للمرضى المصابين بالتليف الكيسي P. الزنجارية عدوى رئوية وتعفن الدم.

على الرغم من أن حالات الشذوذ في وحيدات التليف الكيسي والبلاعم تبدو وكأنها ترجع جزئيًا على الأقل إلى عيب CFTR جوهري ، إلا أن وظيفتها قد تتعرض لمزيد من الاختراق بسبب العمليات المعطلة في مكان آخر في الجهاز المناعي للتليف الكيسي. على سبيل المثال ، قد يؤدي نقص تنشيط البلاعم بواسطة الخلايا التائية المساعدة إلى حدوث حالة مزمنة P. الزنجارية استمرار العدوى (الشكل 1). من المحتمل أن يلعب الجهاز المناعي التكيفي دورًا مهمًا في علم أمراض البلاعم التليف الكيسي ، على الرغم من صعوبة تشريح الإسهامات النسبية لعيب جوهري في البلاعم والخلايا الأخرى. ومع ذلك ، يتم التعبير عن CFTR في الخلايا التائية ، وقد يكون للانحرافات في هذه الخلايا في أي مكان من التأثيرات الدقيقة إلى العميقة على وظيفة المناعة على مستوى الجهاز.

أحد الجوانب التي لا تزال غامضة في التليف الكيسي هو التغيير الملحوظ في الاستجابات المناعية التكيفية لبعض مسببات الأمراض. يميل مرضى التليف الكيسي إلى تفاعلات الحساسية والربو والتهاب الجلد والاستجابات المناعية شديدة الالتهاب. على الرغم من أن الخلايا الليمفاوية لم يتم تحديدها بشكل مباشر كسبب لهذه الظواهر ، إلا أن هذا النمط يجعل المرء يتساءل عما إذا كانت الاستجابات المناعية التكيفية قد تكون متورطة. في مراجعة أخرى ، أشار أحد الباحثين إلى أن تحفيز الخلايا B البرية باستخدام نظير cAMP يؤدي إلى زيادة عابرة سريعة في إفراز السلسلة الخفيفة ، ولكن هذا التأثير غائب في خلايا CF B (72). يمكن أن يؤدي فشل الإفراز المنظم إلى انخفاض الاستجابة لعرض المستضد وعدم القدرة على التصفية P. الزنجارية العدوى ، مما يؤدي إلى فقدان وظائف الرئة.

عدم استجابة الخلايا الليمفاوية التليف الكيسي ضد P. الزنجارية معروف منذ أواخر السبعينيات (73-79) ، وبدأت الرؤى الحديثة في إلقاء بعض الضوء على هذه الملاحظات. يبدو أن هناك ميلًا أساسيًا للنمط الظاهري لخلية التليف الكيسي التائية لتركيب استجابة من النوع 2 من الخلايا التائية المساعدة (Th2) (80) ، وهي مقاومة للحساسية ومناسبة لمكافحة الطفيليات ، ولكن ليس مسببات الأمراض مثل P. الزنجارية. في الواقع ، تُظهر البيانات السريرية أن ما يقرب من 10 ٪ من مرضى التليف الكيسي يصابون بداء الرشاشيات القصبي الرئوي التحسسي عند التعرض A. fumigatus (13 ، 81) ، مع زيادة مستويات IL-4 و IL-13 و IgE فيما يبدو أنه استجابة مناعية شديدة الالتهاب يهيمن عليها Th2 (82). في فئران التليف الكيسي ، لوحظت زيادة في مستويات IgE مقارنةً بالضوابط بعد التعرض لها A. fumigatus (83 ، 84) ، مصحوبًا بتحول كبير إلى ملف تعريف خلوي في الغالب IL-4 و IL-13 وحساسية أكبر لخلايا CF B لتحفيز IL-4 (85). أكدت مجموعتنا أن هذا يرجع إلى نقص Cftr الوظيفي في الخلايا التائية من خلال إعادة تلخيص مستويات IgE المبالغ فيها في الفئران التي تم فيها خروجها من الخلايا التائية CFTR وفي الفئران ذات العوز المناعي التي تم زرعها بخلايا طحالية CFTR (3). تثبت هذه النتائج دور الخلايا الليمفاوية التي تعاني من نقص Cftr في التسبب في التهاب الحساسية في التليف الكيسي ، ولكن الأهم من ذلك أنها تكشف عن قدرة خلايا التليف الكيسي التائية على إساءة تنظيم الاستجابة المناعية لمسببات الأمراض. قد يضر هذا بشدة بقدرة الأفراد المصابين بالتليف الكيسي على التخلص بكفاءة P. الزنجارية ويمكن أن تسمح بالعدوى B. cepacia وغيرها من مسببات الأمراض غير العادية.

هناك أدلة على أن الخلايا التائية والبلاعم لا تستجيب ل P. الزنجارية قد يكون نتيجة انحراف Th2 في CF. أظهر موس وزملاؤه أن الخلايا التائية المساعدة من مرضى التليف الكيسي تنتج مستويات أقل من IFN-، وسيتوكين Th1 ، ومستويات أعلى من IL-10 ، وهو Th2 cytokine (86). كان تعبير IL-10 في CF موضوعًا للنقاش ، ولكن تم تأكيده من قبل Casaulta وزملائه (87). هذا مثير للاهتمام لأن قدرة IL-10 على تقليل تنظيم إنتاج IFN-وتقليل جزيئات التكلفة على الضامة يمكن أن تعوق عرض المستضد والاستجابة المناعية المناسبة لـ P. الزنجارية, A. fumigatus، وغيرها من الأنواع المسببة للأمراض. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد ما إذا كان عرض المستضد بواسطة الضامة قد تعرض للخطر بالفعل.

قد تكون الاستجابة المناعية Th1 ضرورية للتخلص بنجاح P. الزنجارية عدوى. أظهر موسر وزملاؤه أنه عند إصابة الفئران بالـ CFTR بشكل متكرر P. الزنجارية، يكون الشفاء من العدوى مصحوبًا بالتحول إلى استجابة Th1 وزيادة مستويات IL-12 ولكن لا تغيير في مستويات IgG (88). الفئران الباقية على قيد الحياة تقاوم الإصابة مرة أخرى وتحسن من معدل البقاء على قيد الحياة. استعمرت الفئران CF مع P. الزنجارية لديها عيار أعلى من الأجسام المضادة P. الزنجارية مستضدات مقارنة بالفئران البرية المستعمرة ولكنها لا تزال تصاب بعدوى مزمنة (89). هذا يشير إلى أن الاستجابة المناعية من النوع Th1 واقية ضد P. الزنجارية عدوى مستقلة عن إنتاج الأجسام المضادة وتجبرنا على فحص آلية خلل CFTR في الخلايا التائية ، والتي يبدو أنها تفضل التمايز غير المناسب Th2.

أحد التفسيرات الناشئة لظاهرة انحراف Th2 هو الفرضية القائلة بأن Cftr الطافر يتسبب في زيادة تدفق Ca 2+ عبر غشاء الخلية التائية ، مما يزعج مسارات التعبير الجيني الحساس لـ Ca 2+. من المعروف أن تدفق Ca 2+ أمر بالغ الأهمية لتنشيط الخلايا التائية ويتم تنظيمه بإحكام بواسطة عدد من القنوات الأيونية ، بما في ذلك Cftr (42). يمكن أن يؤدي اختلال هذا التوازن الدقيق إلى تعبير غير طبيعي للعديد من الجينات في الخلايا التائية ، بما في ذلك الجينات المسؤولة عن تمايز Th1 / Th2. وجدت مجموعتنا زيادة في دخول Ca 2+ داخل الخلايا في الخلايا التائية المساعدة لفئران CF عند تحفيز مستقبل الخلايا التائية ، متبوعًا بزيادة نقل عامل النسخ NFAT إلى النواة (الشكل 2) (3). من المعروف أن NFAT هو الدافع للتعبير عن السيتوكينات Th2 ، بما في ذلك IL-4 و IL-13 و IL-6 (90-92) ، مما يؤدي إلى تخليق IgE والالتهاب.

الشكل 2. نموذج مقترح يوضح كيف يؤدي نقص CFTR الوظيفي وفرط الاستقطاب الناتج عن غشاء الخلية التائية المساعدة إلى زيادة دخول Ca 2+ عند تنشيط مستقبل الخلايا التائية. ينتج عن هذا فتح قنوات الكالسيوم Ca 2+ الموصلة بالكالسيوم وتفعيل Ca 2+ بوساطة لمسار NFAT النسخي. النتيجة النهائية هي زيادة التعبير عن السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، والتي تتميز بالاستجابة المناعية من النوع Th2.

تعزز الأشكال الإسوية المختلفة لـ NFAT ملفات تعريف مختلفة للتعبير الخلوي وتحدد تمايز نوع الخلايا التائية المساعدة. على وجه الخصوص ، يبدو التوازن بين NFATc1 و NFATc2 مهمًا في تحديد تمايز الخلايا التائية (93). يعزز نشاط NFATc1 غير الخاضع للرقابة تمايز Th2 وإنتاج IL-4 و IL-5 و IL-6 في الخلايا التائية المساعدة ومستويات عالية للغاية من IgE في الخلايا البائية. يتم التعبير عن IL-4 و IgE بشكل مفرط في الأفراد المصابين بالتليف الكيسي ، مع انحراف مرتبط نحو التمايز Th2. تم إجراء عدد قليل من الدراسات لاستكشاف تنظيم التعبير الخلوي بواسطة الأشكال الإسوية NFAT في الخلايا التائية التي تعاني من نقص Cftr أو اعتمادها المحتمل على وظيفة Cftr.

على الرغم من أهمية تأثيرات الخلل الوظيفي في Cftr ، إلا أن الأحداث في غشاء الخلية هي التي تدفع Cftrانحرافات التعبير الجيني بوساطة في الخلايا التائية وتستدعي مزيدًا من الاهتمام. في عام 2001 ، أظهر Fanger وزملاؤه (94) أن دخول Ca 2+ في خلايا Jurkat T أدى إلى تنشيط Kكاليفورنيا القنوات ، مما يؤدي إلى تدفق أيونات K + ، مما يمنع إزالة الاستقطاب من غشاء الخلية ويسمح باستمرار دخول Ca 2+ ، وتكون مستويات Ca 2+ عالية بما يكفي لإحداث الإشارات اللازمة لتنشيط النسخ. إذا كان الأمر كذلك ، فمن المتوقع أن تؤدي وظيفة Cftr المعيبة والاحتفاظ اللاحق داخل الخلايا لأيونات الكلور إلى زيادة استقطاب غشاء الخلية التائية وزيادة الإشارات النشطة Ca 2+. لأنه من الممكن أن وظيفة Cftr المعيبة قد تزيد من فرط الاستقطاب في غشاء الخلية التائية ، ظاهريًا عن طريق الاحتفاظ داخل الخلايا لأيونات الكلوريد سالبة الشحنة ، يمكن زيادة الإشارات النشطة Ca 2+ في خلايا CF T (الشكل 2). يوجد مجمع Orai1 / Stim1 أيضًا في غشاء الخلية التائية. هناك حاجة لدراسات لتحديد ما إذا كان يتأثر بالمثل بـ Cftr الطافر ويؤدي إلى تعبير جيني غير طبيعي.

الرؤى الحديثة في الفيزيولوجيا الكهربية للخلايا التائية تعطي أيضًا منظورًا جديدًا لوظائف Cftr المحلية في غشاء الخلية التائية. وفقًا لـ Cahalan و Chandy (40) ، فإن بعض القنوات الأيونية (Orai1 و STIM1 و Kv1.3 و KCa3.1) تتجمع في موقع عرض المستضد بعد ملامستها لخلية تقديم المستضد (APC). يفترضون أن هذا التجميع يمكن أن يكون مهمًا لتحقيق الاستقرار في التفاعل بين الخلية التائية و APC وفي توليد تركيزات كبيرة من K خارج الخلية كافية لإزالة استقطاب APC والخلية التائية. قد يكون هذا مهمًا للعرض الفعال للمستضد لأن التعبير الجزيئي من الفئة الثانية معقد التوافق النسيجي الكبير على الخلايا المتغصنة قد تبين أنه يتضاعف في غضون دقيقة واحدة من إزالة الاستقطاب المستحثة من K + (95). يمكن التكهن بتأثيرات المصب لهذا بغض النظر ، فقد تتأثر هذه الآليات بنقص Cftr الوظيفي في غشاء الخلية.

التليف الكيسي هو مرض جهازي حيث تتأثر العديد من أجهزة الأعضاء مع الكثير من الأمراض المتداخلة. كان عزل الآليات المرضية صعبًا جزئيًا بسبب Cftr له تأثيرات عميقة على التعبير الجيني. هذا مصدر قلق خاص في الخلايا التائية المساعدة لأن الإشارات الشاذة في هذه الخلايا يمكن أن تظهر سريريًا على أنها أمراض مصاحبة غامضة (مثل الحساسية والتهاب الجلد) جنبًا إلى جنب مع أعراض التليف الكيسي الأكثر بروزًا. يمكن التغاضي عنها بسهولة في سياق التهابات الرئة التي تهدد الحياة أو تُعزى إلى سوء التغذية. في الواقع ، يمكن أن يتسبب Cftr الطافر في الخلايا التائية المساعدة في الكثير من وفيات مرضى التليف الكيسي بسبب الأداء الأقل فعالية للجهاز المناعي ككل (الشكل 1). يجب أن تشمل الجهود المبذولة لتطوير استراتيجيات علاجية للتليف الكيسي الخلايا المناعية بالإضافة إلى أنواع الخلايا الأخرى. على وجه الخصوص ، قد تكون قنوات Ca 2+ أهدافًا جذابة للأدوية في ضوء البيانات الحديثة حول خلل تنظيم إدخال الكالسيوم الذي يتم تشغيله في المتجر واضطراب مسارات التعبير الجيني الحساس لـ Ca 2+ في التليف الكيسي.

أحد الأسئلة الرئيسية المتبقية للمجال هو الدرجة التي يفسر بها الخلل المناعي معدل وفيات التليف الكيسي ، مقارنةً بالعيوب المرتبطة بـ CFTR في AECs. هذا أمر بالغ الأهمية لإنشاء أفضل تركيز الموارد على استراتيجية علاج فعالة المستهدفة. نظرًا لأن العلاجات الموجهة بالرئة التي لا تصل إلى الزرع لها تأثير ملموس ضئيل في البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل ونوعية حياة المرضى ، فإن النهج البديل الذي يهدف إلى تصحيح عيب CFTR في الخلايا المناعية قد يكون ذا قيمة إكلينيكية.

كانت السنوات الأخيرة محورية في فهمنا للتليف الكيسي لأنه تم إنشاء علاقة السبب والنتيجة بين النقل الأيوني والتعبير الجيني في الخلايا المناعية للتليف الكيسي. نظرًا لاستمرار توضيح تفاصيل هذه الآلية وتأثيرها الأكبر على وظيفة المناعة ، لا يسعنا إلا أن نأمل في أن تعزز هذه النتائج الجهود السريرية لعلاج هذا المرض وتحسين مدة ونوعية حياة المرضى.

يشكر المؤلفون برايان أوسوليفان على نقده ومساعدته في إعداد هذه المخطوطة.


الخلايا التكيفية

الخلايا البائية لها وظيفتان رئيسيتان: أنها تقدم مستضدات للخلايا التائية ، والأهم من ذلك أنها تنتج أجسامًا مضادة لتحييد الميكروبات المعدية. تغطي الأجسام المضادة سطح العامل الممرض وتؤدي ثلاثة أدوار رئيسية: التحييد ، والتطهير ، والتفعيل التكميلي.

يحدث التعادل عندما يكون العامل الممرض ، بسبب تغطيته بالأجسام المضادة ، غير قادر على الارتباط بالخلايا المضيفة وإصابتها. في opsonization ، عامل ممرض مرتبط بالأجسام المضادة بمثابة علامة حمراء لتنبيه الخلايا المناعية مثل العدلات والضامة ، لابتلاع وهضم العامل الممرض. التكملة هي عملية للتدمير المباشر للبكتيريا أو تحللها.

اقرأ المزيد عن المكمل في قسم الاتصالات.

يتم التعبير عن الأجسام المضادة بطريقتين. مستقبل الخلية البائية (BCR) ، الموجود على سطح الخلية البائية ، هو في الواقع جسم مضاد. تفرز الخلايا البائية أيضًا الأجسام المضادة لتنتشر وترتبط بمسببات الأمراض. هذا التعبير المزدوج مهم لأن المشكلة الأولية ، على سبيل المثال البكتيريا ، يتم التعرف عليها بواسطة BCR فريد وتنشط الخلية البائية. تستجيب الخلية البائية المنشطة بإفراز الأجسام المضادة ، بشكل أساسي BCR ولكن في شكل قابل للذوبان. هذا يضمن أن تكون الاستجابة محددة ضد البكتيريا التي بدأت العملية برمتها.

كل جسم مضاد فريد من نوعه ، لكنه يقع ضمن الفئات العامة: IgM و IgD و IgG و IgA و IgE. (Ig اختصار لكلمة الغلوبولين المناعي ، وهي كلمة أخرى للأجسام المضادة.) في حين أن لها أدوارًا متداخلة ، فإن IgM مهمًا بشكل عام لتفعيل المكمل ، ويشارك IgG في تنشيط الخلايا القاعدية. في الجهاز الهضمي و IgE ضروري لتنشيط الخلايا البدينة في الاستجابات الطفيلية والحساسية.

الخلايا التائية مجموعة متنوعة من الأدوار ويتم تصنيفها حسب المجموعات الفرعية. تنقسم الخلايا التائية إلى فئتين عريضتين: خلايا CD8 + T أو خلايا CD4 + T ، بناءً على البروتين الموجود على سطح الخلية. تقوم الخلايا التائية بوظائف متعددة ، بما في ذلك قتل الخلايا المصابة وتفعيل أو تجنيد الخلايا المناعية الأخرى.

تسمى خلايا CD8 + T أيضًا الخلايا التائية السامة للخلايا أو الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا (CTLs). إنها ضرورية للتعرف على الخلايا المصابة بالفيروس والخلايا السرطانية وإزالتها. تحتوي CTLs على مقصورات متخصصة ، أو حبيبات ، تحتوي على سموم خلوية تسبب موت الخلايا المبرمج ، أي موت الخلية المبرمج. بسبب قوتها ، يتم تنظيم إطلاق الحبيبات بإحكام من قبل جهاز المناعة.

المجموعات الفرعية الأربعة الرئيسية لخلايا CD4 + T هي TH1 و TH2 و TH17 و Treg ، حيث تشير "TH" إلى "الخلية المساعدة T". تعد خلايا TH1 ضرورية لتنسيق الاستجابات المناعية ضد الميكروبات داخل الخلايا ، وخاصة البكتيريا. إنها تنتج وتفرز الجزيئات التي تنبه وتنشط الخلايا المناعية الأخرى ، مثل الضامة التي تبتلع البكتيريا. تعد خلايا TH2 مهمة لتنسيق الاستجابات المناعية ضد مسببات الأمراض خارج الخلية ، مثل الديدان الطفيلية (الديدان الطفيلية) ، من خلال تنبيه الخلايا البائية والخلايا الحبيبية والخلايا البدينة. تمت تسمية خلايا TH17 بسبب قدرتها على إنتاج إنترلوكين 17 (IL-17) ، وهو جزيء إشارة ينشط الخلايا المناعية وغير المناعية. خلايا TH17 مهمة لتجنيد العدلات.

الخلايا التائية التنظيمية (Tregs) ، كما يوحي الاسم ، تراقب وتمنع نشاط الخلايا التائية الأخرى. أنها تمنع تنشيط المناعة السلبية وتحافظ على التحمل ، أو تمنع الاستجابات المناعية ضد خلايا الجسم ومستضداته.

اقرأ المزيد عن التسامح في التحمل المناعي.


تأثير مكملات فيتامين (د) على الاستجابة للقاح الإنفلونزا والوظائف المناعية لدى كبار السن الذين يعانون من نقص: تجربة عشوائية خاضعة للتحكم الوهمي

خلفية: يساهم الإنزال المناعي في تقليل استجابة اللقاح لدى كبار السن ، ويزداد سوءًا بسبب نقص العناصر الغذائية مثل فيتامين (فيتامين د). يعد الجهاز المناعي هدفًا معروفًا لفيتامين D ، والذي يمكن أن يحفز الاستجابة المناعية الفطرية ويثبط الجهاز التكيفي ، وبالتالي يعدل استجابة التطعيم. موضوعي: حققت هذه التجربة العشوائية مزدوجة التعمية التي تسيطر عليها الغفل ما إذا كانت مكملات فيتامين د في كبار السن الذين يعانون من نقص يمكن أن تحسن الحماية المصلية للإنفلونزا والاستجابة المناعية. تصميم: تم تعيين متطوعين ناقصين (مصل فيتامين د و 30 نانوغرام / مل) (V1) لتلقي 100000 وحدة دولية / 15 يومًا من كولي كالسيفيرول (D ، ن = 19) أو دواء وهمي (P ، ن = 19) على مدى 3 أشهر. تم إجراء التطعيم ضد الإنفلونزا في نهاية هذه الفترة (V2) ، وتم تقييم استجابة اللقاح بعد 28 يومًا (V3). في كل زيارة ، تم تقييم كاثليسيدين المصل ، والاستجابة المناعية للتلقيح ، والسيتوكينات البلازمية ، والتنميط الظاهري للخلايا الليمفاوية ، وإنتاج البلعمة ROS. نتائج: زادت مستويات المصل 25- (OH) D بعد المكملات (المجموعة D ، V1 مقابل V2: 20.7 ± 5.7 مقابل 44.3 ± 8.6 نانوغرام / مل ، ص & lt 0.001). لم يلاحظ أي اختلاف لمستويات كاثليسيدين المصل ، عيار الأجسام المضادة ، وإنتاج ROS في مجموعات D مقابل P عند V3. مستويات البلازما المنخفضة لـ TNFα (ص = 0.040) و IL-6 (ص = 0.046) ، وأعلى منها لـ TFGβ (ص = 0.0028) عند V3. كانت نسبة Th1 / Th2 أقل في المجموعة D عند V2 (D: 0.12 ± 0.05 مقابل P: 0.18 ± 0.05 ، ص = 0.039). الاستنتاجات: تعزز مكملات فيتامين د مستوى أعلى من TGFβ في البلازما استجابة للتلقيح ضد الإنفلونزا دون تحسين إنتاج الأجسام المضادة. يبدو أن هذه المكملات توجه استقطاب الخلايا الليمفاوية نحو استجابة مناعية مسببة للتحمل. سيساعد التوصيف الأعمق للمسارات الأيضية والجزيئية لهذه الملاحظات في فهم تأثيرات فيتامين د على المناعة الخلوية في الشيخوخة. تم تسجيل هذه التجربة السريرية في Clintrials.gov كـ NCT01893385.

الكلمات الدالة: شيخوخة cathelicidin التطعيم ضد أنفلونزا السيتوكين النمط الظاهري لخلايا الدم البيضاء تجربة عشوائية عوز فيتامين د.

الأرقام

مخطط تدفق CONSORT. التدفق…

مخطط تدفق CONSORT. يتم تمثيل تدفق المشاركين خلال التجربة بـ ...

مستويات مصل فيتامين د. V1 ، ...

مستويات مصل فيتامين د. V1 ، التضمين V2 ، نهاية المكملات والتحصين V3 ، ...

مستويات مصل الكاثليسيدين. V1 ، التضمين ...

مستويات مصل الكاثليسيدين. V1 ، التضمين V2 ، نهاية المكملات والتطعيم V3 ، 28 ...

العلاقة بين 25- (OH) D والكاثيليسيدين ...

الارتباط بين 25- (OH) D ومستويات مصل الكاثليسيدين. العلاقة بين cathelicidin و 25- (OH) D ...

معدلات الانقلاب المصلي والحماية المصلية بعد التطعيم ...

معدلات الانقلاب المصلي والحماية المصلية بعد التطعيم. (أ) معدل التحويل المصلي: النسبة المئوية للمواضيع التي حققت في ...

استجابة عيار الأجسام المضادة لـ HAI لـ ...

استجابة عيار الأجسام المضادة لـ HAI للقاح فيروس الأنفلونزا المعطل في المصل والسلبي ...

التنميط الظاهري للدم المحيطي CD3 ...

التنميط الظاهري لخلايا الدم المحيطي CD3 + CD4 + T. (أ) استراتيجية البوابة ...


خلفية

الجرب هو غزو للجلد ناتج عن سوس طفيلي خارجي مختبئ يسمى Sarcoptes scabiei تشكيلة الهومينيس (الكلمة اليونانية "sarx" تعني اللحم "koptein" تعني الضرب أو القطع والكلمة اللاتينية "scabere" تعني الخدش) [1]. أفيد في عام 2010 أن حوالي 100 مليون من سكان العالم مصابون بالجرب [2] وتراوحت معدلات الانتشار في مناطق مختلفة من 0.2 إلى 71.4٪ [3]. تم العثور على الجرب ليكون أكثر انتشارًا في البلدان النامية وله تأثير كبير على الصحة والحياة الاجتماعية للسكان الأصليين في البلدان المتقدمة [2]. على وجه الخصوص ، تعاني بلدان منطقتي المحيط الهادئ وأمريكا اللاتينية من عبء ثقيل من الجرب وانتشار الجرب أعلى بكثير لدى الأطفال منه بين المراهقين والبالغين [2 ، 3]. ينعكس العبء العالمي للجرب من خلال سنوات العمر المعدلة حسب الإعاقة (DALYs) ، وهي مقياس للخسارة الصحية بسبب مرض أو إصابة. أحد الأسباب الرئيسية لمعدل DALYs المرتبط بالجلد في عام 2010 كان الجرب ، حيث يُعزى حوالي 1.5 مليون DALYs إلى الجرب وحده [4]. بالإضافة إلى هذا العبء المباشر ، يرتبط الجرب أيضًا بالمضاعفات الثانوية مثل أمراض القلب الروماتيزمية (RHD) والتهاب كبيبات الكلى الحاد التالي للمكورات العقدية (APSGN) [5]. يمكن أن تؤدي هذه المضاعفات الثانوية ، إذا تركت دون علاج ، إلى تطور ظروف نظامية خطيرة تهدد الحياة [6].

يعاني الأشخاص المصابون بالجرب من حكة شديدة بسبب تفاعلات الحساسية والالتهابات التي يسببها المضيف ضد العث ومنتجاته. مجموعة واسعة من السمات السريرية ، من خفيفة إلى شديدة التدمير ، تحدث في الجرب ولكن على الرغم من التأثير العالمي الكبير للمرض ، فإن الاستجابات المناعية والالتهابية المرتبطة بالمظاهر السريرية المختلفة لا تزال ضعيفة التوصيف. تركز هذه المراجعة على البيانات الحديثة التي توسع معرفتنا بالآليات الخلوية والجزيئية في الاستجابات المناعية لـ S. scabiei في الجرب العادي (OS) والجرب المتقشر (CS) في البشر. بالإضافة إلى ذلك ، سيتم مقارنة الفهم الحالي لمناعة الجرب ومقارنته بالاستجابات في حالات العدوى الطفيلية والإصابة.

المظاهر السريرية للجرب

على الرغم من وجود مجموعة من العروض السريرية في الجرب ، لغرض هذه المراجعة ، فإننا نعتبر أكثر المظاهر التي تم الإبلاغ عنها شيوعًا: OS (المعروف أيضًا باسم الجرب الكلاسيكي أو النموذجي) و CS (المعروف أيضًا باسم الجرب النرويجي ، أو الجرب القشري).

الجرب العادي هو الشكل الشائع للجرب مع عبء العث المقدر بأقل من 15 عثة لكل شخص [7]. تشمل العلامات السريرية الرئيسية الجحور ، والحطاطات الحمامية ، ورد الفعل التحسسي الجلدي مع الحكة الشديدة المعممة. من حين لآخر ، يكون المرضى بدون أعراض [8]. تأخر ظهور الأعراض في عائل بدون إصابة سابقة ويحدث في 4 إلى 6 أسابيع بعد الإصابة [9]. قد تتطور الحطاطات الأولية إلى آفات جرب ثانوية: سحجات وتأكزات. عادة ما يظهر المرضى آفات أولية وثانوية موجودة معًا في نفس الوقت. بسبب الحكة الشديدة ، يقوم المرضى بحك الجلد ، مما يؤدي إلى فتح الآفة وجعلهم عرضة للإصابة بعدوى بكتيرية ثانوية.

الجرب المتقشر نادر نسبيًا وهو مظهر شديد مع وجود الآلاف من العث الذي يشبه المتغير الذي يسبب OS [10].نظرًا للعدد الكبير من العث الموجود ، يعد CS شديد العدوى كما يتضح من تفشي نظام التشغيل في المستشفيات من حالات مؤشر CS [11]. سريريا ، CS هو مرض جلدي فرط التقرن مع قشور سميكة ومتقشرة تحتوي على أعداد كبيرة من العث. في مرضى CS ، تستمر العدوى لفترة أطول بسبب صعوبة القضاء على العث من الجلد المتقشر بشدة. تحدث إعادة الإصابة بالعث في كثير من الأحيان في نفس الشخص وهي منهكة للغاية ويمكن أن تسبب تشوهًا دائمًا للجلد. قد يظهر مرضى الجرب المتقشر تشققًا عميقًا في القشور مع الميكروبات المسببة للأمراض تدخل من خلال هذه الثغرات الجلدية وتؤدي إلى التهابات ثانوية خطيرة ، غالبًا مع مسببات الأمراض الجلدية النموذجية. المكورات العنقودية الذهبية و الأبراج العقدية. اعتلال عقد لمفية معمم ناجم عن تعفن الدم الثانوي هو أمر شائع يحمل معدل وفيات مرتفع إذا ترك دون علاج [9 ، 12 ، 13].

من المعتقد بشكل عام أن كبت المناعة والتعديل المناعي قد يكونان عوامل مؤهبة مرتبطة بـ CS. تم عرض الجرب المتقشر في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة مثل المصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري (HIV) [12] ، وعدوى الفيروس اللمفاوي التائي البشري 1 (HTLV-1) [14 ، 15] وفي المرضى الذين يخضعون لزراعة الأعضاء [16]. بالإضافة إلى ذلك ، تم تشخيص CS في الأفراد المصابين بالجذام [14] وإعاقة النمو ، بما في ذلك متلازمة داون ، على الرغم من أن الآليات المحددة التي تربط هذه العيوب المناعية بالجرب المتقشر لم يتم استكشافها بعد. الأهم من ذلك ، تم اكتشاف CS أيضًا في المرضى الذين لا يعانون من نقص المناعة كما يتضح من السكان الأصليين الأستراليين [14 ، 17]. من هذه التقارير ، يبدو أن قابلية هذه المجموعة للإصابة بـ CS قد تكون بسبب عجز مناعي معين ، لم يتم تحديد طبيعته بعد.

الاستجابة المناعية للجرب

في الحيوانات ، S. scabiei ينتج عن الإصابة (الجرب القارمي) استجابات مناعية التهابية وتكيفية في وقت متأخر نسبيًا من الإصابة (4-6 أسابيع بعد الاتصال الأولي بالعث) ، على عكس الجرب الصدفي ذي الصلة حيث تظهر الاستجابات الالتهابية على الفور تقريبًا بعد الإصابة بالعث. نظرًا للتطور المشترك الطويل للطفيلي مع مضيفيه ، يُعتقد أن عث الجرب قد طور القدرة على تعديل جوانب مختلفة من الاستجابات المناعية للمضيف مما أدى إلى تأخر ظهور الأعراض [18 ، 19]. يظهر الطفح الجلدي والحكة المصاحبة للجرب سمات تفاعلات فرط الحساسية من النوع الأول (الفوري) والنوع الرابع (المتأخر). الاستجابة الالتهابية الأولية كما استعرضها والتون وآخرون. [20] تجاه العث ومنتجاته تتكون من خلايا لانجرهانز (LCs) والحمضات مع عدد أقل من الخلايا الوحيدة والخلايا الضامة والخلايا البدينة.

الاستجابات المناعية الفطرية

نظام كامل

النظام التكميلي هو عنصر أساسي وبعيد المدى للمناعة الفطرية وهو خط الدفاع الأول ضد مسببات الأمراض الغازية. يتكون من 40 بروتينًا مرتبطًا بالبلازما والغشاء ، وتمثل هذه الشبكة المعقدة معًا إحدى آليات المستجيب الرئيسية لجهاز المناعة الفطري [21]. تم توثيق البروتينات المكملة في دفاع المضيف ضد القراد الذي يتغذى بالدم [22] وأيضًا في الاستجابة المناعية لمسببات الأمراض الأخرى [23]. كشفت الدراسات التي تحلل خزعات الجلد والمصل المنتشر من مرضى الجرب عن وجود مكونين مكملين C3 و C4 [14 ، 24] مما يشير إلى مصادر محلية وجهازية للمكملات أثناء العدوى. تعمل الأجزاء التكميلية C3a و C4a على مستقبلات محددة تسبب استجابات التهابية محلية. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لـ C3a و C5a تنشيط الخلايا البدينة لإطلاق وسطاء مثل الهيستامين وعامل نخر الورم ألفا (TNF-α) التي تساهم في الاستجابة الالتهابية [25]. تشير ملاحظة هذه المكونات في خزعات الجلد لمرضى CS [14] إلى وجود نظام مكمل نشط قد يكون مشاركًا في الاستجابات الالتهابية المبكرة للجرب. بشكل غير متوقع إلى حد ما ، تم الإبلاغ عن انخفاض C3 أو C4 أو كليهما في مرضى CS [14] ، مما يشير إلى وجود عيب محتمل مع وظيفة تكميلية في CS ، أو ربما بسبب الحمل الزائد الهائل من العث والبكتيريا ، النظام غير قادر على الحفاظ على الإنتاج. علاوة على ذلك ، هناك دليل على نظائر البروتياز المعطلة لعث الجرب (SMIPPs) والسربينات (SMS) التي تثبط تنشيط المكمل وتعزز النمو البكتيري في المختبر ، ويفترض أن تحمي العث من التدمير التكميلي [26 ، 27]. كما هو مقترح [28] ، قد يكون إنتاج مثل هذه الجزيئات المثبطة وسيلة للتهرب من دفاع العائل وأيضًا من خلال تعزيز نمو البكتيريا قد يوفر آليات إضافية تساهم في التسبب في المرض. في حين أن هذه الآليات لا تزال بحاجة إلى تعريف في الجسم الحي ، أظهرت دراسة حديثة في نموذج الخنازير تأثير الإصابة بالجرب على الكائنات الحية الدقيقة في الجلد ، مع تغير السكان الميكروبيين من أنواع المكورات العنقودية المتعايشة إلى الأنواع الأكثر إمراضًا [29]. بدأت مثل هذه الدراسات في تقديم رؤى بيولوجية حول الارتباط الوثيق بين الجرب وعدوى الجلد البكتيرية.

الخلايا المناعية الفطرية

تم اكتشاف خلايا المستجيب الفطرية المختلفة استجابةً لـ S. scabiei العث في OS و CS تشمل الحمضات ، الخلايا البدينة ، الخلايا القاعدية ، العدلات ، الخلايا التغصنية (DC) والضامة (الجدول 1). تنتج الحمضات بأعداد كبيرة في حالات الالتهاب التحسسي وعدوى الديدان الطفيلية ، وغالبًا ما توجد فرط الحمضات في المواقع الالتهابية المرتبطة بهذه الأمراض [30]. أظهر الفحص النسيجي لـ 25 خزعة جلدية لعدوى الجرب وجود حمضات جلدية في 22 مريضًا ، 68٪ منهم تظهر العديد من الحمضات و 20٪ من الحالات تظهر القليل من الحمضات [31]. في CS ، أظهرت أقسام خزعة الجلد من مريضين أعدادًا كبيرة من الحمضات في الأدمة [24] و 58٪ من مجموعة مرضى CS لديهم فرط الحمضات المحيطي [14]. في Psoroptes Ovis الأغنام والماشية المصابة ، تظهر دراسات الأنسجة الآفات أيضًا تسللًا التهابيًا مناعيًا يسيطر عليه الحمضات [32 ، 33]. بالإضافة إلى ذلك ، تم اكتشاف ارتشاح الحمضات في الأدمة الجلدية للثعالب الحمراء المصابة بـ S. scabiei [34]. يتوافق اكتشاف الحمضات هذا مع التعبير العالي عن السيتوكينات التمثيلية لـ T helper (Th) 2 interleukin (IL) 4 و IL-5 و IL-13 في CS [35]. وقد ثبت أن الحمضات تعبر عن السيتوكينات النوعية لـ Th2. يشارك IL-5 في جذب وتنشيط ونضج الحمضات وقد يكون إنتاجه آلية مستقلة لتعزيز تجنيد هذه الخلايا الحبيبية وبقائها على قيد الحياة [30 ، 36]. يشير وجود الحمضات في CS وقدرتها على التعبير عن السيتوكينات الشخصية Th2 [37] إلى أن هذه الخلايا الحبيبية قد تعدل نفسها أو تحافظ على الاستجابات الالتهابية المحلية Th2 [38 ، 39] في الجرب. قد تنظم الحمضات أيضًا الاستجابة الالتهابية Th1. لقد ثبت أن الحمضات تنتج IL-12 و interferon gamma (IFN-γ) [40] ، وتعبر عن العديد من المستقبلات الشبيهة بالرول (مثل مستقبلات Toll-like 7) [41] والتي تعد جزءًا من المناعة الفطرية والمسؤولة عن انحياز Th1 استجابات. علاوة على ذلك ، يُقترح أيضًا أن تعبير الحمضات عن IL-10 وتحويل عامل النمو بيتا (TGF-) قد يثبط الاستجابات الالتهابية المحلية عن طريق تعديل أنشطة وتطوير الخلايا التائية التنظيمية (Tregs). وبدلاً من ذلك ، فإن السيتوكين IL-2 مهم للغاية في تطوير وبقاء خلايا Treg [42] ويمكن أن يؤدي التعبير الحمضي عن IL-2 إلى توسع هذه الخلايا اللمفاوية التائية. بالإضافة إلى ذلك ، قد يؤدي إنتاج الحمضات من IL-10 و TGF-[40 ، 43] إلى تغيير الطابع المحلي لاستجابات Th2 / Th1 عن طريق منع تمايز الخلايا اللمفاوية التائية الساذجة إلى النمط الظاهري Th1 أو Th2 [39]. من خلال إنتاج إندوليمين 2 ، 3 ، قد تؤدي الحمضات ديوكسيجيناز أيضًا إلى عدم توازن Th1 / Th2 [39]. الحمضات هي لاعب رئيسي في الدفاع ضد طفيليات الديدان الطفيلية ولكنها تساهم أيضًا في ضعف الأنسجة وتلف أمراض الحساسية. ومع ذلك ، فإن وظيفة الحمضات وأهميتها النسبية في الاستجابات المناعية والالتهابية لكل من الجرب العادي والقشور لا تزال غير محددة.

تشترك الخلايا البدينة والخلايا القاعدية في أوجه التشابه المورفولوجية والوظيفية وهي مكونات أساسية في أمراض الحساسية التي تتوسطها الغلوبولين المناعي (Ig) E والاستجابة المناعية للعدوى الطفيلية. تم الكشف عن الخلايا البدينة والخلايا القاعدية في الآفات الجلدية لمرضى الجرب [44 ، 45] ، وفي الأغنام المصابة بالجرب الصدفي [32]. في الخنازير ، كشفت الكيمياء النسيجية المناعية للآفات الجلدية عن زيادة أعداد الخلايا البدينة في CS بينما ظل عددها ثابتًا على مدار الإصابة في OS [46]. أظهر التحليل النسيجي الأخير للآفات الجلدية لـ 86 من الثعالب الحمراء مع الجرب القارمي العديد من الخلايا البدينة [47] كما تم الكشف عن الخلايا البدينة في أدمة الومبات التي تعيش بحرية مع الجرب القارمي الحاد مقارنة بالومبات العادية [48]. عند التنشيط ، تنتج الخلايا البدينة والخلايا القاعدية بسرعة TNF-α و IL-6 و Th2 cytokines IL-4 و IL-5 و IL-13 ، وهي الجزيئات الرئيسية المسؤولة عن التهاب الحساسية من النوع Th2 [30 ، 49]. آليات تسلل الخلايا البدينة والخلايا القاعدية إلى الدم والجلد لا يزال يتعين معالجتها لتوضيح دورها وأهميتها في استجابات الجرب الالتهابية والحساسية.

البلاعم ، العدلات ، و DCs هي خلايا فاعلة مناعية تشارك في البلعمة ، عرض المستضد وتمايز الخلايا التائية. ترتبط هذه الخلايا بالاستجابات المؤيدة للالتهابات والحساسية والالتهابات الطفيلية وربما الاستجابات الخلطية. تلعب IL-4 و IL-13 و TNF و IFN-دورًا في تنشيط البلاعم البديل [50] وقد تم الإبلاغ عن هذه السيتوكينات في الاستجابة المناعية للجرب [24 ، 35 ، 46 ، 51]. تم اكتشاف البلاعم ، على الرغم من انخفاض أعدادها ، في جلد مرضى الجرب [24] وتسلل خلوي للآفات الجلدية في الكلاب المصابة بعث الجرب [52 ، 53]. قد يكون انخفاض عدد البلاعم ناتجًا عن إنتاج جزيئات تعديل المناعة التي يفرزها عث الجرب. وقد اقترح أن العث في وقت مبكر من الإصابة يثبط قدرة البلاعم على الهجرة إلى موقع الالتهاب مما يسمح للعث بالنمو والتأسيس [19].

العدلات جزء أساسي من جهاز المناعة الفطري. إنها تؤدي إلى بدء الالتهاب وتتورط كوسيط في الأحداث المدمرة للأنسجة في العديد من الأمراض الالتهابية كما تمت مراجعته سابقًا [54 ، 55]. في دراسة حديثة ، كشفت النتائج النسيجية للآفات الجلدية في 44 حالة من الجرب الفقاعي أن العدلات تتسلل إلى الخلايا الالتهابية السائدة [56]. في دراسة أخرى مماثلة ، تم الحصول على 25 خزعة من الجلد من مرضى الجرب أظهرت وجود العدلات الجلدية في 52٪ من الحالات [31]. كما تم الكشف عن العدلات في ارتشاح التهابي في جلد الومبات والأغنام والثعالب الحمراء المصابة بالعدوى. S. scabiei [34 ، 48 ، 57]. في دراسة في المختبر باستخدام الدم البشري الكامل ، مع المكورات العنقودية الذهبيةالمؤتلف S. scabiei تم العثور على بروتين السوس SMSB4 لقمع القتل البكتيري عن طريق تثبيط طمس البلعمة والبلعمة بواسطة العدلات [27].

تعد الخلايا المتغصنة من أوائل الخلايا التي تقدم مستضدات الجلد التي تتلامس مع المستضدات ، وتهاجر إلى الغدد الليمفاوية التي تستنزف وتعالج المستضدات لتقديمها إلى الخلايا التائية المستجيبة مما يؤدي إلى تمايز الخلايا التائية وتنشيطها. هذه الخلايا مسؤولة عن أمراض العدوى والاضطرابات الالتهابية ، كما أنها متورطة في تعديل التوازن بين المناعة والتسامح المحيطي [58 ، 59]. أظهر التحليل النسيجي للآفات الجربيّة للكلاب تسللًا للـ DCs في بشرة الجلد [53] وقد أظهر DCs المستمدة من الخلايا أحادية النواة في الدم البشري المحيطي (PBMCs) أنها تفرز السيتوكينات المؤيدة للالتهابات عند التحفيز باستخدام مستخلص عث الجرب [60] . تتطلب هذه المشاركة من DCs ، العدلات والضامة في الجرب مزيدًا من التحقيقات في وظيفتها ودورها وأهميتها في الاستجابات المناعية والالتهابية في تفشي عث الجرب.

الاستجابات المناعية الخلطية

من المعروف أن غزو عث الجرب يؤدي إلى استجابات مناعية قوية بوساطة الجسم المضاد ، خاصة في CS المرتبط بمستويات عالية للغاية من IgG و IgE النوعي للمستضد (الجدول 1). ومع ذلك ، فإن توقيت هذه الاستجابات وأهميتها النسبية في إنشاء مناعة وقائية لا تزال غير مفهومة جيدًا.

IgM هو أول جسم مضاد يظهر استجابة للتعرض للمستضد ، وبالتالي يعتبر تقليديًا الخط الأول للاستجابة المناعية الخلطية. في دراسة حديثة ، أظهر تحليل ELISA للمصل في مرضى OS أن الأجسام المضادة IgM التي ترتبط بمستضدات الجرب في 74 ٪ من الحالات ، على الرغم من مستخلص عث مستضد الكلاب (S. scabiei فار. كانيس) ، وتم عرض تفاعل تبادلي عالي بين مستضدات الجرب وعث غبار المنزل مما يربك إلى حد ما تفسير هذه النتيجة [61]. ومع ذلك ، تشير هذه النتائج إلى أن IgM قد يكون مفيدًا في الكشف عن مصل IgM لمستضدات الجرب. IgM هي أول فئة من الأجسام المضادة يتم إنتاجها وقد تسمح بالكشف المبكر عن الجرب. ومع ذلك ، نظرًا لقلة تقاربها مع المستضدات والتفاعل المتبادل بين غبار المنزل وبروتينات عث الجرب ، يجب إجراء مزيد من التحقيق في فائدة IgM للتشخيص المصلي للجرب.

عادة ما يكون إفراز IgA أكثر وفرة في المناطق المخاطية منه في المصل ويلعب دورًا مهمًا في وظيفة المناعة في الأغشية المخاطية. في نظام التشغيل ، ليس من الواضح ما إذا كان إفراز الغلوبولين المناعي (IgA) المرتبط بالجرب قد زاد أو انخفض بالمقارنة مع الأفراد غير المصابين أو CS ، حيث أبلغت الدراسات عن نتائج متناقضة [62،63،64]. تم توثيق مستويات مرتفعة من الغلوبولين المناعي (IgA) في الدورة الدموية في 64٪ من مرضى الدراسة الذين يعانون من CS [14]. بالإضافة إلى ذلك ، والتون وآخرون. [35] أظهر زيادة ارتباط IgA بمستضد عث الجرب المؤتلف في مرضى OS و CS مقارنةً بالضوابط. في دراسات الخنازير ، تم الإبلاغ عن زيادة مستويات المصل IgA في الخنازير الموجبة للجرب إلى مستخلص مستضد العث الكامل ، مع اكتشاف مستويات معنوية في الأسبوع 10 في الإصابة وترتبط إيجابًا بشدة الإصابة [65].

في الحيوانات ، أظهرت الدراسات ارتفاع مستويات المصل من إجمالي IgG مقارنةً بالضوابط الموجودة في S. scabiei فار. كانيس مصابة الأرانب والكلاب [62 ، 66،67،68]. دراسات مصل تشمل مستخلصات سوس كامل من S. scabiei فار. سويس وأظهر مستضد سارس 14.3 المؤتلف استجابات متزايدة لـ IgG و IgG1 و IgG2 في الخنازير المصابة بالجرب من الأسابيع 6-12 بعد الإصابة بالعث [65]. Sarcoptes scabiei فار. أوفيس أدت الإصابة الأولية في الأغنام إلى زيادات معنوية في مستويات مصل الدم من IgG [69]. في نفس الدراسة ، تسبب التحدي الثانوي في الأغنام في انخفاض استجابة IgG مقارنة بتلك التي لوحظت أثناء الإصابة الأولية [69]. في الماعز المصابة بالجرب القارمي ، أظهر تحليل ملامح الجسم المضاد استجابة IgG القوية في المصل في الإصابة الأولية والتحديات التجريبية المتكررة للعث [70 ، 71]. في المقابل ، تم تحصين الماعز بنوع معين S. scabiei أظهرت مستضدات العث مستويات عالية من IgG النوعي للجرب في مصل الدم ولكن هذا التطعيم فشل في توفير الحماية ضد الإصابة على الرغم من وجود مستويات مرتفعة من IgG [70]. اقترحت دراسات أخرى على الكلاب ، حيث كانت عيار IgG متناسبة عكسياً مع الحماية ، أن الأجسام المضادة IgG تمنح حماية محدودة للجرب القارمي في الكلاب [72] ، مع استنتاجات مماثلة في الأرانب [62 ، 73]. تشير هذه النتائج أيضًا إلى أن الاستجابات المناعية الخلوية قد توفر حماية مناعية. في البشر ، تؤدي الإصابة بالعث إلى استجابات IgG للدورة الدموية في كل من OS و CS [24 ، 35 ، 74 ، 75] مع مرضى CS يظهرون استجابات IgG أقوى مقارنة بنظام التشغيل [74]. تم الإبلاغ عن زيادة مستويات المصل من إجمالي IgG في 56 من 58 حالة مع CS [14]. من ناحية أخرى ، أظهر 27 ٪ فقط من المرضى الذين يعانون من OS استجابة IgG في الدورة الدموية موجهة لمستضدات عث الجرب على الرغم من S. scabiei فار. كانيس تم استخدام مستخلص العث الذي قد يحد من الحساسية [61]. كشفت التحقيقات المصلية للفئة الفرعية IgG عن مستويات مرتفعة من IgG1 و IgG3 و IgG4 الخاص بالمستضد في مرضى CS مقارنةً بالضوابط غير المصابة [24 ، 35 ، 75]. ترتفع مستويات المصل IgG4 بالمثل في الديدان الطفيلية المزمنة والالتهابات الطفيلية الأخرى كما ترتفع أيضًا أثناء علاج الحساسية بعد التعرض المتكرر لجرعات منخفضة من مسببات الحساسية [76]. السبب وراء هذه المستويات المرتفعة من إجمالي IgG و IgG وخاصة في CS غير معروف وقد يكون بسبب الحمل المستضدي المرتفع الناتج عن الإصابة بفرط العث. يمكن أن تنتج الزيادات في إجمالي IgG أيضًا عن الالتهابات البكتيرية المصاحبة [35]. من المحتمل أن يكون التعبير المتزايد عن IgG4 ناتجًا عن إنتاج IL-4 و IL-13 في CS [14 ، 35] حيث من المعروف أن هذه السيتوكينات تقود تبديل فئة الجسم المضاد وتحفز التعبير عن IgG4 [77].

IgE مهم في دفاع المضيف ضد مجموعة متنوعة من الطفيليات ومع الخلايا البدينة ، والخلايا القاعدية ، والحمضات ، يشكل عنصرًا أساسيًا في التهاب الحساسية والطفيلية. أظهرت الدراسات السابقة في البشر أن الجرب يؤدي إلى زيادة إنتاج الأجسام المضادة IgE المنتشرة ولكن مع نتائج شديدة التباين [14 ، 63 ، 78 ، 79]. في الدراسات الحديثة ، لوحظ ارتفاع إجمالي مستويات IgE في مرضى OS [24 ، 51]. في دراسة أحدث ، كشف تحليل ELISA أن 2٪ فقط من 91 حالة مصابة بـ OS تحتوي على أجسام مضادة IgE منتشرة مرتبطة بـ S. scabiei فار. كانيس مستضدات [61]. على العكس من ذلك ، فإن مرضى OS من أستراليا قد زادوا من الأجسام المضادة IgE الخاصة بمستضدات الجرب المؤتلفة مقارنةً بالضوابط الساذجة [35]. في دراسة أخرى مماثلة ، كان ارتباط IgE بمستضد عث الجرب المؤتلف (Sar s 14) لنظام التشغيل أعلى مقارنةً بالضوابط ، مع حساسية تشخيصية بنسبة 100٪ وخصوصية 94٪ [80]. علاوة على ذلك ، لوحظ ارتباط IgE بمستضد مؤتلف آخر لعث الجرب في المرضى الذين يعانون من OS من باكستان ، وأظهر ELISA المستخدم للكشف عن حساسية وخصوصية عالية (أكثر من 90 ٪) (Naz S ، اتصال شخصي). بالمقارنة ، في CS ، تم الإبلاغ عن زيادات دراماتيكية في إجمالي مستويات IgE بشكل ثابت [24 ، 74] مع دراسة واحدة أظهرت أن 96٪ من 56 حالة لديها مستويات إجمالية مرتفعة من IgE [14]. أظهرت دراسات المقايسة المناعية باستخدام البلازما من الأشخاص المصابين بـ CS زيادة استجابة IgE النوعية لجزيئات عث الجرب المأشوبة [35 ، 80]. على غرار استجابات IgG ، على النحو الذي اقترحه روبرتس وآخرون. [14] من المتوقع حدوث هذه النتائج لزيادة استجابة IgE في أفراد CS نظرًا للكمية العالية من المواد / المحفزات المستضدية التي يوفرها العدد الكبير من العث. في الدراسات السابقة التي أبلغت عن تغييرات IgE المتغيرة ، لم يتم تحديد استجابات IgE المحددة لمستضدات عث الجرب. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تُعزى مستويات IgE المتغيرة في المصل إلى التقنيات المختلفة والتركيبات المستضدية لمستخلصات العث الكاملة المستخدمة.على سبيل المثال ، توجد أوجه تشابه مستضدية بين الجرب وعث غبار المنزل ، وقد تم إثبات التفاعل التبادلي للجسم المضاد IgE [81 ، 82]. ومن ثم فإن الدراسات التي تستخدم مستخلصات سوس كاملة قد تعكس أحد مكونات ارتباط IgE التفاعلي المتبادل. على النقيض من ذلك ، تُظهر دراسات ELISA الحديثة التي تستخدم مستضدات مؤتلفة خاصة بالجرب خصوصية عالية وحساسية عالية في اكتشاف IgE في كل من الأنماط الظاهرية OS و CS من مجموعات سكانية / ديموغرافية مختلفة تشير إلى إمكانات التشخيص المصلي للجرب.

في الحيوانات ، S. scabiei فار. كانيس أدت الإصابة في الأرانب والكلاب إلى ارتفاع مستويات المصل من IgE المحدد [62 ، 66 ، 67 ، 68]. في الأغنام الابتدائية S. scabiei فار. أوفيس أدت الإصابة إلى زيادات كبيرة في مستويات المصل من IgE النوعي وفي التحدي الثانوي لوحظ استجابة IgE أعلى مما كانت عليه أثناء الإصابة الأولية [69]. في الماعز المصابة بالجرب القارمي ، أظهرت الدراسات استجابة IgE قوية في الإصابة الأولية والتحديات التجريبية المتكررة للعث [70]. ردود IgE في الخنازير ل S. scabiei لم يتم استكشاف الإصابة بالعث حيث لا يوجد جسم مضاد IgE خاص بالخنازير متاح تجارياً.

في حين أن الدراسات المذكورة أعلاه تقدم بعض الأفكار حول الاستجابات المناعية الخلطية للجرب ، فإن أحد القيود الرئيسية هو عدم وجود دراسات مستقبلية قوية للإصابة البشرية. يصعب إجراء مثل هذه الدراسات بسبب تأخر ظهور الأعراض والاعتبارات الأخلاقية. علاوة على ذلك ، تنخفض الحساسية عند استخدام non var. الهومينيس مستخلصات مستضد العث ، ولكن الحصول على كميات كافية من عث الجرب من المرضى البشريين لأغراض البحث لتوليد مثل هذه المستخلصات أمر صعب من الناحية اللوجستية ، على الرغم من استخدام المستضدات المؤتلفة [35 ، 65]. لفهم الاستجابة الخلطية في الجرب بشكل أكبر ، يظل من المهم التحقيق في توقيت ظهور كل استجابة Ig لمحات Ig في وقت مبكر من الإصابة بعد العلاج وفي الإصابة مرة أخرى في كل من البشر ، وفي النماذج الحيوانية المناسبة والعلاقة بين استجابات الأجسام المضادة المختلفة دور في المناعة. ستكون هذه المعلومات مفيدة لتطوير أدوات تشخيصية محسنة من شأنها أن تسهل تحسين العلاج والسيطرة على الجرب على مستوى الفرد والمجتمع.

باختصار ، في CS ، لوحظت مستويات أعلى بشكل ملحوظ من استجابات الأجسام المضادة IgE و IgG الكلية والخاصة بالجرب مقارنةً بنظام التشغيل حيث تم توثيق استجابات أضعف وأكثر تنوعًا. من هذه الدراسات ، يبدو أيضًا أنه قد توجد اختلافات بين الاستجابات المناعية للإنسان والحيوانات الأخرى للجرب ، بين الإصابات الأولية والثانوية. قد تتأثر هذه الاستجابات أيضًا بجنس العائل [71] ، ونوع الإصابة لدى البشر (عادي مقابل متقشر) وصلاحية المستضد المستخدم للتشخيص. أيضًا ، يبدو أن الاستجابات المناعية غير الفعالة / غير المنظمة في بعض الأفراد / الحيوانات تؤدي إلى انخفاض المناعة المكتسبة للإصابة بالعث [34 ، 71]. بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن التعديل المناعي الذي يمارسه العث يؤثر على الاستجابة المناعية للإصابة [18 ، 19 ، 83 ، 84]. قد يفسر هذا سبب فشل بعض الحيوانات / الأفراد في تطوير مقاومة للعدوى مرة أخرى S. scabiei وظل عرضة تمامًا لتكرار الجرب / الجرب القارمي [34]. أيضًا ، قد تلعب هذه الاستجابة المناعية غير المنظمة / غير الفعالة في وقت مبكر من الإصابة في بعض الأفراد / الحيوانات دورًا في التعرض للمرض خاصةً النمط الظاهري لـ CS ولا تزال آثار هذه العوامل بحاجة إلى استكشاف كامل.

كما لوحظ ارتفاع استجابات IgE و IgG في الالتهابات الطفيلية مثل داء البلهارسيات وداء الفيلاريات اللمفاوي الذي يمنح مناعة وقائية. ومع ذلك ، فإن استجابات الأجسام المضادة IgE و IgG المتزايدة للجرب التي لوحظت في CS تبدو غير فعالة في إزالة طفيلي الجرب ، كما يتضح من ارتفاع معدلات الإصابة [14] على الرغم من مستويات الأجسام المضادة المتزايدة هذه. يُقترح [14] أن هذه المستويات المصلية المتزايدة من IgE و IgG غير الواقيين في CS قد تكون مرتبطة باستجابة مناعية غير مناسبة متحيزة Th2 ولكن أسباب ذلك لا تزال غير معروفة.

الاستجابات المناعية الخلوية

تتسرب الخلية التائية إلى S. scabiei- الجلد المصاب

تتسرب الخلايا التائية إلى الإصابة بعث الجرب (الجدول 1) من الجلد وقد تم إثبات ذلك في البشر [24] والخنازير [88] والكلاب [52 ، 53]. الخلايا التائية هي اللاعب الرئيسي في الاستجابات المناعية الخلوية ومجموعة التمايز (CD) وقد تم إثبات الخلايا التائية 4 + T على أنها أكثر الخلايا الليمفاوية التائية انتشارًا في الآفات الجلدية الالتهابية في نظام التشغيل (الجدول 1) في البشر [89 ، 90] الخنازير والكلاب [52 ، 88]. هذا يتوافق مع الخلايا الالتهابية في الآفات الجلدية من المرضى الذين يعانون من التهاب الجلد التأتبي حيث تم الإبلاغ عن عدد أكبر بكثير من تسلل الخلايا الليمفاوية CD4 + مقارنة بالأنواع الفرعية CD8 + بنسب CD4 + ⁄CD8 + مماثلة لمستويات الدم المحيطية [91].

في المقابل ، كشفت دراسات الهيستولوجيا المناعية وقياس التدفق الخلوي باستخدام الخزعات من آفات الجلد CS لدى البشر والخنازير عن زيادة عدد خلايا CD8 + T المتسللة (الجدول 1) مقارنةً بخلايا CD4 + قليلة أو معدومة في الأدمة الجلدية [24 ، 88]. تم الإبلاغ عن عدد الخلايا الليمفاوية T و B ومجموعات الخلايا التائية الفرعية في دم مرضى CS ضمن النطاقات الطبيعية [14 ، 24]. يشير وجود عدد أكبر من خلايا CD8 + T في الجلد مقارنةً بالدم إلى حركة انتقائية لخلايا CD8 + T. كما يُفترض [24 ، 35] أن هذه الخلايا الليمفاوية CD8 + T قد تكون سبب موت الخلايا المبرمج للخلايا الكيراتينية مما يؤدي إلى فرط تكاثر البشرة. وقد لوحظ هذا أيضًا في مرضى الصدفية الذين لديهم مستويات ملحوظة من خلايا CD8 + T في البشرة والأدمة [92]. قد تفرز الخلايا الكيراتينية الأبوطوزية السيتوكينات التي يمكن أن تؤدي إلى تفاقم الاستجابة الالتهابية عن طريق استهداف خلايا الجلد المقيمة مما يتسبب في مزيد من تلف الأنسجة. لذلك ، قد تكون هذه الخلايا التائية السامة للخلايا في الجلد مسؤولة عن الاستجابة الالتهابية غير المتوازنة وقد تساهم في فشل جهاز المناعة الجلدي في إحداث استجابة فعالة تؤدي إلى نمو غير متحكم فيه للطفيلي. يجب التحقيق في الدور الدقيق والأهمية والوظيفة لخلايا CD8 + T في التسبب في مرض CS. بالإضافة إلى ذلك ، قد تكون خلايا CD4 + T في الجلد ضرورية للاستجابة المناعية للجرب التي تمنح الحماية حيث لوحظ أن مرضى متلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز) غالبًا ما يصابون بالتهاب المفاصل الروماتويدي إذا أصيبوا بعث الجرب [93 ، 94].

أفادت مجموعتنا مؤخرًا أن PBMC gamma delta (γδ) + خلايا T زادت في الخنازير المصابة بالجرب مقارنةً بالضوابط منذ أسبوع واحد بعد الإصابة بالعث مع هذه الزيادات المستمرة طوال فترة الإصابة [88]. وبالمثل ، تم الإبلاغ عن تكاثر قوي لـ PBMC لخلايا γδ + T في الماشية المصابة P. أوفيس [33]. عكست هذه الاستجابات الدموية المحيطية الاستجابات الجلدية ، مع تسلل خلايا الجلد في آفات الخنازير CS تظهر أعداد خلايا + T أعلى بكثير من تلك التي لديها OS [88]. تشير هذه الأعداد المرتفعة من الخلايا التائية γδ + T إلى دورها في التسبب في المرض حيث ثبت أن إفراز IL-17 بواسطة الخلايا التائية γδ + يلعب دورًا حاسمًا في التسبب في مرض الصدفية [95].

ملامح السيتوكين في الجرب العادي والمتقشر

السيتوكينات والكيموكينات والوسطاء الآخرون الذين يفرزهم CD4 + (Th1 و Th2 و Th17 و Tregs) وخلايا CD8 + T جنبًا إلى جنب مع الخلايا المستجيبة الأخرى تنسق الاستجابات المناعية والالتهابية لعث الجرب أو منتجاته (الجدول 2). وقد ارتبطت هذه الخلايا وجزيئاتها المُفرزة باستجابات مناعية محددة وتورطت في العديد من الأمراض الجلدية الالتهابية والمعدية.

يؤدي غزو عث الجرب إلى انحراف الاستجابة المناعية Th1 / Th2 [96]. يُقترح أن الاستجابة المناعية للمضيف لنظام التشغيل هي استجابة واقية من خلايا Th1. تهيمن خلايا CD4 + و CD8 + T على الاستجابات المناعية المنحازة لـ Th1 التي تفرز السيتوكينات IFN-γ و TNF-α و IL-2 [97 ، 98]. أظهرت الدراسات استجابات تكاثرية قوية لـ IFN-γ و TNF-α في PBMCs لمستضدات عث الجرب [35] وأظهرت الدراسات وجود هذه السيتوكينات في مصل مرضى OS [51].

تفرز خلايا Th2 IL-4 و IL-5 و IL-13 وتتوسط المناعة الخلطية عن طريق تنظيم إنتاج الأجسام المضادة لمحاربة الطفيليات خارج الخلية. تعد خلايا Th2 أيضًا خلايا فاعلة مهيمنة في التسبب في فرط الحساسية بوساطة IgE في الربو وأمراض الالتهابات التحسسية الأخرى. تفرز PBMCs المعزولة من مرضى CS مستويات متزايدة من Th2 cytokines IL-4 و IL-5 و IL-13 ، وانخفاض إفراز Th1 cytokine IFN-مقارنةً بنظام التشغيل عند التحفيز باستخدام مستضدات عث الجرب [35] ، على غرار تلك شوهد مع حساسية Der p 1 و HDM [99]. كشف التحليل النسخي لخزعات الجلد من الخنازير المصابة بـ CS والماشية المعرضة للجرب الصدفي الحاد بالمثل عن زيادة التعبير عن IL-4 و IL-5 و IL-13 [33 ، 46]. يلعب IL-4 و IL-13 دورًا مهمًا في التبديل الصفي للخلايا B ويحثان على التعبير المشترك عن IgE و IgG4 [100 ، 101] ، وبالتالي فإن وجود هذه السيتوكينات في CS يتماشى مع المستويات العالية للغاية من IgG4 و IgE لاحظ [14]. هذه الاستجابة الخلطية القوية في CS الشديدة ليست مفاجئة بالنظر إلى الحمل المستضدي الناتج عن الانتشار المفرط لعث الجرب. ومع ذلك ، قد تكون هذه الاستجابة المنحرفة من Th2 سببًا وليس استجابة لإصابة سوس الجرب ، حيث أظهرت دراسات الخنازير أن هذه السيتوكينات قد انتظمت في وقت مبكر نسبيًا في الإصابة قبل أن تصل أعداد الحلم إلى مستويات عالية للغاية [46].

IL-17 هو سيتوكين قوي للالتهابات ، معروف بشكل شائع أن خلايا Th17 تفرزه ولكن تفرزه أيضًا أنواع الخلايا الأخرى مثل الخلايا γδ + و CD8 + T. يتم تعزيز توليد خلايا Th17 وإفراز IL-17 من خلال إشارات السيتوكينات ، ولا سيما عن طريق IL-6 و TGF-β و IL-23 و IL-1β أو IL-18 [102]. أظهرت الدراسات زيادة تعبير TGF-β و IL-23 و IL-1β في الاستجابة المناعية لإصابة عث الجرب [18 ، 46] ، مما يشير إلى وجود إشارات مناعية متوفرة في بيئة الجلد المحلية والتي قد تعزز توليد IL-17 إفراز الخلايا التائية. علاوة على ذلك ، أظهرت مجموعتنا زيادة إنتاج IL-17 و IL-23 في الخلايا التائية المعزولة من الآفات الجلدية للخنازير مع CS [46 ، 88] كما تم توثيق مستويات عالية من IL-17 في الآفات الجلدية لسلالات الماشية المعرضة للإصابة للجرب الصدفي ولكن ليس في تلك السلالات المقاومة Psoroptes الإصابة [33]. يؤدي إفراز IL-17 إلى تفاقم الاستجابات الالتهابية المستمرة عن طريق إحداث تعبير عن TNF-α و IL-1β و IL-6 في الخلايا الظهارية وكذلك الخلايا الكيراتينية والأرومات الليفية [103]. تلعب خلايا Th17 والسيتوكين IL-17 دورًا مهمًا في علم الأمراض الالتهابي المرتبط بأمراض الجلد ، مثل الصدفية والتهاب الجلد التأتبي [104 ، 105] والطفيلية الليشمانيا الكبرى و البلهارسيا اليابانية الالتهابات [106 ، 107].

TGF-β و IL-10 يفرزهما Tregs يقمع الاستجابات الالتهابية المرضية [108]. يُقترح أن تلعب Tregs دورًا في السيطرة على الجرب أو تطويره [88]. في CS ، تم إثبات أن إفراز IL-10 في كل من PBMCs والجلد الآفات ينخفض ​​بشكل كبير مقارنةً بحالات OS والشاهد [24 ، 35]. بالاتفاق مع هذا ، عبد العال وآخرون. [51] ذكرت وجود علاقة سلبية بين إفراز IL-10 وشدة الآفات في الجرب العادي. تم افتراض أن نشاط إفراز Tregs و IL-10 [47] في حالات OS قد يساهم في تثبيط التفاعلات الالتهابية والمناعة للطفيلي والذي قد يفسر جزئيًا فترة الحضانة من 4 إلى 6 أسابيع في الإصابة الأولية بـ S. scabiei. لقد ثبت في PBMCs أن مستخلص سوس الجرب يمكن أن يحفز تعبير IL-10 ومن خلال الاستقراء ، يؤثر على نشاط Tregs [109]. قد يكون التأخير في الأعراض أيضًا بسبب القدرة المعروفة لـ IL-10 في تثبيط تخليق السيتوكينات المنشطة للالتهاب TNF-α و IFN-γ an IL-2 [110 ، 111]. يُقترح أن هذا التعبير المخفض لـ IL-10 قد يتسبب في توسع خلايا T المفرزة لـ IL-17 مما يؤدي إلى استجابة مناعية مختلة وظيفيًا لـ Treg / Th17. يتم دعم هذه الفرضية من خلال دراسة حديثة للفئران حول داء الليشمانيات الجلدي المخاطي ، حيث أدى حجب IL-10R إلى زيادة استجابات IL-17 وأمراض جلدية أكثر شدة [106].

ملخص التطورات الأخيرة والتوجهات المستقبلية

باختصار ، يشير فهمنا الحالي إلى أن الاستجابات المناعية للجرب معقدة ، ولها ملامح مميزة بين المظاهر السريرية المختلفة (ملخصة في الشكل 1 ، الجدول 1). يُظهر الجرب المتقشر صورة لزيادة تسلل الخلايا CD8 + و γδ + T [24 ، 88] ، وزيادة إنتاج IgE [14 ، 24 ، 35] ، وزيادة إفراز Th2 السيتوكينات IL4 ، IL-5 و IL-13 ، وانخفاض IL -10 إنتاج [35] وزيادة إنتاج Th17 السيتوكينات IL-17 و IL-23 [88] مما يشير إلى مزيج من استجابات الحساسية غير الوقائية Th2 و IL-17 التي تساهم في التسبب في المرض. ومع ذلك ، فإن الآليات الأساسية لهذه الاستجابات المرتفعة في علوم الكمبيوتر ليست معروفة بعد والمعرفة حول هذه الأحداث مهمة في فهم التطور والتقدم المناعي في علوم الكمبيوتر. على الرغم من أن CS غالبًا ما يرتبط بالظروف العامة المثبطة للمناعة مثل فيروس نقص المناعة البشرية أو عدوى HTLV-1 أو المرضى الذين يخضعون لزراعة الأعضاء ، إلا أن بعض الأشخاص الذين لا يعانون من نقص المناعة لا يزالون يعانون من مرض CS [14]. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات التي أجريت على الخنازير أن بعض الخنازير تطور OS بينما أظهر البعض الآخر النمط الظاهري CS بعد الإصابة بعد التلقيح مع عدد مماثل من العث [65 ، 88]. يشير هذا إلى أن هؤلاء الأفراد / الحيوانات قد يكون لديهم استعداد وراثي متعلق بالمناعة مما يزيد من القابلية للإصابة بـ CS. قد لا تسبب هذه التغييرات الجينية CS بشكل مباشر ولكنها قد تلعب دورًا في تطورها. قد تكون دراسات التعبير الجيني المفصلة مفيدة في تحديد مثل هذه التغييرات الجينية ، خاصة إذا أجريت في وقت مبكر من الإصابة ، قبل ظهور أعباء عالية من الحلم وعلم الأمراض السريري الحاد مع المراضات المشتركة المربكة.

المعرفة الحالية بآليات المناعة في الجرب: يوضح الشكل الآليات المحتملة للاستجابات المناعية لإصابة سوس الجرب. تستجيب الخلايا الكيراتينية وخلايا لانجرهان والضامة في الجلد لمستضدات العث ، وتفرز السيتوكينات المسببة للالتهابات مثل TNF-α و IFN-γ و TGF-β و IL-1β و IL-23. هذا يؤدي إلى تمايز وتوظيف خلايا CD8 + T و CD4 + Th1 و Th2 في الجلد. إن الوسط الخلوي المفرز لـ IL-6 و TGFβ و IL-23 يعزز تمايز خلايا Th17 أو Tc17 وإنتاج IL-17. IL-23 و IL-1β أيضًا لهما أدوار راسخة في تعزيز إنتاج IL-17 بواسطة الخلايا التائية ، وقد يعمل تعبيرهما المتزايد الملحوظ في CS في حلقة تضخيم لإنتاج IL-17 ، مما يعزز الالتهاب ويؤدي إلى تفاقم أمراض المناعة. يحفز TGF-β و IL-2 Tregs. قد يساهم إنتاج IL-10 و TGF-بواسطة Tregs في الاستجابة الالتهابية المتأخرة في الجرب وقمع الالتهاب المرضي في الجرب العادي ، مما ينظم الاستجابات الفطرية والتكيفية. تظهر الاستجابات المناعية للجرب العادي موجهة نحو Th1 كما يتضح من إفراز IFN-القوي استجابة لمستضدات العث. يؤدي زيادة التعبير عن السيتوكينات Th2 IL-4 و IL-3 في CS إلى تبديل الغلوبولين المناعي في الخلايا البائية مما يؤدي إلى إفراز كميات كبيرة من IgE و IgG. ينشط IL-5 ويعزز نضج الحمضات في موقع الإصابة ، مما يحافظ على الاستجابات الالتهابية المحلية Th2. ينشط IgE من خلال مستقبله عالي التقارب (FcεRI) الخلايا البدينة. تنتج هذه الخلايا وسطاء التهابات مثل TNF والهيستامين و leukotrienes و IL-4 و IL-5 و IL-13 ، مما يدعم مساهمتها في التهاب الحساسية في CS. تم تمييز الخلايا باللون الأحمر وبعلامة "؟" لم يتم تعريفها بعد في الجرب

واحدة من السمات المميزة للملف الأساسي S. scabiei الإصابة هي أن العلامات السريرية لالتهاب الجلد والحكة لا تظهر إلا بعد أسابيع من الإصابة. تظهر الدراسات ذلك S. scabiei قد يثبط الاستجابات المناعية المبكرة عن طريق تقليل تنظيم التعبير عن الوسطاء المسببة للالتهابات والسيتوكينات [18 ، 60 ، 112 ، 113 ، 114]. ومع ذلك ، كانت هذه الدراسات في الغالب في المختبر ، باستخدام مستخلصات العث والخلايا المزروعة أو ما يعادلها من الجلد.

لاكتساب رؤى قيمة حول الآليات الكامنة وراء الاستجابات المناعية والالتهابية التي تؤدي إلى نتائج المرض في الجرب ، فمن الضروري للغاية النظر في الاستجابات المناعية في بداية تلك التي تظهر في العرض السريري ، مع الدراسات المستقبلية في الجسم الحي. نظرًا لأن الوصول إلى مرضى الجرب محدود للغاية ويمكن أن يكون إجراء دراسة للعدوى لدى البشر عملية صعبة من الناحية اللوجستية والأخلاقية ، وبالتالي توفر النماذج الحيوانية بديلاً للتحقيق في الآليات المناعية لتطور الجرب. بالإضافة إلى الدراسات التي أجريت على الإصابة التجريبية في الكلاب [52 ، 53] والأرانب [66] ، تم استخدام نموذج يشمل الخنازير مؤخرًا [115]. الخنازير هي مضيف طبيعي ل S. scabiei فار. سويس وتطوير مظاهر سريرية تشبه CS و OS ، مما يجعل هذا النموذج مفضلًا لدراسات المناعة المقارنة [116].

لقد سمح نموذج الخنازير هذا بالفعل بدراسة أكثر تفصيلاً لعلم المناعة ضد الجرب مما كان ممكنًا في السابق ، كما تم التحقق من صحة النتائج الحاسمة من الجرب البشري المتقشر حيث كان التفسير محدودًا بأعداد عينات صغيرة. بدأت دراسات أخرى أيضًا في إلقاء بعض الضوء على تأثير الإصابة بعث الجرب على الكائنات الحية الدقيقة للجلد ، والمساعدة في كشف التعقيدات بين S. scabiei وما يصاحب ذلك من عدوى بكتيرية [117]. تسلسل الجينوم الأخير [118 ، 119] والتحليل البروتيني [120 ، 121] من S. scabiei يعد بتقديم مزيد من الأفكار في فهم بيولوجيا العث ، والأساس الجزيئي لخصوصية العائل ، والتفاعلات بين الطفيليات المضيفة ، والتكيفات الطفيلية ، والتهرب المناعي. تعد معرفة الاستجابات المناعية للمضيف والتغيرات الجينية في الجرب أمرًا ضروريًا وقد يساعد في تطوير علاجات جديدة وتشخيص ومراقبة المرض ، فضلاً عن السماح بالتمييز المبكر للجرب العادي عن الشكل الحاد للمرض.


شاهد الفيديو: مفاهيم مناعية. Immune terminology (كانون الثاني 2022).