معلومة

التأثير على ملاءمة الطفرات


ما هي دالة كثافة التوزيع / الاحتمال (PDF) للتأثيرات على ملاءمة الطفرات الجديدة؟


أرحب بشدة بأي إجابة جزئية لا تقدم ملف PDF بالكامل ولكن فقط بعض المعلومات حول القيمة المتوقعة أو التباين في هذا التوزيع. معلومات من هذا النوع: "إذا أخذنا في الاعتبار الطفرات المفيدة فقط ، فإن ملف PDF هو $ P (X = x) = f (x) $" مرحب به أيضًا.

عندما أقول الطفرات ، قد يرغب المرء في تقليل مفهوم الطفرات فقط إلى الطفرات والطفرات النقطية.

بالطبع ستعتمد الإجابة على الأنواع قيد الدراسة ومن السكان إلى السكان ، لكنني أرحب بأي إجابة يمكن أن تقدم بعض الأفكار. في النهاية ، قد تكون بعض المعلومات وفقًا لما يُفترض عمومًا أنه ملف PDF للتأثيرات على ملاءمة الطفرات الجديدة مفيدة.

هنا سؤال متعلق

فيما يلي مقال يفترض التوزيع الأسي للتأثيرات على ملاءمة الطفرات المفيدة.


لتقريب أول جيد $ overline { Delta f} = 0 $. حيث $ overline { Delta f} $ هو متوسط ​​التغيير في الملاءمة وصولاً إلى أي نقطة أو طفرة indel. وأسباب ذلك هي على النحو التالي:

  1. في جينوم الكائنات الحية الأعلى ، معظم الجينوم غير وظيفي ("خردة") لذلك لن يكون لمعظم الطفرات أي تأثير بغض النظر عن التغيير الذي تم إجراؤه.
  2. ستكون نسبة كبيرة من الطفرات النقطية داخل الإطار عبارة عن طفرات مترادفة تؤدي إلى ترميز الحمض الأميني نفسه (في الواقع يمكن أن يكون لهذا تأثير على تعبير البروتين ولكن لا أعتقد أن أي شخص - حتى الآن - أظهر اختلافًا في اللياقة؟)
  3. حتى في حالة حدوث طفرة هل تغيير الحمض الأميني العديد من تغييرات الأحماض الأمينية ليس لها تأثير ملموس على البروتين المنتج. خاصة عندما يكون للحمض الأميني الجديد خصائص مماثلة لتلك التي حلت محلها.
  4. حتى عندما تغير الطفرة وظيفة البروتين ، أو تجعل المنتج غير وظيفي ، في كثير من الحالات لن يؤثر ذلك على اللياقة البدنية لأن اللياقة البدنية مشروطة بالبيئة التي يتم قياسها فيها ولا تؤثر جميع الجينات على جميع البيئات.

لذا فإن التوزيع ، مهما كان ، سيكون له ارتفاع كبير عند الصفر. من المحتمل أن يكون هذا الارتفاع أعلى بعدة مرات من القيمة الأعلى التالية. علاوة على ذلك ، يمكننا أن نكون على يقين بشكل معقول من أن $ overline { Delta f} <0 $ نظرًا لوجود المزيد من الطرق الممكنة لكسر الجين من خلال نقطة أو طفرة indel أكثر من تلك الموجودة لتحسينه. إذا كان هذا هو الحال ، بحيث يكون هناك فائض كبير من الطفرات التي لها تأثير سلبي على اللياقة ، يمكننا أن نستنتج أن توزيع التغيرات الطفرية في اللياقة سيكون غير طبيعي (انحراف سلبي وارتفاع عند الصفر) ، وأن سيكون التوزيع الطبيعي تقريبيًا ضعيفًا.


[هذا مجرد تخمين]

الافتراضات:

  • التأثير على اللياقة يقاس بفرصة البقاء على قيد الحياة
  • التأثير بسبب جينات ترميز البروتين

احتمال حدوث طفرة في الموضع $ i $

$ P (م = أنا | ز) $

حيث $ g $ هو الجينوم مع تعليقاته التوضيحية.

احتمالية أن نشاط بعض البروتينات يتغير بواسطة X-fold نظرًا لطفرة عند $ i ^ {th} $ موضع (مواضع) في الجينوم:

$ sum limits_ {i} sum limits_ {gene} P (a_ {gene} = X | m = i) $

تلخيص جميع الجينات التي تحتل هذا المكان.

الاحتمال أنه عند ضغط اختيار معين ، يتغير نشاط البروتين $ S $ وتغير نشاط البروتين $ X $ ، ينجو الفرد من التحديد.

$ sum limits_ {i} sum limits_ {gene} P (1 | a_ {gene} = X، S) $

أنا لست خبيرا في النمذجة بايزي. لكن أعتقد أن هذه طريقة واحدة للحصول على ملف PDF. يجب توسيع كل خطوة ودمجها للحصول على معادلة لـ PDF.

لست متأكدًا مما إذا كان هذا مفيدًا على الإطلاق.


التأثيرات متعددة الاتجاهات على لياقة الطفرات التي تؤثر على الجدوى في ذبابة الفاكهة سوداء البطن

تم تحديد الجدوى النسبية واللياقة البدنية للكروموسومات من النوع البري الثاني في حالة متغايرة الزيجوت. سمح التحليل المشترك لهذه العوامل بتقدير المعلمة التي تربط تأثير قابلية الطفرة على البقاء وتأثيرها على الملاءمة ككل. بالنسبة للطفرات الناشئة حديثًا ، كان التقدير أكبر قليلاً من واحد ، مما يشير إلى أن التخفيضات في الجدوى التي تسببها هذه الطفرات مرتبطة بتخفيضات في المكونات الأخرى للياقة. بالنسبة للطفرات من مجتمع التوازن ، كان تقدير المعلمة قريبًا من الصفر ، مما يعني أن تأثيرات الجدوى الضارة لهذه الطفرات يتم تعويضها من خلال تحسينات في جوانب أخرى من اللياقة.


سيء وأسوأ

يعرف أنصار التطور أن الطفرات يمكن أن تكون ضارة ، ولكن من المتوقع أن تكون العديد من الطفرات محايدة ، وقد يكون القليل منها مفيدًا. تركز النظرة المبسطة للداروينية الجديدة على جين أو بروتين واحد في كل مرة. قد تساعد الطفرة المفيدة النادرة جينًا أو بروتينًا معينًا على تحسين وظيفته ، وبالتالي زيادة لياقة الكائن الحي. إن النظرة الأكثر واقعية للطفرات تحتاج إلى النظر في العواقب المحتملة غير المقصودة: "الأضرار الجانبية" التي يمكن أن تنجم عن طفرة مفيدة.

هذا ما شرعت مجموعة مكونة من عشرة مهندسين جزيئي حيوي ، من جامعة جونز هوبكنز بشكل أساسي ، في بحثه. بقيادة جاكوب دي ميهلهوف ، نشر الفريق نتائج دراستهم حول "تأثيرات اللياقة الجانبية للطفرات". ورقتهم في PNAS يبدأ بتأكيد عقيدة داروين: "توفر الطفرات مصدر التباين الجيني الذي يعمل عليه التطور." من هناك ، كل شيء ينحدر بالنسبة لداروين.

عادة ما يتم التفكير في طفرات البروتين الضارة من حيث كيفية تعريضها لقدرة البروتين للخطر لأداء وظيفتها الفسيولوجية. ومع ذلك ، قد تكون الطفرات ضارة أيضًا إذا تسببت في آثار سلبية على إحدى العمليات الخلوية الأخرى التي لا تعد ولا تحصى. ال تواتر وحجم تأثيرات اللياقة الجانبية هذه غير معروفين. دراستنا المنهجية للطفرات في بروتين بكتيري يجد آثار لياقة جانبية واسعة النطاق التي ارتبطت بتجميع البروتين ، ومعالجة البروتين غير الصحيحة ، ونقل البروتين غير الكامل عبر الأغشية ، وتشكيل رابطة ثنائي كبريتيد غير صحيح ، وتحريض مسارات الاستجابة للتوتر ، و تغييرات غير متوقعة في خصائص الخلية. [تم اضافة التأكيدات.]

كانت التأثيرات الستة الجانبية للياقة البدنية سيئة. في الواقع ، يمكن للمرء أن يبحث عبثًا عن أي دليل على حدوث طفرة أولية مفيدة لم تسبب أضرارًا جانبية. لا يوجد ذكر للابتكار. لا يوجد ذكر للوظيفة الجديدة. لا يوجد ذكر للمعلومات الجديدة. في جميع الإشارات الـ 230 لـ "اللياقة" في الورقة ، لا يوجد مثال واضح واحد على تحسن اللياقة - نوع التقدم الذي يجب أن يأمل الدارويني في الإيمان بتطور الجزيئات الشامل لرجل.

ركز الفريق على نسخة من بيتا لاكتاماز في بكتريا قولونية كنموذج أولي لفهم الآثار الجانبية للطفرات.

ال توزيع تأثيرات اللياقة للطفرة يلعب دور مركزي في تقييد تطور البروتين. الآليات الأساسية التي تؤدي بها الطفرات إلى تأثيرات اللياقة هي يُنسب عادةً إلى التغيرات في نشاط البروتين المحدد أو وفرة. هنا نكشف أهمية تأثيرات الملاءمة الجانبية للطفرة، والتي نعرّفها على أنها التأثيرات التي لا تنجم عن التغيرات في قدرة البروتين على أداء وظيفته الفسيولوجية. قمنا بقياس شامل لآثار اللياقة الجانبية للطفرات الخاطئة في الجين المقاوم للمضادات الحيوية Escherichia coli TEM-1 β-lactamase باستخدام تجارب منافسة النمو في غياب المضادات الحيوية. 42٪ على الأقل من الطفرات الخاطئة في TEM-1 كانت ضارة, تشير هذا لبعض البروتينات تحدث تأثيرات اللياقة الجانبية بشكل متكرر مثل التأثيرات على نشاط البروتين ووفرة.

هذا جزء من الأخبار السيئة أن "الطفرة الخاطئة" في البروتين لا تلحق الضرر بالبروتين فحسب ، بل تتسبب في كثير من الأحيان في أضرار جانبية في مكان آخر. يدرك دعاة التصميم هذا في محركات السيارات ، فمن المحتمل أن يؤدي جزء مكسور من المحرك إلى أضرار جانبية أخرى ، مثل ارتفاع درجة الحرارة أو فقدان التحكم في التوجيه. لماذا يعتقد أي شخص أن الخلية المعقدة ستؤدي بشكل أفضل عندما يذهب جزء ما إلى "خطأ" - بمعنى أن تسلسلها لم يعد يسمح لها بالطي والقيام بوظائفها؟


2 نموذج الافتراضات

نقوم بنمذجة سيناريو البروتين الذي يطور سمة تتطلب طفرتين. يعتمد النموذج على إطار علم الوراثة السكانية حيث يمكن أن يتطور جين واحد إلى أليلات مختلفة. نحن لا نعتبر ازدواجية واختلاف الجينات. بالإضافة إلى ذلك ، من المحتمل أن تحدث العملية الموصوفة هنا فقط للبروتينات ذات فترات نصف عمر طويلة بما فيه الكفاية ، حيث يجب أن يستمر البروتين لبعض الوقت لممارسة تأثير النمط الظاهري. نظرًا لأننا نمثل جينًا واحدًا فقط ، نتوقع أن تكون نتائجنا أكثر صلة بالكائنات وحيدة الخلية والفيروسات من الكائنات متعددة الخلايا ، التي تميل إلى امتلاك جينومات أكبر وأحجام سكانية فعالة أصغر من الكائنات الحية الدقيقة.

يتكون النموذج من تطور ثلاثة أنماط وراثية أحادية الصيغة الصبغية غير معاد اتحادها ، حيث يحتوي كل نمط وراثي على واحد من الأليلات الثلاثة الموضحة في الشكل 1. تتم تسمية الأليلات الثلاثة المختلفة وفقًا لعدد الطفرات ذات الصلة ، المقابلة للطفرات الصفرية (أليل 0) ، طفرة واحدة (أليل 1) ، وكلا الطفرات (الأليل 2) مطلوبان للخاصية التكيفية. يوفر وجود كل من الطفرات في الميزة التكيفية ميزة انتقائية س. نفترض أن الأليل الوسيط (الأليل 1) محايد بشكل انتقائي إذا تم نسخها وترجمتها بدون أخطاء. نأخذ في الاعتبار على وجه التحديد الأخطاء في النسخ والترجمة ، أي الطفرات المظهرية.

الأليلات الثلاثة. الأليلات الثلاثة (أو الأنماط الجينية). تشير الخطوط العمودية في الجينات إلى عدد الطفرات الرئيسية المطلوبة لوظيفة البقايا الثنائية الجديدة. تزداد ملاءمة الأليل 1 إذا تم أخذ الطفرات المظهرية في الاعتبار.

في النموذج ، يتكون السكان مبدئيًا من فرد واحد يحمل الأليل 1 و ن - فرد واحد يحمل الأليل 0. طالما أن الأليل 1 موجود ، يمكن تكوين الأليل 2 عن طريق الطفرات. يتطور السكان لفترة زمنية محددة ، يمكن خلالها توليد الأليل 2 عن طريق الطفرة والانتقال إلى التثبيت. في كل جيل ، يزيد الاختيار من تواتر الأليلات وفقًا لقيم اللياقة المقابلة لها. يتمتع Allele 0 باللياقة البدنية 1. يتمتع Allele 2 باللياقة البدنية 1 + س، أين س هو معامل الاختيار الذي توفره الميزة التكيفية. تعتمد ملاءمة الأليل 1 ، الأليل الوسيط ذو الطفرة الواحدة فقط ، على معدل الخطأ الظاهري. ستكون معظم أخطاء النمط الظاهري محايدة أو ضارة ، لكن بعضها سيكون مفيدًا. للتبسيط ، نفترض أن طول البروتين ومستوى التعبير كلاهما ثابت. بالإضافة إلى ذلك ، نحن لا نمثل بشكل صريح طفرات نمطية ضارة. طالما أن طيف الطفرات المظهرية الضارة لا يتغير بشكل كبير بين الأليلات 0 و 1 و 2 ، يمكننا التعامل مع تأثير اللياقة البدنية كعامل مشترك نقسمه على جميع قيم اللياقة. يصبح هذا الافتراض غير صالح إذا كانت الطفرات المظهرية للأليل 1 ، على سبيل المثال ، أكثر ضررًا بشكل ملحوظ من تلك الخاصة بالأليل 0 أو الأليل 2. ماذا يحدث عندما نتراخى في هذه الافتراضات سيكون موضوع عمل مستقبلي.

إذا لم تكن هناك طفرات نمطية ، فإن الأليل 1 له نفس لياقة الأليل 0. ومع ذلك ، إذا حدثت طفرات نمطية ، يمكن أن ينتج الأليل 1 عددًا صغيرًا من بروتينات الأليل 2 بسبب أخطاء النمط الظاهري. وبالتالي ، فإن ملاءمة الأليل 1 تعتمد على عدد هذه الأخطاء. نحن نفترض ، من أجل البساطة ، أن اللياقة هي مجموع خطي للبروتينات الفردية ، مما يعني أنه إذا كانت بعض المتغيرات المظهرية للبروتين تتمتع بصلاحية أعلى ، فإن الملاءمة الإجمالية لذلك الأليل تزداد نسبيًا.

نحن نسمح ص هو عدد البقايا التي يمكن أن تكمل الطفرة الأولى لتوفير الميزة التكيفية الكاملة المكونة من بقايا. هؤلاء ص تمثل البقايا ، على سبيل المثال ، المواقع التي يمكن أن ينشأ فيها السيستين الثاني لجسر السيستين طفرات أخرى مماثلة ثنائية البقايا والتي يمكن أن تحسن الوظائف بشكل كبير. من المحتمل أن تتطور بقايا مكونة من سمة تكيفية بشكل مشترك ، لأنه إذا حدثت طفرة في إحدى البقايا ، فإن الانتقاء يفضل بشدة حدوث طفرة تعويضية في الأخرى. استنادًا إلى مجموعة كبيرة من البيانات ، [22] وجدت أن البقايا المتغيرة المشتركة قريبة من الناحية المكانية. كانت بقايا التطور المشترك ، في المتوسط ​​، 98.6 من الأحماض الأمينية متباعدة على طول التسلسل ، ولكن كان متوسط ​​المسافة المكانية 6.9 Å. يمكن مقارنة هذه المسافة المكانية بعرض حجم فان دير فالس للحمض الأميني (5-6 Å) ، مما يدل على أن معظم المخلفات المتغيرة بشكل فعال على مقربة من التلامس. وبالتالي، ص مستقل في الغالب عن حجم البروتين ، طالما أن البروتين بطول كافٍ. [23] حسبت متوسط ​​كثافة التلامس (متوسط ​​عدد البقايا الملامسة لبقايا معينة) لـ 194 بروتينًا من الخميرة ، ووجد أن معظم البقايا لها متوسط ​​كثافة تلامس من سبعة إلى ثمانية بقايا. في هذا العمل نستخدمه ص = 8. معطى ص المواضع المحتملة للمخلفات الثانية ، وبافتراض أن كل موضع يتطلب بقايا محددة ، فإن جزء البروتينات من الأليل 1 الذي يحتوي على الطفرة الثانية (الآن مفيدة للغاية) هي β = r 19 λ MathType @ MTEF @ 5 @ 5 @ + = feaafiart1ev1aaatCvAUfKttLearuWrP9MDH5MBPbIqVaxbasa = = xH8viVGI8Gi hEeeu0xXdbba9frFj0xb9qqpG0dXdb9aspeI8k8fiI + FSY = = rqGqVepae9pg0db9vqaiVgFr0xfr XFR = xc9adbaqaaeGaciGaaiaabeqaaeqabiWaaaGcbaGaeqOSdiMaeyypa0tcfa4aaSaaaeaacqWGYbGCaeaacqaIXaqmcqaI5aqoaaGccqaH7oaBaaa @ 3435 @، حيث λ هو معدل الطفرة المظهرية غير المترادفة لكل كودون. في هذا النموذج نستخدم λ = 4.5 × 10 -4 أخطاء في الترجمة لكل كودون [24 ، 25]. الكسر β من بروتينات allele-2 تساهم في اللياقة ، مما يمنح الأليل 1 لياقة 1 + .

عند التفكير في الطفرات الجينية (أي الموروثة) ، من أجل البساطة ، فإننا نتجاهل الطفرات الخلفية (على سبيل المثال من الأليل 1 إلى الأليل 0) ، ونفترض عدم وجود طفرات متكررة للأليل 1 من الأليل 0 (يبدأ النموذج بنسخة واحدة من الأليل 1) . ينشأ الأليل 2 عن طريق طفرة من الأليل 1. نتجاهل إمكانية حدوث طفرة مزدوجة مباشرة من الأليل 0 إلى الأليل 2 ، لأن هذا الاحتمال صغير للغاية في نطاق المعلمات الذي نهتم به. معدل الطفرة الجينية للأليل 1 يتحول إلى الأليل 2 مشتق على النحو التالي: بالنسبة للميكروبات ، يكون معدل الطفرات لكل نيوكليوتيد لكل جيل بين

10 -7 إلى 10-11 [14]. هنا نستخدم 10 -8 كمعدل طفرة غير مترادفة لكل كودون لكل جيل. معدل الطفرات الناتجة عن تغيير أليل 1 إلى أليل 2 هو U = ص 19 10-8 = 8 19 10-8 MathType @ MTEF @ 5 @ 5 @ + = feaafiart1ev1aaatCvAUfKttLearuWrP9MDH5MBPbIqV92AaeXatLxBI9gBaebbnrfifHhDYfgasaacPC6xNi = xH8viVGI8Gi = hEeeu0xXdbba9frFj0xb9qqpG0dXdb9aspeI8k8fiI + FSY = rqGqVepae9pg0db9vqaiVgFr0xfr = XFR = xc9adbaqaaeGaciGaaiaabeqaaeqabiWaaaGcbaGaemyvauLaeyypa0tcfa4aaSaaaeaacqWGYbGCaeaacqaIXaqmcqaI5aqoaaGccqaIXaqmcqaIWaamdaahaaWcbeqaaiabgkHiTiabiIda4aaakiabg2da9KqbaoaalaaabaGaeGioaGdabaGaeGymaeJaeGyoaKdaaOGaeGymaeJaeGimaaZaaWbaaSqabeaacqGHsislcqaI4aaoaaaaaa @ 3EA5 @.

يمكن أن تكتسب الجينات أيضًا طفرات لاغية ، مما يجعل الجين غير وظيفي وبالتالي القضاء على الكائن الحي. معدل الطفرة الصفرية للجينات المشفرة للبروتين في حدود 10 -6 لكل جيل [14]. ومع ذلك ، فإن هذا المعدل سيعتمد على الطول (إل) من البروتين. بافتراض أن متوسط ​​طول البروتين 300 وحدة بنائية ، يتم إعطاء معدل الطفرة الصفرية لكل بقايا بمقدار 10 -6 / 300 =

3.3 -9. لبروتين الطول إل، يتم إعطاء معدل الطفرة الصفرية بواسطة ميكرومتر = 3.3 -9 إل.


تأثير الطفرة على بنية البروتين | علم الوراثة | مادة الاحياء

تتضمن الطفرات النقطية إضافة أو حذف أو استبدال زوج القاعدة في الجين.

2. الطفرات الصبغية:

تؤدي إضافة أو حذف الحمض النووي إلى حدوث طفرات أثناء العبور.

3. تسبب الجينات القافزة أيضًا تغيرًا في بنية البروتين عن طريق تبديل موقعها من كروموسوم إلى آخر.

ينتج عن الرنا المرسال غير الطبيعي الناتج عن الطفرات تغيير في بنية البروتين ووظيفته. ستؤدي طفرة تحول الإطار الناتجة عن إضافة أو حذف قاعدة أو قاعدتين إلى تكوين بولي ببتيد جديد تمامًا.

يمكن أن تغير الطفرة كودونًا عاديًا إلى كودون فاصل ، مما سيؤدي إلى تكوين بولي ببتيد غير مكتمل. قد يكون عديد الببتيد المتغير أو غير الكامل غير نشط وقد يكون قاتلاً للخلية. على سبيل المثال ، يحدث فقر الدم المنجلي بسبب استبدال قاعدة واحدة. يؤدي هذا إلى استبدال حمض الجلوتاميك بالفالين في الموضع 6 في سلسلة الهيموغلوبين.

لكن التغيير في القاعدة الثالثة في ثلاثة توائم قد لا يسبب أي تغيير في عديد الببتيد. وذلك لأن الكودون يمكن أن يتفاعل مع anticodon من الحمض الريبي النووي النقال المقابل. تُعرف هذه الظاهرة بفرضية التذبذب. تم اقتراحه من قبل كريك في عام 1966.

وفقًا لهذه الفرضية ، فإن أول قاعدتين فقط من مضادات الكودون tRNA ترتبط بالقاعدتين الأوليين من كودون mRNA. الموضع الثالث يسمى وضع التذبذب. تسمى الطفرات التي لا تسبب أي تغيير في البروتين الطفرات الصامتة.


دراسات الجينوم السكاني وتقدير DFE

منذ أن كانت البيانات التجريبية الأولى حول أنماط تعدد أشكال النيوكليوتيدات (داخل الأنواع) والتباعد (بين الأنواع) متاحة للمجموعات الطبيعية ، فقد تم تكريس جزء كبير من دراسات علم الوراثة السكانية للتكهن شفهيًا أو في بعض الأحيان لاختبار نظريات كمية تتعلق بآليات التطور التي تحرك الآليات التطورية هذه الأنماط التجريبية. 49 ، 50 جزء من الدراسات له هدف أساسي هو عرض حالات التكيف حيث يمكن اكتشاف آثار أقدام الانتقاء الطبيعي على المستوى الجزيئي لتعدد الأشكال والتباعد. 51 ويهدف البعض الآخر إلى حل اللغز القديم لما يفسر الاختلافات في تعدد الأشكال بين الأنواع. 52 هنا ، لا نحاول مراجعة هذا المجال النشط للغاية بشكل شامل ، ولكن بدلاً من ذلك نركز على الدراسات التي تهدف صراحة إلى استنتاج DFE من هذا النوع من البيانات التجريبية.

نقدم أولاً بعض الحدس لماذا يمكن أن تخبرنا أنماط تعدد الأشكال والتباعد - وإن كان ذلك بشكل غير مباشر - عن DFE. ثم نراجع الطرق المتاحة وافتراضات عملها والنتائج التي تم الحصول عليها حتى الآن على عدد قليل من الكائنات الحية النموذجية. نغلق برسم الاتجاهات التي يمكن / ينبغي فيها توسيع الأساليب الحالية لتوفير مزيد من المعلومات حول DFE والمعلمات الطفرية على مستوى الجينوم. تأتي مراجعة هذه الأساليب في الوقت المناسب ، نظرًا لأن إضفاء الطابع الديمقراطي على طرق التسلسل قد فتح الطريق لإجراء مسوحات الجينوميات السكانية للكائنات غير النموذجية. 53 لذلك يمكننا أن نتوقع ، في المستقبل القريب ، أن نكون قادرين على تقديم رؤى لأنماط تعدد الأشكال والتباعد ، وبالتالي من المحتمل DFE ، لمجموعة أوسع بكثير من الكائنات الحية.

لماذا تحتوي بيانات تعدد الأشكال على معلومات عن DFE؟

تتمثل الفكرة الرئيسية في أن الطفرات الضارة قد تساهم في تعدد الأشكال مثل الأليلات منخفضة التردد ، ولكن نادرًا ما تساهم في الاختلاف. لن يتم العثور على طفرة ضارة بشدة إلا بتردد منخفض ولن يتم إصلاحها أبدًا لأن الانتقاء الطبيعي يبقيها تحت السيطرة. من ناحية أخرى ، هناك طفرة ضارة ضعيفة (ن & lt 1 ، أين ن هو حجم السكان الفعال و س هو معامل الانتقاء) سيتصرف بشكل أساسي كطفرة محايدة تمامًا ، وبالتالي قد يكون لديه فرصة كبيرة للمساهمة في كل من تعدد الأشكال والتباعد. نتوقع هذه النتيجة لأن الانتقاء الطبيعي لديه سيطرة غير كافية على الطفرات الضارة بشكل ضعيف للغاية ، لذلك يمكنها أن ترتفع إلى ترددات أعلى ، ونادرًا ما تصل إلى التثبيت ، مما يساهم في الاختلاف بين الأنواع. إلى جانب هذا الحدس اللفظي ، يمكن للمرء استخدام النظرية الجينية السكانية لتحديد التردد الذي نتوقع عنده أن نرى تعدد أشكال نيوكليوتيد مفرد غير مجهول (SNP) كدالة لتأثيره الضار على اللياقة البدنية ، وبالتالي عمل تنبؤات حول الأنماط التي يمكن ملاحظتها من تعدد الأشكال والتباعد (تين. 3). تتنبأ نظرية علم الوراثة السكانية بأن المنتج س = 4نهس (أين نه هو الحجم الفعلي للسكان 54 و س معامل الانتقاء لطفرة جديدة) يحدد التوقع لعدد وتواتر تعدد الأشكال التي لوحظت داخل الأنواع ، وكذلك مقدار الاختلاف بين الأنواع. يمكن مقارنة توقعات الكميات الإجمالية لتعدد الأشكال (ومقادير تعدد الأشكال المنفصلة في فئة معينة من التردد) والتباعد بالمبالغ المتوقعة لفئة من الطفرات التي يُفترض أنها محايدة (الشكل 4). وبالتالي ، تحتوي بيانات تعدد الأشكال والتباعد التجريبية على معلومات حول توزيع تأثيرات اللياقة البدنية المقاسة ، س، من الطفرات الجديدة. يتم التركيز هنا على النطاق ، حيث لا يمكن تقدير التأثير الانتقائي للطفرات إلا حتى حجم السكان الفعال الثابت. الأساليب الحالية تسعى لتقدير توزيع س القيم المرتبطة بالطفرات الجديدة ، وربما جزء الطفرات المفيدة ، من أنماط تعدد الأشكال والتباعد. في القسم التالي ، نراجع بإيجاز الافتراضات الشائعة في معظم الطرق ثم نقوم بتقييم الدراسات التجريبية التي تستخدم هذه الطرق لاكتساب المعرفة حول تأثيرات اللياقة المتدرجة للطفرات الجديدة.

طرق استنتاج DFE من مقادير تعدد الأشكال والتباعد

تلخص معظم الطرق المتاحة حاليًا أولاً بيانات تعدد الأشكال الملحوظة من خلال طيف تردد الموقع (SFS) للطفرات المترادفة وغير المجهولة (أي عدد المرات التي نلاحظ فيها وجود SNP في 1 ، 2 ، 3 ، ... ، ن - 1 نسخة في عينة تتألف ن الكروموسومات المتسلسلة (الشكل 4). تميل هذه الأساليب إلى افتراض أن الطفرات المترادفة محايدة بشكل انتقائي (لكن انظر إلى الاستثناء المثير للاهتمام في ذبابة الفاكهة 55) ، وبالتالي نموذج SFS للطفرات المترادفة كمنتج ثانوي للطفرة (جلب أليلات جديدة) والانجراف. يتم نمذجة تأثير الانجراف بافتراض وجود نموذج وراثي لمجموعات رايت فيشر حيث يمكن أن يكون حجم السكان إما ثابتًا (نه المحاسبة عن البيانات) أو المتغير عبر الزمن. في هذا الوقت ، تميل معظم الأساليب إلى افتراض سيناريوهات شديدة التبسيط لمراعاة التباين في حجم السكان عبر الوقت ، 56 ولكن تطوير طرق لحساب التركيبة السكانية الأساسية الأكثر تعقيدًا مستمر. 57 من المتوقع أن تشكل التأثيرات المشتركة للطفرة والانجراف والاختيار أنماط تعدد الأشكال للطفرات غير المجهولة ، وبالتالي فإن مقارنة التعدادات المترادفة وغير المجهولة في فئات التردد المختلفة التي تمتد عبر SFS هي الأساس لاستنتاج تأثيرات الطفرة المتدرجة ، س، من الطفرات غير المرادفة. يتم حساب احتمالية (احتمالية) مجموعة معينة من أعداد SFS (البيانات) بافتراض نموذج ديموغرافي مبسط (حجم السكان الثابت أو تغيير واحد في حجم السكان في التاريخ الحديث) ، وأن الطفرات الضارة فقط تساهم في تعدد الأشكال غير المرادف. قيم معدلات الطفرات المقاسة لكل موقع (θ = 4) وتوزيع تأثيرات الملاءمة المتدرجة (DFE المتدرجة) تتناسب عادةً مع الحد الأقصى من الاحتمالية.

يتم تجاهل المساهمة المحتملة للطفرات المفيدة في تعدد الأشكال في معظم الطرق. الحجة لهذا التبسيط هي أن الطفرات المفيدة يجب أن تقدم مساهمة ضئيلة في أنماط تعدد الأشكال لأنها نادرة وتميل إلى اكتساح السكان بسرعة. من ناحية أخرى ، من المتوقع أن تؤدي الطفرات المفيدة إلى زيادة كبيرة في مقدار الاختلاف غير المرادف (الشكل 3). وفقًا لذلك ، تستخدم عدة طرق بيانات الاختلاف جنبًا إلى جنب مع بيانات SFS لتقدير جزء الاختلاف غير المجهول الناتج عن الطفرات المفيدة. 56-58 يؤكد الفحص الدقيق للشكل 3 الحدس القائل بأن الطفرات المفيدة من المتوقع أن تقدم مساهمة كبيرة في الاختلاف غير المرادف (دن) ، ولكنه يشير أيضًا إلى أن الحدس القائل بأن مساهمة الطفرة المفيدة في تعدد الأشكال لا يكاد يذكر قد يكون معيبًا: من المتوقع في الواقع أن تساهم طفرة مفيدة واحدة بشكل أكبر نسبيًا في كميات تعدد الأشكال (صن) من محايد أو ضار!

تم الاستدلال على DFE التجريبية من بيانات الجينوميات السكانية

تختلف طرق تقدير DFE المقاس من هذا النوع من البيانات اختلافًا طفيفًا عن طريق (1) طبيعة الافتراضات الديموغرافية الكامنة وراء حسابات الاحتمالية (2) سواء تم استخدام الانتشار أو نسخة مصفوفة دقيقة من نموذج رايت فيشر لحساب التوقعات النظرية وبدوره ، فإن احتمالية بيانات SFS (3) التوزيع الأساسي المستخدم لنمذجة DFE المقاسة و (4) ما إذا كانت بيانات تعدد الأشكال يتم أخذها في الاعتبار (عبر حسابات SFS) أو يتم أيضًا تحليل بيانات الاختلاف.

يحتوي الجدول 3 على تقديرات تجريبية لـ DFE المقاسة التي تم الحصول عليها من هذه الأنواع من البيانات. لا تكون مقارنة التوزيعات المستخلصة من هذه الدراسات مباشرة دائمًا ، حيث يمكن للطرق المختلفة أن تفترض توزيعات حدية مختلفة تمامًا لنمذجة DFE الأساسية. تتمثل إحدى أسهل الطرق لإجراء مقارنات أكثر جدوى عبر الدراسات في تحديد نوع التوزيع المستخدم في الفئات الواسعة من س القيم. الفئات المستخدمة بشكل شائع هي الطفرات المحايدة الفعالة (–1 & lt س & lt 0) ، الطفرات الضارة قليلاً (–10 & lt س & lt –1) ، والأضرار الشديدة (س & lt –10). الأساس المنطقي لعدد الفئات هو تعسفي إلى حد ما ، 59 ولكن اختيار الحدود يعتمد على حقيقة أن الطفرات الضارة مع س & gt 100 ستقدم مساهمة ضئيلة في تعدد الأشكال ما لم يكن هناك عدد كبير جدًا من الأفراد (ن & GT 1000). 60 علاوة على ذلك ، قد يكون المرء مهتمًا بنسبة الطفرات مع س حوالي 1 ، حيث قد يكون من المستحيل تحديد هذه الفئة من الطفرات ومع ذلك قد تكون ضارة بمتوسط ​​لياقة السكان. 9

الكائن الحي الطريقة / نموذج dem –1 & الملازم ن & lt 0 –10 & الملازم ن & lt 1 –10 & الملازم ن تم تجهيز التوزيع (التوزيعات) مراجع
بشر انتشار + ديموغرافيا معقدة 0.27 0.30 0.43 مزيج من الأسي العادي / المحايد 57
بشر EWK2009 0.35 0.09 0.56 Γ 56
المصحف العضلي الصخري K&K 0.19 0 0.81 LN ، Γ ، β ، المسامير 59
الكهوف عموم EWK2009 0.09 0.06 0.74 Γ 76
D. melanogaster EWK2009 0.06 0.07 0.87 Γ 56
Saccharomyces cerevisae 0.25 0.25 0.5 Γ 63
س. مفارقة 0.2 0.2 0.6
كاسيات البذور EWK2009 0.1–0.35 0.05–0.15 0.7–0.8 Γ 77
ميديكاغو truncatula EWK2009 20–35 12–15 50–65 Γ 78
  • EWK200956: نموذج ديموغرافي بسيط قائم على الانتشار يتميز بتغير خطوة محتمل عن حجم السكان ن1 لحجم السكان ن2 في وقت ما ر في الماضي (ن1, ن2 و ر تصبح "معلمات مزعجة" مقدرة جنبًا إلى جنب مع DFE وجزء الطفرات المواتية).
  • K&K: نموذج ديموغرافي قائم على مصفوفة W-F منفصل ، مطابق لـ EWK2009.
  • الديموغرافي LN ، سجل ارتفاعات عادية ، ارتفاعات مختلفة ن قيم الطبقة.

الاختلافات الملحوظة بين الأنواع التي تمت دراستها حتى الآن ليس من السهل تحليلها إلى اختلافات ، بسبب التركيبة السكانية الواسعة للأنواع (التي تؤثر بدورها على الحجم الفعال الأساسي وفعالية الانتقاء الطبيعي) مقابل الاختلافات الحقيقية في DFE (أي ، اختلافات في س بين الطفرات). ومع ذلك ، يكمن الاختلاف الأكثر وضوحًا في نسبة الطفرات في النطاق المحايد الفعال (–1 & lt س & lt 0) ، والتي تختلف بمقدار خمسة أضعاف اعتمادًا على الأنواع التي تم فحصها (أي بالكاد 6٪ في ذبابة الفاكهة مقابل أكثر من 30٪ في معظم الدراسات التي أجريت على البشر). من الغريب أن الأنواع التي يُعتقد أنها تتطور في الحجم السكاني الكبير إلى حد ما ، مثل الخميرة ، لا تزال تظهر نسبة كبيرة إلى حد ما من الطفرات المحايدة بشكل فعال كما تمت مناقشته أعلاه ، في هذه المرحلة ، ليس من الواضح ما إذا كانت هذه الاختلافات تعكس التركيبة السكانية الإجمالية أو وجود فئة من طفرات ذات تأثيرات لياقة صغيرة جدًا.

يتمثل التحدي الآخر لهذا النوع من الطريقة في تقدير DFE المتدرج بشكل موثوق في وجود التركيبة السكانية المعقدة المحتملة. يسعى أحد الجهود الحالية إلى تطوير الأساليب التي يمكن أن تستوعب السيناريوهات الديموغرافية الأكثر تعقيدًا ، ولكن قد يكون الاتجاه المثمر أيضًا هو تطوير طرق أكثر قوة فيما يتعلق بالافتراضات الديموغرافية الأساسية. في هذا الصدد ، قد تكون الطرق التي تسعى إلى تصحيح تأثيرات التركيبة السكانية على حسابات SFS ، بدلاً من تقدير سيناريو ديموغرافي محدد ، 61 هي الطريق إلى الأمام (انظر أيضًا المرجع 62 لمراجعة تفاعل الاختيار والتركيبة السكانية).

عندما تصبح بيانات تسلسل الجينوم متاحة بشكل متزايد ، يمكن استخدام مناهج مقارنة أكثر صرامة لتحليل بيانات تعدد الأشكال والاختلاف من أزواج عديدة من الأنواع المتباعدة حديثًا إلى حد ما. قد يؤدي افتراض DFE المتطابق لكلا النوعين ، ولكن ربما يختلف تاريخ حجم السكان ، إلى استدلال أكثر موثوقية لـ DFE (Elyashiv وآخرون. 63 يفعلون ذلك صراحة). يعتمد هذا النهج أيضًا على افتراض أن DFE تميل إلى الحفاظ عليها جيدًا على مدار الوقت التطوري ، ومع ذلك ، يبدو أن الرؤى المباشرة في DFE التي تم الحصول عليها من خلال دراسات التطور التجريبية الأخيرة تتحدى هذا الافتراض وتظهر أن المستوى الحالي للتكيف هو عامل يحدد بقوة DFE لـ طفرات جديدة. 64-66


دعوة للحصول على أوراق: اللياقة البدنية آثار الطفرات

غالبًا ما يُشار إلى الطفرة على أنها "المصدر النهائي للتنوع الجديد" الذي يعمل عليه الانتقاء ، ومع ذلك فإن الطفرة غالبًا لا تكون محور الاعتبارات التطورية. مع التقدم في علم الجينوم وعلم الوراثة الجزيئي والأساليب الحسابية ، فإن قدرتنا على اكتشاف وتقييم آثار الطفرات تحدث بمعدل سريع. وقد أثبتت هذه التطورات أن معدلات الطفرات تختلف باختلاف الأنواع والمجموعات السكانية ومناطق الكروموسوم وعبر البيئات البيئية المختلفة. يتم تعزيز البيانات الخاصة بتوزيع التأثيرات الطفرية على الأنماط الظاهرية ، وخاصة أنماط اللياقة البدنية ، من خلال التقدم الحسابي الجينومي والنظري وأخذ هذه المشكلات في البيئات البيئية.

لقد جمعنا أفكارًا من المناهج النظرية والجزيئية والميدانية والحاسوبية والتجريبية المتنوعة عبر الكائنات الحية والأنظمة ونسعى إلى تقديم عروض إضافية لهذه المجموعة الموضعية المتنامية من المقالات التي تم الاستشهاد بها جيدًا بالفعل.

نرحب باستفسارات ما قبل التقديم إلى المحررين.

آخر موعد للتقديم: 1 نوفمبر 2021

يرجى اتباع إرشادات التقديم. يرجى الإرسال عبر الإنترنت من خلال مدير التحرير واختيار نوع المقالة "TC - آثار اللياقة البدنية للطفرات”.

النشر المتوقع: 2022

حول المحررين الزائرين

البروفيسور تشارلز فينستر العمل مدفوع على نطاق واسع من الناحية المفاهيمية ، ويركز على توضيح العملية التطورية ، باستخدام النباتات ككائنات نموذجية. نظرًا للمنظور الواسع لأبحاثه ، يستخدم البروفيسور فينستر مجموعة من الأساليب التي تتضمن تقنيات إحصائية وبيئية وكمية وراثية وجزيئية قائمة على معالجة أسئلة برنامجه البحثي. في حين أن بعض أعماله تعكس الدفيئة أو الدراسات القائمة على المختبر ، فإن معظم دراساته تُجرى في البرية ، حيث يمكن قياس العلاقة بين التركيب الوراثي واللياقة ، بوساطة الانتقاء الطبيعي. على الرغم من أن الكثير من التركيز البحثي للبروفيسور فينستر ينصب على قياس مدخلات التباين الجيني في العملية التطورية ، على الرغم من أنه تمت دراستها في سياق الانتقاء الطبيعي ، إلا أن هناك العديد من التفاصيل المثيرة للاهتمام عن الانتقاء الطبيعي غير المعروفة نسبيًا ، والتي إذا فهمت ستوفر رؤية أكبر بكثير. في دعائم العملية التطورية. لفحص تفاصيل الانتقاء الطبيعي ، يستخدم البروفيسور فينستر الزهور كنماذج للتكيف. بينما ينصب التركيز الفكري لمختبر سي بي فينستر على فهم القضايا الأساسية للبيولوجيا التطورية ، يوفر عملنا أيضًا نظرة ثاقبة للمخاوف المهمة في علم الوراثة الحفظية وبيولوجيا الأنواع الغازية. He begins by summarizing ongoing projects and finish with a description of past projects, and questions that remain from those completed projects. Prof. Fenster’s CV can be viewed here.

Prof. Courtney Murren is interested in how phenotypes of organisms are built and interact with the environment. This leads to employment of ecological, developmental, genetic and statistical tools to ask questions about the evolution of phenotypic form. She has examined systems from orchids, to invasive species, to Brassica species, and Mimulus species. Currently, Prof. Murren’s research focuses on natural accessions and mutant lines of Arabidopsis thaliana. Together with collaborators at the College of Charleston (Matt Rutter and Allan Strand) and partners 16 institutions across North America, we have built the unPAK network (undergraduates Phenotyping Arabidopsis Knockouts). Additionally, she has an active project examining the demography and ecology of natural populations in Spain for above and belowground traits. We are also conducting companion studies employing TDNA knockout mutants to examine the influence of mutation on phenotypic integration in shoots and roots. Prof. Murren’s CV can be viewed here.


Teasing apart the effects of higher mutation load on fitness

As animals increasingly acquire interacting mutations that result in loss of gene function, the relative decline in their fitness may only be exacerbated, a new study in humans and fruit flies suggests.

The results help explain why sex and genetic recombination are advantageous. Epistasis is a phenomenon in which the effect of one gene is dependent on the presence of one or more other genes. When epistasis is not in play, genetic selection acts on different mutations independently, so that each additional mutation could cause the same decline in relative fitness.

By contrast, if synergistic epistasis between harmful mutations is in effect, each additional mutation could cause a larger decrease in relative fitness. Even understanding this, it has been difficult to come to a definitive conclusion about the processes that result in the greatest relative declines in fitness, because neither mutation burden nor fitness level can be easily measured.

Here, Mashaal Sohail and colleagues analyzed full genomes of humans from three established datasets in Europe, and the genomes of Zambian fruit flies from another dataset. They computed the mutation burden, focusing on rare groups of genes for coding synonymous, missense, and loss-of-function (LoF) mutations, and compared these mutations to "essential" genomes of the two species.

Based on the dispersion of LoF mutations across both genomes, the authors conclude that selection in humans and flies is indeed synergistic that is, that an individual's relative decline in fitness increases with each additional mutation.


Effect on fitness of mutations - Biology

Natural selection can only take place if there is الاختلاف, or differences, among individuals in a population. Importantly, these differences must have some genetic basis otherwise, the selection will not lead to change in the next generation. This is critical because variation among individuals can be caused by non-genetic reasons such as an individual being taller because of better nutrition rather than different genes.

Genetic diversity in a population comes from two main mechanisms: mutation and sexual reproduction . Mutation, a change in DNA, is the ultimate source of new alleles, or new genetic variation in any population. The genetic changes caused by mutation can have one of three outcomes on the phenotype. A mutation affects the phenotype of the organism in a way that gives it reduced fitness—lower likelihood of survival or fewer offspring. A mutation may produce a phenotype with a beneficial effect on fitness. And, many mutations will also have no effect on the fitness of the phenotype these are called neutral mutations. Mutations may also have a whole range of effect sizes on the fitness of the organism that expresses them in their phenotype, from a small effect to a great effect. Sexual reproduction also leads to genetic diversity: when two parents reproduce, unique combinations of alleles assemble to produce the unique genotypes and thus phenotypes in each of the offspring.

A heritable trait that helps the survival and reproduction of an organism in its present environment is called an التكيف. Scientists describe groups of organisms becoming adapted to their environment when a change in the range of genetic variation occurs over time that increases or maintains the “fit” of the population to its environment. The webbed feet of platypuses are an adaptation for swimming. The snow leopards’ thick fur is an adaptation for living in the cold. The cheetahs’ fast speed is an adaptation for catching prey.

Whether or not a trait is favorable depends on the environmental conditions at the time. The same traits are not always selected because environmental conditions can change. For example, consider a species of plant that grew in a moist climate and did not need to conserve water. Large leaves were selected because they allowed the plant to obtain more energy from the sun. Large leaves require more water to maintain than small leaves, and the moist environment provided favorable conditions to support large leaves. After thousands of years, the climate changed, and the area no longer had excess water. The direction of natural selection shifted so that plants with small leaves were selected because those populations were able to conserve water to survive the new environmental conditions.

The evolution of species has resulted in enormous variation in form and function. Sometimes, evolution gives rise to groups of organisms that become tremendously different from each other. When two species evolve in diverse directions from a common point, it is called divergent evolution. مثل divergent evolution can be seen in the forms of the reproductive organs of flowering plants which share the same basic anatomies however, they can look very different as a result of selection in different physical environments and adaptation to different kinds of pollinators (Figure 1).

Figure 1. Flowering plants evolved from a common ancestor. Notice that the (a) dense blazing star (Liatrus spicata) and the (b) purple coneflower (Echinacea purpurea) vary in appearance, yet both share a similar basic morphology. (credit a: modification of work by Drew Avery credit b: modification of work by Cory Zanker)

In other cases, similar phenotypes evolve independently in distantly related species. For example, flight has evolved in both bats and insects, and they both have structures we refer to as wings, which are adaptations to flight. However, the wings of bats and insects have evolved from very different original structures. This phenomenon is called convergent evolution, where similar traits evolve independently in species that do not share a recent common ancestry. The two species came to the same function, flying, but did so separately from each other.

These physical changes occur over enormous spans of time and help explain how evolution occurs. Natural selection acts on individual organisms, which in turn can shape an entire species. Although natural selection may work in a single generation on an individual, it can take thousands or even millions of years for the genotype of an entire species to evolve. It is over these large time spans that life on earth has changed and continues to change.

In Summary: Darwin and the Theory of Evolution

Natural selection, the driving force behind evolution, can only work if variation exists among organisms. Variation arises ultimately from genetic mutations. Diversity is further encouraged through sexual reproduction. As environments change, selective pressures shift and favor different adaptations. In this way, given thousands or millions of years, species evolve.


الطفرات

Usually, a mutation has to be expressed as some macro-functional characteristic although some may be hidden in internal systems.

Usually there are three ways in which a mutation can affect a trait of an animal mutation effects can be

A) neutral, that is, the mutation doesn't cause any change

B) negative, where the change caused by the mutation can be detrimental for the animal

C) positive, where the change caused by the mutation can give an advantage to the animal.

The last two effects play a major role in evolution when the mutation causes a positive effect, there is an increased probability that the animal (or the plant) will reproduce and pass it to their offspring (their fitness is increased). When the mutation has a negative effect, the probability of survival and reproduction of the animal is reduced (their fitness is reduced), and consequently it will be likely that this mutation will be negatively selected, thus disappearing from the population.


شاهد الفيديو: Types of Mutations أنواع الطفرات (كانون الثاني 2022).