معلومة

15.12: البنكرياس - علم الأحياء


البنكرياس هو عضو طويل نحيف ، يقع معظمه في الجزء الخلفي من النصف السفلي من المعدة. تفرز جزر البنكرياس - مجموعات الخلايا التي كانت تُعرف سابقًا باسم جزر لانجرهانز - هرمونات الجلوكاجون والأنسولين والسوماتوستاتين وعديد الببتيد البنكرياس (PP).

البنكرياس

تتضمن وظيفة إفرازات البنكرياس خلايا أسينار التي تفرز إنزيمات هضمية يتم نقلها إلى الأمعاء الدقيقة عن طريق قناة البنكرياس. تتضمن وظيفة الغدد الصماء الخاصة به إفراز الأنسولين (الذي تنتجه خلايا بيتا) والجلوكاجون (الذي تنتجه خلايا ألفا) داخل جزر البنكرياس. ينظم هذان الهرمونان معدل استقلاب الجلوكوز في الجسم. يكشف الرسم المجهري عن جزر البنكرياس. LM × 760. (صورة مجهرية مقدمة من Regents of University of Michigan Medical School © 2012)


شاهد جامعة ميشيغان WebScope على 141.214.65.171/Histology/Digestive٪20System/Liver٪20and٪20Pancreas/188B_HISTO_40X.svs/view.apml لاستكشاف عينة الأنسجة بمزيد من التفصيل.

خلايا وإفرازات جزر البنكرياس

تحتوي كل جزيرة من جزر البنكرياس على أربعة أنواع من الخلايا:

  • تنتج خلية ألفا هرمون الجلوكاجون وتشكل حوالي 20 بالمائة من كل جزيرة. يلعب الجلوكاجون دورًا مهمًا في تنظيم نسبة السكر في الدم. تحفز مستويات السكر المنخفضة في الدم على إطلاقه.
  • تنتج خلية بيتا هرمون الأنسولين وتشكل ما يقرب من 75 في المائة من كل جزيرة. تحفز مستويات الجلوكوز المرتفعة في الدم إفراز الأنسولين.
  • تمثل خلية دلتا أربعة في المائة من خلايا الجزيرة وتفرز هرمون الببتيد السوماتوستاتين. تذكر أن السوماتوستاتين يتم إفرازه أيضًا من منطقة ما تحت المهاد (مثل GHIH) ، وتفرزه المعدة والأمعاء أيضًا. يمنع هرمون السوماتوستاتين البنكرياس ، وهو هرمون مثبط ، إفراز كل من الجلوكاجون والأنسولين.
  • تمثل خلية PP حوالي واحد بالمائة من خلايا الجزيرة وتفرز هرمون البنكرياس متعدد الببتيد. يُعتقد أنه يلعب دورًا في الشهية ، وكذلك في تنظيم إفرازات البنكرياس الخارجية والغدد الصماء. قد يؤدي عديد ببتيد البنكرياس الذي يتم إطلاقه بعد الوجبة إلى تقليل استهلاك المزيد من الطعام ؛ ومع ذلك ، يتم تحريره أيضًا استجابة للصيام.

تنظيم مستويات الجلوكوز في الدم عن طريق الأنسولين والجلوكاجون

الجلوكوز ضروري للتنفس الخلوي وهو الوقود المفضل لجميع خلايا الجسم. يستمد الجسم الجلوكوز من تحلل الأطعمة والمشروبات المحتوية على الكربوهيدرات التي نستهلكها. يمكن تخزين الجلوكوز الذي لا تمتصه الخلايا على الفور للحصول على الوقود من قبل الكبد والعضلات على شكل جليكوجين ، أو تحويله إلى دهون ثلاثية وتخزينه في الأنسجة الدهنية. تنظم الهرمونات كلاً من تخزين واستخدام الجلوكوز على النحو المطلوب. تستشعر المستقبلات الموجودة في البنكرياس مستويات الجلوكوز في الدم ، وبالتالي تفرز خلايا البنكرياس الجلوكاجون أو الأنسولين للحفاظ على المستويات الطبيعية.

جلوكاجون

يمكن أن تشعر المستقبلات في البنكرياس بانخفاض مستويات الجلوكوز في الدم ، مثل أثناء فترات الصيام أو أثناء المخاض المطول أو ممارسة الرياضة. استجابة لذلك ، تفرز خلايا ألفا في البنكرياس هرمون الجلوكاجون ، والذي له عدة تأثيرات:

  • إنه يحفز الكبد على تحويل مخازنه من الجليكوجين إلى جلوكوز. تُعرف هذه الاستجابة باسم تحلل الجليكوجين. ثم يتم إطلاق الجلوكوز في الدورة الدموية لتستخدمه خلايا الجسم.
  • يحفز الكبد على امتصاص الأحماض الأمينية من الدم وتحويلها إلى جلوكوز. تُعرف هذه الاستجابة باسم استحداث السكر.
  • إنه يحفز تحلل الدهون ، وتحلل الدهون الثلاثية المخزنة في الأحماض الدهنية الحرة والجلسرين. ينتقل بعض الجلسرين الحر المنطلق في مجرى الدم إلى الكبد ، والذي يحوله إلى جلوكوز. هذا أيضًا شكل من أشكال استحداث السكر.

تؤدي هذه الإجراءات مجتمعة إلى زيادة مستويات الجلوكوز في الدم. يتم تنظيم نشاط الجلوكاجون من خلال آلية ردود الفعل السلبية. ارتفاع مستويات الجلوكوز في الدم يمنع المزيد من إنتاج الجلوكاجون وإفرازه.

التنظيم المتماثل لمستويات الجلوكوز في الدم

يتم الحفاظ على تركيز الجلوكوز في الدم بإحكام بين 70 مجم / ديسيلتر و 110 مجم / ديسيلتر. إذا ارتفع تركيز الجلوكوز في الدم عن هذا النطاق ، يتم إطلاق الأنسولين ، والذي يحفز خلايا الجسم على إزالة الجلوكوز من الدم. إذا انخفض تركيز الجلوكوز في الدم عن هذا النطاق ، يتم تحرير الجلوكاجون ، مما يحفز خلايا الجسم على إطلاق الجلوكوز في الدم.


الأنسولين

تتمثل الوظيفة الأساسية للأنسولين في تسهيل امتصاص الجلوكوز في خلايا الجسم. لا تحتوي خلايا الدم الحمراء ، وكذلك خلايا الدماغ والكبد والكلى وبطانة الأمعاء الدقيقة ، على مستقبلات الأنسولين على أغشية الخلايا ولا تتطلب الأنسولين لامتصاص الجلوكوز. على الرغم من أن جميع خلايا الجسم الأخرى تتطلب الأنسولين إذا كانت ستأخذ الجلوكوز من مجرى الدم ، فإن خلايا العضلات والهيكل العظمي والخلايا الدهنية هي الأهداف الأساسية للأنسولين.

يؤدي وجود الطعام في الأمعاء إلى إطلاق هرمونات الجهاز الهضمي مثل الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (المعروف سابقًا باسم الببتيد المثبط للمعدة). وهذا بدوره هو المحفز الأولي لإنتاج الأنسولين وإفرازه بواسطة خلايا بيتا في البنكرياس. بمجرد حدوث امتصاص المغذيات ، يؤدي الارتفاع الناتج في مستويات الجلوكوز في الدم إلى زيادة تحفيز إفراز الأنسولين.

ليس من الواضح تمامًا كيف يسهل الأنسولين امتصاص الجلوكوز. ومع ذلك ، يبدو أن الأنسولين ينشط مستقبلات التيروزين كيناز ، مما يؤدي إلى فسفرة العديد من الركائز داخل الخلية. تتقارب هذه التفاعلات الكيميائية الحيوية المتعددة لدعم حركة الحويصلات داخل الخلايا التي تحتوي على ناقلات الجلوكوز الميسرة إلى غشاء الخلية. في حالة عدم وجود الأنسولين ، يتم عادةً إعادة تدوير بروتينات النقل هذه ببطء بين غشاء الخلية وداخل الخلية. يؤدي الأنسولين إلى تحريك مجموعة من حويصلات نقل الجلوكوز بسرعة إلى غشاء الخلية ، حيث تلتحم وتعرض ناقلات الجلوكوز للسائل خارج الخلية. ثم تقوم الناقلات بنقل الجلوكوز عن طريق الانتشار الميسر إلى داخل الخلية.

يقلل الأنسولين أيضًا من مستويات الجلوكوز في الدم عن طريق تحفيز تحلل الجلوكوز ، أي استقلاب الجلوكوز لتوليد ATP. علاوة على ذلك ، فإنه يحفز الكبد على تحويل الجلوكوز الزائد إلى جليكوجين للتخزين ، ويثبط الإنزيمات المشاركة في تحلل الجليكوجين وتكوين السكر. أخيرًا ، يعزز الأنسولين تخليق الدهون الثلاثية والبروتين. يتم تنظيم إفراز الأنسولين من خلال آلية ردود الفعل السلبية. مع انخفاض مستويات الجلوكوز في الدم ، يتم منع المزيد من إفراز الأنسولين.

هرمونات البنكرياس
الهرمونات المرتبطةفئة كيميائيةتأثير
الأنسولين (خلايا بيتا)بروتينيقلل من مستويات السكر في الدم
الجلوكاجون (خلايا ألفا)بروتينيزيد من مستويات السكر في الدم
السوماتوستاتين (خلايا دلتا)بروتينيمنع إفراز الأنسولين والجلوكاجون
عديد ببتيد البنكرياس (خلايا PP)بروتيندور في الشهية

15.12: البنكرياس - علم الأحياء

إخفاء كل الإجابات إخفاء كل الإجابات عرض كل الإجابات عرض جميع الإجابات طباعة جرب الاختبار

بالنظر إلى السؤال ، حدد الإجابة

1. أي مما يلي هو عضو أثري؟
& # 149 إليوم
& # 149 الملحق
& # 149 Caecum
& # 149 المرارة


3. ما هو نوع الأسنان 1 و 2 في الرسم البياني التالي؟
& # 149 الكلاب
& # 149 مولار
& # 149 ضاحك
& # 149 القاطعة

4. اكتب التسلسل الصحيح ، بدءًا من البداية.
& # 149 ابتلاع ، هضم ، امتصاص ، إفراز
& # 149 ابتلاع ، امتصاص ، هضم ، إفراز
& # 149 إفراز ، امتصاص ، هضم ، ابتلاع
& # 149 ابتلاع ، هضم ، إفراز ، امتصاص


8. ما هو نوع الأسنان 7 و 8 في الشكل التالي؟
& # 149 ضاحك
& # 149 الكلاب
& # 149 القاطعة
& # 149 مولار

بالنظر إلى السؤال ، حدد الملصق (على الرسم البياني)


الجهاز الهضمي البشري

13. حدد الغدة اللعابية في هذا الرسم التخطيطي
• 6
• 10
• 13
• 3


فعاليات قسم البيولوجيا التنموية وأبحاث السرطان والتدريس

مكبر الصوت: سيلفي شنايدر مونوري ، جامعة السوربون ، باريس.

تفاصيل: 1-2 مساءً عبر Microsoft Teams انقر هنا للانضمام إلى الاجتماع

ندوات BDRC

مكبر الصوت: البروفيسور أوليفييه بوركي

تفاصيل: 1-2 مساءً عبر ZOOM - معرف الاجتماع 9808441 6626 - رمز المرور: Stemcell

ندوات BDRC

مكبر الصوت: البروفيسور ميريتسيل هورتش

عنوان: زرع الكبد والبنكرياس العضوي لدراسة الصحة والأمراض

تفاصيل: 1-2 مساءً عبر - ZOOM Meeting ID: 936 5045 4233 رمز المرور: Stemcell

ندوات BDRC

10 مايو (تمت إعادة جدولته من 8 فبراير)

مكبر الصوت: الدكتور بن ستيفنتون

تفاصيل: 1-2 مساءً عبر Microsoft Teams انقر هنا للانضمام إلى الاجتماع

ندوات BDRC

مكبر الصوت: البروفيسور كورنيليس جان فايجر

تفاصيل: 1-2 مساءً عبر Microsoft Teams انقر هنا للانضمام إلى الاجتماع

ندوات BDRC

17 يونيو (يرجى ملاحظة تغيير اليوم العادي إلى الخميس من هذا الأسبوع)

مكبر الصوت: البروفيسور فيونا وات ، الرئيس التنفيذي لمجلس البحوث الطبية

تفاصيل: 1-2 مساءً عبر ZOOM - معرف الاجتماع 994 4821 8271 - رمز المرور: Stemcell

ندوات BDRC

14 ديسمبر

مكبر الصوت: فريدريك لوميجر

تفاصيل: 1-2 مساءً عبر Microsoft Teams

7 ديسمبر 2020

مكبر الصوت: كاث نياكين

عنوان: المناهج الجينية لدراسة مواصفات النسب المبكرة في الأجنة المبكرة

تفاصيل: 1-2 مساءً عبر Microsoft Teams

ندوات BDRC

30 نوفمبر 2020

مكبر الصوت: حوريناز بهستي

عنوان: ما هو على السطح هو المهم: ديناميات البروتين الغشائي في الاتصال العصبي في التوحد

تفاصيل: 1-2 مساءً عبر Microsoft Teams

ندوات BDRC

23 نوفمبر 2020

مكبر الصوت: ساتشي هوريباتا

عنوان: نهج علم الجينوم لفهم آليات مقاومة أدوية السرطان

تفاصيل: 1-2 مساءً Microsoft Teams

سلسلة ندوة BDRC

16 نوفمبر 2020

مكبر الصوت: ماتيو مول ، جامعة كامبريدج

عنوان: تطور الإنسان والفأر: رحلة من الانغراس إلى العصاب

تفاصيل: 1-2 مساءً Microsoft Teams

9 مارس 2020

سلسلة ندوة BDRC

مكبر الصوت: نيك تابون ، معهد فرانسيس كريك

عنوان: السيطرة التنموية لنمو الأنسجة في بطن ذبابة الفاكهة

تفاصيل: 1 مساءً - 2 مساءً: ليولين برايس ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلدفورد

2 مارس 2020

سلسلة ندوات الخلايا الجذعية

مكبر الصوت: إيما رولينز ، جامعة كامبريدج

تفاصيل: 1 ظهراً - 2 ظهراً: قاعة ريان كونولي سيمنار ، ZCR

20 يناير 2020

الاجتماع الثاني والثلاثون للمجموعة

عنوان: "فهم التطور الطبيعي وغير الطبيعي لهياكل الرأس"

21 سبتمبر 2018

سلسلة ندوة BDRC

مكبر الصوت: كيمبرلي ألدنجر ، مستشفى سياتل للأطفال
عنوان: "تشوهات تطور المخيخ البشري: من الجينات إلى الخلايا".

28 سبتمبر 2018

سلسلة ندوة BDRC

مكبر الصوت: سكوت هاستون ، UCL GOSHICH
عنوان: "التحقيق في آثار الورم المعزز للشيخوخة الخلوية أثناء تكوين أورام الغدة النخامية والرئة".

3 أكتوبر 2018

سلسلة ندوة السرطان

مكبر الصوت: د. جريس كولورد ، معهد ويلكوم سناجر
عنوان: "إعادة ترتيب جديدة متكررة لـ EGFR و BRAF في ورم الكلية الخلقي الخلقي وساركوما ليفية طفيلية".

5 أكتوبر 2018

سلسلة ندوة BDRC

مكبر الصوت: ديبورا جيل ، جامعة أكسفورد
عنوان: "المكان التالي للعلاج الجيني لمرض الرئة بالتليف الكيسي".

19 أكتوبر 2018

سلسلة ندوة BDRC

مكبر الصوت: ماسا تاسدا ، UCL
عنوان: "التصوير الحي والتحليلات الجينية لبثق الخلايا السرطانية من ظهارة الزرد الجنينية".

30 أكتوبر 2018

العلاجات المتقدمة للتشوهات الهيكلية وتلف الأنسجة (ATMTD) الاجتماع المفتوح

تفاصيل: غرفة ليفينسكي ، ICH ، 30 شارع جيلدفورد ، 2 مساءً - 4:30 مساءً. نرحب جميعا!

14.00 – 14.15 البروفيسور جين سودن ترحيب وتحديثات الموضوع
14.15 – 14.35 الدكتور أليساندرو بيليجاتا الهندسة الحيوية للمريء ذي الطبقات
14.35 – 1455 البروفيسور مانجو كوريان نماذج مشتقة من iPSC للاضطرابات العصبية في الطفولة: توضيح آليات المرض والعلاجات الجديدة
14.55 –15.15 د. حسن الرشيدي منصات الأنسجة العضوية ثلاثية الأبعاد باستخدام الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات
15.15 –15.45 استراحة قهوة
15.45 – 16.00 البروفيسور توم جاك دعم علم الأمراض وعلم الأنسجة
16.00 – 16.20 د. داغان جنكينز اختبار دواء جديد معاد استخدامه لعلاج تعظم الدروز الباكر
16.20 – 16.40 د. جبرائيل جاليا السنسنة المشقوقة وإغلاق الأنبوب العصبي
16.40 مناقشة

2 نوفمبر 2018

سلسلة ندوة BDRC

مكبر الصوت: Agathe Chaigne ، UCL
عنوان: "انقسام الخلايا ، عدم تجانس حجم الخلايا الجذعية ومصير الخلية".

6 نوفمبر 2018

سلسلة ندوة السرطان

مكبر الصوت: د. دانيال مورجنسترن ، SickKids ، تورنتو ، كندا
عنوان: "مثبطات نقاط التفتيش المناعية لسرطانات الأطفال".

9 نوفمبر 2018

سلسلة ندوة BDRC

مكبر الصوت: سيرو شيابيني ، كينجز كوليدج لندن
عنوان: "هندسة المواد النانوية ذات النسبة العالية لتوجيه مصير الخلية".

23 نوفمبر 2018

سلسلة ندوة BDRC

28 نوفمبر 2018

سلسلة ندوة السرطان

مكبر الصوت: البروفيسور فرانشيسكو دازي ، كينجز كوليدج لندن
عنوان: "البيولوجيا المناعية للخلية اللحمية اللحمية".

29 نوفمبر 2018

30 نوفمبر 2018

سلسلة ندوة BDRC

مكبر الصوت: أركادي نافارو ، ICREA / جامعة إدنبرة (تفرغ)
عنوان: "لماذا نتقدم في العمر؟ الآثار المتناقضة للمتغيرات المسببة للأمراض في سن مبكرة وكبار السن "

4 ديسمبر 2018

المتحدث الرئيسي: الدكتور باتريك كاسويل ، جامعة مانشستر
عنوان: "تتابع الغشاء يوجه تفاعلات المصفوفة الخلوية في الموضع المنتشر"

7 ديسمبر 2018

سلسلة ندوة BDRC

12 ديسمبر 2018

سلسلة ندوة السرطان

مكبر الصوت: الأستاذ جود فيتزجيبون ، معهد بارتس للسرطان ، لندن
عنوان: "ورم الغدد اللمفاوية مسامي: علاج العضال".

14 ديسمبر 2018

سلسلة ندوة BDRC

مكبر الصوت: أبيجيل "روزي" مارشال
عنوان: "الدور الميكانيكي الحيوي للأديم الظاهر السطحي والجينات الشبيهة بالرأس المحبب في إغلاق الأنبوب العصبي."

18 يناير 2019

سلسلة ندوة BDRC

25 يناير 2019

عنوان: "فهم التطور الطبيعي وغير الطبيعي لهياكل الرأس"

30 يناير 2019

حدث شبكات سرعة الدكتوراه

1 فبراير 2019

سلسلة ندوة BDRC

مكبرات الصوت: سابا منشاي وميشيل تشيونغ ، كلية لندن الجامعية
ألقاب ترقية UCL Viva: دراسة التفاعلات المحتملة لـ TBX1 مع منظمات الكروماتين في نمو القلب.

8 فبراير 2019

سلسلة ندوة BDRC

المتحدث الرئيسي: إليانور ويستون ، UCL
عنوان ترقية UCL Viva: إينوزيتول ستاوس وخطر عيب الأنبوب العصبي

15 فبراير 2019

سلسلة ندوة BDRC

21 فبراير 2019 ، 4.00 - 5.00 مساءً يليه حفل استقبال للمشروبات

المحاضرة الافتتاحية للبروفيسور توم جاك ، أستاذ GOSHCC لأمراض الأعصاب لدى الأطفال

عنوان: "تطوير التشخيصات لتطوير الأدمغة"

1 مارس 2019

سلسلة ندوة BDRC

6 مارس 2019

الرجاء النقر هنا للحصول على السيرة الذاتية للبروفيسور إيفانز.

22 مارس 2019

سلسلة ندوة BDRC حديث المشاركة العامة

مكبرات الصوت: أوليفر جاردنر وجيس بيكلز وسكوت هاستون ودانييل جافري
عنوان: إذا كنت قد تساءلت يوما. لماذا نفعل ما نفعله؟ كيف نفعلها؟ ماذا حققنا؟

26 أبريل 2019

سلسلة ندوة BDRC

1 مايو 2019

ندوة موضوع السرطان

3 مايو 2019

سلسلة ندوة BDRC

المتحدثون: د. كلوديا لينكر ، كينجز كوليدج لندن

تفاصيل: 1 مساءً - 2 مساءً: مسرح ليولين برايس للمحاضرات ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلفورد

10 مايو 2019

سلسلة ندوة BDRC

مكبرات الصوت: دكتور دنكان سبارو ، جامعة أكسفورد

تفاصيل: 1 مساءً - 2 مساءً: مسرح ليولين برايس للمحاضرات ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلفورد

17 مايو 2019

سلسلة ندوة BDRC

مكبرات الصوت: الدكتورة باتريشيا بارال معهد فرانسيس كريك

تفاصيل: 1 مساءً - 2 مساءً: مسرح ليولين برايس للمحاضرات ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلفورد

24 مايو 2019

سلسلة ندوة BDRC

مكبرات الصوت: د. كريسي هاموند ، جامعة بريستول

تفاصيل: 1 مساءً - 2 مساءً: مسرح ليولين برايس للمحاضرات ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلفورد

31 مايو 2019

سلسلة ندوة BDRC

7 يونيو 2019

سلسلة ندوة BDRC

مكبرات الصوت: البروفيسور أندريا مونستربرغ ، جامعة ايست انجليا

العنوان: تقصي ارتباط النسب الخلوية في الجسيدات الفقارية

التفاصيل: 1 مساءً - 2 مساءً: مسرح ليولين برايس محاضرة ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلفورد

14 يونيو 2019

سلسلة ندوة BDRC

مكبرات الصوت: د.رامان داس ، جامعة مانشستر

العنوان: سلوك الخلية الكامن وراء تكوين الخلايا العصبية في الحبل الشوكي النامي

التفاصيل: 1 مساءً - 2 مساءً: مسرح جون لويد المحاضرة ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلدفورد

21 يونيو 2019

سلسلة ندوة BDRC

مكبرات الصوت: الدكتور روي مونتريو ، جامعة برمنجهام

العنوان: تعديل مستويات gata2 من خلال مُحسِّن بطاني ينظم إنتاج الدم في نموذج الزرد لمتلازمة MonoMAC

التفاصيل: 1 مساءً - 2 مساءً: مسرح ليولين برايس محاضرة ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلدفورد

21 يونيو 2019

سلسلة ندوة BDRC

مكبرات الصوت: آنا فيلبوت، جامعة كامبريدج

العنوان: تنظيم دورة الخلية للتمايز في التطور والمرض

التفاصيل: 1 مساءً - 2 مساءً: غرفة ولفسون ب ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلدفورد

19 يوليو 2019

اجتماع مفتوح - كل الترحيب

العنوان: اجتماع مفتوح عن العلاجات المتقدمة للتشوهات الهيكلية وتلف الأنسجة (ATMTD)

التفاصيل: 11 صباحًا - 20 مساءً: غرفة ليفنسكي ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلدفورد

19 يوليو 2019

جلسة معلومات DBC - نرحب بجميع الباحثين الرئيسيين وطلاب الدكتوراه وما بعد الدكتوراة

التفاصيل: 3-5 مساءً: مسرح محاضرات كينيدي ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلدفورد

21 أغسطس 2019

ترقية Viva: Warren Hazelton ، UCL ، GOS ICH

العنوان: "تطوير مستضدات متعددة تستهدف مستقبلات المستضدات الكيميرية لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد"

التفاصيل: 10.30 - 11.15 صباحًا: غرفة ليفينسكي ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلفورد

21 أغسطس 2019

ترقية Viva: Rajesh Karattil ، UCL ، GOS ICH

العنوان: "تسلسل الاحتفاظ بالشبكة الإندوبلازمية بوساطة ضربة قاضية لمستضد على الخلايا الجذعية المكونة للدم"

التفاصيل: 11.15 - 12.00: غرفة ليفينسكي ، معهد صحة الطفل ، 30 شارع جيلدفورد


كالكلمة أحادي المعدة يقترح أن هذا النوع من الجهاز الهضمي يتكون من حجرة معدة واحدة ("أحادية") ("معدة"). لدى البشر والعديد من الحيوانات جهاز هضمي أحادي المعدة كما هو موضح في الشكل 15.6 أب . تبدأ عملية الهضم بالفم وتناول الطعام. تلعب الأسنان دورًا مهمًا في المضغ (المضغ) أو تكسير الطعام جسديًا إلى جزيئات أصغر. تبدأ الإنزيمات الموجودة في اللعاب أيضًا في تكسير الطعام كيميائيًا. المريء عبارة عن أنبوب طويل يصل الفم بالمعدة. باستخدام التمعج ، أو تقلصات العضلات الملساء التي تشبه الموجة ، تدفع عضلات المريء الطعام نحو المعدة.من أجل تسريع عمل الإنزيمات في المعدة ، تعد المعدة بيئة حمضية للغاية ، حيث تتراوح درجة الحموضة فيها بين 1.5 و 2.5. تعمل عصارات المعدة ، والتي تحتوي على إنزيمات في المعدة ، على جزيئات الطعام وتواصل عملية الهضم. يحدث المزيد من انهيار الطعام في الأمعاء الدقيقة حيث تستمر الإنزيمات التي ينتجها الكبد والأمعاء الدقيقة والبنكرياس في عملية الهضم. يتم امتصاص العناصر الغذائية في مجرى الدم عبر الخلايا الظهارية المبطنة لجدران الأمعاء الدقيقة. تنتقل النفايات إلى الأمعاء الغليظة حيث يتم امتصاص الماء ويتم ضغط النفايات الأكثر جفافاً في البراز ويتم تخزينها حتى يتم إخراجها من خلال المستقيم.

الشكل 15.6.
(أ) البشر والحيوانات العاشبة ، مثل (ب) الأرنب ، لديهم جهاز هضمي أحادي المعدة. ومع ذلك ، في الأرانب ، يتم تكبير الأمعاء الدقيقة والأعور للسماح بمزيد من الوقت لهضم المواد النباتية. يوفر العضو المتضخم مساحة سطح أكبر لامتصاص العناصر الغذائية. تهضم الأرانب طعامها مرتين: في المرة الأولى التي يمر فيها الطعام عبر الجهاز الهضمي ، يتجمع في الأعور ، ثم يمر على شكل براز ناعم يسمى cecotrophes. يعيد الأرنب ابتلاع هذه cecotrophes لمزيد من هضمها.


سيزداد انتشار فرط نشاط جارات الدرقية الأولي (PHPT) مع نمو السكان المسنين. يعاني المرضى المسنون بشكل أساسي من أعراض غير كلاسيكية لـ PHPT والتي يمكن أحيانًا تفويتها لصالح التشخيصات الأخرى. تظهر العديد من الدراسات الحديثة سلامة وفعالية استئصال جارات الدرقية للمرضى الخارجيين ، بأقل قدر من التدخل الجراحي في المرضى المسنين المصابين بـ PHPT ، وأبلغ معظمهم عن زيادة البقاء على قيد الحياة بدون كسر وتخفيف الأعراض بعد الجراحة ، وبالتالي يعانون من تحسين نوعية الحياة.

هذا الاستعراض يلخص الأدبيات الحالية المحيطة BRAF وأهميته في سرطان الغدة الدرقية.

سرطان الجهاز الهضمي


15.12: البنكرياس - علم الأحياء

كان الهدف من هذا المشروع هو استكشاف وتقييم عوامل الجهاز الهضمي المسؤولة (GI) التي تعد عوامل مهمة في تفسير التعرض المنهجي للإيبوبروفين ، بين الأفراد وداخلهم. في دراسة سابقة ، حددنا المحلول والتركيزات الإجمالية للإيبوبروفين كدالة للوقت في سوائل الجهاز الهضمي المستنشق ، بعد تناول قرص 800 مجم من الأشعة تحت الحمراء (معيار مرجعي) من الإيبوبروفين عن طريق الفم إلى 20 متطوعًا سليمًا في ظروف حالة الصيام. بالإضافة إلى ذلك ، حددنا تسجيلات الأس الهيدروجيني وضغط الحركة التي تمت مراقبتها في وقت واحد على طول الجهاز الهضمي. تم أخذ عينات الدم لتحديد مستويات البلازما ايبوبروفين. في هذا العمل ، تم إجراء تحليل إحصائي ودوائي متعمق لشرح متغيرات GI الأساسية التي تحدد التركيزات النظامية للإيبوبروفين بين (بين) وداخل (داخل). بالإضافة إلى ذلك ، تم تفكيك ملفات تعريف البلازما التي تم الحصول عليها لربط الجزء الممتص مع الجزء المذاب. تم إجراء الانحدارات الخطية المتعددة لشرح والتعبير الكمي عن تأثير فسيولوجيا الجهاز الهضمي الأساسي على التعرض الجهازي للدواء (من حيث البلازما Cmax / AUC والبلازما Tmax). يشرح التحليل الاستكشافي للعلاقة بين البلازما Cmax / AUC ووقت الجرعة الأولى من تقلصات المرحلة الثالثة (TMMC-III) 40 ٪ من التباين في البلازما Cmax لجميع الأشخاص الذين يعانون من الصيام. لقد أظهرنا تجريبياً أن انحلال الإيبوبروفين المعوي في الجسم الحي يعتمد على المتغيرات الفسيولوجية مثل ، في هذه الحالة ، درجة الحموضة وتقلصات المرحلة الثالثة بعد الجرعة. لأول مرة ، يقدم هذا العمل تحليلًا إحصائيًا شاملًا يشرح كيف يمكن لسلوك الجهاز الهضمي لدواء مؤين أن يفسر التعرض الجهازي للدواء بناءً على الملامح الفردية للأشخاص المشاركين. هذا يخلق إطارًا علميًا وعقلانيًا يؤكد على أهمية تضمين الأس الهيدروجيني والحركة في منهجية الانحلال التنبؤية في الجسم الحي للتنبؤ بالأداء في الجسم الحي لمنتج دوائي. علاوة على ذلك ، نظرًا لعدم وجود عملية استقلاب أولية واسعة النطاق للإيبوبروفين ، توضح هذه الدراسة كيف يعكس سلوك الدواء داخل اللمعة التعرض الجهازي للدواء.

ربط سلوك الجهاز الهضمي للإيبوبروفين بالتعرض الجهازي بين البشر وداخلهم - الجزء 2: ولاية الاحتياطي الفيدرالي
  • باولو بيكساو ،
  • ماريفال برميجو ،
  • بارت هينز ،
  • ياسوهيرو تسومي ،
  • جوزيف ديكنز ،
  • كيربي شدين ،
  • نيلوفر صالحي
  • مارك ج.
  • جيسون ر. بيكر ،
  • وليام إل. هاسلر ،
  • روبرت ليونبيرجر
  • Jianghong فان ،
  • جيفري ويسوكي ،
  • بو وين ،
  • ألين لي ،
  • آن فرانسيس ،
  • جريجوري اميدون
  • أليكس يو ،
  • جيل بنينغهوف ،
  • رايمار لوبنبرغ ،
  • أرجان تلاتوف ،
  • دوكسين صن و
  • جوردون ل*

لا يزال استكشاف السلوك داخل اللمعة لمنتج دوائي عن طريق الفم في الجهاز الهضمي البشري (GI) يمثل تحديًا. تتوفر العديد من التقنيات في الجسم الحي للتحقيق في تأثير فسيولوجيا الجهاز الهضمي على سلوك الدواء عن طريق الفم في ظروف حالة الصيام. ومع ذلك ، لا يُعرف الكثير عن السلوك داخل اللمعة لعقار ما في ظروف ما بعد الأكل. في تقرير سابق ، وصفنا الحل المتوسط ​​والتركيزات الإجمالية للإيبوبروفين بعد تناوله عن طريق الفم للقرص الفوري (IR) في ظروف التغذية. في موازاة ذلك ، تم أخذ عينات الدم لتقييم التركيزات الجهازية. كان الغرض من هذا العمل هو التقييم الإحصائي لتأثير فسيولوجيا الجهاز الهضمي (على سبيل المثال ، الرقم الهيدروجيني ، الأحداث الانقباضية) داخل وبين الأفراد (التباين داخل وداخل الجسم) لما مجموعه 17 شخصًا سليمًا. بالإضافة إلى ذلك ، تم إجراء تحليل الحرائك الدوائية (PK) عن طريق التحليل غير الجزئي ، وتم ربط معلمات PK بالعوامل الفسيولوجية الأساسية (الرقم الهيدروجيني ، والوقت إلى المرحلة الثالثة من الانقباضات بعد الجرعة) ومعلمات الدراسة (على سبيل المثال ، كمية السعرات الحرارية المبتلعة ، والمياه المتزامنة). علاوة على ذلك ، تم تفكيك ملامح البلازما الفردية لتقييم الجزء الممتص كدالة للوقت ، مما يدل على الارتباط بين السلوك داخل اللمعة والسلوك الجهازي للدواء. أظهرت النتائج أن انحلال الإيبوبروفين في الجسم الحي يعتمد على درجة الحموضة المعوية الحالية وأحداث الحركة في وقت الإعطاء. كان كلا العاملين داخل اللمعة مسؤولين عن تفسير 63 ٪ من تقلب البلازما Cmax بين جميع الأفراد. لأول مرة ، تم إجراء تحليل متعمق على مجموعة كبيرة من البيانات المستمدة من دراسة الطموح / الحركة ، لتحديد تأثير علم وظائف الأعضاء على السلوك الجهازي لمنتج دوائي يتم تناوله عن طريق الفم في ظروف حالة التغذية. ستساعدنا البيانات التي تم الحصول عليها من هذه الدراسة على تطوير نهج الانحلال الحيوي في المختبر وتحسين أدوات السيليكو من أجل التنبؤ بالأداء في الجسم الحي لمنتجات الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم ، خاصة في ظروف حالة التغذية.

تحميل عالٍ للأدوية ، مذيلات متعددة الوظائف متشابكة النواة ذات كبريتيد ثنائي الكبريت قابلة للانعكاس للإفراج المشغل عن كامبتوثيسين
  • لونجبينج لينغ ،
  • محمد اسماعيل
  • ياوي دو ،
  • تشينغ شيا ،
  • وي هي ،
  • تشن ياو و
  • Xinsong لي*

تقدم الأدوية النانوية في العلاجات البوليمرية علاجًا محتملاً للسرطان. ومع ذلك ، لا يزال هناك مجال لتحسين فعاليتها السريرية. هنا ، تم تطوير مذيلات متصالبة أساسية قابلة للانعكاس مستجيبة للانعكاس على أساس بولي (إيثيلين جلايكول) - حمض ثنائي هيدروليبويك (MeO-PEG2k-DHLA) تم تطويره لإطلاق الكامبتوثيسين داخل الخلايا (CPT). تم إجراء اقتران جزيئين من حمض ثنائي هيدروليبويك (DHLA) إلى PEG المنتهي بالميثيل (Mw 2000) من خلال رابطة استر قابلة للتغير عن طريق تفاعل تكثيف في طور المحلول. نظرًا للخاصية البرمائية ، شكل متقارن MeO-PEG2k-DHLA مذيلات تم ربطها بسهولة بتكوين ثاني كبريتيد مشتت في الماء. كانت هذه المذيلات الوحيدة المتصالبة 74.9 نانومتر في القطر المائي ، كما تم تحليلها بواسطة تشتت الضوء الديناميكي (DLS). أظهرت الهياكل النانوية ثباتًا ممتازًا ضد التخفيف الشامل ، بينما تتفكك بسرعة تحت 10 ملي مولار من الجلوتاثيون (GSH) ، مما يبرز قدرتها على توصيل الدواء. ومن المثير للاهتمام ، أن CPT تم تعديله بوصلة ثاني كبريتيد وتم ربطه لاحقًا بسقالة بوليمر MeO-PEG2k-DHLA. حقق الارتباط المتقاطع الأساسي للمذيلات تحميلًا عاليًا للدواء من CPT (31.81٪ ، بالوزن٪) وأظهر أن إطلاق CPT عند الرقم الهيدروجيني 7.4 قد انخفض بشكل كبير عن طريق الربط المتبادل (أي أقل من 15٪ إطلاق في 24 ساعة) ، بينما تم إطلاق أكثر من 90٪ من CPT تحت حالة 10 ملي مولار من GSH. أظهر الامتصاص الخلوي في المختبر وفحوصات MTT أن مذيلات MeO-PEG2k-DHLA المقترنة بـ CPT تم استيعابها بشكل فعال في الخلايا السرطانية للحث على التأثيرات السامة للخلايا ضد خلايا HepG-2 و MCF-7. الأهم من ذلك ، أظهر تحليل الحرائك الدوائية في الجسم الحي أن ميزة المقياس النانوي للمذيلات تجعل CPT يقدم وقتًا أطول للاحتفاظ ، مما يؤدي إلى تراكم أعلى في مواقع الورم. مجتمعة ، فإن مذيلات MeO-PEG2k-DHLA متعددة الوظائف المرتبطة بثاني كبريتيد مع تحميل عالٍ للأدوية وثبات ممتاز هي مرشحة محتملة لتوصيل الأدوية التي تستهدف الأورام.

الفهم الكمي في الجسم الحي لتأثير الجسيمات الشحمية المخصبة على توصيل الدماغ للديفينهيدرامين
  • يانغ هو ،
  • بيتر ج. جيلارد ،
  • جاب ريب ،
  • إليزابيث سي. دي لانج و
  • مارجريتا هامارلوند أودينيز*

على الرغم من السمات الواعدة للجسيمات الشحمية كوسيلة لتوصيل الأدوية إلى الدماغ ، فلا يزال من غير المؤكد كيف تؤثر على امتصاص الدماغ في الجسم الحي. من أجل الحصول على فهم أساسي أفضل للتفاعل بين الجسيمات الشحمية والحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​، لا غنى عن اختبار ما إذا كانت الجسيمات الشحمية تؤثر على الأدوية ذات خصائص نقل BBB المختلفة (التدفق النشط أو التدفق) بشكل مختلف. كان الهدف من هذه الدراسة هو التقييم الكمي لكيفية تأثير الجسيمات الشحمية PEGylated (PEG) على توصيل الدماغ لـ diphenhydramine (DPH) ، وهو دواء ذو ​​تدفق نشط في BBB ، في الفئران. تمت مقارنة امتصاص الدماغ لـ DPH بعد 30 دقيقة من التسريب الوريدي لـ DPH أو PEG liposomal DPH أو DPH + PEG الجسيمي الفارغ عن طريق تحديد تركيزات DPH غير المنضمة في السائل الخلالي في الدماغ والبلازما مع التحاليل الدقيقة. تم أخذ عينات دم منتظمة لقياس تركيزات DPH الكلية في البلازما. تم تناول DPH المجاني بشكل نشط في الدماغ اعتمادًا على الوقت ، مع امتصاص أعلى في نقاط زمنية مبكرة متبوعًا بنسبة تعرض غير منضمة للدماغ إلى البلازما (Kp ، uu) تبلغ 3.0. أدى التغليف في الجسيمات الشحمية PEG إلى انخفاض كبير في امتصاص الدماغ لـ DPH ، مع انخفاض Kp ، uu إلى 1.5 (p & lt 0.05). عندما تمت إضافة الجسيمات الشحمية الفارغة PEG مع عقار مجاني ، كان امتصاص الدماغ DPH يميل إلى الانخفاض (Kp ، uu 2.3) ، ووجد أن DPH يرتبط بالجسيمات الشحمية. أظهرت هذه الدراسة أن الجسيمات الشحمية PEG قللت من توصيل DPH إلى الدماغ بطريقة معقدة ، مما يساهم في فهم التفاعلات المعقدة بين الأدوية والجسيمات الشحمية و BBB.

إنشاء والتحقق من التدفق المعاكس التنافسي كطريقة للكشف عن ركائز بولي ببتيد نقل الأنيون العضوي 2B1
  • أنيما م. شيفر ،
  • توماس بوك و
  • هنرييت إي ماير زو شوابيدسن*

يتم التعبير في كل مكان عن الأنيون العضوي الذي ينقل متعدد الببتيد (OATP) 2B1 ومعروف لتسهيل الدخول الخلوي. من المقبول على نطاق واسع أن بروتينات النقل تلعب دورًا محوريًا في الحرائك الدوائية. وبالتالي ، أصبح اختبار التفاعل مع ناقلات الأدوية جزءًا مهمًا في تقييم الكيانات الجزيئية الجديدة من أجل التنبؤ بالتفاعلات الدوائية والعقاقير ومنعها. في الآونة الأخيرة ، تم تطبيق التدفق المعاكس التنافسي (CCF) ، وهو طريقة غير مباشرة تسمح بتحديد الركائز ، بنجاح على ناقل الكاتيون العضوي 2. وكان الهدف من هذه الدراسة اختبار ما إذا كان يمكن استخدام CCF لتحديد ركائز OATP2B1. تم إنشاء بروتوكول لتجارب CCF باستخدام الإسترون 3 كبريتات (E1S) كمركب مدفوع في خلايا MDCKII-OATP2B1 التي تم التحقق من التعبير عنها. تم اختبار البروتوكول باستخدام مكتبة المواد ، والتي تم فحصها مسبقًا لتثبيط محاسبة النقل بوساطة OATP2B1 لكل من مواقع ربط E1S. في تجارب CCF ، أدت جميع ركائز OATP2B1 التي تم الإبلاغ عنها سابقًا إلى تقليل كمية E1S في التوازن بشكل كبير ، وتصنيفها على أنها ركائز. بالإضافة إلى ذلك ، حددنا ركائز جديدة لـ OATP2B1 وتحققنا منها ، وهي الأستيميزول والدومبيريدون. تم استكمال نتائج CCF بمقايسات السمية الخلوية أو فحوصات الجينات المراسل المستندة إلى الخلية للتحقق من صحة العثور على إيتوبوسيد وتينيبوسيد أو هايبرفورين وهما ركائز OATP2B1 ، على التوالي. تشير دراستنا إلى أنه يمكن استخدام طريقة CCF لتحديد ركائز OATP2B1 ، بغض النظر عما إذا كانت تتفاعل مع موقع الربط A أو A و B ، ولكنها محدودة بسبب مشكلات الذوبان أو كمية الناقل التي يتم التعبير عنها في النظام الخلوي المستخدم.

التصوير المستهدف لـ VCAM-1 mRNA في نموذج الفأر لتوسيع الأوعية الدموية المشيمية المستحث بالليزر باستخدام جزيئات الذهب النانوية المضادة للحساسية - DNA - الوظيفية
  • MD الإمام الدين* ,
  • تايلر سي كيلبورن
  • رونغ يانغ ،
  • غاري دبليو ماكولوم ،
  • ديفيد دبليو رايت ، و
  • جون س. بن*

تلخص عملية تكوين الأوعية الدموية المشيمية المستحثة بالليزر (الماوس LCNV) الشكل "الرطب" من التنكس البقعي المرتبط بالعمر البشري (AMD). جزيء التصاق الخلايا الوعائية -1 (VCAM-1) هو علامة بيولوجية التهابية معروفة ، ويزيد في أنسجة الأوعية الدموية المشيمية المميزة لهذا النموذج التجريبي. لقد صممنا وشيدنا جزيئات الذهب النانوية (AuNPs) وظيفية باستخدام DNA دبوس الشعر الذي يشتمل على تسلسل مضاد للحساسية مكمل لـ VCAM-1 mRNA (AS-VCAM-1 hAuNPs) واختبرناها على أنها مجسات تصوير بصري. يقترن الطرف 3 من دبوس الشعر بفلوروفور قريب من الأشعة تحت الحمراء يتم إخماده بواسطة سطح AuNP عبر نقل طاقة الرنين Förster (FRET). تهجين تسلسل مضاد المعنى لـ VCAM-1 mRNA يزيح الفلوروفور بعيدًا عن سطح AuNP ، مما يؤدي إلى نشاط الفلورسنت. أظهر الاختبار في المختبر أن hAuNPs تهجين إلى أليغنوكليوتيد خارجي تكميلي ضمن نطاق الأس الهيدروجيني 4.5-7.4 ، وأنها مستقرة عند انخفاض درجة الحموضة. تلقت الفئران LCNV حقن الوريد الذيل لـ AS-VCAM-1 hAuNPs. كشف التصوير الفائق الطيفي عن تسليم AS-VCAM-1 hAuNPs إلى الأنسجة المشيمية المستأصلة. تم الحصول على صور فلورية لآفات CNV ، على الأرجح استجابة لتهجين AS-hAuNPs إلى VCAM-1 mRNA الناجم عن LCNV. هذا هو العرض الأول للتسليم الجهازي لـ hAuNPs إلى أنسجة العين لتسهيل تصوير mRNA لأي هدف.

جهاز الهباء داخل القصبة الهوائية للتحقيق المختبري للتسليم الرئوي لمعلقات الجسيمات النانوية: في المختبر وفي الجسم الحي
  • Zhengwei Huang ،
  • ينغ هوانغ* ,
  • تشنغ ما ،
  • Xiangyu ما ،
  • Xuejuan Zhang ،
  • لينغ لين ،
  • Ziyu Zhao ،
  • شين بان* ، و
  • شوانبين وو

كان الهدف من هذه الدراسة هو إجراء التحقق في المختبر وفي الجسم الحي لجهاز الهباء الجوي (ETA) (HRH MAG-4 ، HM). تم اختيار تركيبات تعليق الجسيمات النانوية الصلبة الدهنية (SLNS) بأحجام جسيمات تبلغ حوالي 120 و 240 و 360 و 480 نانومتر كمعلقات نموذجية للجسيمات النانوية للتحقق من صحتها. تم فحص معدل انبعاث الهباء الجوي في المختبر وتأثير الهباء الجوي على الخواص الفيزيائية والكيميائية. تم الحصول على نسبة عالية من ER تصل إلى 90 ٪ ، ولم يلاحظ أي تغييرات كبيرة في الخواص الفيزيائية والكيميائية بعد الهباء الجوي. تم تحديد الترسب الرئوي لعقار بوديزونيد النموذجي في جرذان سبراغ داولي بحوالي 80٪ ، وهو ما كان مرضيًا للتوصيل الرئوي. بالإضافة إلى ذلك ، تم تغليف مسبار الفلورسنت بخاصية التبريد الناتج عن التجميع في تركيبات SLNS للتصوير الحيوي في الجسم الحي ، بعد استبعاد تأثير الهباء الجوي على طيف التألق الخاص به. تم التحقق من أن تركيبات SLNS قد ترسبت في منطقة الرئة. أظهرت النتائج جدوى وموثوقية جهاز HM لـ ETA في الفحص المخبري.

مشتقات الجليكان (حمض البوليسياليك) والأكسجين وحساسية الأس الهيدروجيني و F127 المذيلات المختلطة لتوصيل الأدوية الموجهة للأورام
  • مينجكي ليو ،
  • شيانغ لو ،
  • Qiujun Qiu ،
  • لو كانغ ،
  • تانغ لي ،
  • جونكيانغ دينغ ،
  • يان شيونغ ،
  • Zitong Zhao ،
  • جينلي زان ،
  • تشوكينج تشانغ ،
  • شينرونغ ليو ،
  • يانزي سونغ* ، و
  • ييهوي دينغ*

مع زيادة تطبيق منتجات PEGylated ، بدأت تظهر عيوب مثل "معضلة PEG". قد يلزم العثور على مواد واعدة أخرى في الوضع الحالي. قد يكون حمض البوليسياليك الداخلي (PSA) ، والذي يتم التعبير عنه بشكل كبير على سطح الثدييات والبكتيريا والخبيثة ، مادة واعدة في علم الأورام. في هذه الدراسة ، تم تصنيع مشتق كوليسترول PSA ثنائي الاستجابة مزدوج البرمائيات (PSA-CS-CH) لاستكشاف فرصة PSA في أنظمة توصيل الأدوية المستهدفة. تم تحضير المذيلات المختلطة PSA-CS-CH و F127 (PF-M) والمذيلات النقية F127 (F-M) لإجراء تجارب مقارنة مضادة للورم. أظهرت التجارب في المختبر أن تعديل PSA-CS-CH زاد بشكل كبير من السمية الخلوية وامتصاص الخلايا. كان PF-M يتمتع بسلوك تحرر ممتاز لاستجابة البيئة المكروية للورم على الوسائط الحمضية ذات مستويات GSH العالية. أظهر التصوير الفلوري في الجسم الحي والتجارب المضادة للأورام أن PF-M يتمتع بقدرة ممتازة على استهداف الورم وقدرة كبيرة على كبت الورم. باختصار ، قد يساهم المستضد البروستاتي النوعي القابل للتحلل في علاج السرطان.

التعبير والتوصيف الوظيفي لناقلات الأدوية في الخلايا البطانية الأوعية الدموية الدقيقة المشتقة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي يسببها الإنسان
  • توشيكي كوروساوا
  • يوما تيجا ،
  • كي هيغوتشي ،
  • توموكو ياماغوتشي
  • تاكاشي ناكاكورا
  • تاتسوكي موتشيزوكي
  • هيرويوكي كوزوهارا ،
  • كينجي كواباتا ، و
  • يوشيهارو ديجوتشي*

تم اقتراح الخلايا البطانية الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ المستمدة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي يسببها الإنسان (hiPS-BMECs) كنموذج جديد للحاجز الدموي الدماغي ، ولكن لم يتم توضيح وظيفة نقلها بشكل كامل. لذلك ، في هذه الدراسة ، قمنا بالتحقيق في التعبير الجيني ووظيفة الناقلات في hiPS-BMECs عن طريق النسخ العكسي الكمي- PCR ، ودراسات النقل عبر الخلايا في المختبر ، وتجارب الامتصاص. تم التعبير عن mRNAs التي تشفر ABC و SLC ، مثل BCRP و MCT1 و CAT1 و GLAST ، بشكل كبير في hiPS-BMECs. أظهرت دراسات النقل عبر الخلايا أن برازوسين ، [14 درجة مئوية] لاكتات ، [3H] أرجينين ، و [3H] l-glutamate (ركائز BCRP ، MCT1 ، CAT1 ، و GLAST ، على التوالي) تم نقلها بشكل غير متماثل عبر hiPS-BMEC أحادي الطبقة. تم تناول ركائز LAT1 و OCTN2 و CAT1 و GLAST و MCT1 ومضاد الكاتيون العضوي المقترن بالبروتون (H + / OC) بواسطة hiPS-BMECs بطريقة تعتمد على الوقت ودرجة الحرارة والتركيز ، وكانت الامتيازات بشكل ملحوظ انخفضت بواسطة مثبطات الناقل المقابل. تشير هذه النتائج إلى أن hiPS-BMECs تعبر عن العديد من ناقلات المغذيات والأدوية.

التصميم والتقييم قبل السريري ليجند PSMA ملزم للألبومين لتصوير PET المستند إلى النحاس
  • كريستوف أ.
  • مارتينا بينيسوفا ،
  • روجر هاسلر
  • روجر شبلي
  • نيكولاس ب. فان دير ميولين ، و
  • كريستينا مولر*

في الآونة الأخيرة ، طورنا جندًا إشعاعيًا مرتبطًا بالألبومين (177Lu-PSMA-ALB-56) ، والذي أظهر امتصاصًا أعلى للورم الخاص بـ PSMA في الفئران مقارنة بـ 177Lu-PSMA-617 الذي تم تطويره سابقًا في ظل نفس الظروف التجريبية. قد يكون مثل هذا الجند الإشعاعي مهمًا أيضًا للتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، مما قد يتيح تصورًا أفضل حتى للانبثاثات الصغيرة في النقاط الزمنية المتأخرة بعد الحقن. كان الهدف من هذه الدراسة هو تعديل PSMA – ALB-56 عن طريق استبدال مخلب DOTA بمخلب NODAGA للتنسيق المستقر لـ 64Cu (T1 / 2 = 12.7 h Eβ + av = 278 keV). تم تصنيف يجند PSMA − ALB-89 الناتج عن NODAGA ، ورابط PSMA – ALB-56 الذي تم إنشاؤه سابقًا باستخدام DOTA بـ 64Cu وتم تقييمه في المختبر وفي الجسم الحي. أظهر كل من الإشعاعات الإشعاعية خصائص ربط بروتين البلازما في امتصاص المختبر وامتصاص PSMA في خلايا PC-3 PIP. كشفت دراسات التوزيع الحيوي ، التي أجريت على الفئران الحاملة للورم ، عن تراكم عالٍ لـ64Cu-PSMA-ALB-89 في طعوم xenografts PC-3 PIP إيجابية PSMA (25.9 ± 3.41٪ IA / g عند 1 ساعة) ، والتي زادت بشكل أكبر عند النقاط الزمنية اللاحقة (65.1 ± 7.82٪ IA / g عند 4 ساعات pi و 97.1 ± 7.01٪ IA / g عند 24 ساعة pi). كما لوحظ امتصاص عالي لـ 64Cu-PSMA-ALB-89 في الكلى ، ومع ذلك ، تم إفراز 64Cu-PSMA-ALB-89 بكفاءة بمرور الوقت. أظهرت الفئران التي تم حقنها بـ 64Cu-PSMA-ALB-56 زيادة في تراكم النشاط الإشعاعي في الكبد (25.3 ± 4.20٪ IA / g) مقارنةً بامتصاص الكبد لـ64Cu-PSMA-ALB-89 (4.88 ± 0.21٪ IA / g ، في 4 ساعات بي). كان هذا على الأرجح بسبب عدم الاستقرار في الجسم الحي لمركب 64Cu-DOTA ، والذي كان أيضًا سبب انخفاض امتصاص الورم (49.7 ± 16.1٪ IA / g عند 4 ساعات pi و 28.3 ± 3.59٪ IA / g عند 24 ساعة pi) . أكدت دراسات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني / التصوير المقطعي المحوسب هذه النتائج ومكنت من تصور ممتاز للطعوم xenografts الورم إيجابية PSMA في الجسم الحي بعد حقن 64Cu-PSMA-ALB-89. تشير هذه البيانات إلى أن 64Cu – PSMA – ALB-89 أفضل من 64Cu – PSMA – ALB-56 فيما يتعلق بالاستقرار في الجسم الحي وملف توزيع الأنسجة. علاوة على ذلك ، تفوق 64Cu – PSMA – ALB-89 على بروابط PSMA التي تم تطويرها مسبقًا والتي تحمل علامة 64Cu. سيكون من الضروري إجراء مزيد من التحسين للأجهزة الإشعاعية PET طويلة الانتشار التي تستهدف PSMA قبل ترجمة هذا المفهوم إلى العيادات.

إستراتيجية العقاقير الأولية المتسلسلة لاستهداف وإزالة خلايا B ذاتية التنشيط الانتقائي لـ ACPA
  • Lianne P. W. M. Lelieveldt ،
  • هندى كريستيانتو
  • جير ج. م. بروين ،
  • هانز أولريش شيرير ،
  • رينيه إي إم توز ، و
  • كيمبرلي م*

يُعتقد أن الخلايا البائية ذاتية النشاط تلعب دورًا محوريًا في العديد من أمراض المناعة الذاتية. التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) هو مرض مناعي ذاتي يصيب ∼1 ٪ من السكان الغربيين ويتميز بوجود أجسام مضادة للبروتينات المضادة للسيترولين (ACPA) التي تنتجها الخلايا البائية ذاتية التفعيل. نحن عازمون على تطوير طريقة لاستهداف هذه الخلايا البائية النشطة والقضاء عليها بشكل انتقائي باستخدام استراتيجية استهداف عقاقير أولية للمستضد متسلسلة. نظرًا لأنه يُعتقد أن الخلايا B التي تعبر عن ACPA تلعب أدوارًا أساسية في التسبب في مرض RA ، فقد استخدمنا استجابة الخلية B هذه كنموذج أولي لتحليل جدوى إنشاء بنية تتكون من مستضد صامت بيولوجيًا ، أي مستضد محجوب متصل بـ العقاقير السامة للخلايا. يعتبر حجب المستضد ذا صلة حيث من المتوقع أن تقوم الأجسام المضادة الذاتية المنتشرة بمسح العقاقير الأولية للمستضد قبل أن تتمكن من الوصول إلى الخلية المستهدفة. يمكن أن يرتبط الدواء الأولي للمستضد فقط بمستقبل الخلية B الخاص بالمستضدات الذاتية (BCR) عند الإزالة الأنزيمية لمجموعة الحجب على مقربة من سطح الخلية B. يؤدي ارتباط BCR في النهاية إلى إحداث سمية خلوية خاصة بالمستضد بعد استيعاب المستضد. لقد قمنا بتصنيع مستضد ببتيد حلقي (CCP) مناسب لربط BCR وأظهرنا أن الارتباط بواسطة ACPA قد تم إضعافه عند إدخال مجموعة حظر carboxy-p-nitrobenzyl (CNBz) في السلسلة الجانبية لبقايا سيترولين. الإزالة الإنزيمية لشق CNBz عن طريق النيتروجينتاز المستعاد تمامًا التعرف على سيترولين من خلال كل من الخلايا B التي تعبر عن ACPA و ACPA وأظهر موت الخلايا المستهدف للخلايا B التي تتعرف على CCP فقط. تمثل هذه النتائج خطوة مهمة نحو استهداف الخلايا البائية الخاصة بالمستضد بشكل عام وبشكل أكثر تحديدًا في التهاب المفاصل الروماتويدي ، حيث يشكل الحظر والتفعيل الناجح لمولدات المضادات السيترولينية الأساس للاستخدام اللاحق لمثل هذا البناء كعقار أولي في سياق أمراض المناعة الذاتية.

توصيف مشتقات الفينوكسيميثيل بيريدين الجديدة 18 F-Labeled F كمجسات تصوير Amylin
  • هيرويوكي واتانابي ،
  • ماساشي يوشيمورا
  • كوهي سانو
  • يويتشي شيميزو
  • شو كايد ،
  • يوجي ناكاموتو
  • كاوري توغاشي
  • ماساهيرو أونو* ، و
  • هيديو ساجي

يشكل ترسب جزيرة أميلويد المكونة من الأميلين إحدى السمات المرضية لمرض السكري من النوع 2 (T2DM) ، وقد يكون له دور في تطوير وتطور T2DM. ومع ذلك ، لا تزال التفاصيل المتعلقة بالعلاقة بين ترسب جزيرة أميلويد وعلم أمراض T2DM غير واضحة ، نظرًا لعدم توفر متتبع تصوير مفيد يتيح تصور أميلويد البنكرياس. في هذه الدراسة ، قمنا بتجميع وتقييم ستة مشتقات جديدة من الفينوكسي ميثيل بيريدين (PMP) تحمل علامة 18F كمجسات تصوير أميلين. أظهرت جميع مشتقات PMP التي تحمل علامة 18F ليس فقط تقارب لجزيرة الأميلويد في أقسام البنكرياس T2DM بعد الوفاة ولكن أيضًا الحرائك الدوائية الممتازة في الفئران العادية. علاوة على ذلك ، أظهرت دراسات التصوير الشعاعي الذاتي خارج الجسم الحي أن [18 فهرنهايت] أظهر FPMP-5 وضع علامات مكثفة على أميلويد جزيرة في بنكرياس الفأر السكري في الجسم الحي. اقترحت الدراسات قبل السريرية أن [18F] FPMP-5 قد يكون لها إمكانات كمسبار تصوير يستهدف تكتلات الأميلين في البنكرياس T2DM.

مسارات الالتقام للخلايا البطانية المشتقة من Exosomes
  • آنا بانيز ،
  • تاو هوانغ
  • روبرت ك. ناكاموتو ،
  • ويبين شي و
  • جيانغ هي*

تمتلك الحويصلات خارج الخلية ذات الحجم النانوي (EVs) الآلية الطبيعية اللازمة للدخول بشكل انتقائي ونقل الرسائل الجزيئية المعقدة بكفاءة إلى الخلايا المستهدفة. يعتمد المصير داخل الخلايا للبضائع الحويصلية على مسار الاستيعاب. لذلك ، فإن فهم آلية التعلق والاستيعاب اللاحق لهذه الحويصلات (قبل إجراء أي تعديل وبعده) أمر حتمي. هنا تم تقييم مدى الاتصال وحركية الامتصاص ومسارات EVs البطانية في الخلايا البطانية في وجود مثبطات دوائية محددة عن طريق قياس التدفق الخلوي. أظهرت النتائج أن امتصاص المركبات الكهروضوئية البطانية في الخلايا البطانية كان إلى حد كبير عملية تعتمد على الطاقة باستخدام مسار يعتمد في الغالب على مستقبلات يعتمد على الكلاذرين.

حركية النواة الليفية للببتيد الصيدلاني: دور استقرار التشكل وعوامل الصياغة وتأثير درجة الحرارة

يمكن أن يشكل تراكم الببتيد ، مثل تكوين الألياف ، تحديًا كبيرًا لاستقرار عقاقير الببتيد بالحقن. لضمان تركيبة الببتيد القوية ، من الضروري فهم دقيق لحركية التجميع وتطوير ظروف اختبار معجلة مناسبة. بحث هذا البحث في العوامل التي تؤثر على حركية الرجفان لببتيد صيدلاني حلزوني 29 مللي (ببتيد أ) ومحاولة ربط نتائج الدراسات الحركية المتسارعة مع حركية الوقت الفعلي. تم تقييم المرونة التوافقية للببتيد وتأثيره المحتمل على حركية التجميع بدقة. تم تقييم ثلاث طرق متعامدة لتقييم حركية التجميع ، ومضان ثيوفلافين تي ، والعكارة ، وتركيز الببتيد القابل للذوبان. أظهرت نتائج الطرق أن الببتيد أ أظهر حركية بلمرة نواة. يعتمد وقت التأخر في عملية الرجفان بشكل كبير على الأس الهيدروجيني والقوة الأيونية ودرجة الحرارة والإثارة وواجهة الركيزة. تتبع حركية نواة الليف المعتمدة على درجة الحرارة سلوك أرينيوس ، على الرغم من الطية الحلزونية في بنية الببتيد. تشير هذه النتيجة إلى فرصة محتملة للاستفادة من ظروف الاختبار المتسارعة لإبراز الأداء طويل المدى في درجات حرارة التخزين. توفر الدراسة الحالية كلاً من الفهم الأساسي والنهج العملية للتخفيف من مخاطر التجميع للببتيدات الصيدلانية مع ميل قوي لتشكيل الألياف.

تفاعل ناقلات التدفق مع الجلوكورونيد وتأثيره على الاجليكون تحت الخلوي والتخلص من الجلوكورونيد: دراسة حالة مع كايمبفيرول
  • يوهوان لي ،
  • لينلين لو ،
  • يبينغ وانغ ،
  • وي تشو ،
  • وينكين ليو ،
  • يوشان شيه ،
  • هونغمينغ تشنغ ،
  • ينغ وانغ ،
  • Xiaoxiao Qi ،
  • مينج هو* ,
  • ليجون تشو* ، و
  • Zhongqiu ليو*

يعتبر Glucuronidation عملية رئيسية لاستقلاب الدواء والتخلص منه والتي تتحكم بشكل عام في فعالية الدواء وسميته. أثبتت المنشورات أن ناقلات التدفق تتحكم في استقلاب الجلوكورونيد داخل الخلايا. ومع ذلك ، لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت ناقلات التدفق تتفاعل مع UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) في العضيات دون الخلوية وكيف. في هذه الدراسة ، تم استخدام kaempferol ، وهو نموذج الفلافونويد الفلوري ، للتحقيق في تفاعل الجلوكورونيد مع النقل على المستوى تحت الخلوي. تم استخدام UGTs و microsomes المؤتلف البشري لتوصيف حركيات الجلوكورونيد في المختبر من kaempferol. تم تحديد تثبيط UGTs وناقلات التدفق على التخلص الخلوي من kaempferol بصريًا وكميًا في خلايا Caco-2 / TC7. تم تقييم الضربة القاضية للناقلات على التراكم تحت الخلوي للكايمبفيرول في الكبد والأمعاء بصريًا. تم تقييم ROS و Nrf2 لتقييم الأنشطة الدوائية لل kaempferol. أظهرت النتائج أن UGT1A9 هو الإنزيم الأساسي المسؤول عن kaempferol glucuronidation. أظهرت البيانات المرئية والكمية أن كارفاكرول مثبط UGT1A9 تسبب في ارتفاع كبير في aglycone تحت الخلوي وانخفاض في جلوكورونيدات الكايمبفيرول تحت الخلوية. أظهر التثبيط والضرب القاضى للناقلات ، مثل P-glycoprotein (P-gp) ، وبروتين مقاومة سرطان الثدي (BCRP) ، والبروتينات المرتبطة بمقاومة الأدوية المتعددة (MRPs) ، زيادة ملحوظة في الكايمبفيرول تحت الخلية وانخفاض في جلوكورونيداته تحت الخلوية. في المقابل ، أدى تثبيط UGT1A9 والناقلات إلى زيادة kaempferol ، وبالتالي ، زيادة كفاءة نضح ROS والانتقال النووي لـ Nrf2. في الختام ، فإن التفاعل بين ناقلات التدفق (P-gp و BCRP و MRPs) و UGTs يتحكم في التعرض تحت الخلوي والنشاط الدوائي المقابل لـ kaempferol.

ضبط الاستقرار الحركي للمرحلة غير المتبلورة للمضاد الحيوي الكلورامفينيكول
  • صوفيا فالنتي
  • ميشيلا رومانيني ،
  • لورديس فرانكو ،
  • جوردي بويجالي
  • جوزيب لويس تماريت و
  • روبرتو ماكوفيز*

نحن نستخدم مطيافية عازلة واسعة النطاق لدراسة ديناميات الاسترخاء وحركية التبلور لمضاد حيوي واسع الطيف ، الكلورامفينيكول ، في شكله السائل فائق التبريد. تمت ملاحظة عمليتين ديناميكيتين: استرخاء α الهيكلي ، والذي يصبح مجمداً حركياً عند Tg = 302 ± 1 K ، والاسترخاء الثانوي داخل الجزيء. في ظل ظروف متساوية الحرارة ، يُظهر الدواء فائق البرودة التحويل البيني بين أيزومرات مختلفة ، متبوعًا بإعادة التبلور. تتبع إعادة التبلور قانون Avrami مع الأس Avrami n = 1.3 ± 0.1 ، بما يتوافق مع نمو أحادي البعد للصفائح الدموية البلورية ، كما لوحظ بواسطة المجهر الإلكتروني. وجد أن التعرض للجو الرطب والتسخين اللاحق لدرجة حرارة عالية يؤدي إلى تدهور المركب. تُظهر العينة المتدهورة جزئيًا ميلًا أقل بكثير للتبلور ، على الأرجح لأن وجود منتجات التحلل يؤدي إلى الإحباط المكاني. تُظهر هذه العينة موصلية محسّنة واسترخاء إضافي ، وسيط لتلك التي لوحظت في العينة النقية ، والتي من المحتمل أن تتوافق مع الديناميات غير التعاونية لمنتج التدهور الرئيسي. وجدنا أن تشتت المضاد الحيوي في حمض polylactic ينتج عنه عينة غير متبلورة ، والتي لا تتبلور في درجة حرارة الغرفة لفترات طويلة نسبيًا.

طريقة التصوير الحراري الجديدة للفحص السريع للأدوية - اختلاط البوليمر لتطوير الصيغة القائمة على التشتت الصلب
  • مقداد الحجاج
  • بيتر بيلتون ،
  • لازلو فابيان ،
  • نيكولاس ويلنر ،
  • مايك ريدينغ و
  • شنغ تشى*

هدفت هذه الدراسة إلى تطوير طريقة فحص سريعة وبسيطة وغير مكلفة لاختيار أفضل البوليمرات المرشحة التي تمتلك قابلية اختلاط عالية للمكونات الصيدلانية النشطة (API) خلال المراحل الأولى من تطوير صياغة المنتجات الصيدلانية القائمة على التشتت الصلب. تم استخدام طريقة جديدة تعتمد على التصوير الحراري ، وهي التحليل الحراري عن طريق التوصيف الهيكلي (TASC) ، كأداة قياس حراري جنبًا إلى جنب مع برنامج تحليل البيانات لاكتشاف انخفاض نقطة الانصهار والذوبان بعد الانصهار لجزيئات فيلوديبين التي تم فحصها على أغشية رقيقة مغلفة بالدوران من عشرة بوليمرات يشيع استخدامها في مجال المستحضرات الصيدلانية. على الركائز البوليمرية ، أظهر الدواء درجات مختلفة من انخفاض درجة الانصهار ، مما يعكس المستويات المختلفة من اختلاط البوليمر مع الدواء. يعد استخدام TASC للكشف عن انخفاض درجة الانصهار أسرع بشكل ملحوظ (20-40 مرة) من طريقة DSC التقليدية دون فقدان حساسية الاكتشاف. كمية المواد المطلوبة للفحص أقل من 1/1000 من المادة المستخدمة في اختبارات DSC التقليدية ، مما يقلل بشكل كبير من هدر المواد. أكدت اختبارات TASC متساوي الحرارة والتصوير بالأشعة تحت الحمراء حدوث الانحلال الحراري للعقار في البوليمر لأزواج أكثر قابلية للامتزاج. تتحقق اختبارات الثبات في الوقت الفعلي من دقة نتائج فحص اختلاط البوليمر والأدوية. توضح هذه النتائج TASC كأداة فحص واعدة لاختيار السواغات البوليمرية بسرعة لتطوير المستحضرات الصيدلانية.

التحقيق في تفاعل دابرافينيب مع ألبومين المصل البشري باستخدام تجربة مجمعة ومحاكاة الديناميات الجزيئية: استكشاف آلية الربط والنشاط الشبيه بالإستريز والنشاط المضاد للأكسدة
  • زيلي سو ،
  • Xinnuo Xiong ،
  • كياومي صن ،
  • لودان تشاو
  • بيكسياو تانغ ،
  • تشيوان هو ،
  • يونغكوي تشانغ* ,
  • دي وو و
  • هوي لي*

دابرافينيب Dabrafenib هو دواء جديد مستهدف مضاد للأورام الجلدية. استكشف العمل الحالي آلية الربط لألبومين مصل الدابرافينيب البشري (HSA) والتأثير على النشاط الشبيه بالإستريز والنشاط المضاد للأكسدة لـ HSA باستخدام 19F NMR وطرق التحليل الطيفي ومحاكاة الديناميات الجزيئية. كشفت نتائج 19F NMR والفلورة والتحليل الطيفي الفلوري الذي تم حله بمرور الوقت أن dabrafenib يرتبط تلقائيًا بالمجال الفرعي IIIA لـ HSA عن طريق العمل الكارهة للماء ويشكل معقدًا ثابتًا. يؤثر الارتباط على النشاط الشبيه بالإستريز لـ HSA ولكن ليس نشاطه المضاد للأكسدة. وفقًا لنتائج محاكاة الديناميكيات الجزيئية ، يتفاعل dabrafenib مع Arg410 و Tyr411 ، وهما البقايا الرئيسية المرتبطة بالنشاط الشبيه بالإستريز لـ HSA. وفي الوقت نفسه ، لا يتفاعل dabrafenib مع Cys34 ، البقايا الرئيسية المرتبطة بنشاط مضادات الأكسدة لـ HSA. تظهر نتائج التحليل الطيفي ثنائي اللون الدائري ومحاكاة الديناميات الجزيئية أن تشكيل HSA لا يتأثر بربط dabrafenib. يمكن أن توفر هذه الدراسة معلومات مفيدة لفهم خصائص الحرائك الدوائية للدابرافينيب.

تمنع الببتيدات المقيدة المشتقة من HBx إفراز مستضدات فيروس التهاب الكبد B
  • شياودان كاي
  • ويهاو تشنغ ،
  • شياودونغ شي
  • لونجيان تشن ،
  • تشيهونج ليو و
  • زيغانغ لي

عدوى فيروس التهاب الكبد B هي السبب الرئيسي لتليف الكبد وسرطان الكبد. تفاعلات البروتين والبروتين (PPIs) بين HBV x البروتين (HBx) والأهداف المضيفة ، بما في ذلك Bcl-2 ، مهمة لموت الخلايا وتكاثر الفيروس. لم يتم الإبلاغ عن أي مُعدِلات تستهدف مؤشرات أسعار المنتجين هذه حتى الآن. هنا ، قمنا بتطوير الببتيدات المقيدة المشتقة من HBx والتي تم إنشاؤها بواسطة طريقة سهلة للفك الكلي من خلال الانضمام إلى سلسلتين جانبيتين من الميثيونين من الببتيدات غير المحمية مع روابط ألكلة انتقائية كيميائيًا. كانت الببتيدات المقيدة الناتجة مع تحسين نفاذية الخلية وتقارب الارتباط عبارة عن مُعدِّلات فعالة لمكافحة HBV عن طريق منع إفراز المستضدات الفيروسية. أظهرت هذه الدراسة بوضوح HBx كهدف محتمل مهم لمؤشر أسعار المنتجين والتطبيق المحتمل لاستراتيجية التدوير الكلي الببتيد الفعال لاستهداف مؤشرات PPI الرئيسية.

كبسولات نانوية بروتامين لتطوير لقاحات نانوية مساعدة قابلة للحرارة
  • خوسيه فيسينتي غونزاليس أرامونديز ،
  • مرسيدس بيليتيرو ،
  • أفريقيا غونزاليس فرنانديز ،
  • ماريا خوسيه ألونسو* ، و
  • نويمي ستيفانيا كسابا*

كان أحد التحديات الرئيسية في تطوير اللقاح هو تحسين ثباته في درجة حرارة الغرفة والقضاء على القيود المرتبطة بتخزين سلسلة التبريد. في هذا البحث ، نصف تطوير وتحسين ناقلات النانو المقاومة للحرارة التي تتكون من نواة زيتية ذات نشاط تحفيز مناعي ، تحتوي على سكوالين أو توكوفيرول محاطًا بقشرة بروتامين. أظهرت النتائج أن هذه الكبسولات النانوية يمكن أن تربط بكفاءة مستضد سطح التهاب الكبد B المؤتلف (rHBsAg) دون المساس بمولد الضد الخاص به. علاوة على ذلك ، كانت الكبسولات النانوية البروتامين المجففة بالتجميد قادرة على الحفاظ على سلامة ونشاط المستضد المرتبط عند التخزين لمدة 12 شهرًا على الأقل في درجة حرارة الغرفة. أثبتت الدراسات في المختبر الاستيعاب العالي للكبسولات النانوية بواسطة الخلايا ذات الكفاءة المناعية ، متبوعًا بإفراز السيتوكين وتنشيط المكمل. أظهرت الدراسات في الجسم الحي قدرة الكبسولات النانوية المحملة بـ rHBsAg على الحصول على مستويات وقائية عند الإعطاء العضلي أو داخل الأنف للفئران. بشكل عام ، تشير بياناتنا إلى أن الكبسولات النانوية للبروتامين هي عبارة عن منصة مبتكرة للقاحات النانوية قابلة للحرارة لتحسين توصيل المستضد.

إنتاج وتحويل سلسلة β-Globin البشرية المؤتلفة إلى خلايا Proerythroid K-562 لاستبدال مفقودة β-Globin الذاتية
  • Lefkothea C. Papadopoulou ،
  • Alexandra Ingendoh-Tsakmakidis ،
  • كريستينا ن.مبوتوريلي ،
  • Lamprini D. Tzikalou ،
  • إفثيميا دي سبيريدو ،
  • جورج آي جافريليديس ،
  • جورجيوس سي كايافاس ،
  • Agoritsa T. Ntaska ،
  • إفثيميا فلاشاكي ،
  • جورج بانايوتو ،
  • مارتينا ساميوتاكي و
  • أستيريوس س. Tsiftsoglou

تم تطبيق العلاج ببدائل البروتين (PRT) لعلاج الاضطرابات الوراثية / الاستقلابية الشديدة التي تتميز بنقص البروتين. في الاضطرابات التي يكون فيها البروتين داخل الخلايا مفقودًا ، لا يكون PRT ممكنًا بسهولة بسبب عدم قدرة البروتينات على عبور غشاء الخلية.بدلاً من ذلك ، تم تطبيق العلاج الجيني ، على الرغم من نجاحه المحدود. β-Thalassemias هي اعتلال هيموجلوبين خلقي شديد يتميز بنقص أو انخفاض إنتاج سلسلة β-globin البالغة. يؤدي عدم التوازن الناتج في سلاسل α- / β-globin من الهيموجلوبين البالغ (α2β2) إلى ترسيب سلاسل α-globin غير المزدوجة ، وفي النهاية إلى تكون الكريات الحمر معيبة. نظرًا لأن تقنية مجال نقل البروتين (PTD) قد ظهرت كنهج علاجي واعد ، فقد أنتجنا سلسلة β-globin المؤتلفة للإنسان في اندماج مع ببتيد TAT ونجحت في تحويلها إلى خلايا proerythroid K-562 البشرية ، التي تعاني من نقص في سلسلة β-globin الناضجة . والجدير بالذكر أن سلسلة β-globin المؤتلفة البشرية المنتجة بدون ببتيد TAT ، والتي تستخدم كعنصر تحكم سلبي داخلي ، فشلت في التحول إلى خلايا K-562 في ظل ظروف مماثلة. في دراسات السيليكو المكملة بـ SDS-globin ، أشار النشاف الغربي والتراكم المناعي المشترك وتحليل LC-MS / MS إلى أن الاندماج المؤتلف TAT-β-globin يتفاعل مع الجلوبين الأصلي الداخلي المنشأ لتشكيل رباعي الهيموجلوبين الشبيه بالهيموجلوبين α2β2 إلى حد محدود. تقدم النتائج التي توصلنا إليها دليلًا على أن TAT-β-globin المؤتلف قابل للانتقال إلى خلايا proerythroid K-562 ويمكن اعتباره نهجًا علاجيًا بروتينيًا بديلًا لمرض الثلاسيميا بيتا.

تعزيز الامتصاص الفموي لمثبطات كيناز باستخدام الأملاح المحبة للدهون والتركيبات القائمة على الدهون
  • هيويل دي وليامز* ,
  • لي فورد ،
  • سيفي هان ،
  • كريستيان ج.
  • شيا ليم ،
  • ديفيد إم شاكلفورد ،
  • ديفيد تي فوداك ،
  • حسن بنعمور
  • كولين دبليو بوتون ،
  • بيتر جيه سكاميلز* ، و
  • كريستوفر جيه إتش بورتر*

التوافر البيولوجي المطلق للعديد من مثبطات كيناز الجزيئات الصغيرة (smKIs) منخفض. أسباب انخفاض التوافر البيولوجي متعددة الأوجه وتشمل قيودًا بسبب التمثيل الغذائي للمرور الأول وسوء الامتصاص. بالنسبة لـ smKIs حيث يحد الامتصاص من التوافر الحيوي عن طريق الفم ، فإن انخفاض الذوبان المائي ودرجة عالية من قابلية الدهون ، غالبًا ما يكون مقترنًا بمتطلبات الجرعات العالية ، قد تورط في الامتصاص المنخفض والمتغير ، والتأثيرات الغذائية ، والتفاعلات بين الأدوية والعقاقير المرتبطة بالامتصاص. قيمت الدراسة الحالية ما إذا كان تحضير smKIs كأملاح محبة للدهون / سوائل أيونية بالاشتراك مع التناول المتزامن مع التركيبات القائمة على الدهون قادرًا على تعزيز الامتصاص لأمثلة من هذه الفئة المركبة. تم تحضير أشكال الملح المحبة للدهون (docusate) من erlotinib و gefitinib و ceritinib و cabozantinib (على سبيل المثال smKIs التي تظهر قابلية منخفضة للذوبان في الماء ونسبة عالية من الدهون) تم تحضيرها وعزلها كمواد صلبة مسحوقية عملية. في كل حالة ، أظهر الملح المحبة للدهون قابلية ذوبان عالية ومعززة بشكل كبير في السواغات الدهنية (& gt 100 مجم / جم) عند مقارنتها بالقاعدة الحرة أو شكل الملح التجاري. العزلة لأن الملح المحبة للدهون سهلت تحميل smKI في تركيبات نموذجية قائمة على الدهون بتركيز عالٍ ، وزيادة الذوبان في المختبر في درجة الحموضة المعوية والأمعاء وفي بعض الحالات زيادة الامتصاص عن طريق الفم (∼ ضعفًا لتركيبات الكابوزانتينيب في الفئران). يمكن أن يؤدي تطبيق نهج الملح المحبة للدهون إلى تسهيل استخدام التركيبات القائمة على الدهون لأمثلة على فئة مركب smKI حيث تقلل الذوبان المنخفض من الامتصاص وهو عامل خطر لزيادة التباين بسبب تأثيرات الغذاء.

تقييم قابلية التطوير لمتغيرات الأجسام المضادة أحادية النسيلة المهندسة ذات سلوك الارتباط الذاتي المعقد باستخدام أدوات التحليل التكميلية وفي أدوات السيليكو
  • لو شان ،
  • نيل مودي
  • بيترو سورماني ،
  • كيم ل. روزنتال ،
  • ميليسا م. دامشرودر ، و
  • رضا اسفندياري*

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs) هي هياكل جزيئية معقدة. غالبًا ما تكون عرضة لتحديات التطوير خاصة عند التركيزات العالية بسبب خصائص المحلول غير المرغوب فيها مثل الارتباط الذاتي القابل للانعكاس واللزوجة العالية وفصل الطور السائل عن السائل. بالإضافة إلى تحسين الصياغة ، يمكن أن يوفر تطبيق هندسة البروتين استراتيجية تخفيف بديلة. يمكن أن توفر هندسة البروتين أثناء مرحلة الاكتشاف فوائد كبيرة لتحسين الخصائص الجزيئية ، مما يؤدي إلى تحسين ملفات تعريف قابلية التطوير. هنا ، نقدم دراسة حالة باستخدام أساليب التحليل والتنبؤ التكميلية في السيليكو. لقد حددنا بشكل منهجي المخلفات الإشكالية وأعدنا هندستها المسؤولة عن الارتباط الذاتي لنموذج mAb ، مدفوعًا بمزيج معقد من التفاعلات الكارهة للماء والكهرباء الساكنة. تشمل النتائج الجديرة بالملاحظة مساهمة أكثر هيمنة للتفاعلات الكارهة للماء في الارتباط الذاتي والجدوى المحتملة للطفرات في مناطق CDR للتخفيف من الارتباط الذاتي. مكنتنا لوحة الطفرات المهندسة من تقييم الارتباطات المحتملة بين فحوصات فحص قابلية التطوير الشائعة الاستخدام ، بما في ذلك التحليل الطيفي النانوي للتفاعل الذاتي لالتقاط التقارب (AC-SINS) ، وتشتت الضوء الديناميكي (DLS) ، والذوبان الظاهر بواسطة PEG-هطول الأمطار. بالإضافة إلى ذلك ، قمنا بتقييم الارتباطات بين القياسات التجريبية والتنبؤات الحسابية. تم العثور على CamSol ، وهي أداة حسابية في السيليكو تمثل التفاعلات الجزيئية المعقدة والنقاط الساخنة المجاورة ، كأداة فحص فعالة. أدى عملنا إلى إعادة هندسة متغيرات mAb ، والتي تناسب بشكل أفضل تطوير تركيبة سائلة عالية التركيز. عرضت mAbs مُحسّنة في المختبر ومحاكاة في قابلية الذوبان في الجسم الحي وتقليل ميل الارتباط الذاتي ، مع الحفاظ على تقارب الربط والاستقرار الحراري.

تحولات الأحماض الصفراوية بوساطة ميكروبيوتا الأمعاء تغير الاستجابة الخلوية لركائز الناقل المقاومة للأدوية المتعددة في المختبر: التركيز على P-glycoprotein
  • إيلين إف إنرايت ،
  • كاليماثي جوفينداراجان ،
  • ريبيكا درير ،
  • جون ماكشري
  • سوزان أ.جويس* ، و
  • كورماك جي إم جاهان*

تم توجيه أبحاث الحرائك الدوائية في الواجهة البينية للميكروب المضيف في المقام الأول نحو التأثيرات على استقلاب الدواء ، مع عدد أقل من التحقيقات التي تنظر في عملية الامتصاص. لقد أظهرنا سابقًا أن التعبير النسخي للجينات التي تشفر الناقلات المعوية المشاركة في نقل الدهون يتم تغييرها في الفئران الخالية من الجراثيم والتقليدية التي تمتلك توقيعات مميزة لحمض الصفراء. تم افتراض أن استقلاب حمض الصفراء الجرثومي ، وهو تفكيك ونزع الهيدروكسيل لنواة الستيرويد الحمضية الصفراوية بواسطة بكتيريا الأمعاء ، قد يؤثر على تعبير و / أو نشاط ناقل الدواء ويحتمل أن يغير التخلص من الدواء. باستخدام لوحة من ثلاثة خطوط من الخلايا المعوية البشرية (Caco-2 و T84 و HT-29) التي تختلف في مستوى تعبير الناقل الأساسي ، واتضح أن اقتران حمض الصفراء وحالة الهيدروكسيل يؤثر على نسخ الجينات التي تشفر العديد من التدفقات الرئيسية. والبروتينات الناقلة للتدفق. لقد حققنا أيضًا في ما إذا كانت هذه التأثيرات على الناقل الرنا المرسال ستترجم إلى تغيير في التصرف في المخدرات ونشاطها. أظهرت النتائج أن حالة الاقتران والهيدروكسيل لنواة الستيرويد الحمضية الصفراوية يمكن أن تؤثر على الاستجابة الخلوية للركائز المقاومة للأدوية المتعددة (MDR) ، وهو اكتشاف لا يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالاتجاهية لتعبير الجين أو البروتين. على وجه الخصوص ، لاحظنا أن السمية الخلوية للسيكلوسبورين A قد زادت بشكل كبير في وجود الأحماض الصفراوية غير المقترنة deoxycholic acid (DCA) وحمض chenodeoxycholic (CDCA) في خطوط الخلايا الإيجابية P-gp ، مقارنةً بالتوراين / الجلايسين المقترن. النظراء ، مما يشير إلى تورط P-gp في الاستجابة الجزيئية. بشكل عام ، يحدد هذا العمل آلية جديدة يمكن من خلالها أن تؤثر المستقلبات الميكروبية في الأمعاء على تراكم الأدوية ويقترح دورًا محتملاً لأنزيم حمض الصفراء الجرثومي الذي يعمل على تفكيك إنزيم هيدرولاز الملح الصفراوي (BSH) في تحسين مقاومة الأدوية المتعددة من خلال توليد أنواع حمض الصفراء مع القدرة على الوصول ومنع P-gp ATPase. يقترح الخاصية الفيزيائية الكيميائية لعدم التأين لدعم القدرة التفضيلية للأحماض الصفراوية غير المقترنة لتخفيف تدفق ركائز P-gp وتوعية الخلايا السرطانية للعلاجات السامة للخلايا في المختبر. يوفر هذا العمل دافعًا جديدًا للتحقيق فيما إذا كان اضطراب ميكروبيوتا الأمعاء ، وبالتالي مكون حمض الصفراء في الأيض المعوي ، يمكن أن يغير حركية الدواء في الجسم الحي. قد تساهم هذه النتائج أيضًا في تطوير مُعدِّلات P-gp أقل سمية ، والتي يمكن أن تتغلب على MDR.

تحميل خلايا الدم الحمراء النانوية المعدلة السطح للعلاج الكيميائي المستهدف لسرطان الكبد
  • يو مين وانغ ،
  • زياومي تشين ،
  • داهوا هو ،
  • يي تشو* ، و
  • لينغاو تشين*

لا يمكن وضع الأدوية المضادة للسرطان في الورم بكفاءة عند إعطائها عن طريق الوريد بسبب ضعف خصوصية الأنسجة ، وغالبًا ما تسبب مشاكل النشاط العلاجي المنخفض والآثار الضارة الشديدة. للتغلب على هذه التحديات ، اجتذب نظام الطب النانوي الاستهداف القائم على خلايا الجسم البشري أو مشتقات الخلايا مزيدًا من الاهتمام من العلماء في العقود الأخيرة. في هذا العمل ، استخدمنا دوكسوروبيسين (DOX) كدواء نموذجي وخلايا الدم الحمراء النانوية المعدلة بحمض الفوليك (FA) والبولي إيثيلين جلايكول (PEG) كناقل لتطوير ورم جديد يستهدف نظام توصيل الدواء (FA / PEG – DOX – Nano) -RBCs) لتعزيز الفعالية المضادة للأورام وتقليل السمية المرتبطة بالأدوية. أظهرت النتائج أن نظام توصيل الدواء هذا أظهر ميزات ملهمة بما في ذلك حجم الجسيمات النانوية مع توزيع موحد ، واستقرار كيميائي فيزيائي جيد ، وسلوك مستمر لإطلاق الدواء. بالمقارنة مع حقن DOX ، يمكن لـ FA / PEG-DOX-Nano-RBCs إطالة وقت دوران الدواء في الجسم الحي وتحسين تركيز الدواء المتراكم في أنسجة الورم. علاوة على ذلك ، فإن FA / PEG-DOX-Nano-RBCs مارست فعالية أقوى ضد الأورام في الجسم الحي ضد سرطان الكبد وأظهرت أمانًا فائقًا. في الختام ، كانت كريات الدم الحمراء النانوية المعدلة على السطح وسيلة واعدة لتوصيل الأدوية لتحقيق فعالية علاجية محسنة وتقليل الآثار السلبية الجهازية للأدوية المضادة للسرطان.

تأثير تفاعلات الفاعل بالسطح والصفراء على قابلية ذوبان الأدوية الكارهة للماء في وسط الانحلال ذي الصلة الحيوية
  • زهاري فيناروف* ,
  • فلاديمير كاتيف ،
  • نيكولا بوردزيف ،
  • سلافكا تشولاكوفا و
  • نيكولاي دينكوف

تُستخدم طرق وسائط الذوبان الحيوية (BDM) بشكل شائع للتحقيق في الامتصاص الفموي للأدوية ضعيفة الذوبان في الماء. على الرغم من التقدم الكبير في هذا المجال ، لم يتم وصف تأثير السواغات الصيدلانية الشائعة الاستخدام ، مثل المواد الخافضة للتوتر السطحي ، على قابلية ذوبان الأدوية في BDM بالتفصيل. الهدف من هذه الدراسة هو توضيح تأثير تفاعلات الفاعل بالسطح والصفراء على قابلية ذوبان الدواء باستخدام مجموعة من 12 مادة خافضة للتوتر السطحي ، و 3 عقاقير كارهة للماء (فينوفايبرات ، دانازول ، وبروجستيرون) ونوعين من BDM (مستخلص العصارة الصفراوية الخنازير والصوديوم taurodeoxycholate ). لوحظ ترسيب الدواء وانخفاض غير خطي حاد في قابلية الذوبان لجميع الأدوية المدروسة عند إدخال مذيلات الفاعل بالسطح الأيونية المحملة بالعقاقير في محاليل كل من BDM ، بينما تظل الأدوية مذابة في مخاليط من المواد غير الأيونية الخافضة للتوتر السطحي + BDM. يُظهر التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي أحادي البعد والأمر بالانتشار أن ملح الصفراء المختلطة + مذيلات الفاعل بالسطح مع قدرة منخفضة على إذابة الدواء تتشكل من أجل المواد الخافضة للتوتر السطحي الأيونية. من ناحية أخرى ، تتعايش المذيلات المنفصلة الغنية بالمادة الخافضة للتوتر السطحي والغنية بالملح الصفراوية في خليط الفاعل بالسطح غير الأيوني + خليط الملح الصفراوي ، مما يفسر قابلية ذوبان الدواء الأفضل في هذه الأنظمة. تُظهر المواد الخافضة للتوتر السطحي الكحولية غير الأيونية سلوكًا وسيطًا. يبرز الاعتماد الكبير لقابلية الدواء للذوبان على تفاعلات الفاعل بالسطح والصفراء (حيث لا تلعب جزيئات الدواء دورًا رئيسيًا في حد ذاتها) كيف يمكن للتفاعل المعقد بين السواغات والأملاح الصفراوية أن يغير بشكل كبير أحد العوامل الرئيسية التي تحكم الامتصاص الفموي من الأدوية ضعيفة الذوبان في الماء ، أي. ذوبان الدواء في السوائل المعوية.

تؤثر إجراءات زخرفة ترابط الجسيمات النانوية في تفاعلات الجسم الحي مع الخلايا المناعية

تمت دراسة الجسيمات النانوية المزينة بـ Ligand على نطاق واسع وتطبيقها في توصيل الأدوية في الجسم الحي والتصوير الجزيئي. بشكل عام ، يتم استخدام اثنين من إجراءات زخرفة الترابط المختلفة التي يتم استخدامها إما مع مكونات الجسيمات النانوية ويتم دمجها أثناء تحضير الجسيمات النانوية ، أو يتم إرفاقها بالجسيمات النانوية مسبقة التشكيل من خلال استخدام مجموعات السطح التفاعلية الوظيفية (على سبيل المثال ، مالييميد). على الرغم من أن الإجراءين يؤديان إلى جسيمات نانوية ذات خصائص فيزيائية كيميائية متشابهة جدًا ، فإن الصيغ التي تم الحصول عليها من خلال عملية التصنيع الأخيرة تحتوي عادةً على مجموعات سطح تفاعلية غير مقترنة. في الدراسة الحالية ، افترضنا أن إجراءات زخرفة الترابط المختلفة قد تؤثر على مدى التفاعل بين الجسيمات النانوية والخلايا المناعية (خاصة الخلايا البالعة). من أجل التحقيق في فرضيتنا ، قمنا بتزيين الجسيمات النانوية الدهنية بببتيد Arg-Gly-Asp (cRGD) الدوري المستخدم على نطاق واسع باستخدام الإجراءين المختلفين. كما ثبت من التجارب المجراة على الفئران ، يؤدي وجود شقوق سطحية غير مقترنة إلى زيادة التعرف على الجهاز المناعي. هذه معرفة مهمة بالنظر إلى التركيز الناشئ على فهم وتحسين طرق استهداف الخلايا المناعية وتتبعها وتطوير استراتيجيات تعتمد على طب النانو في مجال العلاج المناعي.

تطبيق BCG-CWS كمساعد جهازي باستخدام تقنية الجسيمات النانوية
  • هيديوكي ماسودا ،
  • تاكاشي ناكامورا* ,
  • يوسوكي نوما و
  • هيديوشي هاراشيما*

يعتبر التقطير داخل المثانة من Bacillus Calmette-Guerin (BCG) لعلاج سرطان المثانة علاجًا مناعيًا قويًا للسرطان. إن الهيكل العظمي لجدار خلية BCG (BCG-CWS) هو المكون الرئيسي للمادة المساعدة ، مما يؤدي إلى تحريض مناعة مضادة للورم. ومع ذلك ، فإن استخدام BCG و BCG-CWS الحي يقتصر حاليًا على الإدارة المحلية بسبب عدوى BCG الحية وعدم قابلية ذوبان BCG-CWS. لقد طورنا سابقًا تركيبة جزيئات نانوية مشتتة بالماء (NP) من BCG-CWS (CWS-NP) ، والتي يمكن استخدامها لتطبيق مكونات BCG لاستخدامها كمساعد محقون بشكل منهجي لعلاج السرطانات الأخرى غير سرطان المثانة. في هذه الدراسة ، قمنا بفحص الاستخدام المحتمل لـ CWS-NP للعلاج المناعي للسرطان ، عند إعطائه عن طريق الوريد. كان CWS-NP تشتتًا موحدًا للغاية ولم يظهر أي تراكم في مصل الدم. تراكمت CWS-NP المحقونة عن طريق الوريد في الطحال وتم تناولها بكفاءة بواسطة الخلايا المتغصنة ، مما أدى إلى نضجها. أدى التناول المتزامن لـ CWS-NP و ovalbumin (OVA) المحمّل NP إلى توليد خلايا T سامة للخلايا خاصة بـ OVA وتثبيط نمو أورام E.G7-OVA. تمثل هذه النتائج النتائج الأولى المتعلقة باستخدام CWS-NP المحقون جهازيًا كمساعد للعلاج المناعي للسرطان.

تعدل الجسيمات النانوية المشتقة من التفاح التعبير عن عديد الببتيد العضوي الناقل للأنيون (OATP) 2B1 في خلايا Caco-2
  • دايتشي فوجيتا
  • توشيكي أراي
  • هيساكازو كوموري ،
  • يوما شيراساكي
  • توموهيكو واكاياما ،
  • تاكيو ناكانيشي و
  • إيكومي تاماي*

يُعزى تفاعل الأطعمة مع الناقلات المعوية عمومًا إلى جزيئات صغيرة ، ولكن مؤخرًا ، تم اقتراح الجسيمات النانوية المشتقة من النباتات الصالحة للأكل (NPs) للتأثير على وظيفة الأمعاء. هنا ، قمنا بفحص تأثيرات NPs الموجودة في الفاكهة الصالحة للأكل على الناقلات المعوية. تم عزل NPs المشتقة من Apple (APNPs) عن طريق الطرد المركزي الفائق وتميزت بقياس توزيع حجم الجسيمات والفحص المجهري الإلكتروني. استوعبت خلايا سرطان القولون والمستقيم الظهارية البشرية (Caco-2) الخلايا APNPs الفلورية ، مما يشير إلى أن NPs المشتقة من الفاكهة سيتم استيعابها في الخلايا الظهارية المعوية في الجسم الحي. لقد وجدنا أن مستويات تعبير mRNA للعديد من الناقلات ، بما في ذلك polypeptide (OATP) 2B1 ، التي تنقل أنيون العضوي ، قد تغيرت في خلايا Caco-2 المعالجة بـ APNP. تم أيضًا تقليل تعبير البروتين ونشاط OATP2B1 عن طريق التعرض لـ APNP ، كما هو محدد بواسطة النشاف الغربي وقياسات [3H] امتصاص الإسترون -3 كبريتات بواسطة خلايا Caco-2 ، على التوالي. تتطلب هذه الإجراءات APNPs سليمة ، لأن الصوتنة أو الغليان أبطل التأثيرات. نظرًا لأن محتوى الجزيئات الصغيرة المشتقة من التفاح في APNPs كان ضئيلًا ، يبدو أن الانخفاض الملحوظ في تعبير OATP2B1 يتم بوساطة الجزيئات الكبيرة في APNPs. وجدنا أيضًا أن المنطقة 3′ غير المترجمة لجين OATP2B1 كانت مطلوبة للاستجابة لـ APNPs ، مما يشير إلى أن microRNA في APNPs قد تكون متورطة. تقترح هذه النتائج آلية جديدة ، حيث يمكن للجزيئات الكبيرة مثل microRNA في الغذاء أن تؤثر على الناقلات المعوية من خلال NPs المشتقة من الغذاء ، مما يوضح أيضًا أن NPs المشتقة من الغذاء يجب أن تكون مفيدة في توصيل الجزيئات الكبيرة النشطة بيولوجيًا إلى الأنسجة المعوية.

توصيل مستهدف للدماغ لمثبطين ببتيدليك لعلاجهما المركب في الفئران المعدلة وراثيًا من مرض البولي جلوتامين عبر إدارة الأنف
  • منغبي يانغ ،
  • تشيان تشانغ
  • Qianwen Wang ،
  • Kasper K. Sørensen ،
  • جوزفين ت.
  • سوم يي ما ،
  • كنود ج. جنسن ،
  • كين مينج كوان ،
  • جاكي تشي كي نجو ،
  • هو يين إدوين تشان ، و
  • تشونغ تسو*

أمراض بولي جلوتامين هي مجموعة من الاضطرابات التنكسية العصبية التقدمية التي تسببها اختلال وتجميع CAG RNA المتحولة وبروتين البولي جلوتامين. حتى الآن ، هناك نقص في العلاجات الفعالة التي يمكنها مواجهة السمية العصبية متعددة الجلوتامين. سبق أن أظهرنا مثبطين ببتيدليك ، QBP1 و P3 ، يستهدفان سمية البروتين والحمض النووي الريبي ، على التوالي ، مع التأثيرات العلاجية التوافقية على نموذج مرض ذبابة الفاكهة المتعددة الجلوتامين. ومع ذلك ، لم يتم التحقيق في فعاليتها العلاجية في الجسم الحي في الثدييات. تهدف الدراسة الحالية إلى (أ) تطوير نظام توصيل يستهدف الدماغ لكل من QBP1 و L1P3V8 (متغير دهني من P3 مع استقرار محسّن) و (ب) تقييم آثارها العلاجية على نموذج الماوس R6 / 2 المعدّل وراثيًا لمرض البولي جلوتامين. مقارنة بالإعطاء عن طريق الوريد ، فإن إعطاء QBP1 عن طريق الأنف زاد بشكل كبير من نسبة الدماغ إلى البلازما. بالإضافة إلى ذلك ، فإن استخدام هلام في الموقع يحتوي على الشيتوزان للإعطاء الأنفي لـ QBP1 أدى بشكل ملحوظ إلى تحسين تركيز الدماغ لما يصل إلى 10 أضعاف. وجدت دراسة أخرى حول علاج الأنف عبر الأنف مع الصيغة المحسّنة لـ QBP1 و L1P3V8 في الفئران عدم وجود تداخل في امتصاص الدماغ لبعضهما البعض. أظهر تقييم الفعالية اللاحق لـ QBP1 لمدة 4 أسابيع يوميًا (16 ميكرومول / كجم) و L1P3V8 (6 ميكرولتر / كجم) المعالجة داخل الأنف في الفئران R6 / 2 تحسنًا كبيرًا في التنسيق الحركي والسلوك الاستكشافي لفئران المرض ، جنبًا إلى جنب مع قمع كامل على RNA- وعلامات سمية البروتين في أدمغتهم.باختصار ، طورت الدراسة الحالية علاجًا فعالًا داخل الأنف لمثبطين من مثبطات الببتيدليك ، QBP1 و L1P3V8 ، لاستهداف الدماغ ، وقد تم العثور على هذه الاستراتيجية العلاجية الجديدة لتكون فعالة على نموذج فأر مرض متعدد الجلوتامين المعدّل وراثيًا.

دراسة مجهرية لتشتت رامان المحفز في الموقع (SRS) لحل تركيبة غرسة الإطلاق المستدام
  • أندرو ت.فرانسيس* ,
  • تاي تي نغوين ،
  • ماثيو س لام ،
  • رايان تيلر
  • سيث بي فورستر ،
  • وي شو ،
  • تيموثي رودس ،
  • رونالد ل. سميث ،
  • جيسي كويبر
  • يونغشاو سو* ، و
  • دان فو*

توفر أنظمة توصيل الأدوية الموضعية (DDSs) مستويات علاجية لعامل الدواء مع تخفيف الآثار الجانبية للتوصيل الجهازي. توفر هذه الأنظمة إطلاقًا متحكمًا على مدى فترات طويلة من الوقت مما يجعلها علاجات جذابة. تعد مراقبة انحلال الدواء أمرًا حيويًا لتطوير وسائل آمنة وفعالة لإيصال الدواء. حاليًا ، تقتصر طرق توصيف الذوبان على التحليل بالجملة ولا يمكنها توفير حركيات الذوبان بدقة مكانية عالية. ومع ذلك ، يمكن أن تكون معدلات انحلال جزيئات الدواء غير متجانسة بتأثيرات من العديد من العوامل. يمكن أن تؤدي الأفكار المتعمقة إلى الديناميكيات الزمانية المكانية الدقيقة لانحلال الجسيم الفردي إلى تحسين النمذجة الحركية الدوائية للذوبان من أجل تطوير الدواء في المستقبل. في هذا العمل ، نعرض تخطيطًا كيميائيًا عالي الدقة لـ entecavir ، وهو دواء مضاد لفيروس التهاب الكبد B ، مضمن في تركيبة بولي (d ، l-lactic acid) بطيئة الإطلاق مع الفحص المجهري لتشتت رامان (SRS). من خلال تتبع تغيير حجم جزيئات الدواء الفردية ذات الحجم الميكرون داخل مصفوفة البوليمر ، فإننا نؤسس بروتوكولًا تحليليًا للتنميط الكمي لحل الجسيمات البلورية المفردة في تركيبات الزرع بطريقة في الموقع.

دور الغشاء القاعدي كحاجز معوي لامتصاص الجزيئات الكبيرة والجسيمات النانوية
  • جوليا منتاج ،
  • تمارا أبو شمس
  • زاكاري إنلو سكوت ،
  • ماجدة سويدروسكا ، و
  • دريتون فلاساليو*

يعد الفهم الكامل لخاصية الحاجز للأنسجة المخاطية أمرًا ضروريًا لتطوير استراتيجيات ناجحة لإيصال الأدوية المخاطية ، خاصةً للبيولوجيا والطب النانوي. إن مساهمة الغشاء القاعدي المخاطي (BM) في هذا الحاجز لم يتم تقديرها بالكامل حاليًا. فحص هذا العمل دور BM كحاجز لامتصاص الأمعاء للجزيئات الكبيرة النموذجية (5 و 10 كيلو دالتون ديكسترانس) وجسيمات نانوية من البوليسترين 100 نانومتر. تم تطبيق Dextrans والجسيمات النانوية إما مباشرة على الحشوات المطلية بـ BM أو على نموذج معوي ، أي الطبقات الأحادية الظهارية المعوية المتباينة (Caco-2) المزروعة على إدخالات معدلة BM. يُظهر العمل أن BM في حد ذاته لا يؤثر على انتشار جزيئات ديكستران الكبيرة ولكنه يعيق بشدة حركة الجسيمات النانوية. ومع ذلك ، فإن الأهم من ذلك ، أن الطبقات الأحادية Caco-2 المزروعة على إدخالات مطلية بـ BM ، والتي تُظهر شكلاً مختلفًا بشكل ملحوظ ، تعرض حاجزًا أكبر بكثير أمام انتقال ديكستران واحد ، بالإضافة إلى أنظمة الجسيمات النانوية مقارنة بالخلايا المزروعة على إدخالات غير معدلة. لذلك ، يُظهر هذا العمل أنه بالإضافة إلى تقديم حاجز مادي مباشر لحركة الجسيمات النانوية ، فإن BM يمارس أيضًا تأثير حاجز غير مباشر ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى تأثيره على فسيولوجيا الخلايا الظهارية. هذا العمل مهم لأنه يسلط الضوء على الحاجة غير الملباة حاليًا للنظر في خصائص حاجز BM في توصيل الغشاء المخاطي للأدوية الحيوية وطب النانو ودراستها.

مقالات موجزة
مضاد EP2 مقيد محيطيًا ، عالي الفعالية ، انتقائي ، قابل للذوبان في الماء مع خصائص مضادة للالتهابات
  • تحوتا جانيش* ,
  • أفيجيت بانيك ،
  • راي دينجليدين
  • ويني وانج ، و
  • راديكا أمارادهي

يلعب مستقبل البروستاغلاندين E2 ، EP2 ، دورًا مهمًا في علم وظائف الأعضاء وفي مجموعة متنوعة من الحالات المرضية. تشير الدراسات إلى أن EP2 مؤيد للالتهابات في أمراض الجهاز العصبي المحيطي والمركزي المزمنة والسرطان. وبالتالي ، فإن استهداف مستقبل EP2 بجزيئات صغيرة يمكن أن يكون استراتيجية علاجية لعلاج الأمراض الالتهابية والسرطان. لقد أبلغنا مؤخرًا عن فئة جديدة من الخصوم التنافسيين لمستقبلات EP2. ومع ذلك ، أظهرت النتائج السابقة انتقائية منخفضة ضد مستقبلات البروستانويد DP1 ، وعمر نصف متوسط ​​للبلازما ، وقابلية منخفضة للذوبان في الماء ، مما يجعلها دون المستوى الأمثل للاختبار في نماذج حيوانية للمرض. أبلغنا الآن عن مركب جديد TG8-69 ، له خصائص شبيهة بالمخدرات. نقدم دراسات التركيب ، ودراسات تحسين الرصاص ، والتوصيف الدوائي ، والخصائص المضادة للالتهابات لهذا المركب التي تدعم استخدامه في الأمراض الالتهابية الطرفية المزمنة ، بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي ، وانتباذ بطانة الرحم ، والسرطان ، حيث يبدو أن EP2 يلعب دورًا ممرضًا.


نتائج

يمنع انتقال الفيروسة البطيئة GIPC / Synectin shRNA نمو الخلايا السرطانية في الجسم الحي. لتقييم تأثير GIPC / Synectin في في الجسم الحي نمو الورم لسرطان البنكرياس ، قمنا بحقن GIPC shRNA - معبرة عن الخلايا السرطانية MIA-PaCa2 بشكل تقويمي في بنكرياس 20 فئران عارية. تم فحص جدوى هذه الخلايا بعناية قبل الزرع. تم استخدام ناقلات البروتين الفلوري الأخضر لضمان كفاءة نقل عالية (البيانات غير معروضة). تم تقييم GIPC / Synectin بواسطة لطخة مناعية ، مما يُظهر انخفاضًا واضحًا في GIPC / Synectin (الشكل 1 أ). من أجل مراقبة نمو الورم عن طريق الإضاءة الحيوية ، تم نقل جميع خلايا السرطان بالإضافة إلى ناقل لوسيفيراز. تمت مراقبة تطور الورم في نقاط زمنية مختلفة بعد تطبيق n-luciferin (الشكل 1 ب). توقفت التجربة بعد 39 يومًا من زرع الورم. خلال الدورة التدريبية بأكملها وبحلول نهاية التجربة ، وجدنا أن نمو الورم الأولي يثبط بشكل كبير (ص = 0.04 اختبار ويلكوكسون) في الفئران التي تلقت الخلايا السرطانية التي تعبر عن GIPC shRNA. في نهاية التجربة ، كان 5 فقط من 10 حيوانات تحمل الورم في مجموعة ضربة قاضية GIPC ، مقارنة مع 8 من 10 حيوانات في المجموعة الضابطة (الشكل 1C). لم يتم العثور على ورم خبيث في أي من المجموعتين (الشكل 1 ب). لمعالجة عدم تجانس سرطان البنكرياس ، قمنا بزرع 1 × 10 6 تحكم و GIPC shRNA - معبرة عن خلايا سرطان البنكرياس AsPC1 بشكل تقويمي في 20 فأرًا عارية. كما هو متوقع ، أظهرت هذه التجربة أيضًا انخفاضًا ملحوظًا في نمو الورم (ص = 0.03 اختبار مان ويتني) في مجموعة ضربة قاضية GIPC مقارنة بمجموعة التحكم (الشكل 1 د).

أ، طقطقة مناعية لـ GIPC بعد تحويل خلايا سرطان البنكرياس MIAPaCa2 مع shRNA معربا عن الفيروسة البطيئة لـ GIPC. بالمقارنة مع خلايا التحكم ، التي تم نقلها بواسطة ناقل فارغ ، يتم تقليل مستويات البروتين في GIPC. تم مسح البقع الغربية واقتصاصها وفقًا للوزن الجزيئي لـ GIPC. ب، صور bioluminiscence بعد تطبيق n-Luciferin. تم تقليل تعبير GIPC / Synectin في خلايا MIAPaCa2 بواسطة shRNA الفيروسي في مجموعة التحكم ، تم استخدام ناقل Luc فارغ. ج ، مخطط كابلان ماير يوضح النسبة المئوية للفئران الخالية من الورم فيما يتعلق بالوقت بعد زرع الورم المثلي. تم زرع عشرة فئران عارية بتقويم مع خلايا MIAPaCa2 التي تعاني من نقص GIPC ، وزُرعت 10 فئران عارية أخرى باستخدام MIAPaCa2 والتي تم نقلها باستخدام ناقل لوسيفيراز فارغ. الفرق كبير (ص = 0.04 اختبار رتبة السجل أحادي المتغير). معدلات الورم في اليوم 19 بعد الزرع: التحكم ، 5 من 10 GIPC shRNA ، 0 من 10 في اليوم 24 بعد الزرع: التحكم ، 6 من 10 GIPC shRNA ، 3 من 10 في اليوم 39 بعد الزرع (نهاية التجربة): التحكم ، 8 من 10 GIPC shRNA، 4 من 10. د، المخططات الصندوقية لحجم الورم بعد زرع خلايا AsPC1 في البنكرياس لعشرين فأر عارية. تلقت عشرة فئران خلايا AsPC1 التي عولجت باستخدام shRNA وزُرعت 10 فئران بخلايا AsPC1 التي تم نقلها باستخدام ناقل Luc فارغ. بعد 14 يومًا تم التضحية بالفئران وقياس حجم الورم. كان لدى المجموعة التي تلقت خلايا AsPC1 التي تعاني من نقص GIPC حجم ورم أصغر بكثير من المجموعة الضابطة. المتوسط ​​في مجموعة المعالجة (GIPC shRNA) 402 مم 3 [فاصل ثقة 95٪ (95٪ CI) ، 137-360 مم 3] يعني في مجموعة التحكم (ناقل فارغ) ، 498 مم 3 (95٪ CI ، 302- 501 مم 3) ص = 0.03 (العلاج مقابل اختبار ويلكوكسون الضابطة).

يقلل octapeptide المرتبط بـ GIPC-PDZ من تكاثر الخلايا السرطانية في المختبر. لتوضيح استخدام GIPC / Synectin كهدف علاجي ، قمنا بتطوير ببتيد يرتبط بمجال PDZ. هذا المجال مهم لوظيفة GIPC في تكتل المستقبلات ونقل البروتين داخل الخلايا. لبدء تطوير هذا المركب الذي يستهدف GIPC ، قمنا بتقييم تسلسل الببتيد المشتق من بروتينات مختلفة معروفة بربط مجال PDZ الخاص بـ GIPC / Synectin. أخيرًا اخترنا الببتيد المشتق من GAIP ، وهو منظم لـ RGS. تم تحديد امتداد قصير لتسلسل محطة COOH كموقع ربط وظيفي محدد لمجال PDZ من GIPC / Synectin. نظرًا لأن تقارب الربط لشريك ربط معين غالبًا ما يتم العثور عليه في أول خمسة أو ستة من الوحدات البنائية للمجال - على الرغم من أن البقايا الإضافية قد تساهم - قمنا بإعداد الببتيدات المقابلة ، باستخدام تقنيات تخليق الببتيد ذو الطور الصلب المعتمد على Fmoc ، مع ثمانية على الأقل بقايا تسلسل GAIP (الشكل 2 أ). يُظهر تحليل تسلسل الببتيد هذا في الملتهمة ELISA ارتباطًا محسنًا بشكل كبير بمجال PDZ الخاص بـ GIPC / Synectin مقارنة بزخارف مجال PDZ لبروتينات أخرى مختلفة وعنصر تحكم سلبي (الشكل 2 ب). تم تمييز octapeptide GAIP بـ FITC لتصور توطينه عن طريق الفحص المجهري متحد البؤر و myristoylated لضمان دخول الببتيد إلى الخلايا ، كما هو موضح في الشكل 2C. في الخطوة التالية ، اختبرنا تأثير الببتيد المصمم على حيوية وانتشار خلايا سرطان البنكرياس البشرية المختلفة. تم تثبيط الجدوى بطريقة تعتمد على الجرعة في نطاق تركيز من 0 إلى 300 ميكرولتر / لتر كما تم اختباره بمقايسة MTS في خطوط خلايا سرطان البنكرياس المختلفة (الشكل 3 أ). أظهر اختبار دمج الثيميدين بوضوح أن هذا الانخفاض في الجدوى يمكن أن يُعزى إلى الحد من الانتشار (الشكل 3 ب). في الشكل 3 ج ، يظهر التبعية الزمنية لتأثير الببتيد.

أ، التركيب الكيميائي لل NH2- نسخة معدلة من Myr-FITC من الببتيد المحظور PSQSSSEA. ب، مقايسة ملزمة فج مع NH2- إصدارات نهائية من الببتيد المحظور PSQSSSEA ، والببتيدات المرتبطة بالمجال PDZ3 KKETEV و KKETAV ، والتحكم السلبي. أظهر الببتيد المحظور تقاربًا قويًا مع مجال PDZ الخاص بـ GIPC / Synectin ولم يتم التعرف على ببتيدات مجال PDZ الأخرى. ج ، صورة الفحص المجهري الفلوريسنت بعد إثارة خلايا سرطان البنكرياس MIAPaCa2 المعالجة بببتيد الحجب المسمى FITC. تُظهر الصورة (تكبير 100 ×) دخول الببتيد الحاجز إلى الخلايا السرطانية.

أ، مقايسة جدوى MTS بعد 24 ساعة من العلاج بـ PSQSSSEA بتركيزات مختلفة. يُظهر الفحص انخفاضًا واضحًا في الصلاحية بجرعة 100 ميكرولتر / لتر في خلايا MIAPaCa2 و AsPC1 في خلايا PANC1 ، وقد تم تقليل الصلاحية بوضوح بجرعة 150 ميكرولتر / لتر. ب، مقايسة دمج الثيميدين في خلايا سرطان البنكرياس MIAPaCa2 و AsPC1 و PANC1 بعد 24 ساعة من العلاج بالببتيد. ج ، مقايسة الجدوى اللونية MTS بعد معالجة الببتيد (200 ميكرولتر / لتر ، 100 ميكرولتر / لتر ، ببتيد التحكم) من MIAPaCa1. أظهر الفحص تثبيطًا يعتمد على الجرعة للجدوى بعد علاج الببتيد. تظهر خطوط خلايا سرطان البنكرياس الغدية AsPC1 و Panc1 نفس النتيجة.

يؤدي octapeptide الذي يحظر GIPC إلى انخفاض كبير في نمو الورم في الفئران. لتقييم في الجسم الحي كفاءة الببتيد ، نحن ش. حقن 1 × 10 7 MIA-PaCa2 أو 5 × 10 6 AsPC1 خلايا سرطان البنكرياس في 20 فأرًا عاريًا أو SCID وحقن ما مجموعه 500 ميكروغرام لكل فأر يوميًا من الببتيد في الورم النامي. خضعت جميع الأورام للتقييم النسيجي (الشكل 4 أ). خلال فترة العلاج بأكملها ، لم يُظهر مثبط مجال PDZ أي سمية في القوارض. لم يتم الكشف عن فقدان الوزن في إحدى المجموعتين. في نهاية العلاج (22 يومًا في مجموعة AsPC1 أو 27 يومًا في مجموعة MIAPaCa2) ، ضحينا بالفئران وقارننا نمو الورم بين الفئران المعالجة بالببتيد (ن = 10) والمجموعة الضابطة (ن = 10) التي تلقت محلول ملحي مخزّن ممزوجًا بـ DMSO. كان لدى الفئران المعالجة بمثبط PDZ أورام أصغر بكثير من المجموعة الضابطة (ص = 0.009 في مجموعة AsPC1 ص = 0.01 في مجموعة MIAPaCa2 ، اختبار مان ويتني الشكل 4 أ). أظهر تقييم علامة الانتشار Ki67 نشاط تكاثر أقل بشكل ملحوظ في مجموعة العلاج مقارنة بمجموعة التحكم في AsPC1 (ص = 0.02 ر- اختبار الشكل 4 ب) ومجموعة MIAPaCa2 (ص = 0.013 ر- اختبار الشكل 4 ج).

أ، صورة تمثيلية للنسيج لخلايا سرطان البنكرياس غير المعالجة MIAPaCa2 بعد s.c. زرع في الفئران. تم استئصال الورم في اليوم السابع والعشرين. في هذا الوقت ، أظهرت بعض الأورام نخرًا تخللته التهابية تفاعلية. مخططات الصندوق ، حجم أورام AsPC1 و MIAPaCa2 بعد s.c. الانغراس والعلاج داخل الرحم باستخدام PSQSSSEA في اليوم 22 (مجموعة AsPC1 ، نهاية العلاج) وفي اليوم 27 (مجموعة MIAPaCa2 ، نهاية العلاج). في مجموعة AsPC1 ، بدأ العلاج بـ 10 فئران SCID. في المجموعة الضابطة (AsPC1) مات فأر واحد بعد الحقن. بدأ العلاج في مجموعة AsPC1 عندما تم اكتشاف الورم ووصل إلى الأحجام التالية: 201 ملم 3 متوسط ​​حجم الورم في المجموعة الضابطة (95٪ CI ، 138-265 ملم 3) و 154 ملم 3 متوسط ​​حجم الورم في العلاج مجموعة (95٪ CI ، 122-186 مم 3). في يوم العلاج 22 (AsPC1) ، كان لدى الفئران المعالجة بالببتيد أورام أصغر بكثير من المجموعة الضابطة [ص = 0.009 ، متوسط ​​حجم الورم في اختبار Mann-Whitney في المجموعة الضابطة ، 378 مم 3 (95٪ CI ، 214-542 مم 3) متوسط ​​حجم الورم في مجموعة العلاج ، 188 مم 3 (95٪ CI ، 125-249 مم 3) )]. في مجموعة MIAPaCa2 تم علاج 10 فئران عارية وعمل 10 فئران عارية كعنصر تحكم. بالمقارنة مع مجموعة AsPC1 ، بدأنا بأحجام أكبر من الورم مع العلاج وعالجنا 27 يومًا بدلاً من 22 يومًا. عند نقطة البداية ، وصلت الأورام في مجموعة MIAPaCa2 إلى الأحجام التالية: 269 مم 3 متوسط ​​حجم الورم في المجموعة الضابطة (95٪ CI ، 112-584 مم 3) و 231 مم 3 متوسط ​​حجم الورم في مجموعة العلاج (95٪) CI ، 149-462 مم 3). في يوم العلاج 27 (MIAPaCa2) ، كان لدى الفئران المعالجة بالببتيد أورام أصغر بكثير من المجموعة الضابطة [ص = 0.01 ، متوسط ​​حجم الورم في اختبار Mann-Whitney في المجموعة الضابطة ، 4،036 مم 3 (95٪ CI ، 2،275-6،239 مم 3) متوسط ​​حجم الورم في مجموعة العلاج ، 661 مم 3 (95٪ CI ، 228-2،528 مم 3) )]. ب، تقييم معدل الانتشار في أنسجة الورم لدى الفئران التي تم حقنها بخلايا سرطان البنكرياس AsPC1. تم تقييم معدل الانتشار عن طريق تلطيخ Ki67. تم حساب التلوين النووي لكل 1000 خلية في الأورام التمثيلية (ن = 7). الفرق بين الأورام المعالجة والسيطرة كبير (ص = 0.02 ر-اختبار) تُظهر الصور المجهرية تلطيخًا لـ Ki67 في أورام AsPC1 المختارة لمجموعة التحكم ومجموعة العلاج (برنامج التقاط الصور التكبير × 400 Zeiss Axioplan 2 KS400). ج ، مؤشر Ki67 في الأنسجة الورمية للفئران التي تم زرعها بخلايا سرطان البنكرياس MIAPaCa2. الفرق بين الأورام المعالجة (ن = 6) وضبط الأورام (ن = 7) مهم (ص = 0.0129 ر-اختبار). تُظهر الصور المجهرية تلطيخ Ki67 لأورام MIAPaCa2 بعد علاج الببتيد والتحكم. (التكبير × 400 برنامج التقاط الصور Zeiss Axioplan 2 KS400).

يؤدي استهداف مجال PDZ الخاص بـ GIPC إلى تغيير مستويات IGF-IR. سابقًا ، أظهرنا أن GIPC / Synectin مرتبط بـ IGF-IR. لقد ثبت أن هذا التفاعل مهم لاستقرار مستقبلات IGF-I وأن يتوسط مجال PDZ.

لاختبار ما إذا كان الببتيد يمنع الارتباط بين IGF-IR و GIPC / Synectin ، قمنا بنقل خلايا MIA-PaCa2 ببلازميد GIPC / Synectin من النوع البري بعلامة FLAG ، وتم مسحه ضد IGF-IR بعد الترسيب المناعي لـ FLAG. بعد العلاج بالببتيد وانسداد التحلل البروتيني لـ IGF-IR لضمان مستويات بروتين مماثلة لـ IGF-IR ، تم تقليل الارتباط بين IGF-IR و GIPC / Synectin بشكل كبير (الشكل 5A). أثبتت هذه النتائج أن الببتيد الصغير كان فعالاً في تثبيط الارتباط بين IGF-IR و GIPC / Synectin. كخطوة ثانية ، قمنا بتقييم آثار العلاج المثبط على تعبير IGF-IR بمزيد من التفصيل. في دراستنا السابقة ، أظهرنا أن تداخل الحمض النووي الريبي لـ GIPC / Synectin يثبط أيضًا مستويات البروتين في IGF-IR. يمكن عكس هذا التأثير عن طريق تثبيط البروتين ، مما يشير إلى أن GIPC / Synectin يؤثر على استقرار بروتين IGF-IR. وفقًا لذلك ، قمنا بفحص تعبير IGF-IR بواسطة لطخة غربية بعد علاج مثبط GIPC-PDZ. أظهرت اللطخات المناعية بوضوح انخفاض مستويات البروتين من IGF-IR في خلايا سرطان البنكرياس MIAPaCa2 و AsPC1 (الشكل 5 ب). يمنع علاج مثبط البروتيازوم تقليل البروتين IGF-IR (الشكل 5C). يشبه انخفاض مستويات البروتين IGF-IR في GIPC shRNA - معربًا عن خلايا سرطان البنكرياس MIAPaCa2 في الجسم الحي (الشكل 6 أ) ، أدى العلاج بالببتيد المعوق لـ GIPC-PDZ أيضًا إلى انخفاض كبير في مستويات بروتين IGF-IR في كلتا المجموعتين التجريبيتين ، AsPC1 (الشكل 6B) ومجموعة MIAPaCa2 (الشكل 6C).

أ، لطخة مناعية ضد IGF-IR بعد الترسيب المناعي لـ FLAG (IP: Flag IB: IGF-IR). قبل ثمانية وأربعين ساعة من حصاد البروتين ، تم نقل خلايا MIAPaCa2 بشكل عابر باستخدام GIPC / Synectin من النوع البري الموسوم بعلامة FLAG. عولجت الخلايا بـ 100 ميكرو مول / لتر من PSQSSSEA أو ببتيد التحكم المذاب في DMSO. تم استخدام مثبط البروتيازوم للحفاظ على تعبير IGF-IR عن طريق تثبيط التحلل الناجم عن octapeptide. أظهرت هذه الطعنة المناعية أن الببتيد المعطل فعال في تقليل الارتباط بين GIPC / Synectin و IGF-IR. أظهرت اللطخة الغربية لـ FLAG كفاءة تعداء متساوية. ب، تحليل البقعة الغربية للخلايا المعالجة بـ PSQSSSEA (200 ميكرولتر / لتر ، 100 ميكرولتر / لتر ، ببتيد التحكم) بين عشية وضحاها بعد الحضانة مع 50 نانوغرام / مل من IGF-I البشري المؤتلف في خلايا سرطان البنكرياس MIAPaCa2 و AsPC1. أظهر التحليل انخفاضًا في تنظيم IGF-IR. تم مسح البقع الغربية واقتصاصها وفقًا للوزن الجزيئي لـ IGF-IR. يعمل Actin كعنصر تحكم في التحميل. ج ، تقييم مستويات بروتين IGF-IR عن طريق الطعم المناعي بعد العلاج بـ PSQSSSEA و IGF-I البشري المؤتلف في خلايا سرطان البنكرياس MIAPaCa2. قبل حصاد البروتين تمت إضافة 25 ميكرولتر / لتر مثبط البروتوزوم لمدة ساعتين. تم مسح اللطخات المناعية واقتصاصها وفقًا للوزن الجزيئي لـ IGF-IR. يعمل Actin كعنصر تحكم في التحميل.

أ، تحليل اللطخة الغربية لـ s.c. عينات ورم MIAPaCa2 المزروع مع ضربة قاضية GIPC وتعبير GIPC طبيعي. يتم تقليل مستويات البروتين IGF-IR في أنسجة الورم التي تعبر عن GIPC shRNA. تم مسح اللطخات المناعية واقتصاصها وفقًا للوزن الجزيئي لـ IGF-IR و GIPC. ب، بيانات قياس الكثافة للطبقة المناعية المضادة لـ IGF-IR من محللات الأنسجة بعد علاج الببتيد والتحكم في فئران SCID التي تنمو AsPC1 خلية سرطان البنكرياس s.c. تظهر الأورام المعالجة كمية أقل بكثير من IGF-IR مقارنةً بمجموعة التحكم (ص & lt 0.05 ، للطالب ر-اختبار). تم إجراء التحليل باستخدام Adobe Photoshop CS2. تُظهر اللطخات الغربية مستويات بروتين IGF-IR لأنسجة الورم AsPC1 مع وبدون علاج الببتيد. أكتين بمثابة التحكم في التحميل. تم مسح البقع المناعية واقتصاصها وفقًا للوزن الجزيئي لـ IGF-IR. ج ، بيانات قياس الكثافة لطخة مناعية مضادة لـ IGF-IR من أنسجة MIAPaCa2 بعد علاج الببتيد والتحكم. تظهر الأورام المعالجة كمية أقل بكثير من IGF-IR مقارنةً بالضوابط (ص = 0.02 ، للطالب ر-اختبار). تم إجراء التحليل باستخدام Adobe Photoshop CS2. تُظهر اللطخة المناعية مستويات بروتين IGF-IR لعينات ورم MIAPaCa2 مع وبدون علاج الببتيد. أكتين بمثابة التحكم في التحميل. تم مسح البقع المناعية واقتصاصها وفقًا للوزن الجزيئي لـ IGF-IR.


مراجع

روبرت ، سي وآخرون. تحسين البقاء على قيد الحياة بشكل عام في سرطان الجلد مع دابرافينيب وتراميتينيب معًا. إنجل. جيه ميد. 372, 30–39 (2015).

جيير ، سي إي وآخرون. Lapatinib plus capecitabine لسرطان الثدي المتقدم الإيجابي HER2. إنجل. جيه ميد. 355, 2733–2743 (2006).

بلانشارد ، دي وآخرون. Dabrafenib plus trametinib في المرضى الذين عولجوا سابقًا من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة النقيلي BRAF (V600E): تجربة المرحلة الثانية متعددة المراكز ذات التسمية المفتوحة. لانسيت. اونكول. 17, 984–993 (2016).

شو ، أ.ت وآخرون. Crizotinib في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المعاد ترتيبها ROS1. إنجل. جيه ميد. 371, 1963–1971 (2014).

سلامون ، دي جيه وآخرون. استخدام العلاج الكيميائي بالإضافة إلى الأجسام المضادة أحادية النسيلة ضد HER2 لسرطان الثدي النقيلي الذي يفرط في التعبير عن HER2. إنجل. جيه ميد. 344, 783–792 (2001).

سولومون ، ب.جيه وآخرون. الخط الأول crizotinib مقابل العلاج الكيميائي في سرطان الرئة إيجابي ALK. إنجل. جيه ميد. 371, 2167–2177 (2014).

هيمان ، دي إم وآخرون. فيمورافينيب Vemurafenib في العديد من السرطانات غير الميلانينية مع طفرات BRAF V600. إنجل. جيه ميد. 373, 726–736 (2015).

هيمان ، دي إم وآخرون. تثبيط AKT في الأورام الصلبة مع طفرات AKT1. J. كلين. اونكول. 35, 2251–2259 (2017).

فلاهيرتي ، ك.ت وآخرون. تثبيط طفرة ، تنشيط BRAF في الورم الميلانيني النقيلي. إنجل. جيه ميد. 363, 809–819 (2010).

دريلون ، إيه وآخرون. فعالية لاروتريكتينيب في السرطانات الإيجابية للاندماج TRK في البالغين والأطفال. إنجل. جيه ميد. 378, 731–739 (2018).

دريلون ، إيه وآخرون. السلامة والنشاط المضاد للأورام لمثبطات pan-TRK و ROS1 و ALK entrectinib: نتائج مجمعة من تجربتين مرحلتين (ALKA-372-001 و STARTRK-1). اكتشاف السرطان. 7, 400–409 (2017).

Pulciani، S. et al. الجينات المسرطنة في الأورام البشرية الصلبة. طبيعة سجية 300, 539–542 (1982).

Martin-Zanca ، D. ، Hughes ، S.H & amp Barbacid ، M. جينات أورام بشرية تكونت من اندماج تروبوميوسين مقطوع ومتواليات بروتين التيروزين كينيز. طبيعة سجية 319, 743–748 (1986).

Martin-Zanca ، D. ، Oskam ، R. ، Mitra ، G. ، Copeland ، T. & amp Barbacid ، M. مول. زنزانة. بيول. 9, 24–33 (1989).

Klein، R.، Jing، S.Q.، Nanduri، V.، O’Rourke، E. & amp Barbacid، M. يشفر الجين الورمي الأولي trk مستقبلًا لعامل نمو الأعصاب. زنزانة 65, 189–197 (1991).

Kaplan ، D. R. ، Hempstead ، B. L. ، Martin-Zanca ، D. ، Chao ، M. V. & amp Parada ، L.F. منتج trk proto-oncogene: مستقبل تحويل الإشارة لعامل نمو الأعصاب. علم 252, 554–558 (1991).

Klein ، R. ، Parada ، L. F. ، Coulier ، F. & amp Barbacid ، M. trkB ، مستقبل بروتين كيناز التيروزين الجديد الذي تم التعبير عنه أثناء التطور العصبي للفأر. EMBO J. 8, 3701–3709 (1989).

Lamballe ، F. ، Klein ، R. & amp Barbacid ، M. trkC ، عضو جديد في عائلة trk من كينازات بروتين التيروزين ، وهو مستقبل للالتهاب العصبي 3. زنزانة 66, 967–979 (1991).

ديفيس ، إيه إم وآخرون. Neurotrophin-4/5 هو عامل بقاء خاص بالثدييات لمجموعات متميزة من الخلايا العصبية الحسية. J. نيوروسسي. 13, 4961–4967 (1993).

سوبيت ، د. وآخرون. العوامل التغذوية العصبية المشتقة من الدماغ وعامل التغذية العصبية العصبي 3 هي مركبات ترابطية لمستقبلات trkB التيروزين كيناز. زنزانة 65, 895–903 (1991).

مستقبلات Deinhardt، K. & amp Chao، M. V. Trk. يد. إكسب. فارماكول. 220, 103–119 (2014).

Snider ، W. D. وظائف التغذية العصبية أثناء تطور الجهاز العصبي: ما تعلمنا إياه بالضربة القاضية. زنزانة 77, 627–638 (1994).

Lemmon، M.A & amp Schlessinger، J. تأشير الخلية بواسطة مستقبلات التيروزين كينازات. زنزانة 141, 1117–1134 (2010).

أريفالو ، جيه سي وآخرون. تسبب طفرة جديدة داخل المجال خارج الخلية لـ TrkA تنشيط المستقبل التأسيسي. الأورام 20, 1229–1234 (2001).

Zaccaro و M. J. بيول. تشيم. 276, 31023–31029 (2001).

Barbacid ، M. عائلة Trk من مستقبلات neurotrophin. J. نيوروبيول. 25, 1386–1403 (1994).

هوانغ ، إي جيه ، وريتشاردت ، ومستقبلات L.F Trk: الأدوار في نقل الإشارات العصبية. Annu. القس Biochem. 72, 609–642 (2003).

Clary، D.O. & amp Reichardt، L.F. شكل مقسم بديل لمستقبل عامل نمو الأعصاب TrkA يمنح استجابة محسّنة لـ neurotrophin 3. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 91, 11133–11137 (1994).

برودور ، جي إم وآخرون. تعبير مستقبلات Trk وتثبيطه في الأورام الأرومية العصبية. كلين. الدقة السرطان. 15, 3244–3250 (2009).

تاكونيللي ، إيه وآخرون. الربط البديل TrkA: مفتاح منظم للورم في الورم الأرومي العصبي البشري. الخلايا السرطانية 6, 347–360 (2004).

Tacconelli، A.، Farina، A. R.، Cappabianca، L.، Gulino، A. & amp Mackay، A.R Alternative TrkAIII splicing: مفتاح محتمل منظم للورم وهدف علاجي في الورم الأرومي العصبي. Oncol المستقبل. 1, 689–698 (2005).

Strohmaier ، C. ، Carter ، B. D. ، Urfer ، R. ، Barde ، Y.A & amp Dechant ، G. A splice variant of the neurotrophin receptor trkB مع زيادة الخصوصية لعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ. EMBO J. 15, 3332–3337 (1996).

Boeshore، K. L.، Luckey، C.N، Zigmond، R.E & amp Large، T.H. J. نيوروسسي. 19, 4739–4747 (1999).

Luberg، K.، Wong، J.، Weickert، C. S. & amp Timmusk، T. J. نيوروتشيم. 113, 952–964 (2010).

فالينزويلا ، دي إم وآخرون. أشكال بديلة من الجرذ TrkC بقدرات وظيفية مختلفة. عصبون 10, 963–974 (1993).

Stoilov ، P. ، Castren ، E. & amp Stamm ، S. يكشف تحليل التنظيم الجيني لجين TrkB البشري عن الأشكال الإسوية TrkB الجديدة ، وطول الجين غير المعتاد ، وآلية الربط. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 290, 1054–1065 (2002).

Tsoulfas ، P. ، Stephens ، R. M. ، Kaplan ، D.R & amp Parada ، L. F. تُظهر الأشكال الإسوية TrkC مع إدراج في مجال كيناز استجابات إشارات ضعيفة. J. بيول. تشيم. 271, 5691–5697 (1996).

إستيبان ، ب.ف وآخرون. ينشط الشكل الإسوي لمستقبل TrkC الناقص كيناز إشارات Arf6-Rac1 من خلال بروتين السقالة تامالين. J. خلية بيول. 173, 291–299 (2006).

أوهيرا ، ك وآخرون. ينظم مستقبل كيناز ب المرتبط بالتروبوميوسين ، T1 ، مورفولوجيا الخلايا الدبقية عبر مثبط تفكك Rho الناتج المحلي الإجمالي 1. J. نيوروسسي. 25, 1343–1353 (2005).

كننغهام ، إم إي & أمبير جرين ، إل إيه نموذج هيكل وظيفي لـ TRK المنشط بواسطة NGF. EMBO J. 17, 7282–7293 (1998).

Reichardt، L. F. مسارات الإشارات التي تنظمها Neurotrophin. فيل. عبر. R. Soc. السلسلة ب بيول. علوم. 361, 1545–1564 (2006).

Minichiello، L. et al. تسبب طفرة النقطة في trkB فقدان الخلايا العصبية المعتمدة على NT4 دون تأثيرات كبيرة على استجابات BDNF المتنوعة. عصبون 21, 335–345 (1998).

Postigo، A. et al. متطلبات مميزة لإشارات TrkB و TrkC في تعصيب الهدف بواسطة الخلايا العصبية الحسية. تطوير الجينات. 16, 633–645 (2002).

واي ، دي إتش وآخرون. يشفر اندماج الجينات ETV6-NTRK3 بروتين خيمري تيروزين كيناز يحول خلايا NIH3T3. الأورام 19, 906–915 (2000).

Barbacid، M.، Lamballe، F.، Pulido، D. & amp Klein، R. عائلة trk من مستقبلات بروتين كيناز التيروزين. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1072, 115–127 (1991).

Levi-Montalcini، R. عامل نمو الأعصاب: بعد خمسة وثلاثين عامًا. بيوسكي. اعادة عد. 7, 681–699 (1987).

Cohen، S.، Levi-Montalcini، R. & amp Hamburger، V. A. عامل محفز لنمو الأعصاب معزول عن ساركوم مثل 37 و 180. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 40, 1014–1018 (1954).

Frade، J.M & amp Barde، Y. A. عامل نمو الأعصاب: مستقبلان ، وظائف متعددة. بيوسيس 20, 137–145 (1998).

Patel، T. D.، Jackman، A.، Rice، F.L، Kucera، J. & amp Snider، W. D. تطوير الخلايا العصبية الحسية في غياب إشارات NGF / TrkA في الجسم الحي. عصبون 25, 345–357 (2000).

تنغ ، هـ.ك.وآخرون. يحفز ProBDNF موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية عن طريق تنشيط مجمع مستقبلات p75NTR وسورتلين. J. نيوروسسي. 25, 5455–5463 (2005).

Mahadeo، D.، Kaplan، L.، Chao، M. V. & amp Hempstead، B. L. يعرض ارتباط عامل نمو الأعصاب عالي التقارب معدل ارتباط أسرع من ارتباط p140trk. الآثار المترتبة على مستقبلات عديد الببتيد متعددة الوحدات الفرعية. J. بيول. تشيم. 269, 6884–6891 (1994).

Hempstead ، B. L. ، Martin-Zanca ، D. ، Kaplan ، D. R. ، Parada ، L.F & amp Chao ، M. طبيعة سجية 350, 678–683 (1991).

Bibel ، M. ، Hoppe ، E. & amp Barde ، Y. A. التفاعلات الكيميائية الحيوية والوظيفية بين مستقبلات الخلايا العصبية trk و p75NTR. EMBO J. 18, 616–622 (1999).

Makkerh ، J.P et al. يقلل مستقبل p75 neurotrophin من تواجد مستقبلات Trk الناجم عن الترابط ويؤخر استيعاب مستقبل Trk وتدهوره. ممثل EMBO. 6, 936–941 (2005).

Eggert ، A. ، Sieverts ، H. ، Ikegaki ، N. & amp Brodeur ، G.M. p75 يتم تثبيط موت الخلايا المبرمج بوساطة في خلايا الورم الأرومي العصبي عن طريق التعبير عن TrkA. ميد. بيدياتر. اونكول. 35, 573–576 (2000).

Rabizadeh، S. et al. تحريض موت الخلايا المبرمج بواسطة مستقبل NGF منخفض التقارب. علم 261, 345–348 (1993).

جيجر ، T. R. ، Song ، J. Y. ، Rosado ، A. & amp Peeper ، D. S. التوصيف الوظيفي لطفرات TRKB المشتقة من السرطان البشري. بلوس واحد 6، e16871 (2011).

Harada، T. et al. دور وأهمية طفرات TrkB والتعبير في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. كلين. الدقة السرطان. 17, 2638–2645 (2011).

ماركيتي ، إيه وآخرون. الطفرات المتكررة في عائلة جيناز مستقبلات التيروزين التيروزينية العصبية في سرطان الغدد الصماء العصبية للخلايا الكبيرة في الرئة. همم. موت. 29, 609–616 (2008).

Miranda، C.، Mazzoni، M.، Sensi، M.، Pierotti، M.A & amp Greco، A. التوصيف الوظيفي لطفرات NTRK1 المحددة في الورم الميلانيني. جينات الكروموسومات السرطان 53, 875–880 (2014).

توماسون ، إم إتش وآخرون. الطفرات الجسدية ومتغيرات التسلسل الجرثومي في جينات التيروزين كيناز المعبر عنها للمرضى المصابين بابيضاض الدم النخاعي الحاد دي نوفو. دم 111, 4797–4808 (2008).

Reuther ، G. W. ، Lambert ، Q. T. ، Caligiuri ، M.A & amp Der ، C.J. تحديد وتوصيف طفرة حذف TrkA المنشط في ابيضاض الدم النخاعي الحاد. مول. زنزانة. بيول. 20, 8655–8666 (2000).

Eggert ، A. وآخرون. ينظم التعبير عن مستقبلات الخلايا العصبية TrkA التعبير ووظيفة المنشطات الوعائية في خلايا الورم الأرومي العصبي SH-SY5Y. الدقة السرطان. 62, 1802–1808 (2002).

لاجاديك ، سي وآخرون. زيادة إفراز TrkA يعزز نمو ورم خبيث لخلايا سرطان الثدي. الأورام 28, 1960–1970 (2009).

Lange، A. M. & amp Lo، H. W. تثبيط بروتينات TRK في علاج السرطان السريري. السرطانات 10, 105 (2018).

راجان ، ن. وآخرون. تعد إشارات TRK غير المنظمة هدفًا علاجيًا في أورام CYLD المعيبة. الأورام 30, 4243–4260 (2011).

ناكاجوارا ، أ ، أزار ، سي جي ، سكافاردا ، إن جيه آند برودور ، جي إم التعبير ووظيفة TRK-B و BDNF في ورم الخلايا البدائية العصبية البشرية. مول. زنزانة. بيول. 14, 759–767 (1994).

إيفانز ، إيه إي وآخرون. نشاط مضاد الأورام لـ CEP-751 (KT-6587) على ورم الخلايا البدائية العصبية البشرية والورم الأرومي النخاعي. كلين. الدقة السرطان. 5, 3594–3602 (1999).

إيفانز ، إيه إي وآخرون. تأثير CEP-751 (KT-6587) على طعم أجنبي للورم الأرومي العصبي معربًا عن TrkB. ميد. بيدياتر. اونكول. 36, 181–184 (2001).

مينتورن ، ج. إي وآخرون. تجربة المرحلة الأولى من l السرطان الكيميائي. فارماكول. 68, 1057–1065 (2011).

Vaishnavi ، A. ، Le ، A. T. & amp Doebele ، R. اكتشاف السرطان. 5, 25–34 (2015).

Schram ، A. M. ، Chang ، M. T. ، Jonsson ، P. & amp Drilon ، A. الانصهار في الأورام الصلبة: استراتيجيات التشخيص ، والعلاج الموجه ، والمقاومة المكتسبة. نات. القس كلين. اونكول. 14, 735–748 (2017).

كولييه ، إف ، مارتن زانكا ، د. ، إرنست ، إم & أمبير بارباسيد ، إم. آلية تفعيل الجين الورمي trk البشري. مول. زنزانة. بيول. 9, 15–23 (1989).

Knezevich، S.R، McFadden، D. E.، Tao، W.، Lim، J.F & amp Sorensen، P.H. اندماج جيني جديد ETV6-NTRK3 في الساركوما الليفية الخلقية. نات. جينيه. 18, 184–187 (1998).

هيشتمان ، جيه إف وآخرون. الكيمياء المناعية Pan-Trk هي شاشة فعالة وموثوقة للكشف عن اندماج NTRK. أكون. J. سورج. باتول. 41, 1547–1551 (2017).

سينغ ، د. وآخرون. تحويل اندماج جينات FGFR و TACC في الورم الأرومي الدبقي البشري. علم 337, 1231–1235 (2012).

بوريلو ، إم جي وآخرون. تربط الإصدارات المسرطنة من كينازات التيروزين Ret و Trk بروتينات محول Shc و Grb2. الأورام 9, 1661–1668 (1994).

يتم تجنيد Miranda و C. و Greco و A. و Miele و C. و Pierotti و M.A & amp Van Obberghen و E. IRS-1 و IRS-2 بواسطة مستقبلات TrkA و TRK-T1. J. الخلية. فيسيول. 186, 35–46 (2001).

رانزي ، في وآخرون. يتم تنشيط محولات إشارات عامل نمو الخلايا الليفية الركيزة 2 و 3 بواسطة بروتينات الغدة الدرقية TRK. طب الغدد الصماء 144, 922–928 (2003).

جين ، و. وآخرون. يتطلب التحول الخلوي وتنشيط سلسلة فسفوينوزيتيد -3-كيناز-أكت بواسطة ETV6-NTRK3 كيناز التيروزين الكيمري c-Src. الدقة السرطان. 67, 3192–3200 (2007).

توجنون ، سي إي وآخرون. مطلوب مجمع ثلاثي يتكون من ETV6-NTRK3 و IRS1 و IGF1R من أجل توطين وتحويل الغشاء بوساطة ETV6-NTRK3. الأورام 31, 1334–1340 (2012).

دريلون ، إيه وآخرون. ما الذي يختبئ وراء MASC: الاستجابة السريرية والمقاومة المكتسبة لـ entrectinib بعد تحديد ETV6-NTRK3 في سرطان الثدي التماثلي الإفرازي (MASC). آن. اونكول. 27, 920–926 (2016).

Vaishnavi، A. et al. إعادة ترتيب NTRK1 السرطانية والحساسة للأدوية في سرطان الرئة. نات. ميد. 19, 1469–1472 (2013).

Vaishnavi، A. et al. يتوسط EGFR الاستجابات للأدوية الجزيئية الصغيرة التي تستهدف كينازات الاندماج المسرطنة. الدقة السرطان. 77, 3551–3563 (2017).

Chen، S. et al. يكشف نموذج خط خلية جديد ETV6-NTRK3 عن MALAT1 كهدف علاجي جديد - تقرير قصير. زنزانة. اونكول. 41, 93–101 (2018).

كوك ، ب.جيه وآخرون. تحدد هندسة الكروموسومات الجسدية BCAN-NTRK1 كسائق قوي للورم الدبقي وهدف علاجي. نات. كومون. 8, 15987 (2017).

روبرتس ، ك.ج.وآخرون. يسبب ETV6-NTRK3 ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد العدواني شديد الحساسية لتثبيط TRK الانتقائي. دم 132, 861–865 (2018).

ويت ، ك وآخرون. وظيفة TFG-1 في إفراز البروتين وتكوين الأورام. نات. خلية بيول. 13, 550–558 (2011).

Amatu، A.، Sartore-Bianchi، A. & amp Siena، S. NTRK اندماج الجينات كأهداف جديدة لعلاج السرطان عبر أنواع الأورام المتعددة. فتح ESMO 1، e000023 (2016).

هلالشه ، هـ وآخرون. إعادة تشكيل العظام بشكل كبير بعد إعطاء اللاروتريكتينيب لورم خبيث في مريض مصاب بالورم الكلوي المتوسط ​​الخلقي الانصهار TRK. بيديات. سرطان الدم 65، e27271 (2018).

ديفيس ، ج.ل وآخرون. أورام اللحمة المتوسطة المصاحبة لـ NTRK. بيدياتر. ديف. باتول. 21, 68–78 (2018).

ليتش ، تي دبليو وآخرون. لاروتريكتينيب لأورام الأطفال الصلبة التي تؤوي اندماج الجينات NTRK: المرحلة 1 تنتج من دراسة متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية ، المرحلة 1/2. لانسيت. اونكول. 19, 705–714 (2018).

Tognon، C. et al. التعبير عن اندماج الجينات ETV6-NTRK3 كحدث أساسي في سرطان الثدي الإفرازي البشري. الخلايا السرطانية 2, 367–376 (2002).

تايلور ، جيه وآخرون. عمليات اندماج TRK الورمية قابلة للتثبيط في الأورام الخبيثة الدموية. J. كلين. استثمار. 31, 3819–3825 (2018).

Benayed، R. et al. الكشف الشامل عن الاندماجات المستهدفة في الأورام الغدية الرئوية عن طريق فحوصات DNAseq و RNAseq المستهدفة. J. كلين. اونكول. 36, 12076–12076 (2018).

دريلون ، إيه وآخرون. يتغلب مثبطات TRK kinase من الجيل التالي على المقاومة المكتسبة لتثبيط TRK kinase السابق في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة إيجابية الانصهار TRK. اكتشاف السرطان. 7, 963–972 (2017).

روسو ، إم وآخرون. اكتسبت مقاومة لمثبط TRK entrectinib في سرطان القولون والمستقيم. اكتشاف السرطان. 6, 36–44 (2016).

رودزينسكي ، إي آر وآخرون. تحدد الكيمياء المناعية Pan-Trk إعادة ترتيب NTRK في أورام اللحمة المتوسطة للأطفال. أكون. J. سورج. باتول. 42, 927–935 (2018).

Menichincheri، M. et al. اكتشاف entrectinib: 3-aminoindazole الجديد كمثبط قوي للورم الليمفاوي الكشمي (ALK) ، c-ros oncogene 1 kinase (ROS1) ، ومثبطات مستقبلات بان تروبوميوسين (pan-TRKs). جيه ميد. تشيم. 59, 3392–3408 (2016).

دوبيلي ، آر سي وآخرون. اندماج NTRK الورمي في مريض مصاب بساركوما الأنسجة الرخوة مع استجابة لمثبط كيناز المرتبط بالتروبوميوسين LOXO-101. اكتشاف السرطان. 5, 1049–1057 (2015).

Kazandjian ، D. et al. ملخص الفوائد والمخاطر من crizotinib لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المنتشر إيجابيًا لتغيير ROS1. اونكول. 21, 974–980 (2016).

مالك ، س.م وآخرون. موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: كريزوتينيب لعلاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة أو النقيلي الذي يعتبر سرطان الغدد الليمفاوية الكشمي إيجابيًا. كلين. الدقة السرطان. 20, 2029–2034 (2014).

سينغ ، هـ وآخرون. موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية: كابوزانتينيب لعلاج سرطان الخلايا الكلوية المتقدم. كلين. الدقة السرطان. 23, 330–335 (2017).

Shamroe، C. L. & amp Comeau، J.M Ponatinib: مثبط جديد للتيروزين كيناز لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن وسرطان الدم الليمفاوي الحاد لكروموسوم فيلادلفيا. آن. فارماكوثر. 47, 1540–1546 (2013).

Karimi-Shah، B. A. & amp Chowdhury، B. A. القدرة الحيوية القسرية في التليف الرئوي مجهول السبب - مراجعة إدارة الغذاء والدواء (FDA) لبيرفينيدون ونينتيدانيب. إنجل. جيه ميد. 372, 1189–1191 (2015).

Zou ، H. Y. et al. يُظهر مثبط الجزيء الصغير المتوفر عن طريق الفم لـ c-Met ، PF-2341066 ، فعالية مضادة للورم الخلوي من خلال آليات التكاثر ومضاد تكون الأوعية الدموية. الدقة السرطان. 67, 4408–4417 (2007).

كريستنسن ، جي جي وآخرون. النشاط المضاد للورم Cytoreductive لـ PF-2341066 ، مثبط جديد للورم الليمفاوي الكشمي كيناز و c-Met ، في النماذج التجريبية من سرطان الغدد الليمفاوية الكشمي كبير الخلايا. مول. هناك السرطان. 6, 3314–3322 (2007).

كوي ، جيه جيه وآخرون. تصميم دواء قائم على الهيكل من كريزوتينيب (PF-02341066) ، وهو مثبط مزدوج قوي وانتقائي لعامل الانتقال اللحمي الظهاري (c-MET) كيناز وسرطان الغدد الليمفاوية الكشمي (ALK). جيه ميد. تشيم. 54, 6342–6363 (2011).

Bergethon، K. et al. تحدد إعادة ترتيب ROS1 فئة جزيئية فريدة من سرطانات الرئة. J. كلين. اونكول. 30, 863–870 (2012).

بولز ، دي دبليو ، كيسلر ، إي آر وأمب جيمينو ، أ. مثبطات التيروزين كينيز متعددة الأهداف في التطوير السريري: التركيز على XL-184 (كابوزانتينيب). المخدرات اليوم (بارك) 47, 857–868 (2011).

أوهير ، ت. وآخرون. AP24534 ، مثبط بان- BCR-ABL لسرطان الدم النخاعي المزمن ، يثبط بشكل فعال الطفرة T315I ويتغلب على المقاومة القائمة على الطفرات. الخلايا السرطانية 16, 401–412 (2009).

فيوز ، إم ج.وآخرون. آليات مقاومة مثبطات NTRK والاستراتيجيات العلاجية في السرطانات المعاد ترتيبها NTRK1. مول. هناك السرطان. 16, 2130–2143 (2017).

هيلبيرج ، إف وآخرون. BIBF 1120: مثبط ثلاثي أنجيوكيناز مع حصار مستمر للمستقبلات وفعالية جيدة في مقاومة الأورام. الدقة السرطان. 68, 4774–4782 (2008).

Mok، S.، Duffy، C.، Du، R. & amp Allison، J. P. زيادة النشاط المضاد للورم للعلاج المناعي عن طريق منع مستعمرة تحفيز مستقبل عامل 1 ومستقبل تروبوميوسين كيناز [الملخص]. السرطان المناعي. الدقة. 4 (ملحق) ، A146 (2016).

Patwardhan، PP، Ivy، KS، Musi، E.، de Stanchina، E. & amp Schwartz، GK حصار كبير من كينازات التيروزين متعددة المستقبلات بواسطة MGCD516 (Sitravatinib) ، مثبط جزيء صغير جديد ، يُظهر نشاطًا قويًا مضادًا للورم في النماذج قبل السريرية من ساركوما. Oncotarget 7, 4093–4109 (2016).

سميث ، ك.م وآخرون. النشاط المضاد للورم من entrectinib ، وهو مثبط عموم TRK و ROS1 و ALK ، في ETV6-NTRK3- ابيضاض الدم النخاعي الحاد الإيجابي. مول. هناك السرطان. 17, 455–463 (2017).

كيجا ، إم وآخرون. التوصيف قبل الإكلينيكي والفعالية المضادة للأورام لـ DS-6051b ، وهو مثبط جديد للجزيء الصغير التيروزين كيناز شفوياً من ROS1 و NTRKs. يورو. J. السرطان 69، S35 – S36 (2016).

سميث ، ب د وآخرون. يمنع ألتيراتينيب نمو الورم ، والغزو ، وتكوين الأوعية ، ومقاومة الأدوية بوساطة البيئة المكروية من خلال تثبيط متوازن لـ MET و TIE2 و VEGFR2. مول. هناك السرطان. 14, 2023–2034 (2015).

سميث ، ب د وآخرون. ألتيراتينيب هو مثبط قوي لإنزيمات TRK وهو فعال في نماذج السرطان التي يحركها اندماج TRK [الملخص]. الدقة السرطان. 75, 790 (2015).

كاوادا ، آي وآخرون. التأثيرات المضادة للأورام الدرامية لمثبط الجزيء الصغير MET / RON LY2801653 في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة. الدقة السرطان. 74, 884–895 (2014).

يان ، س.ب. وآخرون. الجسم المضاد الذي يستهدف MET (emibetuzumab) ومثبط كيناز (Merestinib) كعامل واحد أو في تركيبة في نموذج السرطان الذي يحمل تخطي MET exon 14. استثمار. أدوية جديدة 36, 536–544 (2017).

كونيسك ، ب.و.وآخرون. يثبط Merestinib (LY2801653) مستقبلات التغذية العصبية كيناز (NTRK) ويثبط نمو الأورام الحاملة للاندماج NTRK. Oncotarget 9, 13796–13806 (2018).

يان ، س.ب. وآخرون. LY2801653 هو مثبط متعدد الكيناز متوفر بيولوجيًا عن طريق الفم مع نشاط قوي ضد MET و MST1R والبروتينات الورمية الأخرى ، ويعرض أنشطة مضادة للورم في نماذج طعم أجنبي للفأر. استثمار. أدوية جديدة 31, 833–844 (2013).

كاتاياما ، آر وآخرون. آليات مقاومة كريزوتينيب المكتسبة في سرطانات الرئة المعاد ترتيبها ALK. Sci.Transl Med. 4، 120ra117 (2012).

عوض ، م. ، إنجلمان ، ج.أ. & أمبير شو ، أ.ت. اكتسب مقاومة ل crizotinib من طفرة في CD74-ROS1. إنجل. جيه ميد. 369, 1173 (2013).

كيم ، س وآخرون. عدم تجانس التغيرات الجينية المرتبطة بمقاومة كريزوتينيب المكتسبة في سرطان الرئة المعاد ترتيبه ALK. J. ثوراك. اونكول. 8, 415–422 (2013).

Zhai ، D. ، Deng ، W. ، Huang ، J. ، Rogers ، E. & amp Cui ، J. J. TPX-0005 ، مثبط ALK / ROS1 / TRK ، يتغلب على آليات المقاومة المتعددة عن طريق استهداف إشارات SRC / FAK [الملخص]. الدقة السرطان. 77, 3161 (2017).

Kozaki، R.، Yoshizawa، T.، Tsukamoto، K.، Kato، H. & amp Kawabata، K. يُظهر مثبط TRK الفعال والانتقائي ONO-5390556 نشاطًا قويًا مضادًا للأورام ضد كل من السرطانات المعاد ترتيبها TRK والطفرات المقاومة [الملخص ]. الدقة السرطان. 76، 2954 أ (2016).

دريلون ، إيه إي وآخرون. دراسة المرحلة الأولى من الجيل التالي من مثبطات ALK / ROS1 / TRK ropotrectinib (TPX-0005) في المرضى الذين يعانون من سرطانات ALK / ROS1 / NTRK + المتقدمة (TRIDENT-1). J. كلين. اونكول. 36, 2513 (2018).

Smeyne ، R. J. et al. اعتلالات الأعصاب الحسية والودية الشديدة في الفئران التي تحمل جين مستقبل Trk / NGF المعطل. طبيعة سجية 368, 246–249 (1994).

كلاين ، آر وآخرون. يؤدي الاضطراب المستهدف لجين مستقبلات الخلايا العصبية trkB إلى حدوث آفات في الجهاز العصبي وموت حديثي الولادة. زنزانة 75, 113–122 (1993).

كلاين ، آر وآخرون. يؤدي تعطيل الجين trkC للمستقبلات العصبية 3 إلى القضاء على الواردات العضلية وينتج عنه حركات غير طبيعية. طبيعة سجية 368, 249–251 (1994).

واغنر ، ن. وآخرون. يتطلب تطوير الأوعية التاجية تنشيط مستقبل TrkB neurotrophin بواسطة عامل نسخ ورم Wilms Wt1. تطوير الجينات. 19, 2631–2642 (2005).

تيسارولو ، ل. وآخرون. يشير الحذف المستهدف لجميع الأشكال الإسوية لجين trkC إلى استخدام مستقبلات بديلة بواسطة ligand neurotrophin-3 في تطور الخلايا العصبية ويورط trkC في تكوين القلب الطبيعي. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 94, 14776–14781 (1997).

Kermani، P. & amp Hempstead، B. عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ: وسيط موصوف حديثًا لتكوين الأوعية. اتجاهات كارديوفاسك. ميد. 17, 140–143 (2007).

ديسن ، ج. إيه وآخرون. دور مستقبلات عامل نمو العصب trkA في التبويض في الثدييات. طب الغدد الصماء 137, 198–209 (1996).

كرماني ، ب وآخرون. تعزز التغذية العصبية إعادة التوعي عن طريق التوظيف المحلي للخلايا البطانية TrkB + والتعبئة الجهازية للأسلاف المكونة للدم. J. كلين. استثمار. 115, 653–663 (2005).

Kawamura، K.، Kawamura، N.، Mulders، S.M، Sollewijn Gelpke، M.D & amp Hsueh، A. J. ويعزز عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ من المبيض (BDNF) تطور البويضات إلى أجنة قبل الغرس. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 102, 9206–9211 (2005).

Greco ، A. ، Villa ، R. ، Fusetti ، L. ، أورلاندي ، R. & amp Pierotti ، MA إن طفرة Gly571Arg ، المرتبطة بالاضطراب اللاإرادي والحسي ، عدم الحساسية الخلقية للألم مع عدم التعرق ، تسبب تعطيل NTRK1 / نمو العصب مستقبلات العامل. J. الخلية. فيسيول. 182, 127–133 (2000).

إندو ، واي وآخرون. الطفرات في جين مستقبلات TRKA / NGF في المرضى الذين يعانون من الحساسية الخلقية للألم مع عدم التعرق. نات. جينيه. 13, 485–488 (1996).

يو ، جي إس وآخرون. طفرة دي نوفو تؤثر على TrkB البشري مرتبطة بالسمنة الشديدة وتأخر النمو. نات. نيوروسسي. 7, 1187–1189 (2004).

شو ، ب. وآخرون. عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ينظم توازن الطاقة في اتجاه مجرى مستقبل الميلانوكورتين 4. نات. نيوروسسي. 6, 736–742 (2003).

Richardson، C.A & amp Leitch، B. يتم تغيير النمط الظاهري للخلايا العصبية الجلوتاماتيكية المخيخية في فئران متحولة للنجوم تفتقر إلى تعبير عامل التغذية العصبية mRNA المشتق من الدماغ. J. مقارن نيورول. 481, 145–159 (2005).

أشرف ، س ، بوحانا ، ك.س ، فينيجر ، جيه ، أندروز ، س.و.وولش ، د.أ. يقلل التثبيط الانتقائي لمستقبل تروبوميوسين-كيناز أ (TrkA) من الألم وتلف المفاصل في نموذجين من الفئران لالتهاب المفاصل الالتهابي. Res التهاب المفاصل. هناك. 18, 97 (2016).

يشير Hirose ، M. ، Kuroda ، Y. & amp Murata ، E. NGF / TrkA كهدف علاجي للألم. ممارسة الألم. 16, 175–182 (2016).


معلومات الكاتب

ساهم هؤلاء المؤلفون بالتساوي: جيورجيا ماروني ، محمود أ.باسال ، إنديرا كريشنان.

أشرف هؤلاء المؤلفون بالاشتراك على هذا العمل: أزهر علي ، دانيال ج. تينين ، إلينا ليفانتيني.

الانتماءات

معهد علوم السرطان في سنغافورة ، جامعة سنغافورة الوطنية ، سنغافورة ، سنغافورة

جورجيا ماروني ، محمود أ.باسال ، تشي واي فوهو ، جيا لي ، هنري يانغ ، أزهر علي وأمبير دانيال جي تينين

كلية الطب بجامعة هارفارد ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

جورجيا ماروني ، محمود أ.باسال ، إنديرا كريشنان ، جونيان زانج ، ريكاردو بانيلا ، أسونتا دي رينزو ، أوليفييه كوشر ، رافائيل بوينو ، جون ج.كلوهيسي ، دانيال جي تينين وأمبير إلينا ليفانتيني

معهد التقنيات الطبية الحيوية ، المجلس القومي للبحوث (CNR) ، منطقة ديلا ريكيركا دي بيزا ، بيزا ، إيطاليا

جيورجيا ماروني ، ماريا كريستينا ماجلي وأمبير إلينا ليفانتيني

قسم بيولوجيا الأنظمة ، كلية الطب بجامعة هارفارد ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

فيرجينيا سافوفا ورابولاس زيليونس وأمبير ألون إم كلاين

معهد التكنولوجيا الحيوية ، مركز علوم الحياة ، جامعة فيلنيوس ، فيلنيوس ، ليتوانيا

مركز بيث إسرائيل ديكونيس الطبي ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

فاليري أ.مايمي ونيكول بانديل وإيفا سيزماديا وأوليفييه كوشر وجون جي كلوهيسي وأمبير إلينا ليفانتيني

أساسيات علم الوراثة الدوائية قبل السريرية ، مركز بيث إسرائيل ديكونيس للسرطان ، دانا فاربر / مركز هارفارد للسرطان ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

فاليري أ.مايمي ونيكول بانديل وجون جي كلوهيسي

NEST ، Scuola Normale Superiore و Istituto Nanoscienze-CNR ، بيزا ، إيطاليا

باربرا ستورتي وأمبير رانييري بيزاري

منصة مستشفى BST للعلاج المناعي ، Banc de Sang i Teixits (BST) ، برشلونة ، إسبانيا

مركز الطب الجينومي ، معهد بحوث الصحراء ، رينو ، نيفادا ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم جراحة الصدر ، مركز الرئة والبرنامج الدولي لورم الظهارة المتوسطة ، بريغهام ومستشفى النساء ، بوسطن ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

كورين إي جوستافسون ، سام فوكس ، راشيل دي ليفي ، كلير ف.ميروفيتز ، بيتر جيه ترامونتوزي ، كيمبرلي فيرميليا ، أسونتا دي رينزو وأمبير رافائيل بوينو

وحدة الصيدلة السريرية وعلم الوراثة الدوائية ، قسم الطب السريري والتجريبي ، جامعة بيزا ، بيزا ، إيطاليا

ستيفانيا كروتشيتا وأمبير رومانو دانيسي

قسم الكيمياء الحيوية ، معهد الكيمياء ، جامعة ساو باولو ، ساو باولو ، البرازيل

PTC Therapeutics ، 100 محكمة الشركات ، جنوب بلينفيلد ، نيوجيرسي ، الولايات المتحدة الأمريكية

مارلا ويتال وأمبير آرت برانستروم

وحدة بيولوجيا الخلية ، قسم علم الأمراض والعلاج التجريبي ، كلية الطب والعلوم الصحية ، جامعة برشلونة ، برشلونة ، إسبانيا

مجموعة بيولوجيا الخلايا الجذعية وتكوين اللوكيميا ، برنامج الطب التجديدي ، معهد دي إنفيستيجا بيوميديكا دي بيلفيج - IDIBELL ، L’Hospitalet de Llobregat ، برشلونة ، إسبانيا

وحدة الغدد الصماء ، قسم الطب السريري والتجريبي ، مستشفى جامعة بيزا ، بيزا ، إيطاليا

وحدة الصيدلة السريرية وعلم الوراثة الدوائية ، قسم الطب المخبري ، مستشفى جامعة بيزا ، بيزا ، إيطاليا

قسم الأمراض الجراحية والطبية والجزيئية وطب الرعاية الحرجة ، جامعة بيزا ، بيزا ، إيطاليا

جامعة ألاباما في برمنغهام ، قسم الطب ، أمراض الدم والأورام ، برمنغهام ، ألاباما ، الولايات المتحدة الأمريكية

معهد هارفارد للخلايا الجذعية ، كامبريدج ، ماساتشوستس ، الولايات المتحدة الأمريكية

دانيال جي تينين وأمبير إلينا ليفانتيني

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

مساهمات

E.L. ، و D.G.T. ، و A.A. ، و G.M. ، و I.K. ، و M.A.B. صمم الدراسة E.L. ، AA ، GM ، I.K. ، M.A.B. ، J. تم إجراء البحث والمخطط له EL، DGT، AA، GM، IK، MAB، VS، RZ، BS، JC، RP، JL، DSB، MW، AB، AG، RC، MDR، RD، RB، HY، OK، MCM، RSW و AMK و RB و JGC تحليل البيانات F.C.W. ، V.S. ، R.Z. ، V.A.M. ، N.P. ، E.C. ، J.Z. أجرى بحثًا و E.L. و D.G.T. و AA و GM و I.K. و M. كتب الورقة.

المؤلفون المراسلون


شاهد الفيديو: البنكرياسالتنسيق الهرمونى فى الكائنات الحية احياء الصف الثالث الثانوى 2021 (كانون الثاني 2022).