معلومة

عضو غربال اصطناعي يعرف باسم kliver؟


في هذا الفيديو الساعة 5:28 ، يتحدث الراوي عن "عضو غربال متعدد الأغراض مزروع في حوض" يسمى كليفر من شأنه أن يلغي كل من زراعة الكبد والكلى. لكن يبدو أنني لا أجد موارد عبر الإنترنت عن نفس الشيء. هل هذا المصطلح شائع في الأدبيات العلمية ، وإذا كان الأمر كذلك ، فكيف يمكن للبيولوجيا التركيبية أن تحقق ذلك؟ سيتم تقدير المقالات حول نفس الشيء أيضًا.


تم استخدام هذا المصطلح في هذا الكتاب (علم الأحياء الاصطناعية ، مبادرة Keck المستقبلية للأكاديميات الوطنية ، ص 43). هذا الكتاب هو ملخص لعدة مناقشات فريق متعدد التخصصات خلال مؤتمر عقد في عام 2009.

واحد…

[...] فريق النظر في بناء أعضاء اصطناعية. تم تصميمها لتكون مضادة للحساسية ، ويمكن أن تسمح بالإنتاج الضخم للأعضاء الشخصية. يمكن أن تكون وظائفهم الجديدة والواسعة مفيدة أيضًا في الاختبارات الطبية. في عضو اصطناعي واحد ، يمكن للمرء أن يفحص الأدوية المحتملة لكل من السمية والنفاذية.

على سبيل المثال ، اقترح أعضاء المجموعة فكرة "kliver" ، هجين بين الكلى والكبد. يمكن أن يساعد "kliver" المستقل في تصفية المركبات الحيوية من مياه الشرب.

هناك المزيد من الفقرات التي تدور حول السؤال عن كيفية بناء "kliver" وفقرة أخيرة تستنتج أن هناك عددًا كافيًا من اللبنات الأساسية المتاحة ويمكن للباحثين البدء في العمل عليها:

قد تكون لبنات البناء المحتملة خلايا الثدييات والميكروبات ومنتجاتها ، مثل الوحل والألياف والجزيئات الصغيرة والبروتينات. قد يتم تصميم الخلايا لتحتوي على قوى كهربائية وميكانيكية وكيميائية جديدة. [...] يمكن برمجة الخلايا لتحطيم أعضائها وحمضها النووي إذا بدأت في غزو الكائنات الحية الأخرى أو البيئة. يهدف "مفتاح القتل" الجيني إلى وقف التلوث أو العدوى.

بإيجاز هذا ، لن أسميها "مصطلحًا شائعًا".


كيف يمكن للبيولوجيا التركيبية أن تحقق ذلك؟

لدينا بالفعل كلية اصطناعية. لقد حصلنا عليها لأكثر من 50 عامًا. إنه يطيل الحياة ، لكنه لا يزال غير جيد. إن عملية الزرع ، بكل ما تنطوي عليه من تحديات ومضاعفات ، أفضل بكثير.

الكبد أكثر تعقيدًا بكثير ، وسأكون متشككًا جدًا في أي شخص يعتقد أنه في الأساس جهاز غربال أو لإزالة السموم قادر على بناء كبد اصطناعي. من المؤكد أنه يقوم ببعض هذه الأشياء ، لكنه يفعل أكثر من ذلك بكثير ، حيث يلعب دورًا مهمًا في الهضم والتمثيل الغذائي وتخليق البروتين والإفراز والجهاز المناعي. انظر Cecil Medicine Ch. 148 للحصول على لمحة عامة. هناك سبب لعدم وجود جسر اصطناعي للزرع لفشل الكبد. لن أستبعد ذلك ، لكنني أعتقد أنك بحاجة إلى أن تكون قادرًا على بناء كبد اصطناعي قبل أن تتمكن من بناء كليفير صناعي.


أنظمة فسيولوجيا الكبد الحيوية المحاكية للإنسان في تطوير الأدوية والطب الدقيق

أنظمة الفيزيولوجيا الدقيقة (MPS) ، والتي تسمى أيضًا الأعضاء على الرقائق ورقائق الأنسجة ، هي وحدات وظيفية مصغرة لأعضاء يتم إنشاؤها باستخدام أنواع متعددة من الخلايا تحت مجموعة متنوعة من الإشارات البيئية الفيزيائية والكيميائية الحيوية التي تكمل النماذج الحيوانية كجزء من نموذج جديد لاكتشاف الأدوية و تطور. تطورت MPS الكبد البشري المحاكي الحيوي من نماذج الخلايا ثنائية الأبعاد الأبسط ، والأشكال الشبه الكروية والعضوية لتلبية الحاجة المتزايدة لفهم الآليات الخاصة بالمريض للأمراض المعقدة والنادرة ، والاستجابة للعلاجات العلاجية ، وامتصاص ، وتوزيع ، والتمثيل الغذائي ، والإفراز ، والسمية. العلاجات المحتملة. إن التطوير والتطبيق المتوازيين للتقنيات متعددة التخصصات ، بما في ذلك أجهزة ميكروفلويديك ، والطباعة البيولوجية ، ومواد المصفوفة المهندسة ، والوسائط الفسيولوجية والفسيولوجية المرضية المحددة ، والخلايا الأولية المشتقة من المريض ، والخلايا الجذعية متعددة القدرات وكذلك البيولوجيا التركيبية لهندسة جينات الخلية ووظائفها ، قد خلقت القدرة على إنتاج MPS الخاصة بالمريض ، والمحاكاة الحيوية للدراسات الميكانيكية التفصيلية. من المتوقع أن يؤدي النجاح في تطوير ونضج MPS المشتق من المريض مع الأنماط الجينية المعروفة والأنماط الظاهرية للبالغين الناضجين تمامًا إلى تطبيقات متقدمة في الطب الدقيق. في هذا الاستعراض ، نفحص MPS الكبد الحيوي للإنسان المصمم لتلخيص بنية ووظائف الكبد الوراثي لتعزيز معرفتنا بآليات تطور المرض والامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز والسمية للمرشحين العلاجيين والأدوية أيضًا لتقييم آليات عملها وتطبيقها في الطب الدقيق والتجارب قبل السريرية.


خيارات الوصول

احصل على حق الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو وصول كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


تجد أدناه ورقة متصلة مفتوحة الوصول تبحث في ما يجب القيام به للوصول إلى هدف الأعضاء المتوافقة مع المريض والمصممة حسب الحاجة للزرع والنهاية الناتجة عن النقص وقوائم الانتظار. من المثير للاهتمام وضع بعض الأرقام على الطاولة للوقت والتكلفة لمختلف خطوط التطوير المطلوبة. من وجهة نظري ، على المدى الطويل من العشرين إلى الخمسين عامًا القادمة ، فإن السباق المثير للاهتمام في هندسة الأنسجة والطب التجديدي هو بين إنتاج الأنسجة والأعضاء المطابقة للمريض حسب الحاجة للزراعة من ناحية واستعادة الأنسجة في الموقع. كل الأضرار في الأنسجة والأعضاء الموجودة من جهة أخرى. إذا كان بالإمكان إصلاح الأعضاء بشكل شامل في مكانها من خلال الطب التجديدي ، فإن العملية التي يجب أن تتضمن مجموعة SENS من علاجات إصلاح الضرر لكبار السن ، وبالتالي تكون أكثر بكثير من مجرد تطور نهج الخلايا الجذعية في طفولتهم اليوم ، إذن لن تكون هناك حاجة كبيرة للزرع. في الوقت الحالي ، يعد إنتاج الأنسجة للزرع أكثر تقدمًا ، ومع ذلك ، على وشك إنتاج أقسام مفيدة وعاملة من الأعضاء الداخلية للطب بدلاً من البحث.

وهكذا ، على مدى العقدين المقبلين ، يكون السباق المباشر بين الأساليب المتنوعة الراسخة في هندسة الأعضاء للترتيب ، وبين مجموعة الطرق الممكنة لتحسين إجراءات الزرع ، وبين مجموعات البحث المتخصصة في الأجهزة أو المنهجيات المختلفة. تشمل هذه المنهجيات إزالة الخلايا من أعضاء المتبرع الحالية ، وزرع أعضاء الخنازير المعدلة وراثيا ، والطباعة الحيوية لسقالات وخلايا الأنسجة ، والأنسجة التي تنمو بقوة من الخلايا الجذعية ، مع استمرار هذا الأخير في طريق طويل لنقطعه. أظهر الباحثون أقسامًا صغيرة من الأنسجة الوظيفية للكلى والكبد والأمعاء والغدة الصعترية وأعضاء أخرى مختلفة ، ولكن في الوقت الحالي تهدف هذه إلى تسريع البحث. هم مجرد نقطة انطلاق. يعد التوسع إلى ما هو أبعد من قطعة من الأنسجة تحديًا حقيقيًا ، حيث أنه ينطوي على بناء شبكات الأوعية الدموية المعقدة لتزويد الخلايا ، وهو أمر كان يمثل عقبة في الطريق لأكثر من عقد الآن ، وهذا على الرغم من قدر كبير من التمويل والإبداع والجهد . هذا هو السبب في أن إزالة الخلايا الخلوية وزرع الأعضاء (أو كليهما معًا) قد جمعا الدعم والتمويل: فهما يمثلان طريقًا أقصر لتوسيع إمداد الأعضاء القابلة للحياة.

هناك تحديات أخرى للمستقبل القريب لهندسة الأعضاء تتجاوز تلك التي تشارك في بناء شبكات الأوعية الدموية من الشعيرات الدموية الدقيقة. سيتطلب كل شيء وقتًا وجهدًا للتغلب عليه ، وبينما يتمتع المجتمع العلمي المكرس لهذا العمل بتمويل ودعم أفضل من أولئك المشاركين في أبحاث الشيخوخة أو تجديد الشباب ، لا يوجد تمويل أو دعم كافٍ كما هو مبرر في ضوء النتائج النهائية. لم يكرس أي مجتمع في التاريخ الكثير من الأبحاث التي قد تكون منطقية من وجهة نظر منطقية بحتة ، ومن المحزن أن نقول. من الطبيعة البشرية أن يستهلكها ما هو موجود وليس بما قد يكون. التقدم هو فكرة متأخرة ، وهذا هو السبب في أنه حتى في المجالات التي تحتوي على مخرجات كبيرة من الأوراق والمحاكمات ، لا تزال القضية هي أننا بحاجة إلى مناصرة مجموعات مثل مؤسسة Methuselah وسلسلة جائزة New Organ. تحفز الجوائز والمسابقات البحثية مثل تحدي الأنسجة الوعائية التابع لوكالة ناسا على التقدم ، والتقدم الأسرع نحو الأعضاء المهندسة أمر جيد حقًا.

هناك أربعة مسارات رئيسية سننظر فيها على مستوى عالٍ على الطريق لإنهاء نقص الأعضاء من خلال الهندسة الحيوية: (1) الطباعة الحيوية للأعضاء والأنسجة ، (2) استراتيجيات إعادة الخلوية ، (3) الإصلاح أو التجديد الخلوي ، و (4) زرع الأعضاء. .

Bioprinting

الطباعة ثلاثية الأبعاد ، أو بناء الأعضاء والأنسجة طبقة تلو الأخرى ، هي عملية يتم فيها وضع الخلايا والمواد بين الخلايا (يشار إليها أيضًا باسم الطباعة الحيوية ثلاثية الأبعاد ، أو التصنيع الحيوي ، أو التصنيع الإضافي) لإنشاء نسيج أو عضو فعال. ثم يتم زرع هذا البناء الحي في المريض ليحل محل وظائف الأعضاء المفقودة.

استراتيجيات إعادة الخلوية

من خلال استخدام سقالات الأنسجة الموجودة من أعضاء أخرى أو مواد بيولوجية ، يمكن توفير وظائف جديدة للمرضى. يجب أولاً تنظيف هذه السقالات من جميع الخلايا الذاتية ، ثم إعادة تسكينها بخلايا جديدة لتشكيل عضو وظيفي معدّل الهندسة الحيوية ، وفي ذلك الوقت سيتم زرع العضو الذي تم تشكيله حديثًا في المريض. يمكن أيضًا زرع الخلايا في / داخل السقالات القابلة للتحلل الحيوي التي تتحلل ببطء بعد الزرع ، تاركة فقط الخلايا المرغوبة والمصفوفة خارج الخلية التي ترسبوها. أحد الأمثلة على العمل الواعد في هذا المجال هو الإحليل الذاتي المصنوع من الأنسجة للمرضى.

الإصلاح الخلوي أو التجديد

يمكن إصلاح / تجديد الأعضاء التالفة في الجسم الحي عن طريق توصيل جزيئات صغيرة أو عوامل نمو أو خلايا معدلة وراثيًا إلى الأعضاء الموجودة في المريض. من المتوقع أن الخلايا الجديدة المندمجة في الأنسجة الموجودة قد تزيد من وظائف الأنسجة من خلال تأثير paracrine ، وكذلك عن طريق التكميل المباشر للخلايا الوظيفية. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تعزز عوامل النمو أو تقنيات تحرير الجينوم وظائف الأعضاء أو تحفز التجدد. تقنيات تحرير الجينوم ، مثل تقنية التكرار المتناوب القصير (CRISPR) العنقودية والمتباعدة بانتظام ، تبشر بالخير في هذا المجال. من المتوقع أن التقدم في تقنية كريسبر وأنظمة التعديل الوراثي الأخرى يمكن أن يصلح الأنسجة التي تؤوي تلفًا وراثيًا نتيجة للسرطان أو المرض أو الصدمة ، وبالتالي يلغي الحاجة إلى استبدال الأنسجة لدى بعض المرضى.

زرع الأعضاء

يعد استخدام تحرير الجينوم للحيوانات لتغيير التعرف على المناعة ومنع رفض الأعضاء مجالًا واعدًا آخر يمكن أن يساعد في تقليل النقص المتزايد في أعضاء المتبرعين. من حيث المبدأ ، يمكن بعد ذلك زرع أعضاء حيوانية معدلة بشكل مناسب في مرضى بشريين (زرع xenotransplantation). لا يزال هناك الكثير من عدم اليقين فيما يتعلق بالتعديلات الوظيفية والوراثية المناسبة واحتياطات السلامة الضرورية التي ستكون مطلوبة لنجاح زرع الأعضاء ، ولكن يتم إحراز بعض التقدم المشجع.

الجدوى الفنية والتكلفة للوصول إلى حلول ناجحة لتحديات الهندسة الحيوية وقيودها

لقد توصلنا إلى 35 من القادة في هذا المجال للتعمق في كل من هذه التحديات والقيود لتقديم وجهات نظر حول الجدوى الفنية لمعالجة كل من تحديات الهندسة الحيوية هذه ، بالإضافة إلى التكلفة المقدرة للوصول إلى حلول ناجحة لتحديات الهندسة الحيوية المقترحة. أشار غالبية الذين شملهم الاستطلاع (67٪) إلى أننا حددنا ، في الغالب ، تحديات الهندسة الحيوية الرئيسية. تغطي هذه مجموعة واسعة من المجالات ، بما في ذلك تحديات التصنيع والتخزين والتوزيع والتحديات التنظيمية والمعايير والتحديات التكنولوجية.

رسم الخرائط: من 5 إلى 10 سنوات ، بتكلفة مليون دولار - 50 مليون دولار

من المهم تحسين فهمنا للهياكل التفصيلية وتنظيم الخلايا داخل كل عضو لأنسجة الهندسة الحيوية بدقة لاستبدال الوظائف المفقودة. لم يتم إنشاء خرائط وضع الخلية ، والنمط الظاهري ، والوظيفة ، والتنظيم ، والتفاعل بتفاصيل كافية لتوفير طباعة زرقاء بشكل موثوق لإصلاح أو استبدال وظائف الأعضاء الموجودة. سيوفر إنشاء "أطلس خلوي" شامل لكل عضو فائدة كبيرة لإعادة بناء وإصلاح وظائف الأعضاء. يتكون هذا الأطلس الخلوي من خرائط جينية وتنموية. في العديد من مسارات الحل ، من المحتمل ألا تكون الأعضاء المهندسة حيوياً تقليدًا مثاليًا للأعضاء الأصلية ، ولكنها مع ذلك ستوفر الوظائف المطلوبة. على سبيل المثال ، يمكن أن تعمل عمليات زرع جزيرة البنكرياس التي يتم تسليمها في الكبد ، ولكن لا تنسخ خريطة البنكرياس المكروية.

الأوعية الدموية: 5-15 سنة ، بتكلفة 50 مليون دولار - 100 مليون دولار

تتطلب هندسة الأنسجة السميكة في الجسم الحي أو خارج الجسم القدرة على إنشاء نظام وعائي داخلي يوفر العناصر الغذائية المطلوبة لجميع الخلايا. لم يتحقق هذا بعد للأنسجة التي يزيد سمكها عن بضعة ملليمترات. من أجل هندسة أعضاء الأنسجة السميكة مثل القلب أو الكبد أو الرئة أو الكلى ، يجب التغلب على هذا التحدي. تم إحراز بعض التقدم نحو هذا الهدف. على سبيل المثال ، ثبت أن الزرع المشترك للخلايا المكونة للدم والخلايا الجذعية / السلفية الوسيطة يحسن الأوعية الدموية في نموذج الكسب غير المشروع للأنسجة المهندسة حيوياً. إن تطوير استراتيجيات مثل هذه لتحسين الأوعية الدموية في الأنسجة والأعضاء المهندسة حيوياً ، من خلال إضافة الخلايا أو الجزيئات الصغيرة أو المواد الحيوية أو طرق أخرى ، سيساعد آليات التجديد وكذلك ضمان الانتشار الكافي للمغذيات والأكسجين وإزالة النفايات.

الدمج: من 5 إلى 15 سنة ، بتكلفة 100 مليون دولار -1 مليار دولار

لم يتم إعادة إنشاء الجهازين العصبي واللمفاوي عن قصد في وقت زراعة الأعضاء ، لذلك يظل من غير الواضح ما إذا كانت الأنسجة والأعضاء المهندسة حيوياً ستتصرف بنفس الطريقة التي تتصرف بها نظيراتها الأصلية ، أو ما إذا كانت ستتطلب وصلات إضافية لتتكامل بنجاح مع جسم المريض . قد تكون الحاجة إلى التعصيب والتصريف اللمفاوي تحديًا معقدًا يختلف من عضو إلى آخر. قد تختلف الحلول أيضًا باختلاف المسارات التي يتم اتباعها. سيتطلب توصيل الأنسجة السميكة بالأوعية الدموية للمضيف الموجود تقنيات مختلفة عن دمج الأنسجة الوعائية الجديدة ، أو غيرها من الهياكل رقيقة الجدران. أظهر العمل المثير للاهتمام تجديد الأعصاب داخل مصفوفة خارج الخلية التخليقية الحيوية من أجل زرع القرنية. إن توسيع مثل هذا العمل ليشمل الأنسجة الأكبر ، وفي النهاية إلى الأعضاء المهندسة بيولوجيًا ، سيكون أمرًا بالغ الأهمية لضمان وظيفة الأعضاء المناسبة.

كبت المناعة: من 5 إلى 10 سنوات ، بتكلفة مليون دولار - 50 مليون دولار

كان التثبيط المناعي أمرًا بالغ الأهمية للسماح ببقاء الكسب غير المشروع والحد من الرفض بعد زرع الأعضاء. ومع ذلك ، فإن الاستخدام طويل الأمد لكبت المناعة يحمل معه العديد من الآثار الجانبية ، مثل القصور الكلوي التدريجي. عندما تُزرع الخلايا أو الأنسجة في مرضى جدد ، يمكن أن تقلل متطلبات كبت المناعة بشكل كبير من جودة الحياة ، وتضر بالعضو المزروع إذا تُركت دون رادع ، وتزيد من خطر الإصابة بالعدوى ، والسرطان ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، وداء السكري ، وغيرها. الأدوية المثبطة للمناعة غالية الثمن أيضًا. سيكون القضاء على الحاجة إلى كبت المناعة أمرًا مثاليًا. يمكن معالجة ذلك باستخدام مصادر الخلايا الذاتية ، والتعديل الجيني للخلايا والأنسجة ، وربما بطرق لم نتخيلها بعد للحث على التسامح في زراعة الأعضاء.

تصنيع الخلايا ومصادرها: 5-10 سنوات ، بتكلفة 50 مليون دولار - 100 مليون دولار

هناك حاجة كبيرة لإنشاء مصادر أكثر موثوقية لأنواع مختلفة من الخلايا المطلوبة لإنتاج كل وظيفة عضو مرغوبة. ليس لدينا حتى الآن ما يكفي من المصادر الموثوقة والقابلة للتكرار لأنواع الخلايا الرئيسية التي يمكن توفيرها بتكاليف اقتصادية ونطاق. يجب أيضًا تحسين نقاء وجودة مصادر الخلايا الموجودة لتحضير الأنسجة والأعضاء المهندسة بيولوجيًا بشكل أفضل. تُفضل تقنيات الاستعانة بمصادر الخلايا الذاتية على التعامل مع المصادر الخيفية ، حيث أن استخدام الخلايا الذاتية من شأنه أن يخفف من الرفض ويقلل من الحاجة إلى متطلبات كبت المناعة ، ومع ذلك ، فإن المصادر الخيفية تكون أكثر فعالية من حيث التكلفة.

التأثير المتصور للقضاء على نقص الأعضاء يمكن أن يحدث على المرض والاقتصادات العالمية

تم إعداد تقرير شامل حول تحسين التبرع بالأعضاء وزرعها من قبل مؤسسة RAND في عام 2008. هذا التقرير شامل ويتم تشجيع القراء المهتمين على مراجعته. قدم المؤلفون توقعات حول معدلات التبرع بالأعضاء وزرعها ، وسنوات الحياة المعدلة الجودة وسنوات الحياة المحفوظة ، والمخاطر الصحية على المرضى ، والتبرع بالأعضاء الحية ، والتبادل عبر الحدود ، وعدم المساواة الصحية. توقع السيناريو الأكثر ملاءمة الفوائد الصحية بما في ذلك زرع ما يصل إلى 21000 عضو إضافي سنويًا في الاتحاد الأوروبي ، مما سيوفر 230.000 سنة من العمر أو يكسب 219.000 سنة حياة معدلة الجودة (QALYs). بالنسبة للتأثيرات الاجتماعية ، تم التنبؤ بأن زيادة زراعة الأعضاء سيكون لها تأثير إيجابي على نوعية الحياة لمتلقي الأعضاء ، وستؤدي إلى زيادة المشاركة في كل من الأنشطة الاجتماعية وأنشطة الحياة العملية. تتوقع مؤسسة RAND Europe الفوائد الاقتصادية لتنفيذ السياسات لتحسين التبرع بالأعضاء وزرعها بما يصل إلى 1.2 مليار يورو من الوفورات المحتملة في تكاليف العلاج ومكاسب إنتاجية تصل إلى 5 مليارات يورو. تعتمد هذه الحسابات فقط على زيادة عمليات الزرع بمقدار 21000 عضو إضافي سنويًا. تخيل المدخرات المتوقعة عالميًا للقضاء تمامًا على نقص الأعضاء!

ظننت أنني قرأت في مكان ما في عام 2015 أن إحدى مدارس رابطة اللبلاب الكبرى قد اقتربت من قدرتها على "إكساب" أنسجة يصل حجمها إلى بوصة واحدة.

بالتفكير خارج الصندوق ، لست متأكدًا من أن بعض الأعضاء التي يبلغ حجمها شبر واحد قد لا تكون كافية بالنسبة لبعض الأعضاء. بعبارة أخرى ، يمكن تصور أن تنمو عدة عضويات في الكلى أو الكبد أو البنكرياس (إلخ) وربطها بإمدادات الدم ويجب أن تكون نظريًا قادرة على القيام بوظيفة عضو أكبر.
إنها مشاكل القلب والرئتين والجهاز الهضمي ولكن يجب أن تكون الأعضاء "الداعمة" قابلة للحل في غضون العامين المقبلين إلى خمس سنوات.


محتويات

اكتشف هنري ديل الأوكسيتوسين في عام 1906. [8] تم تحديد تركيبته الجزيئية في عام 1952. [9] كما أنه يستخدم كدواء لتسهيل الولادة (انظر الأوكسيتوسين (الدواء) لمزيد من المعلومات). [10] [11] [12] في أوائل الخمسينيات من القرن الماضي ، وجد عالم الكيمياء الحيوية الأمريكي فنسنت دو فيجنود أن الأوكسيتوسين يتكون من تسعة أحماض أمينية ، وحدد تسلسل الأحماض الأمينية. في عام 1953 ، قام du Vigneaud بتخليق الأوكسيتوسين ، مما جعله أول هرمون متعدد الببتيد يتم تصنيعه. [13]

تم العثور على هرمون الاستروجين لزيادة إفراز الأوكسيتوسين وزيادة التعبير عن مستقبله ، مستقبل الأوكسيتوسين ، في الدماغ. [18] في النساء ، وجد أن جرعة واحدة من استراديول كافية لزيادة تركيز الأوكسيتوسين المنتشر. [19]

تحرير التخليق الحيوي

يتم تصنيع الببتيد الأوكسيتوسين كبروتين سلائف غير نشط من OXT الجين. [20] [21] [22] يتضمن هذا البروتين السلائف أيضًا فيزينات عصبية للبروتين الناقل للأوكسيتوسين 1. [23] يتحلل بروتين السلائف غير النشط بالتدريج إلى أجزاء أصغر (أحدها هو نيوروفيسين 1) عبر سلسلة من الإنزيمات. يتم تحفيز التحلل المائي الأخير الذي يطلق النوناببتيد النشط من الأوكسيتوسين بواسطة الببتيدل جلايسين ألفا وسط أحادي الأكسجين (PAM). [24]

يعتمد نشاط نظام إنزيم PAM على فيتامين ج (أسكوربات) ، وهو عامل مساعد ضروري للفيتامين. عن طريق الصدفة ، تم العثور على أسكوربات الصوديوم في حد ذاته لتحفيز إنتاج الأوكسيتوسين من أنسجة المبيض على مدى مجموعة من التركيزات بطريقة تعتمد على الجرعة. [25] العديد من نفس الأنسجة (على سبيل المثال من المعروف أيضًا أن المبيضين والخصيتين والعينين والغدة الكظرية والمشيمة والغدة الصعترية والبنكرياس) حيث يوجد PAM (والأوكسيتوسين افتراضيًا) لتخزين تركيزات أعلى من فيتامين سي.

من المعروف أن الأوكسيتوسين يتم استقلابه بواسطة الأوكسيتوسيناز ، لوسيل / سيستينيل أمينوببتيداز. [27] [28] ومن المعروف أيضًا وجود إنزيمات الأوكسيتوسيناز الأخرى. [27] [29] تم العثور على Amastatin ، و bestatin (ubenimex) ، و leupeptin ، و puromycin لمنع التحلل الأنزيمي للأوكسيتوسين ، على الرغم من أنها تمنع أيضًا تحلل العديد من الببتيدات الأخرى ، مثل vasopressin و met-enkephalin و dynorphin A . [29] [30] [31] [32]

تحرير المصادر العصبية

في منطقة ما تحت المهاد ، يُصنع الأوكسيتوسين في خلايا إفراز عصبية خلوية كبيرة للنواة فوق البصرية والبارافينتريكولار ، ويتم تخزينه في أجسام الرنجة عند الأطراف المحورية في الغدة النخامية الخلفية. ثم يتم إطلاقه في الدم من الفص الخلفي (التحلل العصبي) من الغدة النخامية. هذه المحاور (على الأرجح ، لكن التشعبات لم يتم استبعادها) لها ضمانات تعصب الخلايا العصبية في النواة المتكئة ، وهي بنية دماغية يتم فيها التعبير عن مستقبلات الأوكسيتوسين. [33] يُعتقد أن تأثيرات هرمون الأوكسيتوسين الهرموني والتأثيرات المعرفية أو السلوكية للببتيدات العصبية للأوكسيتوسين منسقة من خلال إطلاقها المشترك من خلال هذه الضمانات. [33] يتم إنتاج الأوكسيتوسين أيضًا بواسطة بعض الخلايا العصبية في النواة المجاورة للبطين والتي تصل إلى أجزاء أخرى من الدماغ والحبل الشوكي. [34] اعتمادًا على الأنواع ، توجد الخلايا التي تعبر عن مستقبلات الأوكسيتوسين في مناطق أخرى ، بما في ذلك اللوزة ونواة السرير من السطور الطرفية.

في الغدة النخامية ، يتم تعبئة الأوكسيتوسين في حويصلات كبيرة كثيفة النواة ، حيث يرتبط بـ neurophysin I كما هو موضح في الشكل الداخلي للشكل العصبي ، وهو جزء كبير من الببتيد من جزيء البروتين الأولي الأكبر الذي يُشتق منه الأوكسيتوسين بواسطة الإنزيم. انقسام.

يتم تنظيم إفراز الأوكسيتوسين من النهايات العصبية الإفرازية العصبية من خلال النشاط الكهربائي لخلايا الأوكسيتوسين في منطقة ما تحت المهاد. تولد هذه الخلايا إمكانات عمل تنتشر أسفل المحاور العصبية إلى النهايات العصبية في الغدة النخامية ، وتحتوي النهايات على أعداد كبيرة من الحويصلات المحتوية على الأوكسيتوسين ، والتي يتم إطلاقها عن طريق الإفراز الخلوي عندما يتم إزالة استقطاب النهايات العصبية.

تحرير المصادر غير العصبية

تم العثور على تركيزات الأوكسيتوسين الذاتية في الدماغ بما يصل إلى 1000 ضعف أعلى من المستويات المحيطية. [35]

خارج الدماغ ، تم التعرف على الخلايا المحتوية على الأوكسيتوسين في العديد من الأنسجة المتنوعة ، بما في ذلك الإناث في الجسم الأصفر [36] [37] والمشيمة [38] في الخلايا الخلالية في الخصيتين في ليديج [39] وفي كلا الجنسين في الشبكية ، [40] النخاع الكظري ، [41] الغدة الصعترية [42] والبنكرياس. [43] يثير اكتشاف وجود كميات كبيرة من هذا الهرمون "النخاعي العصبي" الكلاسيكي خارج الجهاز العصبي المركزي العديد من الأسئلة بخصوص أهميته المحتملة في هذه الأنسجة المتنوعة.

ذكر تحرير

ثبت أن خلايا Leydig في بعض الأنواع تمتلك آلية تخليق حيوي لتصنيع الأوكسيتوسين الخصوي من جديد، على وجه التحديد ، في الفئران (التي يمكنها تصنيع فيتامين سي داخليًا) ، وفي خنازير غينيا ، التي تتطلب ، مثل البشر ، مصدرًا خارجيًا لفيتامين ج (أسكوربات) في وجباتهم الغذائية. [44]

تحرير أنثى

يتم تصنيع الأوكسيتوسين عن طريق الجسم الأصفر للعديد من الأنواع ، بما في ذلك الحيوانات المجترة والقرود. جنبا إلى جنب مع هرمون الاستروجين ، فإنه يشارك في تحفيز تخليق بطانة الرحم من البروستاغلاندين F للتسبب في تراجع الجسم الأصفر. [45]

تطور التحرير

تحتوي جميع الفقاريات تقريبًا على هرمون غير ببتيد شبيه بالأوكسيتوسين يدعم الوظائف الإنجابية وهرمون غير ببتيد شبيه بالفازوبريسين يشارك في تنظيم المياه. عادة ما يقع الجينان بالقرب من بعضهما البعض (أقل من 15000 قاعدة متباعدة) على نفس الكروموسوم ، ويتم نسخهما في اتجاهين متعاكسين (ومع ذلك ، في fugu ، [46] المتماثلان متباعدان ويتم نسخهما في نفس الاتجاه).

يُعتقد أن الجينين نتجا عن حدث ازدواج الجينات ، يقدر عمر الجين السلف بحوالي 500 مليون سنة ويوجد في cyclostomata (أعضاء حديثون في Agnatha). [47]

للأوكسيتوسين إجراءات محيطية (هرمونية) ، وله أيضًا إجراءات في الدماغ. يتم التوسط في أفعالها عن طريق مستقبلات الأوكسيتوسين المحددة. مستقبل الأوكسيتوسين هو مستقبل مقترن ببروتين G ، OT-R ، والذي يتطلب المغنيسيوم والكوليسترول ويتم التعبير عنه في خلايا عضل الرحم. [48] ​​وهي تنتمي إلى مجموعة رودوبسين من النوع (الفئة الأولى) من المستقبلات المقترنة ببروتين ج. [49]

نظرت الدراسات في دور الأوكسيتوسين في سلوكيات مختلفة ، بما في ذلك النشوة الجنسية ، والاعتراف الاجتماعي ، والترابط الزوجي ، والقلق ، والتحيز داخل المجموعة ، والافتقار إلى الصدق ، والتوحد ، وسلوكيات الأمهات. [50]

تحرير الفسيولوجية

تعكس الإجراءات المحيطية للأوكسيتوسين بشكل أساسي إفراز الغدة النخامية. يُعتقد أن التأثيرات السلوكية للأوكسيتوسين تعكس التحرر من الخلايا العصبية للأوكسيتوسين الإسقاط مركزيًا ، والتي تختلف عن تلك التي تنبثق عن الغدة النخامية ، أو التي هي ضمانات منها. [33] يتم التعبير عن مستقبلات الأوكسيتوسين بواسطة الخلايا العصبية في أجزاء كثيرة من الدماغ والحبل الشوكي ، بما في ذلك اللوزة ، وما تحت المهاد البطني ، والحاجز ، والنواة المتكئة ، وجذع الدماغ ، على الرغم من اختلاف التوزيع بشكل ملحوظ بين الأنواع. [49] علاوة على ذلك ، يتغير توزيع هذه المستقبلات أثناء التطور ، وقد لوحظ أنه يتغير بعد الولادة في فحم الجبل. [49]

    / منعكس النزف: في الأمهات المرضعات (المرضعات) ، يعمل الأوكسيتوسين في الغدد الثديية ، مما يتسبب في "نزول" الحليب في القنوات اللبنية ، حيث يمكن إفرازه عبر الحلمة. [51] يتم نقل الرضاعة من قبل الرضيع عند الحلمة عن طريق الأعصاب الشوكية إلى منطقة ما تحت المهاد. يتسبب التحفيز في قيام الخلايا العصبية التي تجعل الأوكسيتوسين بإطلاق إمكانات العمل في دفعات متقطعة تؤدي هذه الدفقات إلى إفراز نبضات الأوكسيتوسين من النهايات العصبية الإفرازية العصبية للغدة النخامية. : مهم لتوسيع عنق الرحم قبل الولادة ، يسبب الأوكسيتوسين تقلصات خلال المرحلتين الثانية والثالثة من المخاض. [٥٢] يتسبب إفراز الأوكسيتوسين أثناء الرضاعة الطبيعية في تقلصات خفيفة ولكنها مؤلمة في كثير من الأحيان خلال الأسابيع القليلة الأولى من الرضاعة. يعمل هذا أيضًا على مساعدة الرحم في تخثر نقطة التعلق المشيمي بعد الولادة. ومع ذلك ، في الفئران بالضربة القاضية التي تفتقر إلى مستقبلات الأوكسيتوسين ، يكون السلوك التناسلي والولادة أمرًا طبيعيًا. [53]
  • في ذكور الجرذان ، قد يؤدي الأوكسيتوسين إلى الانتصاب. [54] يتم إطلاق دفعة من الأوكسيتوسين أثناء القذف في العديد من الأنواع ، بما في ذلك الذكور البشرية ، وتتمثل وظيفتها المقترحة في تحفيز انقباضات الجهاز التناسلي ، مما يساعد على إطلاق الحيوانات المنوية. [54]: ترتفع مستويات الأوكسيتوسين في البلازما أثناء التحفيز الجنسي والنشوة الجنسية. وجدت دراستان غير خاضعين للرقابة على الأقل زيادات في الأوكسيتوسين في البلازما عند النشوة الجنسية - في كل من الرجال والنساء. [55] [56] تزداد مستويات الأوكسيتوسين في البلازما في وقت قريب من نشوة الجماع ذاتية التحفيز ولا تزال أعلى من خط الأساس عند قياسها بعد خمس دقائق من الإثارة الذاتية. [55] تكهن مؤلفو إحدى هذه الدراسات أن تأثيرات الأوكسيتوسين على انقباض العضلات قد تسهل نقل الحيوانات المنوية والبويضات. [55]
  • نظرًا لتشابهه مع الفازوبريسين ، يمكن أن يقلل إفراز البول قليلاً ، وبالتالي يمكن تصنيفه على أنه مضاد لإدرار البول. في العديد من الأنواع ، يمكن للأوكسيتوسين أن يحفز إفراز الصوديوم من الكلى (التبول اللاإرادي) ، وفي البشر ، يمكن أن تؤدي الجرعات العالية إلى انخفاض مستويات الصوديوم (نقص صوديوم الدم).
  • التأثيرات القلبية: توجد مستقبلات الأوكسيتوسين والأوكسيتوسين أيضًا في القلب في بعض القوارض ، وقد يلعب الهرمون دورًا في التطور الجنيني للقلب عن طريق تعزيز تمايز خلايا عضلة القلب. [61] [62] ومع ذلك ، لم يتم الإبلاغ عن عدم وجود الأوكسيتوسين أو مستقبلاته في الفئران بالضربة القاضية لإحداث قصور في القلب. [53]
  • تعديل نشاط محور الغدة النخامية - الغدة الكظرية: الأوكسيتوسين ، في ظل ظروف معينة ، يثبط بشكل غير مباشر إطلاق هرمون قشر الكظر والكورتيزول ، وفي هذه الحالات ، يمكن اعتباره مضادًا للفازوبريسين. [63]
  • تحضير الخلايا العصبية الجنينية للولادة (في الجرذان): عبور المشيمة ، يصل الأوكسيتوسين الأمومي إلى دماغ الجنين ويحث على التحول في عمل الناقل العصبي GABA من الإثارة إلى المثبطة على الخلايا العصبية القشرية الجنينية. يؤدي هذا إلى إسكات دماغ الجنين لفترة الولادة ويقلل من تعرضه لضرر نقص الأكسجة. [64]
  • التغذية: اقترحت ورقة عام 2012 أن الخلايا العصبية للأوكسيتوسين في منطقة ما تحت البطين في الدماغ قد تلعب دورًا رئيسيًا في قمع الشهية في ظل الظروف العادية وأن الخلايا العصبية الأخرى في الوطاء قد تؤدي إلى تناول الطعام عن طريق تثبيط هذه الخلايا العصبية للأوكسيتوسين. هذه المجموعة من الخلايا العصبية للأوكسيتوسين غائبة في متلازمة برادر ويلي ، وهو اضطراب وراثي يؤدي إلى تغذية لا يمكن السيطرة عليها والسمنة ، وقد تلعب دورًا رئيسيًا في الفيزيولوجيا المرضية. [65] أظهرت الأبحاث التي أُجريت على الأستيروتوسين العصبي المرتبط بالأوكسيتوسين في نجم البحر أيضًا أن المادة الكيميائية تحفز استرخاء العضلات في شوكيات الجلد ، وفي نجم البحر على وجه التحديد تسببت الكائنات الحية في إفراغ معدتها والتفاعل كما لو كانت تتغذى على الفريسة ، حتى عندما لم يكن أي منها موجودًا. [66]

تحرير نفسي

  • التوحد: الأوكسيتوسين متورط في مسببات التوحد ، مع تقرير يشير إلى أن التوحد مرتبط بطفرة في جين مستقبل الأوكسيتوسين (OXTR). تقدم الدراسات التي تشمل عائلات الهان القوقازية والفنلندية والصينية الدعم للعلاقة بين OXTR مع التوحد. [67] [68] قد يترافق التوحد أيضًا مع مثيلة شاذة لـ OXTR. [67]

تحرير الترابط

في فروة البراري ، يُطلق الأوكسيتوسين في دماغ الأنثى أثناء النشاط الجنسي ، وهو أمر مهم لتكوين رابطة زوجية مع شريكها الجنسي. يبدو أن الفازوبريسين له تأثير مماثل عند الذكور. [69] يلعب الأوكسيتوسين دورًا في السلوكيات الاجتماعية في العديد من الأنواع ، لذلك من المحتمل أن يلعب دورًا أيضًا في البشر. في دراسة أجريت عام 2003 ، ارتفعت مستويات الأوكسيتوسين في الدم لدى كل من البشر والكلاب بعد خمس إلى 24 دقيقة من جلسة الملاعبة. ربما يلعب هذا دورًا في الترابط العاطفي بين البشر والكلاب. [70]

    : إناث الجرذان التي تعطى مضادات الأوكسيتوسين بعد الولادة لا تظهر سلوك الأم النموذجي. [71] وعلى النقيض من ذلك ، فإن إناث الأغنام البكر تظهر سلوك الأم تجاه الحملان الأجنبية عند تسريب السائل النخاعي من الأوكسيتوسين ، وهو ما لا تفعله بخلاف ذلك. [72] يشارك الأوكسيتوسين في بدء سلوك الأم البشري ، وليس الحفاظ عليه على سبيل المثال ، فهو أعلى في الأمهات بعد تفاعلهن مع أطفال غير مألوفين منهم بدلاً من أطفالهم. [73]
  • الترابط بين الإنسان وبين المجموعة: يمكن للأوكسيتوسين أن يزيد المواقف الإيجابية ، مثل الترابط ، تجاه الأفراد ذوي الخصائص المتشابهة ، والذين يتم تصنيفهم بعد ذلك على أنهم أعضاء "داخل المجموعة" ، في حين يتم تصنيف الأفراد المختلفين على أنهم أعضاء "خارج المجموعة". يمكن استخدام العرق كمثال على الميول داخل المجموعة وخارجها لأن المجتمع غالبًا ما يصنف الأفراد إلى مجموعات على أساس العرق (قوقازي ، أمريكي من أصل أفريقي ، لاتيني ، إلخ). وجدت إحدى الدراسات التي فحصت العرق والتعاطف أن المشاركين الذين يتلقون الأوكسيتوسين عن طريق الأنف لديهم ردود فعل أقوى تجاه صور أعضاء المجموعة الذين يصابون بوجوه مؤلمة مقارنة بصور أعضاء المجموعة الخارجية الذين لديهم نفس التعبير. [74] علاوة على ذلك ، قد يكون الأفراد من جنس واحد أكثر ميلًا لمساعدة الأفراد من نفس العرق من الأفراد من عرق آخر عندما يعانون من الألم. الأوكسيتوسين متورط أيضًا في الكذب عندما يكون الكذب مفيدًا لأعضاء المجموعة الآخرين. In a study where such a relationship was examined, it was found that when individuals were administered oxytocin, rates of dishonesty in the participants' responses increased for their in-group members when a beneficial outcome for their group was expected. [75] Both of these examples show the tendency of individuals to act in ways that benefit those considered to be members of their social group, or in-group.

Oxytocin is not only correlated with the preferences of individuals to associate with members of their own group, but it is also evident during conflicts between members of different groups. During conflict, individuals receiving nasally administered oxytocin demonstrate more frequent defense-motivated responses toward in-group members than out-group members. Further, oxytocin was correlated with participant desire to protect vulnerable in-group members, despite that individual's attachment to the conflict. [76] Similarly, it has been demonstrated that when oxytocin is administered, individuals alter their subjective preferences in order to align with in-group ideals over out-group ideals. [77] These studies demonstrate that oxytocin is associated with intergroup dynamics. Further, oxytocin influences the responses of individuals in a particular group to those of another group. The in-group bias is evident in smaller groups however, it can also be extended to groups as large as one's entire country leading toward a tendency of strong national zeal. A study done in the Netherlands showed that oxytocin increased the in-group favoritism of their nation while decreasing acceptance of members of other ethnicities and foreigners. [78] People also show more affection for their country's flag while remaining indifferent to other cultural objects when exposed to oxytocin. [79] It has thus been hypothesized that this hormone may be a factor in xenophobic tendencies secondary to this effect. Thus, oxytocin appears to affect individuals at an international level where the in-group becomes a specific "home" country and the out-group grows to include all other countries.

تحرير الأدوية

    : According to several studies in animals, oxytocin inhibits the development of tolerance to various addictive drugs (opiates, cocaine, alcohol), and reduces withdrawal symptoms. [80]MDMA (ecstasy) may increase feelings of love, empathy, and connection to others by stimulating oxytocin activity primarily via activation of serotonin5-HT1A receptors, if initial studies in animals apply to humans. [81] The anxiolytic drug buspirone may produce some of its effects via 5-HT1A receptor-induced oxytocin stimulation as well. [82][83] : Concentrations of endogenous oxytocin can impact the effects of various drugs and one's susceptibility to substance use disorders, with higher concentrations associated with lower susceptibility. The status of the endogenous oxytocin system can enhance or reduce susceptibility to addiction through its bidirectional interaction with numerous systems, including the dopamine system, the hypothalamic–pituitary–adrenal axis and the immune system. Individual differences in the endogenous oxytocin system based on genetic predisposition, gender and environmental influences, may therefore affect addiction vulnerability. [84] Oxytocin may be related to the place conditioning behaviors observed in habitual drug abusers.

Fear and anxiety Edit

Oxytocin is typically remembered for the effect it has on prosocial behaviors, such as its role in facilitating trust and attachment between individuals. [85] [ تأهيل الأدلة ] However, oxytocin has a more complex role than solely enhancing prosocial behaviors. There is consensus that oxytocin modulates fear and anxiety that is, it does not directly elicit fear or anxiety. [86] Two dominant theories explain the role of oxytocin in fear and anxiety. One theory states that oxytocin increases approach/avoidance to certain social stimuli and the second theory states that oxytocin increases the salience of certain social stimuli, causing the animal or human to pay closer attention to socially relevant stimuli. [87]

Nasally administered oxytocin has been reported to reduce fear, possibly by inhibiting the amygdala (which is thought to be responsible for fear responses). [88] Indeed, studies in rodents have shown oxytocin can efficiently inhibit fear responses by activating an inhibitory circuit within the amygdala. [89] [90] Some researchers have argued oxytocin has a general enhancing effect on all social emotions, since intranasal administration of oxytocin also increases envy and شادنفرود. [91] Individuals who receive an intranasal dose of oxytocin identify facial expressions of disgust more quickly than individuals who do not receive oxytocin. [87] [ تأهيل الأدلة ] Facial expressions of disgust are evolutionarily linked to the idea of contagion. Thus, oxytocin increases the salience of cues that imply contamination, which leads to a faster response because these cues are especially relevant for survival. In another study, after administration of oxytocin, individuals displayed an enhanced ability to recognize expressions of fear compared to the individuals who received the placebo. [92] Oxytocin modulates fear responses by enhancing the maintenance of social memories. Rats that are genetically modified to have a surplus of oxytocin receptors display a greater fear response to a previously conditioned stressor. Oxytocin enhances the aversive social memory, leading the rat to display a greater fear response when the aversive stimulus is encountered again. [86]

Mood and depression Edit

Oxytocin produces antidepressant-like effects in animal models of depression, [93] and a deficit of it may be involved in the pathophysiology of depression in humans. [94] The antidepressant-like effects of oxytocin are not blocked by a selective antagonist of the oxytocin receptor, suggesting that these effects are not mediated by the oxytocin receptor. [19] In accordance, unlike oxytocin, the selective non-peptide oxytocin receptor agonist WAY-267,464 does not produce antidepressant-like effects, at least in the tail suspension test. [95] In contrast to WAY-267,464, carbetocin, a close analogue of oxytocin and peptide oxytocin receptor agonist, notably does produce antidepressant-like effects in animals. [95] As such, the antidepressant-like effects of oxytocin may be mediated by modulation of a different target, perhaps the vasopressin V1 أ receptor where oxytocin is known to weakly bind as an agonist. [96] [97]

Sildenafil enhances electrically evoked oxytocin release from the pituitary gland. [93] In accordance, it may have promise as an antidepressant. [93]

Sex differences Edit

It has been shown that oxytocin differentially affects males and females. Females who are administered oxytocin are overall faster in responding to socially relevant stimuli than males who received oxytocin. [87] [98] Additionally, after the administration of oxytocin, females show increased amygdala activity in response to threatening scenes however, males do not show increased amygdala activation. This phenomenon can be explained by looking at the role of gonadal hormones, specifically estrogen, which modulate the enhanced threat processing seen in females. Estrogen has been shown to stimulate the release of oxytocin from the hypothalamus and promote receptor binding in the amygdala. [98]

It has also been shown that testosterone directly suppresses oxytocin in mice. [99] This has been hypothesized to have evolutionary significance. With oxytocin suppressed, activities such as hunting and attacking invaders would be less mentally difficult as oxytocin is strongly associated with empathy. [100]

Social Edit

  • Affecting generosity by increasing empathy during perspective taking: In a neuroeconomics experiment, intranasal oxytocin increased generosity in the Ultimatum Game by 80%, but had no effect in the Dictator Game that measures altruism. Perspective-taking is not required in the Dictator Game, but the researchers in this experiment explicitly induced perspective-taking in the Ultimatum Game by not identifying to participants into which role they would be placed. [101] Serious methodological questions have arisen, however, with regard to the role of oxytocin in trust and generosity. [102] Empathy in healthy males has been shown to be increased after intranasal oxytocin [100][103] This is most likely due to the effect of oxytocin in enhancing eye gaze. [104] There is some discussion about which aspect of empathy oxytocin might alter – for example, cognitive vs. emotional empathy. [105] While studying wild chimpanzees, it was noted that after a chimpanzee shared food with a non-kin related chimpanzee, the subjects' levels of oxytocin increased, as measured through their urine. In comparison to other cooperative activities between chimpanzees that were monitored including grooming, food sharing generated higher levels of oxytocin. This comparatively higher level of oxytocin after food sharing parallels the increased level of oxytocin in nursing mothers, sharing nutrients with their kin. [106] is increased by oxytocin. [107][108][109] Disclosure of emotional events is a sign of trust in humans. When recounting a negative event, humans who receive intranasal oxytocin share more emotional details and stories with more emotional significance. [108] Humans also find faces more trustworthy after receiving intranasal oxytocin. In a study, participants who received intranasal oxytocin viewed photographs of human faces with neutral expressions and found them to be more trustworthy than those who did not receive oxytocin. [107] This may be because oxytocin reduces the fear of social betrayal in humans. [110] Even after experiencing social alienation by being excluded from a conversation, humans who received oxytocin scored higher in trust on the Revised NEO Personality Inventory. [109] Moreover, in a risky investment game, experimental subjects given nasally administered oxytocin displayed "the highest level of trust" twice as often as the control group. Subjects who were told they were interacting with a computer showed no such reaction, leading to the conclusion that oxytocin was not merely affecting risk aversion. [111] When there is a reason to be distrustful, such as experiencing betrayal, differing reactions are associated with oxytocin receptorgene (OXTR) differences. Those with the CT haplotype [التوضيح المطلوب] experience a stronger reaction, in the form of anger, to betrayal. [112] : In some studies, high levels of plasma oxytocin have been correlated with romantic attachment. For example, if a couple is separated for a long period of time, anxiety can increase due to the lack of physical affection. Oxytocin may aid romantically attached couples by decreasing their feelings of anxiety when they are separated. [113]
  • Group-serving dishonesty/deception: In a carefully controlled study exploring the biological roots of immoral behavior, oxytocin was shown to promote dishonesty when the outcome favored the group to which an individual belonged instead of just the individual. [114]
  • Oxytocin affects social distance between adult males and females, and may be responsible at least in part for romantic attraction and subsequent monogamous pair bonding. An oxytocin nasal spray caused men in a monogamous relationship, but not single men, to increase the distance between themselves and an attractive woman during a first encounter by 10 to 15 centimeters. The researchers suggested that oxytocin may help promote fidelity within monogamous relationships. [115] For this reason, it is sometimes referred to as the "bonding hormone". There is some evidence that oxytocin promotes ethnocentric behavior, incorporating the trust and empathy of in-groups with their suspicion and rejection of outsiders. [78] Furthermore, genetic differences in the oxytocin receptor gene (OXTR) have been associated with maladaptive social traits such as aggressive behavior. [116][78][117] and wound healing: Oxytocin is also thought to modulate inflammation by decreasing certain cytokines. Thus, the increased release in oxytocin following positive social interactions has the potential to improve wound healing. A study by Marazziti and colleagues used heterosexual couples to investigate this possibility. They found increases in plasma oxytocin following a social interaction were correlated with faster wound healing. They hypothesized this was due to oxytocin reducing inflammation, thus allowing the wound to heal more quickly. This study provides preliminary evidence that positive social interactions may directly influence aspects of health. [118] According to a study published in 2014, silencing of oxytocin receptor interneurons in the medial prefrontal cortex (mPFC) of female mice resulted in loss of social interest in male mice during the sexually receptive phase of the estrous cycle. [119] Oxytocin evokes feelings of contentment, reductions in anxiety, and feelings of calmness and security when in the company of the mate. [113] This suggests oxytocin may be important for the inhibition of the brain regions associated with behavioral control, fear, and anxiety, thus allowing orgasm to occur. Research has also demonstrated that oxytocin can decrease anxiety and protect against stress, particularly in combination with social support. [120] It is found, that endocannabinoid signaling mediates oxytocin-driven social reward. [121]

Oxytocin is a peptide of nine amino acids (a nonapeptide) in the sequence cysteine-tyrosine-isoleucine-glutamine-asparagine-cysteine-proline-leucine-glycine-amide (Cys – Tyr – Ile – Gln – Asn – Cys – Pro – Leu – Gly – NH2, or CYIQNCPLG-NH2) its ج-terminus has been converted to a primary amide and a disulfide bridge joins the cysteine moieties. [122] Oxytocin has a molecular mass of 1007 Da, and one international unit (IU) of oxytocin is the equivalent of 1.68 μg of pure peptide. [123]

While the structure of oxytocin is highly conserved in placental mammals, a novel structure of oxytocin was recently reported in marmosets, tamarins, and other new world primates. Genomic sequencing of the gene for oxytocin revealed a single in-frame mutation (thymine for cytosine) which results in a single amino acid substitution at the 8-position (proline for leucine). [124] Since this original Lee وآخرون. paper, two other laboratories have confirmed Pro8-OT and documented additional oxytocin structural variants in this primate taxon. Vargas-Pinilla وآخرون. sequenced the coding regions of the OXT gene in other genera in new world primates and identified the following variants in addition to Leu8- and Pro8-OT: Ala8-OT, Thr8-OT, and Val3/Pro8-OT. [125] Ren وآخرون. identified a variant further, Phe2-OT in howler monkeys. [126]

The biologically active form of oxytocin, commonly measured by RIA and/or HPLC techniques, is the oxidized octapeptide oxytocin disulfide, but oxytocin also exists as a reduced straight-chain (non-cyclic) dithiol nonapeptide called oxytoceine. [127] It has been theorized that oxytoceine may act as a free radical scavenger, as donating an electron to a free radical allows oxytoceine to be re-oxidized to oxytocin via the dehydroascorbate / ascorbate redox couple. [128]

Recent advances in analytical instrumental techniques highlighted the importance of liquid chromatography (LC) coupled with mass spectrometry (MS) for measuring oxytocin levels in various samples derived from biological sources. Most of these studies optimized the oxytocin quantification in electrospray ionization (ESI) positive mode, using [M+H] + as the parent ion at mass-to-charge ratio (م / ض) 1007.4 and the fragment ions as diagnostic peaks at م / ض 991.0, [129] م / ض 723.2 [130] and م / ض 504.2. [131] These important ion selections paved the way for the development of current methods of oxytocin quantification using MS instrumentation.

The structure of oxytocin is very similar to that of vasopressin. Both are nonapeptides with a single disulfide bridge, differing only by two substitutions in the amino acid sequence (differences from oxytocin bolded for clarity): Cys – Tyr – Phe – Gln – Asn – Cys – Pro – أرج – Gly – NH2. [122] Oxytocin and vasopressin were isolated and their total synthesis reported in 1954, [132] work for which Vincent du Vigneaud was awarded the 1955 Nobel Prize in Chemistry with the citation: "for his work on biochemically important sulphur compounds, especially for the first synthesis of a polypeptide hormone." [133]

Oxytocin and vasopressin are the only known hormones released by the human posterior pituitary gland to act at a distance. However, oxytocin neurons make other peptides, including corticotropin-releasing hormone and dynorphin, for example, that act locally. The magnocellular neurosecretory cells that make oxytocin are adjacent to magnocellular neurosecretory cells that make vasopressin. These are large neuroendocrine neurons which are excitable and can generate action potentials. [134]

The uterine-contracting properties of the principle that would later be named oxytocin were discovered by British pharmacologist Sir Henry Hallett Dale in 1906, [135] [50] and its milk ejection property was described by Ott and Scott in 1910 [136] and by Schafer and Mackenzie in 1911. [137] In the 1920s, oxytocin and vasopressin were isolated from pituitary tissue and given their current names. الكلمة الأوكسيتوسين was coined from the term oxytocic, Greek ὀξύς, oxys, meaning "sharp" or "swift", and τόκος, toκos, meaning "childbirth".

Oxytocin became the first polypeptide hormone to be sequenced [138] or synthesized. [139] [140] [141] Du Vigneaud was awarded the Nobel Prize in 1955 for his work. [142]


When the digestive system has broken down food to its nutrient components, the body eagerly awaits delivery. Water soluble nutrients absorbed into the blood travel directly to the liver via a major blood vessel called the portal vein. One of the liver’s primary functions is to regulate metabolic homeostasis. Metabolic homeostasis is achieved when the nutrients consumed and absorbed match the energy required to carry out life’s biological processes. Simply put, nutrient energy intake equals energy output. Whereas glucose and amino acids are directly transported from the small intestine to the liver, lipids are transported to the liver by a more circuitous route involving the lymphatic system. The lymphatic system is a one-way system of vessels that transports lymph, a fluid rich in white blood cells, and lipid soluble substances after a meal containing lipids. The lymphatic system slowly moves its contents through the lymphatic vessels and empties into blood vessels in the upper chest area. Now, the absorbed lipid soluble components are in the blood where they can be distributed throughout the body and utilized by cells (see Figure 2.9 “The Absorption of Nutrients”).

Figure 2.9 The Absorption of Nutrients

Image by Allison Calabrese / CC BY 4.0

Maintaining the body’s energy status quo is crucial because when metabolic homeostasis is disturbed by an eating disorder or disease, bodily function suffers. This will be discussed in more depth in the last section of this chapter. The liver is the only organ in the human body that is capable of exporting nutrients for energy production to other tissues. Therefore, when a person is in between meals (fasted state) the liver exports nutrients, and when a person has just eaten (fed state) the liver stores nutrients within itself. Nutrient levels and the hormones that respond to their levels in the blood provide the input so that the liver can distinguish between the fasted and fed states and distribute nutrients appropriately. Although not considered to be an organ, adipose tissue stores fat in the fed state and mobilizes fat components to supply energy to other parts of the body when energy is needed.

All eleven organ systems in the human body require nutrient input to perform their specific biological functions. Overall health and the ability to carry out all of life’s basic processes is fueled by energy-supplying nutrients (carbohydrate, fat, and protein). Without them, organ systems would fail, humans would not reproduce, and the race would disappear. In this section, we will discuss some of the critical nutrients that support specific organ system functions.


Liver biopsy

Biopsy is considered the gold standard for diagnosis of cirrhosis, and sequential histological grading of inflammation and staging of fibrosis can assess risk of progression. However, biopsy is prone to considerable sampling variability in all liver diseases (43-46). Thus when staging fibrosis in hepatitis C patients using the METAVIR system which is simple and uses only 4 stages (stage 4 being cirrhosis), one third of scores differed by at least one stage when a biopsy from the left liver lobe was compared to that from the right lobe, and with similar results for grading of inflammation (45). In hepatitis C, correct staging was only achieved for 65% and 75% of cases when biopsies were 15 mm and 25 mm in length, respectively (44), while in clinical practice only 16% of biopsies reach 25mm in length. Despite these shortcomings, biopsy is still required to confirm cirrhosis in patients with compensated liver function and to suggest its cause. Biopsy confirmation of cirrhosis is not necessary when clear signs of cirrhosis, such as ascites, coagulopathy, and a shrunken nodular appearing liver are present.

A liver biopsy is obtained by either a (radiographically-guided) percutaneous, a transjugular or laparoscopical route. A greater risk of bleeding following a biopsy has been observed with larger-diameter needles. In suspected cirrhosis a cutting is preferred over a suction needle, in order to prevent tissue fragmentation (47). 2 to 3 percent of patients require hospital admission for management of complications pain or hypotension are the predominant causes. 60% of complications occur within two, and 96% within 24 hours after biopsy. Mortality, mainly due to severe bleeding is 1 in 10,000 to 12,000, and likely higher in cirrhosis (47). Blood products should be replaced when platelets are below 70,000/μL or prothrombin time is prolonged by more than four seconds, and/or a transjugular or laparoscopic approach chosen. Aspirin and other anti-platelet agents should be stopped at least a week before biopsy.


Fatty liver disease: What it is and what to do about it

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), a condition of extra fat buildup in the liver, is on the rise &mdash it now affects roughly 20% to 40% of the US population. It usually doesn&rsquot cause any symptoms and is often first detected by accident when an imaging study (such as an abdominal ultrasound, CT scan, or MRI) is requested for another reason. A fatty liver may also be identified on an imaging test as a part of investigating abnormal liver blood tests. NAFLD is intimately related to conditions like diabetes and obesity. It&rsquos also linked to an increased risk of cardiovascular disease. Understanding NAFLD and its causes, consequences, and treatment options is still a work in progress.

The many faces of fatty liver disease

There are lots of medical terms related to fatty liver disease, and it can get confusing. The main medical umbrella term NAFLD refers to a fatty liver that is not related to alcohol use. NAFLD is further divided into two groups:

  • Non-alcoholic fatty liver (NAFL), otherwise known as simple fatty liver, or
  • Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)

Why the type of fatty liver disease matters

Distinguishing between simple fatty liver and NASH is important. لماذا ا؟ Because for most people, having simple fatty liver doesn&rsquot cause sickness related to the liver, whereas those with NASH have inflammation and injury to their liver cells. This increases the risk of progression to more serious conditions like fibrosis (scarring) of the liver, cirrhosis, and liver cancer. NASH cirrhosis is expected to be the number one reason for liver transplant within the next year. Luckily, most people with NAFLD have simple fatty liver and not NASH it is estimated that 3% to 7% of the US population has NASH.

It takes a liver biopsy to know if a person has simple fatty liver or NASH. But the possible (though infrequent) complications and cost of a liver biopsy make this impractical to do for everyone with NAFLD.

Scientists are trying to find noninvasive ways to identify who is at the greatest risk for fibrosis, and thus who should go on to have a liver biopsy. Possible approaches include biomarkers and scoring systems based on blood tests (such as the NAFLD fibrosis score and Fibrosis-4 index), as well as elastography (a technology which uses soundwaves to estimate fibrosis based on the stiffness of the liver).

Keeping your liver healthy

If you have been diagnosed with fatty liver disease, it is important to keep your liver as healthy as possible and avoid anything that can damage your liver. Here are some important things you should do.

  • Don&rsquot drink too much alcohol. How much is too much remains controversial, but it&rsquos probably best to avoid alcohol completely.
  • Make sure that none of your medications, herbs, and supplements are toxic to the liver you can crosscheck your list with this LiverTox Even acetaminophen (the generic ingredient in Tylenol and some cold medicines) may be harmful if you take too much for too long, especially if you have liver disease or drink alcohol heavily.
  • Get vaccinated to protect against liver viruses hepatitis A and B.
  • Control other health conditions that might also affect your liver, and check with your doctor if you might have other underlying, treatable diseases contributing to your fatty liver.
  • Get regular screening tests for liver cancer if you already have cirrhosis.

What about drug therapy?

Unfortunately, there are no FDA-approved medications for fatty liver disease. So far, the two best drug options affirmed by the American Association for the Study of Liver Diseases for biopsy-proven NASH are vitamin E (an antioxidant) and pioglitazone (used to treat diabetes). However, not everyone will benefit from these treatments, and there has been some concern about safety and side effects. If you have NASH, it&rsquos best to speak to your doctor about whether these treatments are appropriate for you, as they are not for everyone. There are more drugs in the pipeline, some with promising initial study results.

The most effective fatty liver treatment: lifestyle changes

The good news is that the most effective treatment so far for fatty liver disease does not involve medications, but rather lifestyle changes. The bad news is that these are typically hard to achieve and maintain for many people. Here&rsquos what we know helps:

  • Lose weight. Weight loss of roughly 5% of your body weight might be enough to improve abnormal liver tests and decrease the fat in the liver. Losing between 7% and 10% of body weight seems to decrease the amount of inflammation and injury to liver cells, and it may even reverse some of the damage of fibrosis. Target a gradual weight loss of 1 to 2 pounds per week, as very rapid weight loss may worsen inflammation and fibrosis. You may want to explore the option of weight loss surgery with your doctor, if you aren&rsquot making any headway with weight loss and your health is suffering.
  • يبدو أنه aerobic exercisealso leads to decreased fat in the liver, and with vigorous intensity, possibly also decreased inflammation independent of weight loss.
  • Eat well. Some studies suggest that the Mediterranean diet may also decrease the fat in the liver. This nutrition plan emphasizes fruits, vegetables, whole grains, legumes, nuts, replacing butter with olive or canola oil, limiting red meat, and eating more fish and lean poultry.
  • Drink coffee, maybe? Some studies showed that patients with NAFLD who drank coffee (about two cups every day) had a decreased risk in fibrosis. However, take into consideration the downsides of regular caffeine intake.

Even though it can be difficult to make these lifestyle changes and lose the weight, the benefit is immense if you have fatty liver, so give it your best effort! And remember, the greatest risk for people with a fatty liver is still cardiovascular disease. Not only can some of these lifestyle changes improve or resolve your fatty liver, they will also help keep your heart healthy.


Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Adult Liver Study


حالة أو مرض التدخل / العلاج
Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Procedure: Liver Biopsy (Biopsy Group Only)

Alpha-1 Antitrypsin Deficiency (AATD) is a genetic disorder resulting in a low level of a protein called alpha-1 antitrypsin (AAT). This deficiency can cause life-threatening liver disease and/or lung disease at various ages. Some patients experience life-threatening liver disease in childhood or liver cancer as adults. There is no specific treatment for AAT related liver disease. Some patients develop emphysema as young adults, while some patients remain healthy throughout their lives. Differences in the environment or in other genes may explain such inconsistency in the disease.

The primary objective of this multi-center study is to assess the natural history of individuals with Pi-ZZ AAT deficiency, identify biomarkers for the progression of liver disease and construct a database capable of linking cohort data with repository biospecimens. The secondary objective is to analyze components of the demographic, social, and family history associated with more severe liver disease.

This study will examine the natural history of liver disease by recording participant's family history, medical history, current health, laboratory test results, and medical treatment(s). Participants may complete brief research questionnaires about their physical and mental health, diet, alcohol intake, and smoke, environmental and occupational (work) exposures.

At least 120 Pi-ZZ AAT deficient adults with no previous history of liver disease, moderate-severe liver disease, or post liver transplant, will be enrolled at one of three sites. Eligible subjects will participate in one of the following study arms:

  1. Liver Biopsy
  2. Known Severe Liver Disease - subjects not meeting Biopsy Group eligibility due to the presence of advanced liver disease
  3. Post Liver Transplant - subjects who have previously undergone a liver transplant

At the time of enrollment, each participant will be assigned a unique study identification (ID) number. All participant information recorded and samples collected for the study will be saved by this unique number. All blood, tissue and genetic samples collected will be sent to a secured repository for future retrieval and study. The process of coding data and samples lessens the chances of a breach in confidentiality.

The length of study participation, tests and activities performed specifically for research will be determined by the enrollment group. Subjects in the Biopsy and Known Severe Liver Disease groups participate in the study for 5 years (enrollment and four annual follow-up visits). Both groups undergo a physical exam, diagnostic abdominal ultrasound, pulmonary function testing and the collection of serum, plasma and blood for routine laboratory and genetic testing (Induced Pluripotent Stem Cells (iPS cells), microRNA and DNA). However, only the Biopsy Group participants undergo a liver biopsy and FibroScan at enrollment, and again in Year 5. The liver tissue samples will help the researchers learn what causes liver disease in some patients and how the liver disease progresses.

Subjects in the Post Liver Transplant group have a single study visit to record their history, complete questionnaires and perform pulmonary function testing. In addition, whole blood for DNA analysis will be collected from these participants.

Based on their study arm assignment, participants will receive copies of their diagnostic abdominal ultrasound, pulmonary function test, routine laboratory test and liver biopsy pathology results, to share with their primary care physician.

جدول تخطيط لمعلومات الدراسة
نوع الدراسة: المراقبة [سجل المرضى]
التسجيل المقدر: 120 participants
نموذج المراقبة: Cohort
منظور الوقت: مأمول
مدة المتابعة المستهدفة: 5 Years
العنوان الرسمي: Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Adult Clinical and Genetic Linkage Study
Study Start Date : December 2013
التاريخ التقديري للانتهاء من المرحلة الابتدائية: September 2023
التاريخ المتوقع لانتهاء الدراسة: September 2023

روابط الموارد التي توفرها المكتبة الوطنية للطب

معلومات الكاتب

الانتماءات

Department of Medical Oncology and Pneumology (Internal Medicine VIII), University Hospital Tübingen, Tübingen, Germany

Katharina Wolter & Lars Zender

Cluster of Excellence ‘Image Guided and Functionally Instructed Tumor Therapies’ (iFIT), Eberhard-Karls University of Tübingen, Tübingen, Germany

Katharina Wolter & Lars Zender

German Consortium for Translational Cancer Research (DKTK), Partner Site Tübingen, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany


شاهد الفيديو: غربال فرز مواد (كانون الثاني 2022).