معلومة

ما درجة تأثير النيوكلوتايد على نشاط الروابط في المستقبلات؟


أعلم أن التطور يميل عمومًا إلى التطور نحو امتلاك مساحة كبيرة للمناورة فيما يتعلق بتأثير تعدد الأشكال على ربط الروابط الداخلية ، ولكن مع الروابط الاصطناعية ، وخاصة الجزيئات الحديثة غير المرتبطة هيكليًا ، هل يستمر الأمر نفسه؟

لقد كنت أتساءل بشكل خاص عن هذا فيما يتعلق بالمنبهات المنحازة ذات الوظائف الانتقائية لبعض المسارات التي يتم تنشيطها بواسطة مستقبلات على أخرى - ألا يكون نشاط هذه الدرجة من الانتقائية عرضة بشكل خاص للاضطرابات التي تسببها SNPs؟

افتراضيًا ، هل يمكن أن يكون المسار العلاجي A الذي يعمل على تنشيط الترابط تفضيليًا ولكن ليس المسار B شديد الخطورة لمستقبل ABC دواءً قابلاً للتطبيق على الإطلاق؟ أم أنها ستكون مادة أساسية "نتوقع أن تقتل أحداً عاجلاً أم آجلاً"؟


الحدود في الخليةوعلم الأحياء التنموي

انتماءات المحرر والمراجعين هي الأحدث التي يتم توفيرها في ملفات تعريف بحث Loop وقد لا تعكس موقفهم في وقت المراجعة.


  • تحميل المادة
    • تحميل PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • تكميلي
      مادة
    • ملاحظة ختامية
    • مدير المراجع
    • ملف TEXT بسيط
    • BibTex


    مشاركه فى

    بيولوجيا الخلية الجزيئية. الطبعة الرابعة.

    تقترن العديد من مستقبلات سطح الخلية في الثدييات ببروتين G ثلاثي الإشارات. كما ذكرنا سابقًا ، فإن الارتباط الترابطي بهذه المستقبلات ينشط بروتين G المرتبط بها ، والذي ينشط بعد ذلك إنزيم المستجيب لتوليد رسول ثانٍ داخل الخلايا (انظر الشكل 20-3 أ). تحتوي جميع مستقبلات البروتين G & # x02005 & # x02013 & # x02005 (GPCRs) على سبع مناطق ممتدة للأغشية مع جزءها الطرفي N على الوجه الخارجي وجزءها الطرفي C على الوجه الخلوي لغشاء البلازما (الشكل 20-10). تشتمل عائلة المستقبلات الكبيرة هذه على مستقبلات تنشط بالضوء (رودوبسين) في العين وآلافًا من مستقبلات الرائحة في أنف الثدييات (القسم 21.6) ، بالإضافة إلى العديد من المستقبلات للهرمونات والنواقل العصبية المختلفة (القسم 21.5). على الرغم من أن هذه المستقبلات يتم تنشيطها بواسطة روابط مختلفة وقد تتوسط استجابات خلوية مختلفة ، إلا أنها تتوسط في مسار إشارات مماثل (انظر الشكل 20-6).

    الشكل 20-10

    رسم تخطيطي للهيكل العام لبروتين G & # x02005 & # x02013 & # x02005 مستقبلات مرتبطة. جميع المستقبلات من هذا النوع تحتوي على سبعة غشاء و # x003b1- مناطق حلزونية. الحلقة بين & # x003b1 helices 5 و 6 ، وفي بعض الحالات الحلقة (المزيد)

    لتوضيح عمل هذه الفئة المهمة من المستقبلات ، نناقش بنية ووظيفة مستقبلات الكاتيكولامين التي تربط بين الأدرينالين والنورادرينالين وبروتينات G المرتبطة بها لتحويل الإشارات. في نظام المستقبلات هذا ، نركز على إنزيم المستجيب adenylyl cyclase ، الذي يصنع cAMP المرسل الثاني. وصفنا لاحقًا كيف تسمح المستقبلات الأخرى وبروتينات G الأخرى للخلايا بدمج تصرفات أنواع مختلفة من المستقبلات ، وتعديل الإنزيمات الأخرى ، والتحكم في عمليات التمثيل الغذائي الأساسية ، وتغيير التعبير الجيني.


    مقدمة في النظام التكميلي

    تطور التكملة

    يشتمل نظام مكمل الثدييات على أكثر من 50 بروتينًا مرتبطًا بالسوائل والأغشية التي تتحكم في جوانب متعددة من علم وظائف الأعضاء والمناعة (Hajishengallis et al. ، 2017). يرتبط النظام التكميلي بشكل كلاسيكي بالاستجابة السريعة للكائنات الحية الدقيقة الغازية ، والتي إما أن تكون مطمورة أو متحللة مباشرة من خلال سلسلة البروتينات المحللة للبروتينات ، نتيجة لتوليد معقد هجوم الغشاء الخلالي (MAC). المكمل هو مكون أساسي في الجهاز المناعي ويوجد (في أشكال أقل تعقيدًا) في اللافقاريات القديمة مثل الشعاب المرجانية وقنديل البحر وشقائق النعمان البحرية (شعبة Cnidaria) ، وهو اقتراح قد يكون نشأ بالقرب من ظهور الكائنات متعددة الخلايا (Dishaw et آل ، 2005 Zhang and Cui ، 2014). تم العثور على المكمل أيضًا في اللافقاريات مثل القواقع والمحار (phylum Mollusca) والحشرات والعناكب (phylum Arthropoda) وفي amphioxus (phylum Chordata) (Dodds and Matsushita، 2007 Prado-Alvarez et al.، 2009 Sekiguchi and Nonaka، 2015 ). في الفقاريات ، توجد نسخ مكملة تشبه نظام الثدييات في الأسماك الفكية ، مثل الزرد ، حيث يمكن إجراء بحث عن الوظيفة التكميلية والتطور (Zhang and Cui ، 2014). على الرغم من اكتشافه أولاً ، إلا أن المسار الكلاسيكي (انظر قسم The Complement Cascade) هو الأحدث من حيث التطور ، نظرًا لأنه يرتبط ارتباطًا وثيقًا بوظيفة الأجسام المضادة IgM و IgG. وبدلاً من ذلك ، من المحتمل أن نظام تكملة الأسلاف قد اعتمد على العمل المشترك للإصدارات النموذجية للبروتين التكميلي C3 ، والعامل B ، والبروتياز (Nakao and Somamoto ، 2016). ومن المثير للاهتمام ، أن المكمل في اللافقاريات والفقاريات الأسلاف يفتقر إلى النشاط الخلوي ، مما يشير إلى أن التظليل كان الدور المركزي للمكمل في هذه الحيوانات وأن التحلل الخلوي التكميلي ظهر لاحقًا (Dodds and Matsushita، 2007 Nonaka، 2014).

    تتالي التكملة

    يمتلك النظام التكميلي في الثدييات ثلاثة مسارات رئيسية: المسار الكلاسيكي والمسار البديل (الشكل 1) (Densen and Ram ، 2015). يبدأ المسار الكلاسيكي من خلال البروتين التكميلي C1q ، والذي يمكن أن يرتبط بمناطق Fc من المجمعات المناعية IgM و IgG ، ولكن أيضًا بمجموعة متنوعة من المستضدات مباشرة من خلال قدرات التعرف على الأنماط (Kouser et al. ، 2015). يؤدي ربط C1q إلى تنشيط البروتياز C1r و C1s المرتبط بـ C1q ، والذي بدوره سيشطر C4 و C2 المتاحين في السوائل خارج الخلية. يولد انشقاق C4 C4b ، الذي يرتبط تساهميًا بالجزيئات الموجودة بالقرب من البروتياز C1 النشط ، ويرتبط بثبات بالمستضدات القريبة والأجسام المضادة. يرتبط جزء الانقسام C2 C2a بـ C4b لتشكيل C3 convertase ، وهي الخطوة المركزية لتنشيط المكمل. سيشطر C3 convertase آلاف جزيئات C3 ، الموجودة بكثرة في الدم ، إلى جزء C3b شديد التفاعل الذي يرتبط تساهميًا بالجزيئات المجاورة ويؤدي بشكل فعال إلى إبطال الهدف (Cooper ، 1985). بالإضافة إلى ذلك ، يحدث في هذه الخطوة إطلاق الجزء الآخر الناتج أثناء انقسام C3 ، وهو anaphylatoxin C3a القابل للذوبان ، والذي يحتوي على خصائص مؤيدة للالتهابات من خلال التفاعل مع مستقبله المقترن بالبروتين G (GPCR). بعد ذلك ، ربط C3b بتحويلات C3 فى الموقع يؤدي إلى تكوين محولات C5 ، المسؤولة عن انقسام C5 إلى C5b و C5a. كما في السابق ، يرتبط C5b بالهدف ، على الرغم من أنه غير تساهمي ، بينما يعمل C5a بمثابة anaphylatoxin. المكونات المتبقية من السلسلة التكميلية C6 و C7 و C8 و C9 سوف ترتبط بالتسلسل مع C5b المرتبط بالهدف لتشكيل MAC ، وهو عبارة عن مسام بخصائص الحالة الخلوية. في تكوينه النهائي ، يتكون MAC من نسخة واحدة من C5b و C6 و C7 و C8 وما يصل إلى 18 نسخة من C9 ، والتي تشكل الجزء الأكبر من مسام MAC (M & # x000FCller-Eberhard، 1986 Merle et al.، 2015). يختلف مسار الليكتين عن المسار الكلاسيكي بشكل أساسي لأنه مدفوع بواسطة كتين رابط المانوز (MBL) والفيكولين (الشكل 1). بشكل مشابه لـ C1q ، فإنها ترتبط بالمستضدات لبدء السلسلة التكميلية ، ولكن في هذه الحالة ، تكون المستضدات عبارة عن كربوهيدرات مثل المانوز والجلوكوز و N-acetyl-glucosamine (Holers، 2014 Merle et al.، 2015). يؤدي ارتباط MBL بالسكريات الموجودة على الأغشية الميكروبية إلى تنشيط البروتياز المصل المرتبط بـ MBL (MASPs) 1 و 2 ، والذي يشبه من الناحية الهيكلية والوظيفية C1r و C1s ، سيبدأ انقسام C4 و C2 لتكوين C3 convertase وإطلاق العنان لـ تتالي.

    شكل 1. التمثيل التخطيطي لنظام المكمل البشري ، والذي يمتلك ثلاثة مسارات رئيسية: المسار الكلاسيكي ، والمسار البديل. المقص يشير إلى انقسام بروتيني. FB ، عامل B FD ، عامل D MAC ، مجمع هجوم الغشاء MASP ، بروتين مصل MBL المرتبط بـ MBL ، محاضرة ربط مانوز.

    يمكن أيضًا بدء السلسلة التكميلية تلقائيًا بواسطة C3 ، ما يسمى بالمسار البديل (الشكل 1). في الطور المائع ، يمكن أن يخضع C3 للتحلل المائي التلقائي بمعدل منخفض ، أو & # x0201Ctick-over ، & # x0201D لإنتاج C3 (H2O) (Holers، 2014 Hajishengallis et al.، 2017). يمكن لهذا الشكل أن يربط العامل B ، والذي عند تشققه بواسطة عامل البروتياز D ، ينتج طور مائع C3 convertase [C3 (H2س) ب]. ينتج هذا الإنزيم C3b في محلول ، والذي قد يترسب على الأسطح القريبة ومعقدًا مع المزيد من العامل B ، مكونًا محول C3 للمسار البديل (C3bBb). من المهم الإشارة إلى أن هذا التسلسل قصير العمر وغير كافٍ لتعزيز التنشيط الكامل للمكملات. من أجل ذلك ، يتطلب المسار البديل برودين ، وهو بروتين مشتق من البلعمة يعمل على استقرار C3bBb ويسمح له بشق C3 لفترة كافية للدخول في مرحلة التضخيم لتفعيل المكمل. من المثير للاهتمام ، أن المسار البديل لا يتطلب أجسامًا مضادة للبدء ، ومع ذلك ، فإن وجود الأجسام المضادة ، والسكريات المتعددة ، وعديدات السكاريد الدهنية (LPS) ، والفقاعات الغازية ، والهيم ، والبروليدين كلها معروفة لتسهيل تنشيطها. علاوة على ذلك ، يساهم المسار البديل في التنشيط الكامل للمكمل عبر جميع المسارات (مثل الكلاسيكية والكلية) من خلال توفير & # x0201Camplification loop & # x0201D حيث يشكل C3b المودعة بشكل مستمر محولات C3 جديدة من خلال الارتباط بالعامل B. النشاط التعاقبي ويرتبط بتأثيراته في الجسم الحي، بما في ذلك الإصابة التكميلية (Holers، 2014 Hajishengallis et al.، 2017).

    اللائحة التكميلية

    بالنظر إلى التركيز العالي للمكونات التكميلية في المصل وقدرة السلسلة على التضخيم الذاتي ، تم تطوير عدد من الآليات والجزيئات المثبطة طوال التطور من أجل تنظيم تأثيرات المكمل على الخلايا المضيفة (Ricklin et al. ، 2010 Holers، 2014 Densen and Ram، 2015 Merle et al.، 2015). يتم تنظيم بدء التتالي بواسطة مثبط C1 (C1-INH / SERPIN 1) ، والذي يعطل C1 البروتياز ويفصلها عن C1q. أيضا ، C1-INH يثبط العديد من البروتياز الأخرى ، بما في ذلك MASPs ، وبالتالي تنظيم مسار الليكتين. تجدر الإشارة إلى أن المحولات C3 غير مستقرة وتخضع للتحلل تلقائيًا ، مما يوقف الشلال ما لم تكن هناك محفزات. هناك العديد من الجزيئات القابلة للذوبان التي تسرع من إلغاء تنشيط المحولات ، وهي: العامل الأول ، وهو بروتياز يشق C3b في الشكل غير النشط إنزيميًا iC3b Factor H ، والذي يسرع تفكك Bb من محولات C3 ويسهل انقسام العامل الأول من بروتين ربط C3b C4 (C4BP) ، والذي يحفز تفكك C2a من C4b (محول C3 الكلاسيكي) ويعمل أيضًا كعامل مساعد لانقسام العامل الأول بوساطة C4b إلى iC4b. بالإضافة إلى ذلك ، ترتبط البروتينات القابلة للذوبان (SP-40) والفيترونكتين (بروتين S) بمجمعات C5b-C9 الناشئة وتمنع تجميع MAC. الأهم من ذلك ، يتم تنظيم نشاط anaphylatoxins C3a و C5a عن طريق الانقسام عن طريق carboxypeptidase-N ، وهو عبارة عن بروتينات معدنية بالزنك بالزنك ، والتي تشق بقايا أرجينين C الطرفية التي تقلل بشدة من التأقيدات والتأثيرات الالتهابية. هناك أيضًا عدد من مثبطات المكمل المرتبطة بالغشاء. إنها تعمل على كبح الآثار الضارة للتنشيط المفرط للمكملات ، ولكنها توفر أيضًا وسيلة لفصل الخلايا المضيفة السليمة عن الأهداف التكميلية الأخرى ، مثل الكائنات الحية الدقيقة والخلايا الميتة والبلورات ، والتي غالبًا لا تعبر عن مثبطات مكملة. وتشمل هذه: بروتين العامل المساعد الغشائي (MCP ، CD46) ، الذي يرتبط بشظايا C3b و C4b ويحفز عامل تسريع الانقسام بوساطة العامل الأول (DAF ، CD55) ، والذي يفصل محولات C3 عن طريق الارتباط بـ C3b و C4b CR1 (CD35) ، التي تشترك في أنشطة التفكك والعامل المساعد لـ MCP و DAF و CD59 ، والتي تربط C8 و C9 لمنع تجميع MAC.

    الأمراض والعلاجات المكملة

    مع الأخذ في الاعتبار أصله القديم وانتشاره الواسع ، فليس من المستغرب أن ينظم المكمل الجوانب المركزية لعلم وظائف الأعضاء والمناعة. تؤدي أوجه القصور في النظام التكميلي إلى تأهب الأفراد للعدوى المتكررة الشديدة وارتفاع معدل الإصابة باضطرابات المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) (Ricklin et al.، 2010 Holers، 2014). على العكس من ذلك ، تؤدي أوجه القصور في البروتينات التنظيمية التكميلية DAF و MCP والعامل H إلى بيلة هيموجلوبينية ليلية انتيابية ومتلازمة انحلال الدم اليوريمي اللانمطي ، وهي حالات تكمّل فيها الهجمات وتدمر خلايا الدم الحمراء والخلايا البطانية ، على التوالي. علاوة على ذلك ، فقد تورط التنشيط التكميلي في تطور التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض الزهايمر & # x00027s ، مدفوعًا ، على التوالي ، بالتعرف على المجمعات المناعية في المفاصل ورواسب الأميلويد في الدماغ. ومن المثير للاهتمام ، أنه تم إثبات مؤخرًا أن المتغيرات الجينية المكملة تتحكم أيضًا في حدوث الاضطرابات بين الذكور والإناث (Kamitaki et al. ، 2020). وقد تبين أن المستويات الأعلى من C4 و C3 لدى الرجال مرتبطة بارتفاع خطر الإصابة بالفصام ، في حين أن المستويات المنخفضة من هذه البروتينات لدى النساء مرتبطة باستعدادهن الكبير للإصابة بمرض الذئبة الحمراء. وبالمثل ، تم تطوير عدد من العلاجات التي تستهدف الأمراض التكميلية وهي تخضع حاليًا لتجارب إكلينيكية (Ricklin et al. ، 2019). يتم تقييم مثبطات المكملات في مجموعة متنوعة من أمراض الكلى (Zipfel et al. ، 2019) ، وإصابات الدماغ واضطرابات التنكس العصبي (Brennan et al. ، 2016) ، والأمراض الروماتيزمية (SLE والتهاب المفاصل الروماتويدي) (Trouw et al. ، 2017) ، وزرع الأعضاء (Biglarnia et al. ، 2018 Thorgersen et al. ، 2019). ومن الجدير بالذكر أن Eculizumab و Ravulizumab (الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لـ C5) ، و CCX168 (مضادات مستقبلات C5aR) ، و C1-INH المنقى / المؤتلف ، و AMY-101 (مثبط الانقسام C3) قد خضعت لتجارب ناجحة من المرحلة الثانية / الثالثة للعديد من الأمراض. للحصول على مراجعة شاملة حول مثبطات المكملات في التجارب السريرية ، انظر (Mastellos et al. ، 2019).

    على الرغم من أن التكملة عبارة عن سلسلة ذاتية الاستدامة مع وظائف المستجيب ، إلا أن التأثيرات البيولوجية للمكمل تعتمد إلى حد كبير على المستقبلات التكميلية. المستقبلات المكملة متنوعة وظيفيًا وهيكلية ، والتي تتماشى مع أدوارها المتنوعة في تنشيط الكريات البيض ، والتوظيف ، والالتصاق ، والبلعمة. تهدف هذه المقالة إلى مراجعة الكم الهائل من المعلومات حول دور المستقبلات التكميلية في هذه الوظائف ، مع التركيز على التعبير عن المستقبلات ، والتعرف على التركيب والرابط ، والصلات بوظائف المستجيب في الكريات البيض والأمراض البشرية.


    روابط مستقبلات Fc & # x003b3

    المناعية

    ينعكس تعقيد عائلة Fc & # x003b3R في وجود أربع فئات فرعية IgG مختلفة في البشر (IgG1-IgG4) وفي الفئران (IgG1 و IgG2a / c و IgG2b و IgG3) ، والتي ترتبط بتقارب وخصوصية متفاوتة مع Fc & # x003b3R عبر جزء Fc من IgG. بشكل عام ، يعتبر IgG1 و IgG3 عند البشر أكثر الفئات الفرعية IgG المؤيدة للالتهابات ، وفي الفئران IgG2a و IgG2b هما أكثر جزيئات IgG المسببة للالتهابات. يختلف Fc & # x003b3R في تقاربهما لـ IgG. Fc & # x003b3RI هو مستقبل واحد عالي التقارب في البشر والفئران ، لا سيما فيما يتعلق بربط IgG1 و IgG3 في البشر أو IgG2a في الفئران. جميع Fc & # x003b3R الأخرى لها تقارب أقل بمقدار 100 & # x020131000 أضعاف وتظهر خصوصية فئة فرعية IgG أوسع. يظهر تقارب الارتباط النسبي للفئران والفئات الفرعية IgG البشرية بالفأر و Fc البشري & # x003b3R في الجدول 2 10. تخدم طبيعة التقارب المنخفضة لربط IgG بمعظم بروتينات Fc & # x003b3R وظيفة مهمة من حيث أنها تمنع الارتباط بجزيئات الأجسام المضادة الأحادية الموجودة دائمًا عند مستويات عالية في الدورة الدموية ، وبالتالي تجنب التنشيط غير المحدد المحتمل لـ pro - الاستجابات الالتهابية. في المقابل ، فإن Fc & # x003b3RI عالي التقارب مشبع باستمرار بالرابط. ومع ذلك ، كما تم وصفه لربط IgE بـ Fc & # x003b5RI عالي التقارب ، لا يتم تنشيط الخلية إلا بعد ربط مستقبلات Fc & # x003b3RI بواسطة مستضد. بالنظر إلى وجود كل من التنشيط والمثبط لـ Fc & # x003b3R ، والصلات المتغيرة للفئات الفرعية IgG ، يمكن أن يكون من الصعب التنبؤ بالملخص في الإجراءات في الجسم الحي لترادفات IgG-Fc & # x003b3R. للتعامل مع هذا التعقيد ، فإن نسبة التقارب لفئة فرعية IgG معينة من أجل التنشيط مقابل المستقبلات المثبطة قد تم تسميتها نسبة A / I وقد ظهرت كقيمة تنبؤية مفيدة لنشاط فئة فرعية IgG محددة في الجسم الحي 1 & # x020133.

    الجدول 2

    تقارب ملزم بين الفئات الفرعية IgG ومستقبلات Fc & # x003b3 10.

    بشرالفأر
    مفتش1234مفتش12 أ2 ب3
    التنشيطFC & # x003b3RIعاليلا أحدعاليعاليFC & # x003b3RIلا أحدعاليقليلمنخفظ جدا
    FC & # x003b3RIIAقليلقليلقليلقليل
    FC & # x003b3RIICقليلمنخفظ جداقليلقليل
    FC & # x003b3RIIIAقليلمنخفظ جداقليلقليلFC & # x003b3RIIIقليلقليلقليللا أحد
    FC & # x003b3RIIIBقليللا أحدقليلقليل
    FC & # x003b3RIVلا أحدعاليعاليلا أحد
    المنعFC & # x003b3RIIBقليلمنخفظ جداقليلقليلFC & # x003b3RIIBقليلقليلقليللا أحد

    البنتراكسينات

    بالإضافة إلى IgG ، فإن البروتين التفاعلي C المتفاعل في المرحلة الحادة (CRP) هو رابط لـ Fc & # x003b3R. يتم إنتاج بروتين سي التفاعلي بشكل أساسي عن طريق الكبد استجابة لمجموعة متنوعة من الحالات المرضية بما في ذلك الالتهاب والعدوى والصدمات. CRP هو عضو في عائلة البروتينات البنتراكسين ، وكان يوصف في الأصل على أنه بروتين يرتبط بـ C-polysaccharide لجدار خلية المكورات الرئوية. يتكون البروتين من خمس وحدات فرعية متطابقة 23 كيلو دالتون مرتبطة بشكل غير تساهمي في قرص خماسي مسطح. الحافز الأساسي لتخليق وإفراز خلايا الكبد CRP هو انترلوكين السيتوكين المنبه للالتهابات (IL) -6. يمكن أن ترتفع مستويات CRP المتداولة 500 ضعف خلال 24 إلى 48 ساعة من بدء العملية الالتهابية. تم العثور على CRP في البداية ليكون بمثابة opsonin ، مرتبطًا بالكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض والتوسط في البلعمة من كريات الدم الحمراء الحساسة. ينشط CRP أيضًا مكملًا من خلال الارتباط بـ C1q ، وتشير الدراسات التي أجريت على الفئران إلى أنه يحمي من العدوى وتطور المناعة الذاتية. غالبًا ما تستخدم مستويات CRP سريريًا كمؤشر للعدوى و / أو الالتهاب 11 & # x0201314.

    بالإضافة إلى أن الكبد مصدر لـ CRP ، تم اكتشاف نسخة من البنتراكسين في آفات تصلب الشرايين البشرية ، مع مستويات mRNA أكبر 10 أضعاف في اللويحات من الشرايين الطبيعية 15. تم اكتشاف نسخة CRP أيضًا في مناطق تضخم عضلي في نموذج الكسب غير المشروع الشرياني الوريدي الخنازير 16. تم إظهار تعبير CRP في الخلايا البطانية ، خاصة عند العلاج باستخدام متوسط ​​تكييف البلاعم 17 أو كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة الكهربية 18. في العضلات الملساء الوعائية ، يعزز أنجيوتنسين 2 وإندوثيلين -1 والهوموسيستين تعبير بروتين سي التفاعلي 19 & # x0201321. قد تكون الأنسجة الدهنية مصدرًا إضافيًا مهمًا لـ CRP حيث يمكن اكتشاف mRNA في الأنسجة الدهنية البشرية ، حيث يتم التعبير عنها في كل من الخلايا الدهنية والخلايا اللحمية. يتم زيادة CRP mRNA في الأنسجة الدهنية للأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة مقارنة بالضوابط ويتم تنظيمه في المختبر في إإكسبلنتس الأنسجة الدهنية بواسطة LPS أو IL-6 24.

    فيما يتعلق بأشكال CRP التي تؤثر على نظام القلب والأوعية الدموية ، فمن المثير للجدل ما إذا كانت الإجراءات المحتملة للبنتراكسين ذات الصلة بصحة القلب والأوعية الدموية يتم توسطها بواسطة CRP الأصلي أو الخماسي أو أحادي CRP. في بعض الدراسات ، تم الإبلاغ عن اكتشاف mCRP في الأوعية الدموية البشرية الطبيعية والأنسجة الملتهبة 25 & # x0201327 ، ومع ذلك يشير البعض الآخر إلى أن mCRP يترسب في لويحات تصلب الشرايين البشرية ولكن ليس في الأوعية السليمة ، وأن CRP الخماسي لا يمكن اكتشافه في أي منهما أوعية دموية سليمة أو مريضة 28. تم الإبلاغ عن أن mCRP يعزز النمط الظاهري للالتهابات في الخلايا البطانية المستزرعة. ومع ذلك ، في التحقيقات السابقة ، تم تعديل إجراءات mCRP على الخلايا البطانية بواسطة الأجسام المضادة التي تحجب CD16 (Fc & # x003b3RIII) وليس عن طريق الأجسام المضادة لـ Fc & # x003b3RII 29 ، ومع ذلك تشير الدراسات الجينية في الفئران إلى أن Fc & # x003b3RIIB متورط بشكل حاسم في الإجراءات من بروتين سي التفاعلي داخلي المنشأ على البطانة 30. بالإضافة إلى ذلك ، هناك تقرير حديث يفيد بأن mCRP يتوسط بالفعل الاستجابات في الخلايا البطانية البشرية عبر إدخال غشاء البلازما بدلاً من الارتباط بالسطح Fc & # x003b3Rs 31. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن بروتين سي التفاعلي (CRP) الأصلي يضعف الوظيفة البطانية في الجسم الحي ، في حين أن mCRP لا يؤدي إلى 32. تنفصل الصفائح الدموية المنشطة عن بروتين CRP الخماسي إلى mCRP عبر ليسوفوسفاتيديل كولين الموجود فقط على الصفائح الدموية المنشطة 28 ، مما يشير إلى أنه قد يظل من الصعب تحديد أي شكل من أشكال CRP يؤثر على نظام القلب والأوعية الدموية في الجسم الحي.

    تم تحديد في البداية أن CRP يرتبط بمستقبلات تقارب عالية لـ IgG و Fc & # x003b3RI ، في الخلايا الوحيدة البشرية وخلايا COS-7 المنقولة. Fc & # x003b3RIIA ، وهو مستقبل منخفض التقارب لـ IgG ، هو أيضًا مستقبل CRP عالي التقارب 35،36. تم تحديد Fc & # x003b3R بالإضافة إلى ذلك على أنها مستقبلات CRP في كريات الدم البيضاء بالفأر باستخدام خطوط خروج المغلوب تفتقر إلى خلايا الدم Fc & # x003b3R من سلسلة & # x003b3 & # x02212 / & # x02212 عرضت الفئران ارتباط CRP أقل من عناصر التحكم ، Fc & # x003b3RIIB & # x02212 كان لدى الفئران x02212 أيضًا ارتباطًا متناقضًا لـ CRP ، ولم يلاحظ أي ارتباط لـ CRP في الكريات البيض من الفئران ذات النقص المزدوج. دور Fc & # x003b3RIII في ربط CRP أقل احتمالًا لأن الخلايا القاتلة الطبيعية من كل من البشر والفئران ، والتي تعبر عن Fc & # x003b3RIII باعتبارها Fc & # x003b3R الوحيدة ، تعرض ارتباط CRP ضئيل 36. وبالتالي ، في كل من البشر والفئران ، يعمل Fc & # x003b3RI و Fc & # x003b3RII على الأرجح كمستقبلات رئيسية لـ CRP. البنتراكسين المشابه هيكليًا ، مصل الأميلويد P-مكون (SAP) ، وهو متفاعل المرحلة الحادة المكافئ لـ CRP في الفئران ، يرتبط أيضًا بـ Fc & # x003b3R بما في ذلك Fc & # x003b3RII 38. أظهرت الدراسات الهيكلية لربط pentraxin-Fc & # x003b3R أن الأساس الجزيئي للتعرف على Fc & # x003b3R محفوظ بين CRP و SAP و IgG 39.


    4. إشارات Endocannabinoid بوساطة

    المستوى القاعدي 2-AG أعلى بحوالي 1000 مرة من AEA في الدماغ. من خلال التلاعب الدوائي ، يمارس التمثيل الغذائي المتغير لـ 2-AG ، ولكن ليس AEA ، تأثيرات ملحوظة في إشارات رجعية بوساطة endocannabinoid (الشكل 1). بالنظر إلى هذه الحقائق ، يُقترح أن 2-AG هو الرابط الأساسي الداخلي المنشأ للتدخلات الكيميائية المجتمعية في الجهاز العصبي المركزي (CNS) [32،34،35]. ومع ذلك ، فقد ثبت أن AEA ينشط TRPV1 ، ويثبط قنوات L -type Ca 2+ بشكل مستقل ، بالإضافة إلى التنظيم السلبي للتخليق الحيوي 2-AG والتأثيرات الفسيولوجية في المخطط ، مما يؤكد دوره الأساسي في تنظيم انتقال متشابك [39].

    مخطط مبسط يمثل انتقال إشارات endocannabinoid إلى الوراء بوساطة انتقال متشابك. يتم إنتاج Endocannabinoids من محطات ما بعد المشبكي عند تنشيط الخلايا العصبية. نظرًا لأن الكانابينويد الرئيسيين الموضحين في المخطط ، يتم تصنيع 2-arachidonolglycerol (2-AG) بيولوجيًا من diacylglycerol (DAG) بواسطة diacylglycerol lipase - & # x003b1 (DAGL & # x003b1) ، ويتم تصنيع أنانداميد (AEA) من ن-اسيل فوسفاتيديليثانولامين (NAPE) بواسطة فسفوليباز D الخاص بـ NAPE (NAPE-PLD). مثل الدهون ، فإن endocannabinoids ، بشكل أساسي 2-AG ، تعبر بسهولة الغشاء وتنتقل بطريقة رجعية لتنشيط CB1Rs الموجودة في المحطات قبل المشبكية. ثم تقوم CB1Rs المنشط بتثبيط إطلاق الناقل العصبي (NT) من خلال قمع تدفق الكالسيوم. 2-AG قادر أيضًا على تنشيط CB1R الموجودة في الخلايا النجمية ، مما يؤدي إلى إطلاق الغلوتامات. يتم أخذ 2-AG الإضافي في الشق المشبكي في المحطات قبل المشبكية ، عبر آلية غير واضحة حتى الآن ، ويتحلل إلى حمض الأراكيدونيك (AA) والجليسرول بواسطة أحادي الليباز أحادي الجلسرين (MAGL). من ناحية أخرى ، AEA ، المركب في محطة ما بعد المشبكي ، ينشط CB1R داخل الخلايا والأهداف الأخرى غير CBR ، مثل مستقبلات قناة الكاتيون المحتملة لعائلة V عضو 1 (TRPV1). على الرغم من أن الإشارات الارتجاعية endocannabinoid يتم توسطها بشكل أساسي بواسطة 2-AG ، يمكن لـ AEA تنشيط CB1Rs قبل المشبكي أيضًا. يوجد هيدرولاز الأحماض الدهنية (FAAH) بشكل أساسي في أطراف ما بعد المشبكي وهو مسؤول عن تحلل AEA إلى AA والإيثانولامين (EtNH)2). على الرغم من أنه يتم التعبير عن NAPE-PLD في أطراف ما قبل المشبكي في العديد من مناطق الدماغ ، إلا أنه ليس من الواضح بعد ما إذا كانت AEA مسؤولة عن إشارات التقدم في نظام endocannabinoid. لاحظ أن هناك طرقًا بديلة موجودة لاستقلاب endocannabinoids ، اعتمادًا على منطقة الدماغ والظروف الفسيولوجية. تشير الأسهم الرفيعة إلى عملية إنزيمية.

    جاء أول دليل قاطع يدعم إشارات endocannabinoid إلى الوراء من ملاحظة قمع التثبيط الناجم عن نزع الاستقطاب (DSI) / الإثارة (DSE) [9،33،40]. في وقت لاحق ، تم اكتشاف أن نظام endocannabinoid لا يشارك فقط في الاكتئاب قصير المدى ، ولكن أيضًا في الاكتئاب طويل المدى (LTD) في كل من المشابك المثيرة والمثبطة [9،33]. منذ ذلك الحين ، أصبح نظام endocannabinoid أكثر أنظمة الإشارات الرجعية دراسة في الدماغ.

    في معظم الحالات ، تبدأ الإشارات الرجعية بوساطة endocannabinoid بإنتاج 2-AG ، استجابةً لزيادة تركيز Ca 2+ داخل الخلايا و / أو تنشيط Gف / 11- المستقبلات المزدوجة [9،33،40]. ثم يتم إطلاق 2-AG في الفضاء خارج الخلية وعبوره ، عبر آلية لم يتم توضيحها بالكامل بعد ، وتصل إلى المحطة قبل المشبكية حيث ترتبط بـ CB1R. يمنع CB1R المنشط إطلاق الناقل العصبي بطريقتين: أولاً ، عن طريق تثبيط قنوات Ca 2+ ذات الجهد الكهربائي ، والتي تقلل من تدفق Ca 2+ قبل المشبكي ثانيًا ، عن طريق تثبيط إنزيم adenylyl cyclase (AC) ومسار cAMP / PKA اللاحق ، المتضمن في LTD [9،33،40]. يتطلب إنهاء التشوير تدهور 2-AG بواسطة MAGL ، والذي يتم التعبير عنه في أطراف متشابكة انتقائية وخلايا دبقية [9،33،35].

    لقد ثبت أن AEA يساهم في انتقال متشابك بوساطة endocannabinoid بعدة طرق. AEA هو ناهض كامل لـ TRPV1 ، والذي يُزعم أنه يشارك في إشارات endocannabinoid [32]. تم الإبلاغ عن شركة AEA-mediation LTD (على الأرجح عبر آلية تعتمد على TRPV1) في العديد من الدراسات [41،42،43،44،45]. تم وصف التوظيف التفاضلي لـ 2-AG و AEA بواسطة أنواع مختلفة من النشاط قبل المشبكي في اللوزة الممتدة [42]. ينظم AEA بشكل سلبي استقلاب 2-AG ، والذي يمكن محاكاة تأثيره من خلال تنشيط TRPV1 [39]. هناك أيضًا دليل يدعم الدور المنشط لـ AEA باعتباره مادة endocannabinoid ، نظرًا لأن الحصار المزمن لـ FAAH يؤدي إلى ناهض مستمر لنظام endocannabinoid دون تقليل تعبير CB1R ، وهو عكس عداء MAGL [46].

    تشارك Endocannabinoids بشكل بارز في قمع انتقال متشابك من خلال آليات متعددة ، بغض النظر عن الطبيعة المشبكية أو مدة الإرسال [9،33]. وقد لوحظ التثبيط الذاتي المعتمد على CB1R في الخلايا العصبية بعد المشبكي في مجموعة سكانية فرعية من الخلايا العصبية الداخلية للقشرة الحديثة والخلايا العصبية الهرمية ، وكذلك في الخلايا العصبية CA1 الحصينية [47،48،49،50]. تدعم الأدلة المتراكمة التواصل بوساطة endocannabinoid بين الخلايا العصبية والخلايا الدبقية الصغيرة [51،52،53]. أظهرت الدراسات السابقة أن الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية قادرة على إنتاج 2-AG أو AEA الخاصة بها ، على الرغم من أنه ليس من الواضح بعد ما إذا كانت هذه endocannabinoids تشارك في تعديل انتقال متشابك [54].

    في المقابل ، على الرغم من أن الدراسات أظهرت وجود CB2R في الدماغ ، فإن دور CB2R في انتقال المشابك الداخلي بوساطة endocannabinoid لا يزال بعيد المنال إلى حد كبير [55،56،57]. أفادت دراسة حديثة أنه في الخلايا العصبية الهرمية القشرية الوسيطة ، يقلل CB2R داخل الخلايا من إطلاق الخلايا العصبية من خلال فتح قنوات الكلوريد التي تنشط Ca 2+ ، مما يشير إلى مشاركتها في تنظيم نشاط الخلايا العصبية [58].


    روابط عامل النمو الشبيه بالأنسولين ، والمستقبلات ، والبروتينات الرابطة في العلاج

    العوائق الرئيسية التي تحول دون علاج السرطانات المثبتة هي العلاج الكيميائي النسبي والمقاومة الإشعاعية للخلايا السرطانية ، والمؤشر العلاجي الضيق الذي يحد من الآثار المفيدة النسبية لهذه العلاجات بسبب السمية للأنسجة الطبيعية. إن التعبير التفاضلي لمكونات نظام IGF في الأورام بالنسبة للأنسجة الطبيعية يجعل هذا النظام هدفًا جذابًا للتدخل العلاجي. تم اتخاذ العديد من الأساليب التجريبية التي تدعم بشكل جماعي وبقوة مثل هذه التطورات العلاجية ، بما في ذلك زراعة الخلايا السرطانية ، والطعوم الغريبة في الفئران ، والنماذج الجينية للفأر. ومع ذلك ، فإن جميع الأساليب لها قيود. إن تفسير البيانات المستمدة من خطوط الخلايا المحولة في المزرعة معقد بسبب استخدام الظروف غير الفسيولوجية كما هو موصوف أعلاه - على سبيل المثال ، الإضافة الخارجية المفرطة لليجند الإفراط في التعبير عن المستقبلات المؤتلفة ، والنقص النسبي في الضوابط الجينية واستخدام الحيوانات المستنسخة الخلوية بشكل سيئ تتميز فيما يتعلق بالطفرات المتزامنة لمكونات إشارات المصب. تعديل إشارات IGF-IR عن طريق إضافة الأجسام المضادة المعادلة ، IGF-IR السالبة والقابلة للذوبان السائدة ، زيادة بروتينات الارتباط المحددة ، وتعبير RNA المضاد للحس - تم إثبات أنها تؤدي إلى تقليل تكاثر الخلايا السرطانية وبقاء الخلية 60 ، 61. أظهرت التجارب الحديثة باستخدام مثبطات كيناز IGF-IR المطورة حديثًا (NVP-ADW742 و NVP-AEW541) نتائج مماثلة ، مع اختلاف سجل واحد تقريبًا في IC50 إلى IGF-IR (∼0.1 µ M) مقارنة بالأشعة تحت الحمراء (∼2.5 µ M) ). جاء الدليل الأكثر إقناعًا من خطوط خلايا المايلوما المتعددة البشرية ، حيث قام تثبيط IGF-IR kinase بتعديل التعبير عن عدد كبير من الجينات المتورطة في دورة الخلية واستجابات بقاء الخلية ، بشكل أساسي في سياق الإفراط المتعمد في التعبير عن IGF-IR في الخلايا السرطانية 49 ، 62 ، 63. على الرغم من أن دراسات العامل الفردي تُظهر مزايا علاجية محتملة ، فإن مثل هذه الأساليب تعمل أيضًا على توعية الخلايا السرطانية لموت الخلايا المبرمج الناجم عن عوامل العلاج الكيميائي. علاوة على ذلك ، يمكن لأهداف مسارات المصب مثل تثبيط mTOR و PKB بواسطة الرابامايسين تعديل بقاء الخلايا السرطانية ونموها وحساسية العلاج الكيميائي في الجسم الحي 65. يأتي التعديل الأقل وضوحًا لإشارات IGF أيضًا من تعديل إمداد الترابط ، مثل تثبيط البروتين الملزم بالبروتياز 28.

    يلزم إجراء تجارب بشرية مع الجزيئات المرشحة قبل التطبيق السريري الكامل للعلاجات الموجهة إلى نظام IGF. لا يزال هناك عدد من التحديات التي قد تتطلب المزيد من التحقيق. يعد اكتساب المقاومة في الأورام مشكلة يمكن مواجهتها مع علاج نظام IGF ، حيث يمكن أن يؤدي اكتساب وظيفة مكونات المصب إلى جعل الخلايا مقاومة للتدخلات ، مثل طفرات PTEN. علاوة على ذلك ، قد تحتاج إلى تحسين نوعية الترابط والمستقبلات ، حيث قد يكون لاضطراب إشارات IGF-I عواقب على النمو ، وقد يؤدي التفاعل المتبادل للأشعة تحت الحمراء إلى عدم تحمل الجلوكوز. على الرغم من أن التقارير الأولية مشجعة فيما يتعلق بالتفاعل المتبادل بين IGF-IR و IR ، فإن مثبطات الجزيئات الصغيرة التي تستهدف موقع ربط ATP الرئيسي لمجال TK السيتوبلازمي تحاول في الواقع التمييز بين نظامي الإشارات في موقع يوجد فيه التنادد الأكثر هيكلية. The specificity is thus questionable in this case, but this should not deter us from further exploitation of the differences between IGFs and insulin signalling in tumour prevention and treatment, such as the ligands themselves, the cytoplasmic domains of the receptors, the IGFBPs, IGF-IIR, and specific preferences in downstream signalling molecules.


    Signal Transduction Cascades of Biochemical Reaction Cycles: Sensitivity Amplification

    Downstream of GPCRs and their direct activation targets, such as G proteins and arrestins, signals that are initiated at the cell surface are transduced via cascades of covalent-modification cycli, among other processes. The best understood cascade of covalent-modification cycles is the mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade, involving three covalent-modification processes in sequence (Morrison, 2012). GPCRs activate the ERK, c-Jun N-terminal kinase, and p38 MAPK cascades using spatially and temporally distinct pathways that are dependent on either G proteins or β-arrestins (DeWire et al., 2007). Direct MAPK activation via Gα is transient, β-arrestin independent, and can involve PKC activity (Goldsmith and Dhanasekaran, 2007). The other pathway leading to MAPK activation is triggered by the recruitment of β-arrestins as scaffolding molecules (Lefkowitz and Shenoy, 2005 Goldsmith and Dhanasekaran, 2007). ل β-arrestin–mediated ERK signaling, β-arrestins scaffold all three MAPK cascade kinases, Raf, MEK, and ERK (DeFea et al., 2000). لأن β-arrestins interact with components of the clathrin-mediated endocytic pathway, GPCRs bound to β-arrestins are targeted to clathrin-coated pits. For different GPCRs, β-arrestins either rapidly dissociate and receptors recycle to the plasma membrane, or GPCR-β-arrestin complexes stay together on the surface of endocytic vesicles. In either case, β-arrestin scaffolds mediate activation of multiple signaling proteins (such as the tyrosine kinase Src and MAPK cascades), thereby displaying a novel role of signal transducers in addition to their classic function of GPCR signaling attenuation (Kholodenko, 2002). Strikingly, only ERK molecules that are stimulated via G protein–dependent pathways translocate into the nucleus, leading to transcriptional activation and DNA synthesis, whereas active ERK molecules generated via β-arrestins accumulated on endosomal vesicles are entirely retained in the cytoplasm (Ahn et al., 2004). Not only are the MAPK cascades that are activated via G proteins or β-arrestins spatially separated, but their temporal activation profiles are also remarkably different. In human embryonic kidney-293 cells, G protein–dependent ERK1/2 activation is transient, rapidly reaching a peak at about 2 minutes and descending to low levels after about 10 minutes after stimulation, whereas activation via β-arrestins is sustained until at least 90 minutes (Ahn et al., 2004). Different spatiotemporal patterns of ERK stimulation via G proteins or β-arrestins entail distinct functional outcomes at the level of downstream ERK substrates. A decrease in G protein–dependent ERK stimulation due to increased expression of β-arrestins inhibits ERK-mediated phosphorylation of transcription factors, such as ELK-1, whereas β-arrestin–mediated ERK signaling induces cell motility phenotype, which is associated with the rearrangement of cytoskeleton, membrane ruffling, and chemotaxis caused by prolonged activation and retention of active ERK in the cytoplasm.

    The same principle of β-arrestin scaffolding leads to GPCR-induced NFκB signaling (Sun and Lin, 2008), a signaling cascade that is also controlled by a series of posttranslational modifications. The MAPK system has been studied extensively and several interesting signaling features have been found, such as oscillations, drug robustness, and ultrasensitivity (Ferrell and Machleder, 1998 Shankaran and Wiley, 2010 Sturm et al., 2010a Fritsche-Guenther et al., 2011).

    One finding is that the outputs of cascades of covalent modification cycli can display a sensitivity to cascade input signals that exceeds the sensitivity of any of its elemental cycli (Goldbeter and Koshland, 1981 Huang and Ferrell, 1996 Kholodenko et al., 1997 Ferrell and Machleder, 1998). For instance, the MAPK pathway of Xenopus oocytes was found to have a Hill coefficient of 8, which is truly a switch-like response (Ferrell and Machleder, 1998), and believed to be due to "sensitivity amplification." Sensitivity amplification can be understood in terms of intuitive theory (Kholodenko et al., 1997), an example of this is shown in Table 4, and with mathematical models based on enzyme kinetics (Huang and Ferrell, 1996). How heightened sensitivity arises in cascades follows from basic principles of the enzyme kinetics of the associated kinases and phosphatases (Blüthgen et al., 2006 Ferrell and Ha, 2014a). The cascade sensitivity equals the product of the sensitivities of the individual covalent-modification cycli in the cascade (Fig. 4 Table 4) (Kholodenko et al., 1997 Bruggeman et al., 2002). The sensitivity of a single covalent modification cyclus depends on the extent of the saturation of the kinases and phosphatases (Table 3).

    Sensitivity of networks to signals: cascades, feedback, and feedforward networks

    Sensitivity amplification by a signal transduction cascade. A covalent modification cascade (left) can amplify the signal sensitivity (right). The signaling response becomes steeper along the signaling cascade.

    Activation of signaling proteins by double phoshorylation, such as of MEK and ERK leading to MEKP2 و ERKP2, can cause to heightened sensitivity at the level of a single cascade element (Markevich et al., 2004). It has also been show to give rise to a more surprising phenomenon, called "bistability," which is an all-or-none response of the output, e.g., of ERKP2, with respect to the input, e.g., MEKP2, with hysteresis properties. Bistability is explained in Fig. 7 and has been found in mathematical models for a number of signaling networks (Bhalla and Iyengar, 2001 Markevich et al., 2004 Qiao et al., 2007 Ravichandran et al., 2013). Bistability is also a mechanism that can lead to the formation of subpopulations in monoclonal cell cultures and it is for this reason associated with differentiation of stem cells (Laslo et al., 2006 Ferrell, 2012).

    Ultrasensitivity, sensitivity amplification, and bistability (Ferrell and Ha, 2014a,b,c) are examples of network properties that arise from the interactions between protein activities and cannot be attributed to single proteins. Because multiple proteins are required for these systems properties, in addition to precise values of kinetic parameters and expression levels, mathematical models are useful tools when studying them (Aldridge et al., 2006).


    أنواع المستقبلات الهيكلية

    يمكن أن تكون الخلايا التي تفسر المعلومات حول البيئة إما (1) خلية عصبية بها نهاية العصب الحر (dendrites) embedded in tissue that would receive a sensation (2) a neuron that has an نهاية مغلفة in which the dendrites are encapsulated in connective tissue that enhances their sensitivity or (3) a specialized خلية مستقبلية, which has distinct structural components that interpret a specific type of stimulus (Figure 13.1.1). إن مستقبلات الألم والحرارة في أدمة الجلد هي أمثلة على الخلايا العصبية التي لها نهايات عصبية حرة. Also located in the dermis of the skin are lamellated and tactile corpuscles, neurons with encapsulated nerve endings that respond to pressure and touch. The cells in the retina that respond to light stimuli are an example of a specialized receptor cell, a مستقبلات ضوئية.

    Graded potentials in free and encapsulated nerve endings are called generator potentials. When strong enough to reach threshold they can directly trigger an action potential along the axon of the sensory neuron. Action potentials triggered by receptor cells, however, are indirect. Graded potentials in receptor cells are called receptor potentials. These graded potentials cause neurotransmitter to be released onto a sensory neuron causing a graded post-synaptic potential. If this graded post-synaptic potential is strong enough to reach threshold it will trigger an action potential along the axon of the sensory neuron.

    Figure 13.1.1 – Receptor Classification by Cell Type: يمكن تصنيف أنواع الخلايا المستقبلة على أساس بنيتها. يمكن أن تحتوي الخلايا العصبية الحسية إما على (أ) نهايات عصبية حرة أو (ب) نهايات مغلفة. المستقبلات الضوئية في العين ، مثل الخلايا العصوية ، هي أمثلة على (ج) خلايا المستقبل المتخصصة. تطلق هذه الخلايا نواقل عصبية على خلية ثنائية القطب ، والتي تتشابك بعد ذلك مع الخلايا العصبية للعصب البصري.

    طريقة أخرى لتصنيف المستقبلات تعتمد على موقعها بالنسبة للمنبهات. ان المستقبل الخارجي هو مستقبل يقع بالقرب من محفز في البيئة الخارجية ، مثل المستقبلات الحسية الجسدية الموجودة في الجلد. ان interoceptor هو الذي يفسر المنبهات من الأعضاء والأنسجة الداخلية ، مثل المستقبلات التي تشعر بارتفاع ضغط الدم في الشريان الأورطي أو الجيب السباتي. أخيرًا ، أ المستقبِل is a receptor located near a moving part of the body, such as a muscle or joint capsule, that interprets the positions of the tissues as they move.


    الاستنتاجات

    Initial molecular dynamics, primary screening, molecular docking, and post-complex molecular dynamics simulations for 100 ns each in this research suggested that the interactions between the NSP15 protein and the found lead molecules 95372568 and 1776037 are significant. We also performed decomposition analysis, as shown in Table 3. The interactions are strongly on the active site of the protein. This was also shown in the 100 ns simulation run to capture the functional conformation of the complex. The most crucial residues we see from all the ligand interaction diagrams are ARG199, ASN200, TYR279, and ASP297 of the NSP15 protein, which lie on the surface, very important in terms of interaction with ligands utilizing polar and non-polar binding. This interaction of ligand to protein will be an essential factor in abolishing the disease’s further spread by leaving the virus non-functional. Compounds 95372568 and 1776037 have shown promising binding and stability results by molecular dynamics, indicating their usefulness in developing these lead molecules in potent inhibitors of this essential target protein of SARS-COV-2. There may also be a possibility to use both the candidate molecules (95372568 and 1776037) to target NSP15 protein for more profound results. Additional experimental in vitro studies are suggested to be performed with the use of these ligands for further analysis and corroboration.


    شاهد الفيديو: Anti-cellulite legs massage for Alina (كانون الثاني 2022).