معلومة

B2. تجليد رباطين متطابقين - علم الأحياء


استكشف الرسوم البيانية التفاعلية أدناه لترى كيف يؤدي ربط روابط متطابقة بموقعين لهما تقارب مختلف إلى تغيير طبيعة الرسوم البيانية الملزمة. يجب أن توضح التغييرات الطفيفة في الرسوم البيانية أن تحليلات الربط يجب أن تتم بتحليل رياضي صارم يناسب البيانات لأبسط نموذج قطعي قبل الانتقال إلى نماذج أكثر تعقيدًا.

رسم بياني زائدي لمواقع ربط

Wolfram Mathematica CDF Player - التشبع الجزئي للمواقع (0-1) لربط L إلى موقعين - مؤامرة زائدية (مطلوب مكون إضافي مجاني)

رسم بياني متبادل مزدوج لمواقع ملزمة

Wolfram Mathematica CDF Player - تشبع الكسور للمواقع (0-1) لربط L إلى مدينتين - مؤامرة متبادلة مزدوجة. (لاحظ أن 1 / Y max هو 1 عند تقاطع y)

رسم سكاتشارد لمواقع ملزمة

يُعلن لاحقًا

رسم بياني شبه لوجي لمواقع ملزمة

يُعلن لاحقًا


NVP-BHG712: آثار Regioisomers على التقارب والانتقائية تجاه عائلة EPHrin

مستقبلات الخلايا الكبدية المنتجة للإريثروبويتين (EPH) هي مستقبلات التيروزين كينازات عبر الغشاء. ترتبط مجالاتها خارج الخلية على وجه التحديد بروابط ephrin A / B ، وينظم هذا الارتباط نشاط كيناز داخل الخلايا. EPHs هي لاعبين رئيسيين في الإشارات ثنائية الاتجاه بين الخلايا ، والتحكم في مورفولوجيا الخلية ، والالتصاق ، والهجرة. يتم التعرف عليها بشكل متزايد كأهداف لعقاقير السرطان. قمنا بتحليل ارتباط NVP-BHG712 (NVP) بـ EPHA2 و EPHB4. بشكل غير متوقع ، تبين أن جميع عينات NVP المختبرة والمتاحة تجاريًا هي مادة Regioisomer (NVPiso) للمثبط ، الموصوف في البداية في طلب براءة اختراع Novartis. إنها تختلف فقط عن طريق توطين مجموعة ميثيل واحدة على إحدى ذرتين من النيتروجين المتجاورتين. كشف المركبان ذو الكتلة المتماثلة عن أوضاع ربط مختلفة. علاوة على ذلك ، أظهرت التجارب في المختبر والحي أن الأيزومرات تختلف في تقاربها وانتقائية الكيناز.

الكلمات الدالة: مستقبلات EPH مطيافية الرنين المغناطيسي النووي تصوير البلورات بالأشعة السينية الكيمياء الطبية البيولوجيا الإنشائية.


يشير تحليل المنبهات الكاملة والجزئية المرتبطة بمستقبلات بيتا 2 الأدرينالية إلى دور الحلزون عبر الغشاء V في التغييرات التوافقية الخاصة بناهض

يوفر التركيب البلوري 2.4 لمستقبلات بيتا (2) - الأدرينالية (بيتا (2) AR) المركب مع ناهض عكسي عالي التقارب (-) - كارازولول إطارًا هيكليًا مفصلاً لتحليل التعرف على الترابط بواسطة مستقبلات الأدرينالية. تعتبر الرؤى حول الارتباط الناهض والتغيرات المطابقة المقابلة التي تؤدي إلى آلية تنشيط مستقبلات البروتين المقترن (GPCR) ذات أهمية خاصة. نوضح هنا أنه في حين أن جيب كارازولول الذي تم التقاطه في بيتا (2) هيكل بلوري AR يستوعب (-) - أيزوبروتيرينول ومنبهات أخرى بدون اشتباكات فلكية ، تم الحصول على حركة محدودة للجزء المرن خارج الخلية من TM-V الحلزون (TM-Ve) عن طريق تحسين المستقبلات في ظل وجود الترابط الراسي يمكن أن يزيد من تحسين تقاربات الربط المحسوبة للمركبات الناهضة. يوفر إمالة TM-V نحو محور المستقبل وصفًا أكثر اكتمالاً لتفاعلات المستقبلات القطبية - الترابطية للمنبهات الكاملة والجزئية ، من خلال تمكين المشاركة المثلى للمنبهات مع موقعين مرساة تم تحديدهما تجريبياً ، تم تشكيلهما بواسطة Asp113 / Asn312 و Ser203 / Ser204 / Ser207 سلاسل جانبية. علاوة على ذلك ، تسمح نماذج المستقبلات التي تتضمن العمود الفقري المرن TM-V بالتنبؤ الموثوق به للصلات الملزمة لمجموعة من الروابط المتنوعة ، مما يشير إلى فائدة محتملة لهذا النهج لتصميم ناهضات فعالة ومحددة من النوع الفرعي لمستقبلات الأدرينالية. تشير الاختلافات المنهجية في قدرة الناهضات الجزئية والكاملة والمعكوسة للحث على إمالة اللولب الحلزوني TM-V في نموذج بيتا (2) AR إلى الدور المحتمل لـ TM-V باعتباره "مقاومة متغيرة" توافقية تشارك في الطيف الكامل للبيتا (2) AR الاستجابات لإشارات الجزيئات الصغيرة.

(ج) 2009 John Wiley & Sons، Ltd.

الأرقام

التركيبات الكيميائية لل β 2…

التركيبات الكيميائية لـ β 2 يستخدم AR ligands في هذه الدراسة. لاحظ أن…

المطابقات المتوقعة لـ (-) - كارازولول في ...

المطابقة المتوقعة لـ (-) - كارازولول في (أ) جامدة و (ب) سلسلة جانبية مرنة β ...

النمذجة الهيكلية للناهض (-) - أيزوبروتيرينول ...

النمذجة الهيكلية للناهض (-) - أيزوبروتيرينول في β 2 موقع AR ملزم. رأي…

أفضل تشكيل للطاقة لـ ...

أفضل تشكيل للطاقة من (-) - إيزوبروتيرينول في β 2 نموذج AR مع العمود الفقري ...

الدوبامين المتوقع (أ)، سالبوتامول (ب)…

الدوبامين المتوقع (أ)، سالبوتامول (ب) و MAPE (ج) ملزمة في β 2 AR…

الربط المتوقع لـ TA-2005 بـ ...

الربط المتوقع لـ TA-2005 بـ β 2 نموذج AR مع سلاسل جانبية مرنة ...


مقدمة

تعتمد الحشرات على نظام شمي متطور للتمييز بين الروائح والفيرومونات الجنسية. تشارك بروتينات ربط الرائحة (OBPs) ، والبروتينات الكيميائية الحسية (CSPs) ، ومستقبلات الرائحة (ORs) والإنزيمات المهينة للرائحة (ODEs) في انتقائية وحساسية الشم (Leal ، 2005 ، 2013 Fan et al. ، 2011 Ahmed et al. ، 2014 ، 2017). OBPs عبارة عن بروتينات صغيرة قابلة للذوبان في الماء تم تحديدها من أعضاء الحسية الكيميائية ، وهي ناقلات بين البيئة الخارجية والمستقبلات الكيميائية (Ishida et al. ، 2002 Leal ، 2013). كعائلة متعددة الجينات ، عادةً ما يتم تقسيم OBPs إلى PBPs ، وبروتينات ربط الرائحة العامة (GOBPs) وبروتينات ربط antennal (ABPs) في الحشرات lepidopteran ، استنادًا إلى تقاربها مع فرمون الجنس وجزيئات الرائحة (Vogt et al. ، 1991 كريجر وآخرون ، 1996). في الواقع ، تلعب GOBPs و ABPs في العديد من أنواع الحشرات أيضًا أدوارًا في اكتشاف الفيرومون ، لأنه تم العثور على بعضها في حسي المشعرات الطويل ، والتي تُعرف باسم الحسية الحساسة للفيرومون ، ومعظم المساهمين الرئيسيين في جيب ربط الربيطة (Feng and Prestwich، 1997 Maibeche-Coisne et al.، 1998 Zhou et al.، 2009 He et al.، 2010 Liu et al.، 2012). من المثير للدهشة أن بعض GOBP لديها ارتباطات ملزمة أعلى مع فرمون الجنس مقارنة بـ PBP (Zhou et al. ، 2009 Liu et al. ، 2012). يُعتقد أن PBPs تربط وتنقل جزيئات فرمون الجنس الكارهة للماء عبر اللمفاوي الحسي المائي إلى مستقبلات فرمون معينة على الغشاء التغصني للخلايا العصبية الشمية (Vogt and Riddiford، 1981 Leal et al.، 2005 Forstner et al.، 2006 Pelosi et al.، 2006 Pelosi et al. ، 2006). في الدراسات السابقة ، تعتبر PBPs خاصة بالذكور في الغالب ، بينما يتم التعبير عن OBPs الأخرى في كل من الذكور والإناث (بيلوسي وآخرون ، 2006). كخطوة أولى للتعرف على الفيرومون ، عندما ترتبط PBPs بمكونات مختلفة من الفيرومونات الجنسية ، فإنها يمكن أن تؤدي إلى خصوصية الأنواع (ويليت وهاريسون ، 1999).

حتى الآن ، فإن البنية ثلاثية الأبعاد لـ PBPs بتنسيق بومبيكس موري (ساندلر وآخرون ، 2000 هورست وآخرون ، 2001) ، Antheraea polyphemus (موهاني وآخرون ، 2004) ، Leucophaea maderae (لارتيج وآخرون ، 2003) ، أميلوا ترانزيتيلا (Xu et al.، 2010 di Luccio et al.، 2013) ، أبيس ميليفيرا (Lartigue et al. ، 2004) تم توضيحها بمفردها وبالاقتران مع روابط مختلفة. هيكل ب. موري كان PBP (BmorPBP) مع bombykol أول من تمت دراسته بواسطة تقنيات التحليل الطيفي لحيود الأشعة السينية وتقنيات الرنين المغناطيسي النووي (Sandler et al. ، 2000 Horst et al. ، 2001). تم تشكيل جيب الربط لـ BmorPBP بواسطة أربعة حلزونات متوازية (& # x003B11 ، & # x003B14 ، & # x003B15 ، و & # x003B16 Sandler et al. ، 2000) ، والانتقال المطابق في الحل عرض اعتماد الأس الهيدروجيني (Horst et al. ، 2001). يتم الحفاظ على استقرار البروتين والروابط بواسطة بقايا الأحماض الأمينية. بعض هذه البقايا مهمة لربط الروابط (Sandler et al.، 2000 Mohanty et al.، 2004 Thode et al.، 2008 Jiang et al.، 2009 Yin et al.، 2015 Tian and Zhang، 2016 Zhu et al.، 2016 أحمد وآخرون ، 2017 تشانغ وآخرون ، 2017). من البقايا الموجودة في BmorPBP و Met5 و Phe12 و Phe36 و Trp37 و Ile52 و Ser56 و Phe76 و Val94 و Glu98 و Ala115 و Phe118 يتم الحفاظ عليها بشكل أكبر وتشارك في الارتباط بـ bombykol ، مما يشير إلى أنها تتفاعل مع الروابط (Sandler et al. ، 2000 Klus & # x000E1k وآخرون ، 2003). Thr57 و Ser52 و Thr48 بوصة ذبابة الفاكهة سوداء البطن تشارك LUSH في ربط السلسلة القصيرة ن- كحول. كان لطفرات Thr57 انخفاض كبير في القدرة على ربط مركبات الكحول مقارنة بالنوع البري ، مما يشير إلى أن Thr57 هو الموقع الرئيسي لربط LUSH بجزيئات الكحول الصغيرة (Kruse et al. ، 2003 Thode et al. ، 2008).

تلعب الفيرومونات الحشرية دورًا مهمًا في التواصل بين الأنواع ، والجاذبية الجنسية ، وتجميع التزاوج ، ووسم مضيف وضع البيض. في العديد من أنواع العث ، عادة ما تكون الفيرومونات الجنسية عبارة عن مزيج من المركبات الكيميائية. غالبًا ما تتكون الفيرومونات المحمولة جواً من مكونين أو ثلاثة مكونات كيميائية ، كل منها يُنظر إليه من خلال الخلايا العصبية لمستقبلات حاسة الشم (Abraham et al. ، 2005).

عثة الخوخ الصفراء ، Conogethes punctiferalis (Guen & # x000E9e Lepidoptera: Crambidae) ، هي آفة زراعية مهمة من الخوخ والتفاح والكستناء والذرة والذرة الرفيعة (Luo and Honda، 2015 Ge et al.، 2016). مركبات فرمون الجنس الرئيسية لعثة الخوخ الصفراء هي (ه) -10-سداسي عشري (ه10-16: ألد) ، جنبًا إلى جنب مع المكونين الصغيرين (ض) -10-سداسي عشري (ض10-16: Ald) و hexadecenal (16: Ald Konno et al. ، 1982 Liu et al. ، 1994 Kyungsaeng and Park ، 2005). تشير التجارب الميدانية إلى ذلك ض10-16: ألد و 16: ألد وحده لا تجذب الذكور. كان مزيج هذه المركبات (اثنان أو ثلاثة) أكثر جاذبية (Liu et al. ، 1994). من شأن الفهم الأفضل للآليات الجزيئية لإدراك فرمون الجنس أن يحسن استخدام الفيرومونات للسيطرة على هذه الآفة. في هذه الدراسة ، تم استنساخ اثنين من جينات PBP ، CpunPBP2 و CpunPBP5 ، اللذان تم تحديدهما على أنهما بروتينات ربط فرمون ، في هوائيات C. Punctiferalis وتم التعبير عنها بنجاح في الإشريكية القولونية. من أجل فهم وظيفة PBPs بشكل أفضل ، يتم إجراء فحوصات ربط الإزاحة الفلورية لـ CpunPBP2 و CpunPBP5 وطفراتها باستخدام مكونات فرمون الجنس.


يعد مجال ربط Ligand لـ Siglec-G أمرًا بالغ الأهمية لوظيفته المثبطة الانتقائية على خلايا B1

Siglec-G هو مستقبل مثبط لخلايا B1. تُظهر الفئران التي تعاني من نقص Siglec-G توسعًا كبيرًا في خلية B1 ، بسبب ارتفاع إشارات Ca (2+) الناجم عن BCR وتعزيز البقاء الخلوي. لم يكن معروفًا لماذا يُظهر Siglec-G وظيفة مثبطة للخلايا B1 مقيدة. باستخدام mAb الجديد ، يمكننا إظهار تعبير Siglec-G مشابه على خلايا B1 وخلايا B2 التقليدية. ومع ذلك ، يحتوي Siglec-G على نمط ربط بحمض السياليك ligand مختلف على خلايا B1 البريتونية مقارنة بخلايا B الطحالية ، ويتم التعبير عن روابط حمض السياليك بشكل تفاضلي على هاتين المجموعتين من الخلايا B ، مما يشير إلى أن ارتباط cis-ligand يلعب دورًا حاسمًا في خلايا B1. تمت دراسة هذه الملاحظة بشكل أكبر من خلال جيل من فئران Siglec-G knockin مع مجال ربط يجند متحور. تُظهر هذه الفئران زيادة في أعداد خلايا B1 ، وزيادة إشارات الخلية B1 Ca (2+) ، وتحسين بقاء خلية B1 ، والتغيرات في ذخيرة خلية B1 Ig. هذه الأنماط الظاهرية تشبه إلى حد بعيد الفئران التي تعاني من نقص Siglec-G. تقلل الطفرة في مجال ربط Ligand لـ Siglec-G بشدة من ارتباط Siglec-G-IgM على سطح الخلية B. وبالتالي ، فإن ارتباط Siglec-G sialic المعتمد على حمض السياليك بـ BCR يعد أمرًا بالغ الأهمية بالنسبة للوظيفة المثبطة المقيدة للخلايا B1 لـ Siglec-G ويتم تنظيمها بطريقة معاكسة لتلك الخاصة بالبروتين المرتبط CD22 (Siglec-2) على الخلايا البائية.


الملخص

قبل عشر سنوات ، لم يكن هناك شيء معروف عن البنية ثلاثية الأبعاد لأعضاء عائلة السيمافورين لإشارات توجيه الخلية ، ولا عن مستقبلاتهم الرئيسية ، البليكسينات. أصبحت البيولوجيا الهيكلية لنظام مستقبلات ترابطات سطح الخلية هذه قد تقدمت الآن. تتوفر معلومات مفصلة عن المستوى الذري حول هندسة نطاقات السيمافورين والبليكسين ومجمعات التعرف عليها. وبالمثل ، تم الكشف عن بنية المنطقة السيتوبلازمية البلكسين ، وتفاعلاتها مع أعضاء عائلة Rho من GTPases الصغيرة. أدت هذه التحليلات الهيكلية ، إلى جانب الدراسات البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية والخلوية ، إلى تطوير فهمنا لنظام الإشارات هذا في مجال الآلية الجزيئية.

يسلط الضوء

مجال sema - سمة مشتركة بين السمافورين والبليكسينات ومستقبلات Met. تراكيب مجمعات السيمافورين - البلكسين. السمات الهيكلية لتوصيل إشارة البلكسين.


مقدمة

يلعب التعرف على الهياكل الكربوهيدراتية عن طريق البروتينات الرابطة للكربوهيدرات (الليكتينات) دورًا أساسيًا في العديد من الأحداث داخل وخارج الخلايا أثناء التطور ، والالتهاب ، والاستجابة المناعية ، ورم خبيث السرطان ، وتفاعلات المضيف # 8211 [1،2]. إن تثبيط مثل هذه التفاعلات بواسطة الروابط عالية التقارب له أهمية طبية عالية في علاج العديد من الأمراض التي تصيب الإنسان. ومع ذلك ، غالبًا ما تتميز تفاعلات الكربوهيدرات والبروتين # 8211 بصلات ربط منخفضة. يتمثل أحد الحلول الممكنة للتعويض عن تفاعلات المستقبلات الفردية الضعيفة & # 8211ligand في العرض متعدد التكافؤ لقمم السكر على سقالات مناسبة. لا يُستخدم هذا المبدأ في الطبيعة فحسب ، بل يُعد أيضًا استراتيجية صالحة لبناء روابط لكتين اصطناعية [3-13]. الأمثلة الرئيسية هي الروابط التي تم وصفها مؤخرًا للسموم الشبيهة بالشيغا [14،15] وسموم الكوليرا [16،17] كلاهما ينتمي إلى AB5 عائلة السموم البكتيرية.

الملاحظة المتكررة بأن تقارب الارتباط للرابط متعدد التكافؤ يزداد أضعافا مضاعفة مع عدد مواقع الربط يسمى تأثير كتلة الغليكوزيد [18 ، 19]. بسبب الزيادة الهائلة في تقاربات الربط ، غالبًا ما يؤدي تأثير الكتلة إلى تضخيم انتقائية الربط. تم إثبات ذلك بشكل تجريبي ، على سبيل المثال ، بواسطة Mortell et al. أثناء التحقيق في روابط البوليمر السكري من كونكانافالين A (Con A) [20]. في حين أن اثنين من ربيطات C-glycosidic Con A ثنائية التماثيل (أحادية التكافؤ) أظهرت اختلافًا بسيطًا فقط في الطاقات الحرة للربط بـ Con A ، تم قياس فرق كبير بين C-glycosides المقابلة (محسوبة لكل ليجند أحادي التكافؤ داخل بوليمر الجليكوبوليمر). يمكن تحليل هذه التأثيرات في سياق التأثير المخلّبي [21] ، وقد تم تطوير عدد من النماذج النظرية لمعالجة تفاعلات المستقبلات متعددة التكافؤ & # 8211 ligand [22-27]. الاستنتاج البسيط التالي من هذه التحليلات هو أن تعدد الروابط الأحادية التكافؤ مع تقارب ربط محسّن يمكن أن يؤدي إلى روابط متعددة التكافؤ مع شغف محسّن بشكل غير متناسب. ومع ذلك ، فإن الشرط الأساسي لتأثير متعدد التكافؤ الفعال هو أن فاصل الربط بين الحلقات الفردية له الهندسة الصحيحة للسماح بربط متعدد النقاط في وقت واحد ، أي وضع ربط مخلب.

تم استخدام راصات جرثومة القمح (WGA) ، إلى جانب الليكتينات النباتية الأخرى مثل Con A ، بشكل مكثف كنموذج لكتين لدراسة تأثير بنية الروابط متعددة التكافؤ على ألفة الربط. تم الإبلاغ عن روابط WGA ذات البنية المحددة التي تحتوي على اثنين إلى اثني عشر من وحدات GlcNAc البنائية التي تم الحصول عليها إما عن طريق التوليف الفردي [28-36] أو من فحص المكتبات التوافقية [37،38]. WGA عبارة عن محاضرة نباتية تبلغ 36 كيلو دالتون تتكون من وحدتين فرعيتين متطابقتين غنيتين بالجليسين والسيستين [39] ويتم إثرائهما في بذور Triticum vulgaris. إنه خاص بالمحطة ن- حمض الأسيتيل نورامينيك و ن- أسيتيل جلوكوزامين (GlcNAc) وقد ثبت أنه يثبط نمو الفطريات من خلال التفاعل مع مكونات جدار الخلية الفطرية [40-42] ولترص الخلايا المحولة في المختبر [43 ، 44].

مؤخرًا ، حددنا الأساس الهيكلي للربط متعدد التكافؤ بـ WGA بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية [36] والتحليل الطيفي EPR [45]. أظهر تحليل التركيب البلوري لمركب WGA وأربعة جزيئات من يجند ثنائي التكافؤ يحتوي على اثنين من بقايا GlcNAc أن كل رابط يجسر مواقع الربط المجاورة بمسافة تقريبية. 13 & # 821114 & # 197 بين ذرات الأكسجين الشاذة لبقايا GlcNAc. أكد هذا الهيكل لأول مرة أن جميع مواقع ربط السكر الثمانية الخاصة بـ WGA dimer [46] تعمل في نفس الوقت ، وتوفر الأساس لتصميم روابط ربط جديدة متعددة التكافؤ مع تقارب ربط محسن.

إلى جانب GlcNAc ، يرتبط WGA أيضًا بـ chitooligosaccharides مع تقارب أعلى. ثابت الارتباط لـ WGA & # 8211ن,ن& # 8217-diacetylchitobiose ، على سبيل المثال ، تم تحديده ليكون كذلك ك & # 8776 5 & # 215 10 3 إلى 2 & # 215 10 4 M & # 82111. القيمة المقابلة للربط بـ GlcNAc هي ك & # 8776 2 & # 215 10 2 إلى 1.3 & # 215 10 3 M & # 87221 [47]. دفعنا هذا إلى تصميم سلسلة من روابط WGA متعددة التكافؤ تحتوي على اثنين أو ثلاثة ن,نشقوق & # 8217-diacetylchitobiose. لتوصيل شقوق الكيتوبيوز ، اخترنا العديد من الوصلات ذات الطول والمرونة المتفاوتين ، والتي كان من المتوقع ، مع ذلك ، أن تسمح بالربط المتزامن لمواقع الربط المجاورة بطريقة مخلبية ، مما يؤدي إلى روابط فعالة بشكل خاص. في هذا التقرير ، نصف تحضير مثل هذه السلسلة من روابط WGA متعددة التكافؤ من خلال إجراء أحادي الوعاء لنقل الديازو و azide & # 8211alkyne cycloaddition [48] بدءًا من ثنائي وثلاثي أمين المتاحة تجاريًا و propargyl glycoside من ن,ن& # 8217-ثنائي أسيتيل كيتوبيوز. تم تحديد فاعلية الملزمة بواسطة مقايسة محاضرة مرتبطة بالإنزيم (ELLA) ، مما أدى إلى وجود IC50 القيم في النطاق منخفض الميكرومولار / النانومولار العالي. يحتوي الترابط الثلاثي التكافؤ على IC رائع50 قيمة 220 نانومتر. توفر حسابات الديناميكيات الجزيئية المستندة إلى الهياكل البلورية للأشعة السينية المنشورة لمجمعات WGA-ligand تفسيرًا لتقارب الربط الملحوظ.


تحديد مواقع ربط الترابط المفترضة لـ إنتجرين ألفا 4 بيتا 1 (VLA-4 ، CD49d / CD29)

يتعرف Integrin alpha 4 beta 1 على كل من جزيء الفبرونيكتين (تسلسل CS-1) وجزيء التصاق الخلايا الوعائية -1 (VCAM-1). لتوطين مواقع الربط الترابطية لـ alpha 4 ، حددنا حواتم للأجسام المضادة أحادية النسيلة (mAbs) التي تحجب الوظيفة (mAbs) ، بما في ذلك تلك التي تتعرف على الحلقات الوظيفية الموصوفة سابقًا (ولكن لم يتم تحديد موقعها ماديًا) (A ، B1 ، B2 و C) باستخدام بين الأنواع alpha 4 chimeras المعبر عنها في خلايا الثدييات. ارتبطت الحلقات B1 و B2 بربط الترابط ، والحلقات A و B2 مع التجميع الخلوي المتماثل. تم تعيين mAbs P4C2 (epitope B2) و 20E4 و PS / 2 ضمن المخلفات 108-182 مللي أمبير HP2 / 1 (epitope B1) و SG / 73 و R1-2 داخل المخلفات 195-268 مللي أمبير HP1 / 3 (الحلقة A) و P4G9 داخل المخلفات 1-52 و B5G10 (الحاتمة C) داخل المخلفات 269-548. تشير البيانات إلى أن البقايا 108-268 ، التي لا تتضمن أشكال ربط ثنائية التكافؤ ، مرتبطة بربط VCAM-1 و CS-1 ، والمزيد من الأجزاء N- الطرفية من alpha 4 (البقايا 1 و 52 و 108-182 ) إلى التجميع المتماثل. نظرًا لأن mAbs PS / 2 و HP2 / 1 كتلة alpha 4 beta 7 مرتبطة بعنوان الغشاء المخاطي في جزيء التصاق الخلية -1 (MAdCAM-1) ، فإن موقع ربط MAdCAM-1 قريب أو متداخل مع VCAM-1 و CS 1- مواقع التجليد. تم فحص دور Asp-130 من بيتا 1 في الارتباط بـ VCAM-1 و CS-1 peptide. أظهرت خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) التي تعبر عن بيتا 1 (D130A) (Asp-130 إلى Ala mutant of beta 1) و alpha 4 ارتباطًا أقل بكثير لكل من الترابطات من خلايا CHO التي تعبر عن النوع البري بيتا 1 وألفا 4 [سلبي سائد تأثيرات بيتا 1 (D130A)] ، مما يشير إلى أن Asp-130 من بيتا 1 أمر بالغ الأهمية للربط بين كلا الترابطين وأن الترابطين يشتركان في آليات ربط مشتركة [مصححة].


Metabotropic GABAب المستقبل هو مستقبل مقترن بالبروتين G (GPCR) يتوسط في النقل العصبي المثبط البطيء والمطول في الدماغ. وهي تعمل كمغاير تأسيسي يتألف من GABAب 1 وجاباB2 الوحدات الفرعية. تحتوي كل وحدة فرعية على ثلاثة مجالات هي وحدة فينوس صائدة الذباب خارج الخلية ومنطقة الغشاء الحلزونية السبعة والذيل السيتوبلازمي. في السنوات الأخيرة ، كانت الهياكل ثلاثية الأبعاد لـ GABAب تم توضيح المجالات خارج الخلية وداخل الخلايا. تكشف هذه الهياكل عن الأساس الجزيئي للتعرف على الترابط ، وتغيير تغيير المستقبلات وتفعيل المستقبلات. نقدم هنا استعراضًا موجزًا ​​لـ GABAب هياكل المستقبلات ، مع التركيز على وصف الحالات المختلفة المرتبطة بالرابطات للمستقبلات. سنقارن هذه أيضًا مع الهياكل المعروفة لـ GPCRs ذات الصلة لإلقاء الضوء على الآليات الجزيئية للتنشيط والتنظيم في GABAب وكذلك ثنائيات GPCR بشكل عام.

هذا المقال جزء من "عدد خاص مُخصص لنورمان جي بويري".


شاهد الفيديو: الثاني الثانوي - علم الأحياء - التطور و أدلته (كانون الثاني 2022).