معلومة

فقدان الأعصاب في الربو


هذا الموقع يقول:

تغيب أعصاب VIP [الببتيد المعوي الفعال] في حالات الربو الحاد. تظهر الفئران ذات الحذف المستهدف لجين VIP سمات نسيجية مرضية لالتهاب مجرى الهواء (سعيد وآخرون ، 2010).

لذلك يمكننا اعتبار الربو على أنه التنكس العصبي اضطراب؟

ماذا ستكون آلية تدمير الأعصاب إذا كان البيان أعلاه صحيحًا؟ إذا كانت العبارة أعلاه غير صحيحة ، فكيف يتم تخفيض VIP؟ أفكر في احتمالين ، إما أن VIP لا يتم تصنيعه في الخلايا العصبية (الجين خاضع للتنظيم ، إذا كان الأمر كذلك ، فبماذا؟) أو يتم تدميرها بسهولة بعد تركيبها؟

هل يمكن لأي شخص تصحيح لي من فضلك؟


الاستتباب وعلاقته بالربو

بنيامين ف. لديه عيادة خاصة في مدينة نيويورك حيث يركز على العلاج الطبيعي والتكاملي.

ما هو الاستتباب؟ مثل معظم المصطلحات الطبية ، هناك تعريف القاموس ، ولكن هذا ليس دائمًا مفيدًا جدًا في فهم الشكل الفعلي للمفهوم وكيف يعمل في الجسم. تُعرِّف قواميس الأحياء الاستتباب بأنه "ميل كائن أو خلية إلى تنظيم ظروفها الداخلية ، عادةً عن طريق نظام ضوابط التغذية الراجعة ، وذلك لتحقيق الاستقرار في الصحة والأداء ، بغض النظر عن الظروف الخارجية المتغيرة." فيما يتعلق بالربو ، يشير الاستتباب إلى أن الجهاز التنفسي في الجسم يعمل بشكل صحيح دون زيادة الالتهاب أو أجزاء أخرى من الفيزيولوجيا المرضية للربو التي تؤثر عليك سلبًا. إذا كان هذا التعريف يبدو معقدًا ومفتعلًا بشكل مفرط ، فلا تقلق ، فسنناقش ما يعنيه وكيف يرتبط بالجسم تمامًا.


موارد تفاعلية للمدارس

التنفس اللاهوائي

تكسير الجلوكوز (الغذاء) بدون أكسجين لتوفير الطاقة المتاحة للخلايا.

تركيز

كمية المادة (المذابة) في المحلول

الميتوكوندريا

عضيات داخل الخلايا التي تنتج ATP ، وتستخدم كمخزن للطاقة الكيميائية. غالبًا ما يُطلق عليه اسم الخلية "powerhouse"

العضيات

جزء متميز من الخلية ، مثل النواة أو الريبوسوم أو الميتوكوندريا ، له بنية ووظيفة.

إنزيم

جزيئات بروتين قابلة لإعادة الاستخدام تعمل كمحفزات بيولوجية ، وتغير معدل التفاعلات الكيميائية في الجسم دون أن تتأثر نفسها

الجلوكوز

نوع من السكر: سكريد أحادي يحتوي على 6 ذرات كربون (سكر سداسي).

كبد

عضو كبير في الجزء العلوي من البطن يقوم بتصنيع وتخزين وتفكيك المواد التي يحتاجها الجسم

أدينوسين ثلاثي الفوسفات

جزيء يعمل كعملة طاقة مشتركة في جميع الخلايا ، ويوفر الطاقة اللازمة لتحريك التفاعلات الكيميائية في الخلايا.

التنفس الخلوي

تحتاج جميع الخلايا إلى الجلوكوز والأكسجين للتنفس. يتم تكسير الجلوكوز إلى ثاني أكسيد الكربون والماء وهذا يجعل الطاقة متاحة لجميع التفاعلات الأخرى التي تحدث في خلاياك. مصدر الطاقة للخلايا هو جزيء ATP. تُستخدم الطاقة الموجودة في الروابط الكيميائية في هذا الجزيء في تفاعلات كيميائية أخرى في الخلايا ، مما يؤدي إلى تكوين جزيئات كبيرة أو تكسيرها. الطريقة الأكثر فعالية لإنتاج ATP هي أثناء التنفس الهوائي:

المعادلة الكيميائية لهذه العملية هي:

في بعض الأحيان لا يوجد ما يكفي من الأكسجين لتوفير احتياجات الخلايا للتنفس الهوائي. نتيجة لذلك ، تخضع الخلايا للتنفس اللاهوائي. لا يتم تكسير الجلوكوز تمامًا ويتم إطلاق طاقة أقل بكثير. في خلايا الخميرة ، تكون نفايات التنفس اللاهوائي هي الإيثانول ، ولكن في الخلايا الحيوانية يكون حمض اللاكتيك.

بمجرد أن يرتفع تركيز الأكسجين في الخلايا مرة أخرى ، يتم تكسير حمض اللاكتيك في التنفس الهوائي لإنتاج ثاني أكسيد الكربون والماء والمزيد من ATP.

تعتمد جميع أنواع الكائنات الحية تقريبًا على التنفس الهوائي لمعظم طاقتها.
(الصورة الوسطى واليمنى: أنتوني شورت)

الخلايا والميتوكوندريا

يحدث التنفس الهوائي في الميتوكوندريا ، وهي عضيات توجد في كل خلية. تحتوي على الإنزيمات التي تحفز تكسير الجلوكوز باستخدام الأكسجين لإنتاج ثاني أكسيد الكربون والماء. يحدث هذا في سلسلة من التفاعلات التي تدفع إلى إنتاج ATP. يتم تكييف الجزء الداخلي من الميتوكوندريا بحيث يكون لها مساحة كبيرة جدًا. هذا يجعل من الممكن حدوث أكبر قدر ممكن من التنفس الهوائي.

يرتبط هيكل الميتوكوندريا ارتباطًا وثيقًا بهيكلها

يعطي عدد الميتوكوندريا في الخلية مؤشرًا جيدًا على مدى نشاط الخلية. عادة ما تحتوي الخلايا التي تصنع الكثير من المواد الكيميائية مثل الهرمونات أو الإنزيمات على العديد من الميتوكوندريا. الخلايا غير النشطة نسبيًا بها عدد أقل بكثير.

مقارنة بين خلية الكبد (خلية كبدية) وخلية جلدية بسيطة (ظهارية)


يؤدي التنشيط المفرط للأعصاب الودية إلى استنفاد الخلايا الجذعية للخلايا الصباغية

ربطت الأدلة التجريبية والقولية الإجهاد مع تسارع شيب الشعر (تكوين شعر غير مصبوغ) 1،2 ، ولكن حتى الآن كان هناك القليل من التحقق العلمي من صحة هذا الارتباط. نذكر هنا أنه في الفئران ، يؤدي الإجهاد الحاد إلى شيب الشعر من خلال الاستنفاد السريع للخلايا الجذعية للخلايا الصباغية. باستخدام مزيج من استئصال الغدة الكظرية ، وإزالة التعصيب ، وعلم الوراثة الكيميائية 3،4 ، واستئصال الخلايا وضرب مستقبلات الأدرينالية على وجه التحديد في الخلايا الجذعية للخلايا الصباغية ، نجد أن فقدان الخلايا الجذعية للخلايا الصباغية الناجم عن الإجهاد مستقل عن الهجوم المناعي أو هرمونات الإجهاد الكظري. بدلاً من ذلك ، ينتج شيب الشعر عن تنشيط الأعصاب الودية التي تعصب مكان الخلايا الجذعية للخلايا الصباغية. في ظل ظروف الإجهاد ، يؤدي تنشيط هذه الأعصاب الودية إلى إطلاق سريع للناقل العصبي نورأدرينالين (المعروف أيضًا باسم النوربينفرين). يؤدي هذا إلى تكاثر الخلايا الجذعية الصباغية الهادئة بسرعة ، ويتبع ذلك تمايزها وهجرتها واستنفادها الدائم من مكانها المناسب. قمع عابر لتكاثر الخلايا الجذعية الصباغية يمنع شيب الشعر الناتج عن الإجهاد. توضح دراستنا أن النشاط العصبي الناجم عن الإجهاد الحاد يمكن أن يؤدي إلى فقدان سريع ودائم للخلايا الجذعية الجسدية ، ويوضح مثالًا يتأثر فيه الحفاظ على الخلايا الجذعية الجسدية بشكل مباشر بالحالة الفسيولوجية العامة للكائن الحي.

بيان تضارب المصالح

L.I.Z. هو مؤسس ومساهم في Fate Therapeutics، Inc. و Scholar Rock و Camp4 Therapeutics. لدى D.E.F مصلحة مالية في Soltego، Inc. ، وهي شركة تقوم بتطوير مثبطات SIK للعلاجات الموضعية لتغميق البشرة والتي يمكن استخدامها لمجموعة واسعة من التطبيقات البشرية. تمت مراجعة مصالح D.E.F وإدارتها من قبل مستشفى ماساتشوستس العام وشركاء الرعاية الصحية وفقًا لسياسات تضارب المصالح الخاصة بهم. أ. هو عضو في SAB في ThermoFisher Scientific و Neogene Therapeutics و Asimov و Syros Pharmaceuticals ، وهو صاحب أسهم في Immunitas ومؤسس وحامل أسهم في Celsius Therapeutics. آي إم سي هي عضو في SAB في GSK Pharmaceuticals و Kintai Pharmaceuticals. تم تقديم طلب براءة اختراع مؤقت بناءً على هذا العمل (المتقدمون: رئيس وزملاء كلية هارفارد ومخترعو شركة المستشفى العام: YC.H. و DEF و BZ و IR Application number: 62 / 903،517 الحالة: معلق / جانب مؤقت مغطى: طرق وتركيبات التحكم في شيب الشعر جميع المؤلفين الآخرين يعلنون عدم تضارب المصالح.

الأرقام

البيانات الموسعة الشكل 1 |. آثار…

البيانات الموسعة الشكل 1 |. آثار الإجهاد على تصبغ الشعر.

100 شعرة من مناطق مختلفة عبر الجلد وإحصاء عدد الشعرات البيضاء (ن = 9 مناطق منتفخة من 3 فئران لكل حالة ، ثنائية الذيل غير مقترنة ر-اختبار). ج ، شيب الشعر بعد تعرض الفئران لضغط النفس. تتم عمليات القياس كما هو موضح في ب. د، القياس الكمي LC-MS-MS للكورتيكوستيرون والنورادرينالين بعد إجهاد التقييد (ن = 5 فئران للتحكم و n = 6 فئران لضبط النفس ، ثنائي الذيل غير مزدوج ر-اختبار). ه ، تلطيخ الفلورسنت المناعي لمصابيح الشعر لعامل النسخ المحفز للخلايا الصباغية (MITF ، أحمر) من الفئران بعد 5 أيام من معالجة المحلول الملحي أو RTX (n = 30 HFs من 3 فئران لكل حالة ، ثنائي الذيل غير مزدوج ر-اختبار). فونتانا - ماسون تلطيخ بصيلات الشعر للميلانين من الفئران بعد 5 أيام من العلاج بالمحلول الملحي أو RTX (ن = 6 فئران لكل حالة). ز لون معطف الشعر في الفئران بعد 5 أيام من حقن RTX في طور التنامي. يتم حقن RTX في طور التنامي الكامل ويتم فحص الفئران بعد 5 أيام في وقت متأخر من التنامي. يظل لون المعطف أسودًا (ن = 6 فئران لكل حالة). ح تلطيخ فونتانا - ماسون لـ HFs للميلانين من الفئران المعالجة بمحلول ملحي أو RTX في طور التنامي الأول وفحصه عند طور التنامي الثاني (انظر الشكل 1 هـ ، أنا 2 للصور الفلورية المقابلة ، ن = 6 فئران لكل حالة). أنا، التحديد الكمي لأرقام MeSC في الجلود المحقونة بالمحلول الملحي وبحقن RTX. بالنسبة للبشرة المحقونة بـ RTX ، يتم قياس عدد MeSCs في المناطق ذات الشعر الأسود في الغالب والمناطق التي بها العديد من الشعر الأبيض بشكل منفصل. تشير المربعات المتقطعة البرتقالية والخضراء إلى مناطق الشعر التمثيلية بالأبيض والأسود في الفئران المحقونة RTX. تحتوي الصناديق المكبرة على صور مناعية تمثيلية لـ HFs من كل منطقة. تشير رؤوس الأسهم البيضاء إلى المناطق التي يتواجد فيها MeSC. n = 30 HFs من 3 فئران لكل حالة ، ANOVA أحادي الاتجاه مع مقارنات Tukey المتعددة. ي القياس الكمي لمنطقة الجسم المغطاة بالشعر الأبيض في إناث الفئران مقابل ذكور الفئران (ن = 5 فئران لكل جنس ، ثنائية الذيل غير مقترنة ر-اختبار). جميع البيانات تعني ± S.D.

البيانات الموسعة الشكل. 2 |. فقدان…

البيانات الموسعة الشكل. 2 |. فقدان MeSCs بعد ثلاثة نماذج ضغط مختلفة.

البيانات الموسعة الشكل 3 |. الشعر الناتج عن الإجهاد ...

البيانات الموسعة الشكل 3 |. شيب الشعر الناجم عن الإجهاد لا يتوسطه الكورتيكوستيرون أو جهاز المناعة ...

البيانات الموسعة الشكل. 4 |. اضطرابات ...

البيانات الموسعة الشكل. 4 |. اضطرابات مسار النوربينفرين- ADRB2.

البيانات الموسعة الشكل 5 |. تفعيل ...

البيانات الموسعة الشكل 5 |. تنشيط الجهاز العصبي السمبثاوي عن طريق الضغط الذي يسببه الشعور بالألم أو ...

البيانات الموسعة الشكل. 6 |. موت الخلايا المبرمج و ...

البيانات الموسعة الشكل. 6 |. تحليل موت الخلايا المبرمج وانتشار MeSCs وتأثير ...

البيانات الموسعة الشكل. 7 |. الجين التفاضلي ...

البيانات الموسعة الشكل. 7 |. التعبير الجيني التفاضلي في MeSCs الطبيعي والمجهد.

البيانات الموسعة الشكل 8 |. تحليل الانتشار ...

البيانات الموسعة الشكل 8 |. تحليل تكاثر الفئران المحقونة بـ RTX والمعالجة بمثبطات CDK كيميائيًا ...

الشكل 1 |. الإجهاد يستنفد جذع الخلايا الصباغية ...

الشكل 1 |. يستنزف الإجهاد الخلايا الجذعية للخلايا الصباغية (MeSCs).

الشكل 2 |. يؤدي النوربينفرين إلى شيب الشعر.

الشكل 2 |. يؤدي النوربينفرين إلى شيب الشعر.

الشكل 3 |. فرط التنشيط السمبثاوي ...

الشكل 3 |. فرط نشاط الجهاز العصبي الودي يستنفد MeSCs.

الشكل 4 |. Norepinephrine يخرج MeSCs ...

الشكل 4 |. يخرج النوربينفرين MeSCs من حالة السكون.

الشكل 5 |. منع الشذوذ MeSC ...

الشكل 5 |. منع انتشار MeSC الشاذ يمنع الشيب الناجم عن الإجهاد.


دور المعدة في الربو

26 يوليو 2000 - هل تعالج من الربو ولكنك لا تزال تعاني من صعوبة في التنفس؟ ثم قد يكون ارتداد حمض المعدة هو الجاني. أظهرت دراسة جديدة أن ارتداد الحمض شائع جدًا لدى مرضى الربو حتى لو لم يكن لديهم أي أعراض حرقة ، مما يشير إلى أن علاج ارتداد الحمض لدى هؤلاء المرضى قد يساعد في تحسين تنفسهم.

يقول مايكل كالينر ، المدير الطبي لمعهد الربو والحساسية في واشنطن ، إن ارتجاع الحمض "يحدث عندما ترتخي العضلات المسؤولة عن حفظ الطعام وعصارة المعدة في المعدة وتسمح لمحتويات المعدة بالرجوع إلى [الحلق]". ، DC عندما تتراجع محتويات المعدة ، قد يؤدي الحمض الذي تحتويه إلى تحفيز نشاط الأعصاب التي تؤثر على الرئتين ، مما يتسبب في شد المسالك الهوائية الصغيرة والتسبب في ظهور أعراض الربو. لم يشارك Kaliner في الدراسة.

لقد عرف الأطباء منذ فترة طويلة أن ارتداد الحمض شائع لدى مرضى الربو ويمكن أن يؤدي إلى ظهور أعراض الربو ، كما يقول فيليب شوينفيلد ، مدير أبحاث الجهاز الهضمي في مستشفى بيثيسدا البحري في ماريلاند. ومع ذلك ، لم يكن ارتدادهم سراً لأن هؤلاء المرضى يعانون من حرقة في المعدة. يشتبه العديد من الأخصائيين في أن بعض مرضى الربو قد يكون لديهم ارتجاع حمضي "صامت" لا يسبب ، لسبب ما ، حرقة المعدة ، ولكنه قد يلعب دورًا في إثارة الربو أو تفاقمه ، لكنهم لم يتمكنوا من إثبات ذلك. "هذا هو السبب في أن هذه مقالة استفزازية" ، كما يقول شوينفيلد ، الذي راجع الدراسة لموقع WebMD.

درس الباحثون 26 مريضة معظمهم من الإناث بمتوسط ​​سن 43 ، يعانون من الربو المستقر ، ولا توجد أعراض لارتجاع الحمض.

أكثر من 60٪ لديهم دليل على ارتجاع الحمض على الرغم من عدم ظهور أعراض حرقة في المعدة ، كما أن العديد من نوبات السعال كانت ناجمة عن الارتجاع. كما تم ربط نوبتين من ضيق التنفس ونوبة من آلام الصدر بارتجاع الحمض. تظهر الدراسة في عدد يوليو من المجلة الأمريكية لطب الجهاز التنفسي والعناية المركزة.

ووفقًا لما ذكره كالينر ، فإن دور الارتجاع الحمضي غالبًا "لا يتم تقديره" عند تقييم مرضى الربو. ويوصي بالإجراءات التالية للمساعدة في السيطرة على ارتداد الحمض:

  • لا تشرب السوائل مع الوجبات.
  • انتظر ساعة واحدة بعد الوجبات قبل شرب السوائل.
  • تناول الطعام أو الشراب قبل الاستلقاء أو النوم بثلاث ساعات.
  • حاول الحفاظ على وزن مثالي.
  • تناول ما يصل إلى ست وجبات صغيرة يوميًا بدلاً من عدد أقل من الوجبات الكبيرة.
  • خذ خمسة إلى ثمانية من مضادات الحموضة ، مثل Tums ، كل ليلة في وقت النوم.
  • ارفع رأس سريرك بمقدار 4 إلى 6 بوصات.

تقول المؤلفة المشاركة سوزان إم هاردينغ ، أستاذة الطب المساعدة ومديرة مركز اضطرابات النوم بجامعة ألاباما في برمنغهام: "المرضى الذين يعانون من الربو الذي يصعب السيطرة عليه قد يعانون من ارتداد الحمض ولا يدركون ذلك". يضيف شوينفيلد: "يجب مناقشة هذا الأمر مع طبيبك ، وإذا لزم الأمر ، اطلب تقييمًا وعلاجًا مناسبًا".


تفاعلات الحمضات والأعصاب في مجرى الهواء في الربو

ماثيو جي دريك ، قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، 3181 SW Sam Jackson Park Road ، UHN 67 ، بورتلاند ، أو 97239 ، الولايات المتحدة الأمريكية.

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

ماثيو جي دريك ، قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، 3181 SW Sam Jackson Park Road ، UHN 67 ، بورتلاند ، أو 97239 ، الولايات المتحدة الأمريكية.

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

قسم طب الرئة والرعاية الحرجة ، جامعة أوريغون للصحة والعلوم ، بورتلاند ، أوريغون ، الولايات المتحدة الأمريكية

الملخص

تزداد الحمضات في مجرى الهواء في حالات الربو وتكون وفيرة بشكل خاص حول أعصاب مجرى الهواء. تتحكم الأعصاب في توتر القصبات وفي حالات الربو ، يتطور فرط نشاط مجرى الهواء (حيث تنقبض المجاري الهوائية بشكل مفرط إلى المنبهات المستنشقة) عندما تغير الحمضات وظيفة العصب السمبتاوي والحسي. تفرز الحمضات بروتينًا أساسيًا رئيسيًا ، وهو مضاد للمثبط M2 المستقبلات المسكارينية على الأعصاب السمبتاوي. خسارة م2 تثبيط المستقبل يقوي تضيق القصبات الهوائية بوساطة العصب السمبتاوي. تزيد الحمضات أيضًا من استجابة الأعصاب الحسية عن طريق خفض عتبة تنشيط الخلايا العصبية ، وتحفيز نمو الأعصاب ، وتغيير تعبير الببتيد العصبي. نظرًا لأن الأعصاب الحسية تنشط الأعصاب السمبتاوي عبر منعكس عصبي مركزي ، فإن تأثيرات الحمضات على كل من الأعصاب الحسية والباراسمبثاوية تزيد من تضيق الشعب الهوائية. تستكشف هذه المراجعة الرؤى الحديثة في آليات وتأثيرات الحمضات والتفاعلات العصبية في مجرى الهواء في الربو.


العلماء يعكسون فقدان البصر المرتبط بالعمر وتلف العين الناجم عن الجلوكوما في الفئران

نجح علماء كلية الطب بجامعة هارفارد في استعادة الرؤية لدى الفئران عن طريق إعادة عقارب الساعة إلى الوراء على خلايا العين المسنة في شبكية العين لاستعادة وظيفة الجينات الشابة.

عمل الفريق ، وصف 2 ديسمبر في طبيعة سجية، يمثل أول دليل على أنه قد يكون من الممكن إعادة برمجة الأنسجة المعقدة بأمان ، مثل الخلايا العصبية للعين ، إلى سن مبكرة.

بالإضافة إلى إعادة ضبط ساعة شيخوخة الخلايا ، نجح الباحثون في عكس فقدان البصر لدى الحيوانات التي تعاني من حالة تحاكي الجلوكوما البشرية ، وهو سبب رئيسي للعمى في جميع أنحاء العالم.

وقال الفريق إن هذا الإنجاز يمثل أول محاولة ناجحة لعكس فقدان البصر الناجم عن الجلوكوما ، بدلاً من مجرد وقف تقدمه. إذا تم تكرار هذا النهج من خلال مزيد من الدراسات ، يمكن أن يمهد هذا النهج الطريق للعلاجات لتعزيز إصلاح الأنسجة عبر مختلف الأعضاء وعكس الشيخوخة والأمراض المرتبطة بالعمر لدى البشر.

قال كبير المؤلفين ديفيد سينكلير ، أستاذ علم الوراثة في معهد بلافاتنيك في كلية الطب بجامعة هارفارد ، والمدير المشارك لـ مركز بول ف. جلين لبيولوجيا أبحاث الشيخوخة في HMS وخبير في الشيخوخة.

يحذر سينكلير وزملاؤه من أن النتائج لا تزال بحاجة إلى تكرارها في مزيد من الدراسات ، بما في ذلك في نماذج حيوانية مختلفة ، قبل أي تجارب بشرية. ومع ذلك ، يضيفون ، فإن النتائج تقدم دليلاً على المفهوم ومسارًا لتصميم علاجات لمجموعة من الأمراض البشرية المرتبطة بالعمر.

وقال سينكلير "إذا تم التأكيد من خلال مزيد من الدراسات ، يمكن أن تكون هذه النتائج تحويلية للعناية بأمراض الرؤية المرتبطة بالعمر مثل الجلوكوما وفي مجالات البيولوجيا والعلاجات الطبية للأمراض بشكل عام".

من أجل عملهم ، استخدم الفريق فيروسًا مرتبطًا بالغدة (AAV) كوسيلة لإيصال ثلاثة جينات لاستعادة الشباب إلى شبكية عين الفئران - Oct4 و Sox2 و Klf4 - والتي يتم تشغيلها عادةً أثناء التطور الجنيني. تُعرف الجينات الثلاثة ، جنبًا إلى جنب مع الجينات الرابعة ، والتي لم يتم استخدامها في هذا العمل ، مجتمعة باسم عوامل ياماناكا.

كان للعلاج آثار مفيدة متعددة على العين. أولاً ، شجع على تجديد الأعصاب بعد إصابة العصب البصري في الفئران المصابة بأعصاب بصرية تالفة. ثانيًا ، عكس فقدان البصر لدى الحيوانات المصابة بحالة تشبه الجلوكوما البشرية. وثالثًا ، عكس فقدان البصر لدى الحيوانات المسنة التي لا تعاني من الجلوكوما.

يعتمد نهج الفريق على نظرية جديدة حول سبب تقدمنا ​​في العمر. تحتوي معظم الخلايا في الجسم على نفس جزيئات الحمض النووي ولكن لها وظائف متنوعة على نطاق واسع. لتحقيق هذه الدرجة من التخصص ، يجب على هذه الخلايا قراءة الجينات الخاصة بنوعها فقط. هذه الوظيفة التنظيمية هي من اختصاص الإبيجينوم ، وهو نظام لتشغيل الجينات وإيقافها في أنماط معينة دون تغيير تسلسل الحمض النووي الأساسي الأساسي للجين.

تفترض هذه النظرية أن التغييرات التي تطرأ على الإيبيجينوم بمرور الوقت تجعل الخلايا تقرأ الجينات الخاطئة وتؤدي إلى حدوث خلل وظيفي - مما يؤدي إلى ظهور أمراض الشيخوخة. أحد أهم التغييرات التي تطرأ على الإيبيجينوم هو مثيلة الحمض النووي ، وهي عملية يتم من خلالها ربط مجموعات الميثيل بالحمض النووي. يتم وضع أنماط مثيلة الحمض النووي أثناء التطور الجنيني لإنتاج أنواع الخلايا المختلفة. بمرور الوقت ، تُفقد الأنماط الشابة من مثيلة الحمض النووي ، وتتوقف الجينات الموجودة داخل الخلايا التي يجب تشغيلها والعكس صحيح ، مما يؤدي إلى ضعف الوظيفة الخلوية. يمكن التنبؤ ببعض تغييرات مثيلة الحمض النووي هذه وقد تم استخدامها لتحديد العمر البيولوجي للخلية أو الأنسجة.

ومع ذلك ، فإن ما إذا كانت مثيلة الحمض النووي تؤدي إلى التغيرات المرتبطة بالعمر داخل الخلايا ظلت غير واضحة. في الدراسة الحالية ، افترض الباحثون أنه إذا كانت مثيلة الحمض النووي تتحكم بالفعل في الشيخوخة ، فإن محو بعض آثار أقدامها قد يعكس عمر الخلايا داخل الكائنات الحية ويعيدها إلى حالتها المبكرة الأكثر شبابًا.

حقق العمل السابق هذا الإنجاز في الخلايا التي نمت في أطباق المختبر ، لكنه فشل في إثبات التأثير على الكائنات الحية.

تظهر النتائج الجديدة أنه يمكن استخدام هذا النهج في الحيوانات أيضًا.

التغلب على عقبة مهمة

طور مؤلف الدراسة الرئيسي ، Yuancheng Lu ، وزميل باحث في علم الوراثة في HMS وطالب دكتوراه سابق في مختبر Sinclair ، علاجًا جينيًا يمكنه عكس عمر الخلايا بأمان في حيوان حي.

يعتمد عمل لو على الاكتشاف الحائز على جائزة نوبل لشينيا ياماناكا ، الذي حدد عوامل النسخ الأربعة ، أكتوبر 4 ، Sox2 ، Klf4 ، c-Myc ، التي يمكنها محو علامات التخلق المتوالي على الخلايا وإعادة هذه الخلايا إلى حالتها الجنينية البدائية التي يمكنها من خلالها. تتطور إلى أي نوع آخر من الخلايا.

ومع ذلك ، أظهرت الدراسات اللاحقة انتكاستين مهمتين. أولاً ، عند استخدامها في الفئران البالغة ، يمكن أن تؤدي عوامل Yamanaka الأربعة أيضًا إلى نمو الورم ، مما يجعل هذا النهج غير آمن. ثانيًا ، يمكن للعوامل إعادة ضبط الحالة الخلوية إلى حالة الخلية الأكثر بدائية ، وبالتالي محو هوية الخلية تمامًا.

تحايل لو وزملاؤه على هذه العقبات من خلال تعديل طفيف في النهج. لقد أسقطوا الجين c-Myc ولم يسلموا سوى جينات Yamanaka الثلاثة المتبقية ، Oct4 و Sox2 و Klf4. نجح النهج المعدل في عكس شيخوخة الخلايا دون تأجيج نمو الورم أو فقدان هويتها.

العلاج الجيني المطبق على تجديد العصب البصري

في الدراسة الحالية ، استهدف الباحثون خلايا الجهاز العصبي المركزي لأنها الجزء الأول من الجسم الذي يتأثر بالشيخوخة. بعد الولادة ، تتراجع قدرة الجهاز العصبي المركزي على التجدد بسرعة.

لاختبار ما إذا كان يمكن نقل القدرة التجديدية للحيوانات الصغيرة إلى الفئران البالغة ، قام الباحثون بتسليم تركيبة معدلة من ثلاثة جينات عبر AAV إلى خلايا العقدة الشبكية للفئران البالغة المصابة بإصابة في العصب البصري.

من أجل العمل ، تعاون لو وسينكلير مع Zhigang He ، أستاذ طب الأعصاب وطب العيون في مستشفى بوسطن للأطفال ، والذي يدرس تجديد العصب البصري والحبل الشوكي.

نتج عن العلاج زيادة مضاعفة في عدد الخلايا العقدية الشبكية الباقية بعد الإصابة وزيادة إعادة نمو العصب بمقدار خمسة أضعاف.

قال لو: "في بداية هذا المشروع ، قال العديد من زملائنا إن أسلوبنا سيفشل أو سيكون خطيرًا للغاية بحيث لا يمكن استخدامه على الإطلاق". "تشير نتائجنا إلى أن هذه الطريقة آمنة ويمكن أن تحدث ثورة في علاج العين والعديد من الأعضاء الأخرى التي تتأثر بالشيخوخة."

عكس الجلوكوما وفقدان البصر المرتبط بالعمر

بعد النتائج المشجعة في الفئران المصابة بإصابات في العصب البصري ، دخل الفريق في شراكة مع زملاء في معهد شيبنز لأبحاث العيون في ماساتشوستس للعين والأذن بروس كساندر ، الأستاذ المساعد لطب العيون في HMS ، وميريديث جريجوري-كساندر ، الأستاذ المساعد لطب العيون في HMS. لقد خططوا لمجموعتين من التجارب: واحدة لاختبار ما إذا كان المزيج ثلاثي الجينات يمكن أن يستعيد فقدان البصر بسبب الجلوكوما والأخرى لمعرفة ما إذا كان النهج يمكن أن يعكس فقدان البصر الناجم عن الشيخوخة الطبيعية.

في نموذج الفأر من الجلوكوما ، أدى العلاج إلى زيادة النشاط الكهربائي للخلايا العصبية وزيادة ملحوظة في حدة البصر ، كما تم قياسها من خلال قدرة الحيوانات على رؤية خطوط عمودية متحركة على الشاشة. ومن اللافت للنظر أنها فعلت ذلك بعد أن حدث بالفعل فقدان الرؤية الناجم عن الجلوكوما.

وقال كساندر: "نادراً ما أظهر العلماء استعادة الوظيفة البصرية بعد الإصابة". "هذا النهج الجديد ، الذي نجح في عكس الأسباب المتعددة لفقدان البصر لدى الفئران دون الحاجة إلى زراعة الشبكية ، يمثل طريقة علاج جديدة في الطب التجديدي."

نجح العلاج بالمثل في الفئران المسنة البالغة من العمر 12 شهرًا والتي تعاني من ضعف في الرؤية بسبب الشيخوخة الطبيعية. بعد علاج الفئران المسنة ، كانت أنماط التعبير الجيني والإشارات الكهربائية لخلايا العصب البصري مماثلة للفئران الصغيرة ، وتم استعادة الرؤية. عندما حلل الباحثون التغيرات الجزيئية في الخلايا المعالجة ، وجدوا أنماطًا معكوسة من مثيلة الحمض النووي - وهي ملاحظة تشير إلى أن مثيلة الحمض النووي ليست مجرد علامة أو متفرج في عملية الشيخوخة ، بل عامل نشط يقودها.

قال سنكلير: "ما يخبرنا به هذا هو أن الساعة لا تمثل الوقت فقط - لقد حان الوقت". "إذا أعدت عقارب الساعة إلى الوراء ، فسيعود الوقت أيضًا إلى الوراء."

قال الباحثون إنه إذا تم تأكيد النتائج التي توصلوا إليها في مزيد من العمل على الحيوانات ، فيمكنهم بدء تجارب سريرية في غضون عامين لاختبار فعالية هذا النهج في الأشخاص المصابين بمرض الجلوكوما. قال الباحثون إن النتائج مشجعة حتى الآن. في الدراسة الحالية ، لم يُظهر علاج الفئران بكامل الجسم لمدة عام باستخدام نهج الجينات الثلاثة أي آثار جانبية سلبية.


فرط أنسولين الدم يعزز استجابة مجرى الهواء لتحفيز العصب السمبتاوي في الفئران البدينة

السمنة عامل خطر كبير للإصابة بالربو ، لكن الآليات الجزيئية الكامنة وراء هذه العلاقة غير واضحة. اختبرنا دور الأنسولين في استجابة مجرى الهواء لتحفيز الأعصاب باستخدام فئران معرضة وراثيًا أو مقاومة للسمنة التي يسببها النظام الغذائي. استجابة مجرى الهواء لتحفيز العصب المبهم والمجرى الهوائي M.2 و م3 تم قياس وظيفة المستقبلات المسكارينية في الفئران المعرضة للسمنة والمقاومة مع الأنسولين المرتفع أو المنخفض. آثار الأنسولين على تقلص العضلات الملساء لمجرى الهواء البشري بوساطة الأعصاب و M.2 تم اختبار وظيفة المستقبل المسكاريني في المختبر. تظهر بياناتنا أن زيادة تضيق القصبات الهوائية الناتج عن السمنة بسبب السمنة يرتبط بفرط أنسولين الدم وفقدان المثبط M2 وظيفة المستقبل المسكاريني على الأعصاب السمبتاوي. لا تسبب السمنة التهاب المجرى الهوائي أو تزيد من سماكة جدار مجرى الهواء. لم يتم زيادة تقلص العضلات الملساء للأسيتيل كولين ، مما يشير إلى أن فرط الاستجابة يتم توسطه على مستوى أعصاب مجرى الهواء. تقليل الأنسولين في الدم باستخدام الخلايا العصبية المحمية بالستربتوزوتوسين M.2 وظيفة المستقبل ومنع فرط استجابة مجرى الهواء لتحفيز العصب المبهم في الفئران البدينة. استبدال الانسولين استعادة الخلل الوظيفي من الخلايا العصبية M.2 المستقبلات وفرط استجابة مجرى الهواء لتحفيز العصب المبهم في الفئران البدينة المعالجة بالستربتوزوتوسين. تسبب العلاج بالأنسولين في فقدان M2 وظيفة المستقبل ، مما يؤدي إلى فرط استجابة مجرى الهواء لتحفيز العصب المبهم في الفئران المقاومة للسمنة ، وتثبيط الخلايا العصبية البشرية M2 وظيفة المستقبل في المختبر. تظهر هذه الدراسة أنها ليست سمنة في حد ذاته لكن فرط أنسولين الدم المصاحب للسمنة يزيد من تضيق القصبات الهوائية الناجم عن المهبل عن طريق تثبيط الخلايا العصبية M2 المستقبلات المسكارينية وزيادة إفراز الأسيتيل كولين من الأعصاب الباراسمبثاوية في مجرى الهواء.

لا يستجيب الربو الناجم عن السمنة بشكل جيد للعلاجات التقليدية المضادة للالتهابات ، مما يشير إلى أنه نمط ظاهري فريد من الربو. نوضح هنا أن فرط أنسولين الدم يسبب فرط استجابة مجرى الهواء لتحفيز العصب المبهم في الفئران البدينة. في القصبة الهوائية البشرية وفي الفئران ، نظهر أن الأنسولين يثبط M2 المستقبلات المسكارينية على الأعصاب الباراسمبثاوية في مجرى الهواء ، مما يؤدي إلى زيادة إفراز الأسيتيل كولين وزيادة تقلص مجرى الهواء. نظرًا لأن فرط أنسولين الدم أكبر وأكثر انتشارًا لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة ، فقد تفسر هذه البيانات سبب تعرض الأفراد البدينين لتفاقم الربو وتشير إلى أن الأدوية المضادة للكولين قد تكون فعالة في هذا النمط الظاهري المحدد من الربو.

في الولايات المتحدة ، يعاني 31٪ من البالغين و 15٪ من الأطفال من السمنة المفرطة. في الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة وزيادة الوزن ، زاد انتشار الربو (1-3) ومعدل الربو الجديد (4-6). يعاني مرضى الربو البدناء أيضًا من زيادة شدة المرض وانخفاض فعالية المنشطات مقارنة بالمرضى غير البدناء المصابين بالربو (1 ، 6 ، 7). إن الآليات التي تؤدي من خلالها السمنة إلى الإصابة بالربو غير واضحة ، مما يحد من قدرتنا على الوقاية من الربو المرتبط بالسمنة وعلاجه.

هناك عدم اتفاق في الدراسات الوبائية فيما يتعلق بالعلاقة بين الربو ومؤشر كتلة الجسم والسيتوكينات (مثل اللبتين) والهرمونات (مثل الأنسولين). تشير إحدى الدراسات إلى أن مقاومة الأنسولين قد تتنبأ بالربو لدى الأفراد البدينين الذين يعتمدون على مؤشر كتلة الجسم (4). ومع ذلك ، قد تؤدي مقاومة الأنسولين أيضًا إلى الإصابة بالربو بشكل مستقل عن مؤشر كتلة الجسم (5 ، 8-12). يزداد تواتر الربو مع زيادة مقاومة الأنسولين (كما ينعكس في الشواك الأسود [10] أو من خلال تقييم نموذج التماثل الساكن لمقاومة الأنسولين [11 ، 12]) في الأطفال بشكل مستقل عن كتلة الجسم. وبالتالي ، قد تكون مقاومة الأنسولين وفرط أنسولين الدم التعويضي إحدى الآليات التي تزيد من أعراض الربو لدى الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة. تشير ثلاث دراسات إضافية أيضًا إلى الدور المباشر للأنسولين في فرط استجابة مجرى الهواء. الأنسولين المستنشق يسبب انخفاضًا كبيرًا في FEV1 عند استخدامه لعلاج مرضى السكري خلال 15 إلى 90 يومًا الأولى من العلاج (13). هذا الخريف في FEV1 يكون أكبر بشكل ملحوظ في مرضى السكري والربو مقارنة مع مرضى السكري غير المصابين بالربو (14 ، 15).

في الرئتين ، م2 تحد المستقبلات المسكارينية من إطلاق الأسيتيل كولين (ACh) من الأعصاب الباراسمبثاوية (16-18) ، وبالتالي تحد من تضيق القصبات الهوائية الناجم عن المهبل (19 ، 20). خلل وظيفي م2 تؤدي المستقبلات المسكارينية الموجودة على الأعصاب السمبتاويّة في مجرى الهواء إلى فرط استجابة مجرى الهواء لدى البشر المصابين بالربو (21-23) وفي النماذج الحيوانية للربو (24-26). استخدمنا هنا نموذجًا متعدد الجينات للسمنة التي يسببها النظام الغذائي لاختبار ما إذا كانت السمنة تزيد من الأنسولين الذي يؤدي لاحقًا إلى تقليل الخلايا العصبية M2 وظيفة المستقبل ، مما يؤدي إلى فرط استجابة مجرى الهواء لتحفيز العصب المبهم. علاوة على ذلك ، استخدمنا القصبة الهوائية البشرية لاختبار ما إذا كان الأنسولين الخارجي يمكن أن يقلل بشكل مباشر من الخلايا العصبية M2 وظيفة المستقبل وتحفيز تقلص العضلات الملساء لمجرى الهواء بوساطة عصبية.

تم شراء الفئران المعرضة للسمنة والمقاومة للسمنة من Charles River Labs (سياتل ، واشنطن) (تتوفر التفاصيل في الملحق عبر الإنترنت) وتم إطعامها بنظام غذائي عالي الدهون أو قليل الدسم لمدة 5 أسابيع. لتحديد دور الأنسولين في فرط استجابة مجرى الهواء لتحفيز العصب المبهم ، تم علاج بعض الفئران بالستربتوزوتوسين (STZ) لتقليل إفراز الأنسولين (27 ، 28) (الشكل 1) ، وتم إعطاء بعض الفئران المعالجة بـ STZ أنسولين إضافي ( 27 ، 28) مرة واحدة (الأنسولين الحاد) أو يوميًا لمدة 4 أسابيع (الأنسولين المزمن) (الشكل 1). تم قياس نسبة الدهون في الجسم وأنسولين البلازما والجلوكوز. يتم توفير تفاصيل إضافية في الملحق عبر الإنترنت.

شكل 1. تم تطوير الفئران المعرضة للسمنة في الأصل عن طريق التكاثر الانتقائي لأزواج الفئران التي اكتسبت أكبر وزن مع بعضها البعض ، وأصبح النسل يعاني من السمنة عند إطعامه نظامًا غذائيًا عالي الدهون. Obese-resistant rats, the control for obese-prone rats, were developed by selectively breeding rat pairs who gained the least weight with each other, and the offspring did not become obese despite being fed a high-fat diet. Obese-prone and obese-resistant rats (male, 5 wk old) were fed a high-fat diet (60% of calories come from fat, Test Diet 58126) or a low-fat diet (13% of calories come from fat, Test Diet 58124) for 5 weeks. Some obese-prone and obese-resistant rats were treated with streptozotocin (STZ) (65 mg/kg, intraperitonelly, given once in the first week) to reduce insulin secretion from β cells in the pancreas. Some STZ-treated rats were given supplemental insulin (Lantus Sanofi US, Bridgewater, NJ) 3 units/rat subcutaneously) daily starting 7 days after STZ and continuing until 24 hours before physiological measurements were made (chronic insulin). Other STZ-treated rats were given supplemental insulin (Lantus, 3 units/rat subcutaneously) once 24 hours before physiological measurements were made (acute insulin). Experiment groups were listed in the table right below the graph. HFD, high-fat diet LFD, low-fat diet i.p., intraperitoneally s.c., subcutaneously.

To investigate parasympathetic nerve–mediated airway hyperresponsiveness, bronchoconstriction in response to electrical stimulation of the vagus nerves was measured as previously described (29). Briefly, rats were anesthetized, paralyzed, ventilated, chemically sympathectomized, and vagotomized. Electrical stimulation of both vagus nerves produced frequency-dependent bronchoconstriction measured as the increase of pulmonary inflation pressure (in mm H2س). Because neuronal M2 muscarinic receptor function and M3 muscarinic receptor function on airway smooth muscle can affect parasympathetic nerve–mediated airway hyperresponsiveness, their functions were measured. Neural M2 muscarinic receptor function was tested by measuring the ability of pilocarpine (P6628 Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), an M2 receptor agonist, to inhibit vagally induced bronchoconstriction. م3 muscarinic receptor function on airway smooth muscle was tested by measuring intravenous ACh-induced bronchoconstriction in vagotomized rats. يتم توفير تفاصيل إضافية في الملحق عبر الإنترنت.

Inflammatory cells recovered from bronchoalveolar lavage were counted as previous described (29). To test whether airway remodeling contributed to the airway hyperresponsiveness to vagus nerve stimulation in obese rats, lungs from animals were fixed in zinc formalin, sectioned, and stained with hemotoxylin-eosin. The ratio between airway smooth muscle area and airway basement membrane was calculated as shown in Figure E1 in the online supplement. يتم توفير تفاصيل إضافية في الملحق عبر الإنترنت.

To test the direct effect of insulin on parasympathetic nerve–mediated airway smooth muscle contraction and M3 muscarinic receptor function, human tracheal smooth muscle strips were suspended in organ baths in the absence and presence of insulin. Contractions were induced by electrical field stimulation (EFS) or by increasing concentrations of methacholine (MCh) as previously described (30). Neuronal M2 muscarinic receptor function was tested in human tracheal smooth muscle by measuring the ability of gallamine, a selective antagonist, to potentiate EFS-induced contractions (19). يتم توفير تفاصيل إضافية في الملحق عبر الإنترنت.

في الجسم الحي bronchoconstriction to electrical stimulation of the vagus nerves and to intravenous ACh dose-response curves to pilocarpine and في المختبر airway smooth muscle contraction to EFS dose-response curves to gallamine were analyzed using repeated-measures ANOVA. Appropriate statistical analyses were performed for other in vivo و في المختبر data, and details are provided in the online supplement. أ ص value < 0.05 was considered significant.

In anesthetized rats, electrical stimulation of the vagus nerves produced frequency-dependent bronchoconstriction in all animals ( Figure 2 ). The bronchoconstriction in response to vagus nerve stimulation was significantly potentiated only in obese-prone rats fed a high-fat diet versus all other groups ( Figures 2A and 2B ). In contrast, bronchoconstriction in response to intravenous ACh, which stimulates smooth muscle directly in vagotomized animals, was not different between obese-prone and obese-resistant rats regardless of diet ( Figures 2C and 2D ). The bronchoconstriction in response to intravenous ACh was also not statistically different in rats fed a low- or high-fat diet regardless of whether they were genetically obese prone or obese resistant ( Figures 2C and 2D ). Thus, M3 muscarinic receptor–mediated contraction of airway smooth muscle is unlikely to be responsible for the increased bronchoconstriction in response to vagus nerve stimulation. The cholinergic nature of vagally induced bronchoconstriction was demonstrated by blocking contractions with the muscarinic antagonist atropine at the end of each experiment (data not shown).

الشكل 2. A high-fat diet increased vagally induced bronchoconstriction in obese-prone rats. In anesthetized rats, bronchoconstriction (measured as an increase in pulmonary inflation pressure [Ppi]) was induced by stimulating both vagus nerves (2–50 Hz, 10 V, 0.2-ms pulse duration, for 5 s at 45-s duration) (أ و ب) or by administering acetylcholine (ACh) intravenously to vagotomized rats (ج و د). Vagally induced bronchoconstriction was significantly greater in obese-prone rats fed a high-fat diet (أ) than in any other group (أ و ب). Intravenous ACh–induced bronchoconstriction was not significantly different between obese-prone and obese-resistant rats on high-fat (ج) or low-fat (د) diets. Each point represents the mean, and vertical bars show SEM. *ص & لتر 0.05.

On a high-fat diet, the average food intake was 21 ± 1.9 g/d or 104.7 ± 1.2 calories/d for obese-prone rats and 16 ± 0.3 g/d or 80.6 ± 1.4 calories/d for obese-resistant rats. On a low-fat diet, the average food intake was 27 ± 1.9 g/d or 109.5 ± 7.4 calories/d for obese-prone rats and 22 ± 1.2 g/d or 88.1 ± 4.9 calories/d for obese-resistant rats.

After 5 weeks, obese-prone rats weighed significantly more than obese-resistant rats regardless of whether they were fed a high- or low-fat diet ( Figure 3A ). Additionally, obese-prone rats fed a high-fat diet had significantly greater weight gain compared with obese-prone rats on a low-fat diet ( Figure 3A ). Body fat (measured by nuclear magnetic resonance) was significantly greater in obese-prone rats than in obese-resistant rats regardless of diet and was greatest in obese-prone rats on a high-fat diet ( Figure 3B ). After 5 weeks on a high- or low-fat diet, there were no differences in baseline pulmonary inflation pressure, heart rate, or blood pressure in obese-prone versus obese-resistant rats regardless of diet (Table 1).

الشكل 3. Obese-prone rats (closed bars) had significantly heavier body weight (أ) and body fat (ب) than obese-resistant rats (open bars) regardless of whether they were on a high- or low-fat diet. STZ (gray bars) significantly attenuated weight gain (ج) and increased body fat (د) induced by a HFD. Insulin administered daily for 5 weeks (chronic insulin [cINS]) did not restore weight (ج) but increased body fat in obese-resistant rats (د, last two bars on right). كل شريط represents mean ± SEM (ن = 6–14). *ص & لتر 0.05.

الجدول 1. Pulmonary Inflation Pressure and Cardiovascular Parameters Are Not Changed by Obesity, Diet, or Treatment with Streptozotocin or Insulin

تعريف الاختصارات: BP, blood pressure HFD, high-fat diet INS, insulin LFD, low-fat diet OP, obese prone OR, obese resistant Ppi, pulmonary inflation pressure STZ, streptozotocin.

Fasting glucose was also similar across all groups of animals regardless of their predisposition to obesity or their diet ( Figure 4C ). However, fasting insulin in obese-prone rats on a high-fat diet was higher than in other groups ( Figure 4A ). Treatment with STZ, which destroys pancreatic β cells, decreased circulating fasting insulin levels in obese-prone and obese-resistant rats on a high-fat diet ( Figure 4A ) and increased fasting glucose levels ( Figure 4C ). Insulin replacement restored the nonfasting insulin levels within a physiological range in STZ-treated rats ( Figure 4B ). The nonfasting insulin levels were significantly greater after chronic insulin treatment in obese-resistant rats than in obese-prone rats ( Figure 4B ). However, nonfasting glucose was not different between obese-prone and obese-resistant rats after chronic or acute supplemental insulin ( Figure 4D ).

الشكل 4. Changes of insulin and glucose in response to diet, STZ treatment, and supplemental insulin. (A) Obese-prone rats on a high-fat diet demonstrate the highest fasting insulin levels among all animal groups. STZ clearly reduces fasting insulin levels in obese-prone and obese-resistant rats on a high-fat diet. (ب) Supplemental insulin causes a significant increase (when administered chronically) or a trend of increase (when administered acutely) in nonfasting insulin levels in obese-resistant rats as compared with those in obese-prone rats. (ج) Fasting glucose levels are increased after STZ in obese-prone and obese-resistant rats on a high-fat diet. Fasting (ج) and nonfasting (د) glucose levels are not different between obese-prone and obese-resistant rats regardless of diet, STZ treatment, or supplemental insulin. Each symbol represents an individual rat horizontal bar = mean ± SEM. *ص & لتر 0.05. OP, obese prone OR, obese resistant.

Most of the cells recovered by bronchoalveolar lavage were macrophages, and there were no significant differences between the total number of macrophages recovered (for obese-prone rats, 2.4 ± 0.7 million on a high-fat diet and 1.0 ± 0.1 million on a low-fat diet for obese-resistant rats, 1.0 ± 0.2 million on a high-fat diet and 1.4 ± 0.2 million on a low-fat diet). Airway smooth muscle area was not different among groups ( Figure E1 ). These data show that neither inflammation nor smooth muscle hypertrophy likely contribute to airway hyperresponsiveness in obese animals on a high-fat diet.

STZ reduced insulin in obese-prone and obese-resistant rats ( Figure 4A ). STZ-treated animals, whether obese prone or obese resistant, gained much less weight ( Figure 3C ) and had a lower % body fat ( Figure 3D ) than animals that did not receive STZ. Restoring insulin to STZ-treated animals did not prevent weight loss ( Figure 3D ).

Suppressing insulin ( Figure 1 ) significantly reduced vagally induced bronchoconstriction in obese-prone rats on a high-fat diet ( Figure 5A , open circles with solid line), so that bronchoconstriction was no longer potentiated compared with obese-resistant rats ( Figure 5B , closed triangles with solid line). In contrast, STZ did not affect vagally induced bronchoconstriction in obese-resistant rats ( Figure 5B , open triangles with solid line).

الشكل 5. Insulin mediated increased vagally induced bronchoconstriction in obese-prone and obese-resistant rats on a high-fat diet. Bronchoconstriction in obese-prone rats was potentiated (أ, closed circles) compared with obese-resistant rats (ب, closed triangles). These data were from Figure 2A and were regraphed here. Reducing insulin with STZ significantly reduced bronchoconstriction in response to parasympathetic nerve stimulation in obese-prone rats on a high-fat diet (أ, empty circles with solid line) but had no effect on bronchoconstriction in obese-resistant rats (ب, empty triangles with solid line). Restoring insulin, either acutely (acute insulin [aINS], once 24 h before physiological measurements) or chronically (chronic insulin [cINS], daily for 4 wk) blocked the effect of STZ in obese-prone rats (أ, خطوط متقطعة). However, in obese-resistant rats, acute and chronic supplemental insulin significantly potentiated bronchoconstriction above STZ alone (ب, خطوط متقطعة). ACh-induced bronchoconstriction in vagotomized rats was not significantly changed by STZ (open circles و open triangles) or by insulin (خطوط متقطعة) in obese-prone (ج) or obese-resistant (د) rats on a high-fat diet. Each point represents the mean, and vertical bars show SEM. *ص & لتر 0.05.

Restoring insulin to STZ-treated rats, either chronically over 27 days or acutely 24 hours before physiological responses were measured ( Figure 1 ), restored the potentiation of vagally induced bronchoconstriction in obese rats on a high-fat diet to preSTZ levels ( Figure 5A , open circles with dashed lines). In obese-resistant rats, insulin significantly potentiated vagally induced bronchoconstriction to the same level as obese-prone rats on a high-fat diet ( Figure 5B , خطوط متقطعة).

Bronchoconstriction to intravenous ACh was not affected by STZ ( Figures 5C and 5D , open circles and triangles with solid line) or supplemental insulin ( Figures 5C and 5D , open circles and triangles with dashed lines).

The M2 agonist pilocarpine inhibited vagally induced bronchoconstriction in a dose-dependent manner in obese-prone and obese-resistant rats on a high-fat diet ( Figure 6A ), demonstrating the inhibitory effect of neuronal M2 muscarinic receptors. The inhibitory effect of pilocarpine was significantly attenuated in obese-prone rats ( Figure 6A , closed circles) versus obese-resistant rats ( Figure 6A , closed triangles), demonstrating dysfunction of neuronal M2 muscarinic receptors in obese-prone rats on a high-fat diet. In these rats, STZ markedly enhanced the ability of pilocarpine to inhibit vagally induced bronchoconstriction ( Figure 6B , closed circles with solid line), so that it was no longer different from the effect of pilocarpine in obese-resistant rats on a high-fat diet, indicating restored M2 receptor function ( Figures 6A and 6C, closed triangle with solid line). However, replacing insulin in these STZ-treated animals reversed the effect of STZ, so that M2 receptors were again dysfunctional ( Figure 6B , open circles with dashed line).

الشكل 6. Insulin decreased neuronal M2 muscarinic receptor function in obese-prone and obese-resistant rats on a high-fat diet. Neuronal M2 muscarinic receptor function was measured as the ability of pilocarpine, a selective muscarinic agonist, to inhibit vagally induced bronchoconstriction. Pilocarpine inhibited vagally induced bronchoconstriction in a dose-related manner, but the effect was significantly less in obese-prone (أ, closed circles) than in obese-resistant (أ, closed triangles) rats on a high-fat diet, demonstrating decreased function of inhibitory neuronal M2 muscarinic receptor in obese-prone rats on a high-fat diet. Reducing insulin with STZ in obese-prone rats (ب, open circles with solid line) significantly enhanced the ability of pilocarpine to inhibit vagally induced bronchoconstriction. Acute administration of insulin to STZ-treated rats (ب, خط متقطع) reversed the effect of STZ. In obese-resistant rats, reducing insulin with STZ (ج, open triangles with solid line) did not change the ability of pilocarpine to inhibit vagally induced bronchoconstriction. However, in these rats, supplemental insulin significantly reduced the ability of pilocarpine to inhibit vagally induced bronchoconstriction (ج, خط متقطع), similar to obese-prone rats on a high-fat diet (أ, closed circle). Each point represents the mean, and vertical bars show SEM. *ص & لتر 0.05.

In contrast to the obese-prone rats on a high-fat diet, STZ had no additional effect on the already robust response to pilocarpine in obese-resistant rats ( Figure 6C , open triangles with solid line). However, insulin administration to obese-resistant rats significantly reduced the ability of pilocarpine to inhibit vagally induced bronchoconstriction ( Figure 6C , open triangles with dashed line), so that it was similar to obese-prone rats on a high-fat diet (compare open triangles/dashed line in Figure 6C with closed circles/solid line in Figures 6A or 6B ).

EFS of isolated human tracheal smooth muscle caused frequency-dependent contraction, which was significantly potentiated by 10 −6 M insulin ( Figure 7A ). EFS-induced contractions in the absence or presence of insulin were blocked by 1 μM tetrodotoxin or by 1 μM atropine (data not shown), confirming that contraction was mediated via ACh release from nerves onto muscarinic receptors in the absence and presence of insulin.

الشكل 7. In human airway smooth muscle, insulin potentiated contraction induced by electrical field stimulation (EFS) but not by methacholine (MCh) (أ). Human tracheal smooth muscle strips were incubated in organ baths in the absence and presence of insulin (10 −6 M). Contraction was measured in response to EFS (100 V, 0.2 ms, for 5 s duration, 1–50 Hz at 1-min intervals). Insulin significantly potentiated EFS-induced contractions (closed circles). The maximum EFS-induced contraction at 50 Hz in the absent of insulin (open circle) was matched by 3 μM MCh (open bar). Insulin did not potentiate MCh-induced contraction (closed bar). Data are expressed as the EFS- or MCh-induced contraction normalized to KCl-induced contraction. Insulin inhibited human airway neuronal M2 muscarinic receptor function في المختبر (ب). Neuronal M2 muscarinic receptor function was measured as the ability of the selective M2 receptor antagonist gallamine to potentiate contraction induced by EFS. Human tracheal smooth muscle strips were incubated in organ baths in the absence and presence of insulin (10 −6 M). Contraction was measured in response to EFS (30 Hz, 100 V, 0.2-ms pulse duration, for 5 s) at 1-minute intervals. Once reproducible contractions were obtained (2.0 ± 1.2 g in the absence of insulin and 1.4 ± 0.5 g in the presence of insulin), the M2 muscarinic antagonist gallamine was added to the baths. In the absence of insulin, gallamine potentiated EFS-induce contractions in a dose-related manner, demonstrating functional M2 muscarinic receptors on nerves in human trachea (open triangles). Insulin completely blocked the ability of gallamine to potentiate EFS-induced contractions (closed triangles), demonstrating that neuronal M2 muscarinic receptor function in human trachea was blocked by insulin. Data were expressed as the ratio of contraction after gallamine divided by contraction before gallamine. Each point represents the mean, and vertical bars show SEM (ن = 5 donors). *ص & لتر 0.05.

In the absence of insulin, contraction induced by the muscarinic receptor agonist MCh (3 μM) ( Figure 7A , open bar) was approximately equal to the maximum contractions induced by EFS of isolated human tracheal smooth muscle ( Figure 7A , open circles). Although insulin significantly potentiated contractions induced by EFS ( Figure 7A , closed circles), it had no significant effect on MCh-induced contraction ( Figure 7A , closed bar). Thus, M3 muscarinic receptor–mediated contraction of airway smooth muscle was not responsible for the increased contraction induced by EFS nor did insulin change the resting baseline tension of human trachea in the absence of MCh or EFS (in the absence of insulin, 0.64 ± 0.07 g in the presence of insulin, 0.63 ± 0.08 g [ن = 5]). Insulin did not change the contraction induced by histamine (10 −7 –10 −4 M) or serotonin (10 −8 –10 −2 M) (data not shown).

In the absence of insulin, the M2 antagonist gallamine potentiated EFS-induced contractions of human trachea in a concentration-dependent manner ( Figure 7B , open triangles) by blocking inhibitory M2 muscarinic receptors on the parasympathetic nerves. Insulin blocked the ability of gallamine to potentiate EFS-induced contractions ( Figure 7B , closed triangles). Thus, insulin inhibited neuronal M2 muscarinic receptor function in human trachea.

We have used a polygenic model of diet-induced obesity to investigate the role of insulin in obesity-related airway hyperresponsiveness to vagus nerve stimulation. We demonstrated in vivo that bronchoconstriction in response to electrical stimulation of both vagus nerves was dramatically increased in obese-prone animals fed a high-fat but not in obese-prone rats on a low-fat diet or obese-resistant rats ( Figure 2 ). Obese-prone rats fed a low-fat diet gained significant weight, approaching that of the obese-prone rats on a high-fat diet ( Figure 3 ), but did not become hyperresponsive, showing that airway hyperresponsiveness to vagus nerve stimulation was independent of weight. The obese-prone rats on a low-fat diet also had increased body fat but did not have increased airway responsiveness to vagus nerve stimulation, showing that airway hyperresponsiveness to vagus nerve stimulation was independent of body fat. Obese-resistant rats on a high-fat diet did not have increased airway response to vagus nerve stimulation, showing that airway hyperresponsiveness to vagus nerve stimulation was independent of diet. The only factor that was unique to the obese-prone rats on a high-fat diet was increased insulin ( Figure 4 ).

In sharp contrast to the dramatic increase in vagally induced bronchoconstriction in obese-prone rats on a high-fat diet ( Figure 2A ), bronchoconstriction in response to intravenous ACh was not significantly different among any of the groups ( Figures 2C and 2D ). Bronchoconstriction induced by intravenous ACh was mediated only via activation of M3 muscarinic receptors on airway smooth muscle since both vagus nerves were cut to remove the vagal reflex (31, 32). It is unclear whether the function of M3 receptors on airway smooth muscle is different between obese-prone and obese-resistant rats because we were unable to use a full concentration of ACh. The maximum dose of ACh used in vivo was 10 μg/kg (intravenously) higher doses caused lethal polymorphic ventricular tachycardia in the obese rats on a high-fat diet. Thus, although our data clearly show loss of function of inhibitory M2 muscarinic receptors, which increases ACh release, we cannot conclusively exclude an additional effect of altered M3 receptors on the smooth muscle in obese rats in vivo. In this context it is worth noting that in human airways treatment with insulin caused M2 receptor dysfunction and an increased response to nerve stimulation without changing M3 receptor function on the smooth muscle ( Figure 7A ).

Release of ACh from parasympathetic nerves is normally locally controlled by inhibitory neuronal M2 muscarinic receptors (16–20), which were initially described on nerves supplying lungs in guinea pigs (19) and have subsequently been described in the parasympathetic nerves supplying the lungs of all species studied thus far (22, 33–38), including humans. Loss of M2 receptor function has been described in asthma (21, 23) and is a common feature of many different animal models of airway hyperresponsiveness, including acute infection with parainfluenza virus (24), sensitization and challenge with antigen (26, 33), acute exposure to ozone (25), and acute exposure to organophosphate pesticides (39). م2 muscarinic receptor function is measured in vivo in this study using the selective agonist pilocarpine. It has been shown that in the presence of functional M2 receptors, pilocarpine inhibits parasympathetic nerve–mediated bronchoconstriction in a dose-related manner (19). Our data show that pilocarpine inhibits vagally induced bronchoconstriction in obese-resistant rats fed a high-fat diet ( Figure 6 ), demonstrating that they have functional M2 muscarinic receptors. In contrast, pilocarpine did not inhibit vagally induced bronchoconstriction in obese-prone rats fed a high-fat diet ( Figure 6 ), demonstrating that neuronal M2 receptors can no longer be stimulated with exogenous agonists. The airways of obese-prone rats fed a high-fat diet also had increased response to vagus nerve stimulation ( Figure 2 ), suggesting that, similar to antigen challenge and other models of airway hyperresponsiveness, increased bronchoconstriction in obese-prone rats on a high-fat diet is accompanied by loss of neuronal M2 receptor function.

The ability of endogenous ACh to stimulate neuronal M2 muscarinic receptors and inhibit subsequent transmitter release can be measured في المختبر using the selective M2 antagonist gallamine (19). In the presence of functional M2 receptors, gallamine blocks the ability of neuronal M2 muscarinic receptors to inhibit ACh (19), thus potentiating airway smooth muscle contraction induced by nerve stimulation ( Figure 7B ). However, in the presence of insulin, gallamine lost its ability to potentiate neurally induced muscle contraction ( Figure 7B ). These data demonstrate that insulin caused dysfunction of neuronal M2 muscarinic receptors, thus removing local inhibitory control of endogenous ACh release and resulting in increased smooth muscle contraction. Therefore, EFS-induced contraction of human tracheal smooth muscle appears to be potentiated by the presence of insulin, in comparison to when insulin is absent ( Figure 7A ). These data indicate that, in the presence of insulin, endogenous ACh does not effectively stimulate inhibitory neuronal M2 muscarinic receptors, resulting in potentiation of nerve-induced contraction of human tracheal smooth muscle.

في الجسم الحي, insulin was significantly increased in obese-prone rats on a high-fat diet ( Figure 4 ). Our data show that suppressing insulin with STZ completely reversed airway hyperresponsiveness to vagus nerve stimulation ( Figure 5 ) and prevented the loss of neuronal M2 muscarinic receptor function ( Figure 6 ) in obese-prone rats on a high-fat diet. Replacing insulin to physiological levels ( Figure 4B ), either chronically or acutely, not only restored airway hyperresponsiveness to vagus nerve stimulation in obese rats but also induced hyperresponsiveness to vagus nerve stimulation من جديد in lean rats ( Figure 5 ). Supplementing insulin reduced neuronal M2 muscarinic receptor function, measured using pilocarpine, in STZ-treated obese and lean rats ( Figure 6 ). Thus, increased insulin induced neuronal M2 receptor dysfunction and airway hyperresponsiveness to vagus nerve stimulation even in the absence of obesity.

Our data that insulin can inhibit M2 receptors and that STZ reverses this effect are consistent with our previous studies showing that insulin depletion increases M2 muscarinic receptor function and expression (30, 40). In these previous studies, done in nonselected Sprague Dawley rats on a noncontrolled diet, increased function of M2 receptor on airway nerves decreased the bronchoconstriction response to vagal stimulation, an effect we did not see in obese-resistant rats on a controlled diet. Likewise, radioligand binding studies show increased M2 receptors in the vas deferens of rats after depleting insulin with STZ (28), and again this effect was reversed by exogenous insulin. م2 receptors are the dominant muscarinic receptor in the heart and expression of M2 receptors in cultured rat atrial myocytes was also reduced by insulin (41). Our data show that insulin reduced M2 receptor function rapidly we were able to decrease M2 receptor function after only 2 hours incubation with insulin.

Circulating insulin is doubled in obese-prone versus obese-resistant rats on a high-fat diet ( Figure 4 ). Insulin might interact directly with M2 muscarinic receptors or via insulin receptor pathways. However, for the latter, the nerves must remain insulin sensitive, whereas other tissues are insulin resistant. This is possible because insulin resistance is tissue specific (42). This was demonstrated in obese mice, which developed insulin resistance in liver before white adipose tissue, whereas skeletal muscle cells of these mice retained insulin sensitivity (43). Thus, it is possible that parasympathetic nerves, like skeletal muscle, remain responsive to high insulin levels, whereas liver cells and adipocytes develop insulin resistance in obese individuals.

Although asthma is usually associated with inflammation of the lungs, human studies have shown that obesity-related asthma is independent of airway inflammation (44–46). For example, Dixon and colleagues reported that weight loss by bariatric surgery reduces airway hyperresponsiveness in obese patients with asthma but does not decrease the proportion of lymphocytes in bronchoalveolar lavage fluid or T-cell production of inflammatory cytokines (46). Furthermore, sputum eosinophils are not higher in obese patients with asthma than in nonobese patients with asthma (7, 45). Leptin, a proinflammatory adipokine, is also reported to be caused by obesity-related airway hyperresponsiveness because airway hyperresponsiveness is potentiated in obese mice depleted of leptin (ob/ob mice) or leptin receptors (db/db mice) (47). This may be explained by the finding that leptin deficiency in the central neural system increases parasympathetic nerve activity (48) regardless of whether the bronchi are inflamed. This is consistent with our data that vagally induced bronchoconstriction was increased in obese rats without a concomitant increase in inflammatory cells compared with nonobese rats. Thus, obesity-induced airway hyperresponsiveness is independent of inflammation, which may explain why patients with this specific phenotype of asthma respond poorly to anti-inflammatory treatments (1).

The incidence and severity of asthma are increased in obese patients. Previous studies show that dysfunctional M2 receptor is the mechanism of airway hyperresponsiveness in animals that are antigen challenged (26, 33), exposed to ozone (25), infected with virus (24), or exposed to organophosphate pesticides (39) and in humans with asthma (21–23). Here we show that insulin also inhibits neuronal M2 receptor function, resulting in airway hyperresponsiveness to nerve stimulation. Because the parasympathetic nerves provide the dominant autonomic control of airway smooth muscle (49), any decrease in neuronal M2 receptor function may predispose individuals to increased reflex-mediated bronchoconstriction, contributing to asthma in obesity.

Asthma is a heterogeneous disease with complex phenotypes (50). Obese adult-onset asthma is characterized by less allergy and less inflammation and has been identified as a “Th2-low” asthma phenotype (50). Our data demonstrate that, in the absence of inflammation, hyperinsulinemia potentiates vagally induced bronchoconstriction by decreasing the function of inhibitory M2 muscarinic receptors on parasympathetic nerves, resulting in increased ACh release and airway hyperresponsiveness. If this mechanism is functional in obese individuals, our data suggest that anticholinergic drugs may be more effective than anti-inflammatory drugs in the treatment of this unique asthma phenotype.


محتويات

Examples of atrophy as part of normal development include shrinking and the involution of the thymus in early childhood, and the tonsils in adolescence. In old age, effects include, but are not limited to, loss of teeth, hair, thinning of skin that creates wrinkles, weakening of muscles, loss of weight in organs and sluggish mental activity. [1]

Disuse atrophy of muscles and bones, with loss of mass and strength, can occur after prolonged immobility, such as extended bedrest, or having a body part in a cast (living in darkness for the eye, bedridden for the legs etc.). This type of atrophy can usually be reversed with exercise unless severe.

There are many diseases and conditions which cause atrophy of muscle mass. For example, diseases such as cancer and AIDS induce a body wasting syndrome called cachexia, which is notable for the severe muscle atrophy seen. Other syndromes or conditions which can induce skeletal muscle atrophy are congestive heart failure and liver disease.

During aging, there is a gradual decrease in the ability to maintain skeletal muscle function and mass. هذا الشرط يسمى sarcopenia, and may be distinct from atrophy in its pathophysiology. While the exact cause of sarcopenia is unknown, it may be induced by a combination of a gradual failure in the satellite cells which help to regenerate skeletal muscle fibers, and a decrease in sensitivity to or the availability of critical secreted growth factors which are necessary to maintain muscle mass and satellite cell survival. [2]

Pathologic atrophy of muscles can occur with diseases of the motor nerves or diseases of the muscle tissue itself. Examples of atrophying nerve diseases include Charcot-Marie-Tooth disease, poliomyelitis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS or Lou Gehrig's disease), and Guillain–Barré syndrome. Examples of atrophying muscle diseases include muscular dystrophy, myotonia congenita, and myotonic dystrophy.

Changes in Na+ channel isoform expression and spontaneous activity in muscle called fibrillation can also result in muscle atrophy.

A flail limb is a medical term which refers to an extremity in which the primary nerve has been severed, resulting in complete lack of mobility and sensation. The muscles soon wither away from atrophy.

The adrenal glands atrophy during prolonged use of exogenous glucocorticoids like prednisone. Atrophy of the breasts can occur with prolonged estrogen reduction, as with anorexia nervosa or menopause. Testicular atrophy can occur with prolonged use of enough exogenous sex steroids (either androgen or estrogen) to reduce gonadotropin secretion.

In post-menopausal women, the walls of the vagina become thinner (atrophic vaginitis). The mechanism for the age-related condition is not yet clear, though there are theories that the effect is caused by decreases in estrogen levels. [3] This atrophy, and that of the breasts concurrently, is consistent with the homeostatic (normal development) role of atrophy in general, as after menopause the body has no further functional biological need to maintain the reproductive system which it has permanently shut down.

One drug in test seemed to prevent the type of muscle loss that occurs in immobile, bedridden patients. [4] Testing on mice showed that it blocked the activity of a protein present in the muscle that is involved in muscle atrophy. [5] However, the drug's long-term effect on the heart precludes its routine use in humans, and other drugs are being sought. [4]


Asthma's effects on airways at the single cell level

By sequencing genetic material at a cell-by-cell level, researchers have described how type 2-high asthma affects the airways and results in mucus production with more detail than ever before. These findings, which help move forward scientific understanding of the biology behind asthma and could inform the development of targeted treatments for asthma and other airway diseases, were presented at the American Society of Human Genetics (ASHG) 2018 Annual Meeting in San Diego, Calif.

Type 2-high asthma, a subtype of asthma caused by elevated levels of proteins known as type 2 cytokines, affects about half of asthma patients and often results in more severe disease than other subtypes. Type 2 cytokines affect the function of airway epithelial cells -- cells at the surface of the airways -- causing them to produce a viscous mucus that leads to symptoms of asthma.

In a two-part study, led by Nathan Jackson, PhD in the laboratory of Max A. Seibold at National Jewish Health and with collaborating institutions, they first studied these epithelial cells in a laboratory culture model designed to mimic the surface of human airways, and then confirmed their findings in asthma patients.

They used a relatively new approach called single-cell transcriptomics, in which they sequenced the RNA in each cell individually after stimulating airway epithelium cultures with the type 2 cytokine IL-13 and allowing the IL-13 to affect which genes were transcribed into RNA and to what extent.

"In the past, this type of research was based on bulk sequencing from thousands of cells, which provided some gene expression data but did not represent any cell in the epithelium," explained Dr. Jackson, who presented the work. "To understand the biology behind type 2-high asthma, we need to understand the mechanisms that operate in individual cells and learn how different types of cells function. Then, once we understand the biology, we can intervene."

The researchers learned which genes and proteins drove the production of mucus, identified the cell types affected, and compared these patterns in time frames mimicking acute (48 hours) and chronic (11 days) disease. They combined these results to define 11 distinct airway epithelial cell states and to describe the patterns of protein function that triggered cells to transition from one state to another, causing symptoms of asthma. To measure the real-world applicability of their findings, they followed up by examining transcriptome changes in nasal swabs from 698 children with type 2-high asthma.

"The results lined up between the laboratory and patients -- stunningly so," said Dr. Seibold. "In patients, we were able to obtain a snapshot of the changes that occur in the disease, and the cell culture allowed us to understand the details."

By describing how airway cells change in the disease state, researchers can develop drugs to inhibit that process and reverse mucus obstruction, potentially returning the airway to an unobstructed state, Dr. Seibold added. Beyond asthma, this approach may have relevance to other airway diseases such as cystic fibrosis and the common cold.

Building on their findings, the researchers are continuing to analyze patient samples, as well as launching more detailed studies of the genes identified and their contributions to protein activity. They are also exploring the use of CRISPR/Cas9-based gene editing to knock out or modify the genes involved in mucus production.

Reference: Jackson ND et al. (2018 Oct 18). Abstract: Single cell transcriptomics of the human airway epithelium reveals cellular and functional changes underlying type 2-high asthma. Presented at the American Society of Human Genetics 2018 Annual Meeting. San Diego, California.


شاهد الفيديو: عشرة نصائح مهمة لمرضى الربو (ديسمبر 2021).