معلومة

6.2A: النوع الأول السموم: Superantigens - علم الأحياء


أهداف التعلم

  1. تحديد المستضد الفائق.
  2. صف بإيجاز الآلية التي تسبب بها المستضدات الفائقة الضرر للجسم.
  3. قم بتسمية المستضدات الفائقة 2 وأعط مثالاً على البكتيريا التي تنتج كل منها.

تسليط الضوء على البكتيريا

  1. اقرأ وصف الأبراج العقدية ومطابقة البكتيريا مع وصف الكائن الحي والعدوى التي تسببها.

Superantigens هي سموم بكتيرية غير عادية تتفاعل مع أعداد كبيرة جدًا من الخلايا اللمفاوية T4. ترتبط بسطح الخلية المستهدفة ولكنها لا تدخل الخلية.

يتم ابتلاع المستضدات التقليدية بواسطة خلايا تقديم المستضد (APCs) ، وتتحلل إلى حواتم ، وترتبط بأخدود الببتيد لجزيئات MHC-II ، وتوضع على سطح APC (الشكل ( PageIndex {1} )). يتم التعرف عليها هنا من خلال الخلايا الليمفاوية T4 المحددة التي لها TCR مع الشكل المقابل (الشكل ( PageIndex {2} )).

ومع ذلك ، فإن المستضدات الفائقة ترتبط مباشرة بالجزيئات الخارجية من معقد التوافق النسيجي الكبير 2 وتنشط أعدادًا كبيرة من الخلايا الليمفاوية T4 (الشكل ( فهرس الصفحة {3} )). ينتج عن هذا التنشيط لأعداد كبيرة جدًا من الخلايا اللمفاوية T4 إفراز كميات مفرطة من السيتوكين المسمى إنترلوكين -2 (IL-2) بالإضافة إلى تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية ذاتية التفاعل. تؤدي الاستجابة الطبيعية لمستضد تقليدي إلى تنشيط ربما 1 من كل 10000 خلية T-lymphocytes ؛ يمكن للمستضدات الفائقة تنشيط ما يصل إلى 1 من كل 5 خلايا تائية.

يمكن أن يؤدي إنتاج مستويات عالية من IL-2 إلى دوران الإنترلوكين 2 في الدم مما يؤدي إلى أعراض مثل الحمى والغثيان والقيء والإسهال والشعور بالضيق. ومع ذلك ، فإن التحفيز الزائد لإفراز IL-2 يمكن أن يؤدي أيضًا إلى إنتاج السيتوكينات الالتهابية مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha) ، والإنترلوكين 1 (IL-1) ، والكيماويات الالتهابية مثل IL-8 ، والصفائح الدموية. عامل التنشيط (PAF) ، ويمكن أن يؤدي إلى نفس الضرر البطاني ، ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، والتخثر المنتشر داخل الأوعية ، والصدمة ، وفشل نظام الأعضاء المتعددة كما هو موضح أعلاه مع LPS وعوامل جدار الخلية البكتيرية الأخرى. يمكن أن يؤدي تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية ذاتية التفاعل إلى هجوم المناعة الذاتية.

فيما يلي أمثلة على المستضدات الفائقة.

  1. متلازمة الصدمة السمية توكسين -1 (TSST-1) ، التي تنتجها بعض سلالات المكورات العنقودية الذهبية. يسبب هذا السم الخارجي متلازمة الصدمة السامة (TSS). يؤدي الإفراط في إنتاج السيتوكينات إلى الحمى والطفح الجلدي والصدمة.
  2. الذيفان الخارجي للعقدية الحمضية (Spe) ، الذي تنتجه السلالات الغازية النادرة وسلالات الحمى القرمزية من الأبراج العقدية (المجموعة أ بيتا العقديات). S المقيحة تنتج عددًا من SPEs السامة للخلايا ، والحمى ، وتعزز التأثيرات المميتة للسموم الداخلية ، وتساهم في الضرر الالتهابي الناجم عن السيتوكين. تعتبر SPEs مسؤولة عن التسبب في متلازمة الصدمة السامة للمكورات العقدية (STSS) حيث يؤدي الإفراط في إنتاج السيتوكين إلى الحمى والطفح الجلدي وتحفيز سلسلة الصدمات. يبدو أيضًا أن SPEs مسؤولة عن إحداث التهاب اللفافة الناخر ، وهو مرض يمكن أن يدمر الجلد والدهون والأنسجة التي تغطي العضلات (اللفافة). SPE B هو أيضًا مقدمة لبروتياز السيستين الذي يمكن أن يدمر أنسجة العضلات.

اقرأ وصف الأبراج العقدية، وتكون قادرة على مطابقة البكتيريا مع وصفها في الامتحان.

  1. السموم المعوية العنقودية (SE) ، التي تنتجها العديد من سلالات المكورات العنقودية الذهبية. تسبب هذه السموم الخارجية التسمم الغذائي بالمكورات العنقودية. ينتج عن الإنتاج المفرط لـ Il-2 الحمى والغثيان والقيء والإسهال. قد يكون القيء أيضًا بسبب هذه السموم التي تحفز العصب المبهم في بطانة المعدة التي تتحكم في القيء.
  2. السم المعوي ETEC ، الناتج عن التسمم المعوي بكتريا قولونية (ETEC) ، أحد أكثر أسباب إسهال المسافرين شيوعًا.

تمرين: أسئلة فكر - ثنائي - شارك

ما هي الآلية التي تؤدي بها المستضدات الفائقة في النهاية إلى SIRS؟

ملخص

  1. يتم التعرف على المستضدات التقليدية فقط بواسطة خلايا T4 محددة لها TCR مع الشكل المقابل.
  2. Superantigens هي سموم بكتيرية غير عادية تتفاعل مع أعداد كبيرة جدًا من الخلايا اللمفاوية T4.
  3. يؤدي تنشيط عدد كبير جدًا من الخلايا الليمفاوية T4 إلى إفراز كميات مفرطة من السيتوكين المسمى إنترلوكين 2 (IL-2).
  4. يمكن أن يؤدي التحفيز المفرط لإفراز IL-2 أيضًا إلى إنتاج التهابات ويمكن أن يؤدي إلى نفس الضرر البطاني ، ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، والتخثر المنتشر داخل الأوعية ، والصدمة ، وفشل نظام الأعضاء المتعددة الذي يظهر مع الالتهاب الناجم عن PAMP.
  5. تشمل الأمثلة على المستضدات الفائقة ذيفان متلازمة الصدمة السامة -1 (TSST-1) ، والسموم الخارجية المسببة للحمى بالمكورات العقدية (SPE) ، والسموم المعوية العنقودية (SE) ، والإشريكية القولونية المعوية (ETEC).

أسئلة

ادرس المادة في هذا القسم ثم اكتب الإجابات على هذه الأسئلة. لا تضغط فقط على الإجابات وتكتبها. هذا لن يختبر فهمك لهذا البرنامج التعليمي.

  1. تحديد المستضد الفائق (الجواب).
  2. صف بإيجاز الآلية التي تسبب بها المستضدات الفائقة الضرر للجسم. (الجواب)
  3. قم بتسمية المستضدات الفائقة 2 وأعط مثالاً على البكتيريا التي تنتج كل منها.
    1. (الجواب)
    2. (الجواب)
  4. متعدد الخيارات (الجواب)

توضيح آلية سمية Superantigen

حقوق النشر: © 2011 جون دي فريزر. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ بأي وسيلة ، بشرط ذكر المؤلف الأصلي والمصدر.

التمويل: لم يتم تلقي أي تمويل محدد لهذه المقالة.

تضارب المصالح: أعلن المؤلف أنه لا توجد مصالح متنافسة.

الاختصارات: MHC ، مجمع التوافق النسيجي الرئيسي ، Sag ، superantigen SEB ، المكورات العنقودية المعوية B TcR ، مستقبل الخلايا التائية TNF-α ، عامل نخر الورم α TSST ، توكسين متلازمة الصدمة السامة

Superantigens هي بروتينات بكتيرية تولد استجابة مناعية قوية من خلال الارتباط بجزيئات الدرجة الثانية من مركب التوافق النسيجي الرئيسي على الخلايا العارضة للمستضد ومستقبلات الخلايا التائية على الخلايا التائية. يكشف مقال حديث أن واحدًا على الأقل من المستضدات الفائقة ، المكورات العنقودية المعوية B (SEB) ، يرتبط أيضًا بجزيء التحفيز المشترك CD28 ، مما يشير إلى أن مركبًا أكبر بكثير وربما أكثر استقرارًا يتشكل عند المشبك المناعي مما كان يعتقد سابقًا. يوضح هذا الكشف بشكل كبير بعض الغموض المحيط بكيفية ولماذا تكون هذه السموم قادرة على إثارة مثل هذه الاستجابة المناعية السامة بتركيزات منخفضة للغاية. تسلط هذه النتائج الضوء أيضًا على دور جديد لـ CD28 في الإمراضية الميكروبية.

تشكل المضادات الحيوية البكتيرية (Sags) عائلة من البروتينات البكتيرية المستقرة جدًا والتي تعد أكثر المنشطات المعروفة فاعلية في الجهاز المناعي. يمكن أن تسبب التسمم الغذائي أو ، إذا حدثت بتركيز كاف في الدم أو الأنسجة اللمفاوية ، فإنها يمكن أن تسبب صدمة جهازية [1]. أولئك المؤسفون بما يكفي لتناول الطعام الملوث المكورات العنقودية الذهبية سيختبر نوبة قصيرة ولكن عنيفة من القيء والإسهال بعد بضع ساعات فقط - محاولة القناة الهضمية لطرد الترهل قبل أن يتسبب في تدمير جهاز المناعة. إذا وصل الترهل إلى مجرى الدم ، وإذا لم يكن لدى المريض جسم مضاد معادل من التعرض السابق ، فإن الترهل سيحفز تحفيزًا مفاجئًا وعميقًا للخلايا التائية التي تولد سلسلة من السيتوكينات ، مما يؤدي إلى أعراض تشمل ارتفاع درجة الحرارة والصداع ، القيء وانخفاض ضغط الدم والأوجاع والطفح الجلدي ، مما تسبب في حالة تعرف باسم متلازمة الصدمة السامة. غالبًا ما يرتبط هذا المرض المهدِّد للحياة بالإناث الشابات اللائي أصبن بعدوى داخل المهبل لسلالة من المكورات العنقودية تنتج سم متلازمة ساج توكسيك شوك (TSST) [2] ، [3]. التهابات الأنسجة العميقة الأبراج العقدية يمكن أن تنتج أيضًا قشور قوية مماثلة قادرة على إحداث صدمة قاتلة [1]. ومن المثير للاهتمام أن الاستجابة المناعية التي يسببها Sag لا تستهدف البكتيريا نفسها ، بل تعمل على توجيه استجابة مناعية غير محددة للخلايا التائية والخلية الخلوية التي تساعد بطريقة ما في بقاء البكتيريا. على الرغم من أن العديد من السيتوكينات يتم إنتاجها استجابةً لضعف واحد ، إلا أن السمية الحادة تُعزى إلى الإنتاج المفرط لثلاثة سيتوكينات من الخلايا التائية - Interleukin-2 (IL-2) ، و Interferon-γ (INF-γ) ، وخاصة عامل نخر الورم α (TNF-α) [4] ، [5].

ربما تكون الميزة الأكثر بروزًا في Sags هي قوتها القصوى: العديد من أكثر من 30 نوعًا مختلفًا من المكورات العنقودية والمكورات العقدية تحفز الانتشار العميق وإنتاج السيتوكين في ما يصل إلى 20 ٪ من جميع الخلايا التائية الطرفية ، بتركيزات في الثقافة تقترب من 1 فيمتومولار (10) − 15 مول / لتر). هذا ملحوظ بشكل خاص لأن الخلايا التائية لا تشارك بشكل مباشر في الدفاع الفوري ضد هذه البكتيريا. لماذا بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية و S. المقيحة يجب أن ينتج مثل هذه الاستجابة القوية للخلايا التائية التي لم يتم حلها بشكل واضح. تقترح إحدى الفرضيات أن Sags مهمة في المراحل المبكرة جدًا من الاستعمار عندما تكافح البكتيريا لتأسيس مكان لها. من خلال تحفيز الخلايا التائية المحلية ، قد يمنع Sags تجنيد وتنشيط عدوهم الحقيقي - العدلات والضامة ، التي من شأنها تدمير البكتيريا. لذلك يجب أن تكون الترهل فعالة في تركيزات منخفضة بشكل متلاشي ، وعندما تصبح المستعمرة البكتيرية راسخة بشكل جيد وتفشل في إيقاف إنتاج الساج ، فإن المادة السامة تكون سامة. مضاعفات تنشأ - حالة يمكن أن تكون ذات فائدة قليلة للبكتيريا وحتى أقل فائدة للمضيف.

عادة ، يتم استيعاب المستضدات الميكروبية عن طريق تقديم الخلايا للمستضد ، ويتم هضمها ، ثم تقديمها على شكل ببتيدات صغيرة على سطح الخلية مرتبطة مع جزيئات مجمع التوافق النسيجي الرئيسي من الدرجة الثانية (MHC class II) ، ثم يتم التعرف على مزيج MHC والببتيد بواسطة مستقبلات الخلايا التائية (TcRs) يتم التعبير عنه على الخلايا التائية ، وبالتالي تحفيز الاستجابة المناعية الخاصة بمستضد الببتيد هذا. ومع ذلك ، على مدى العقدين الماضيين ، كشفت العديد من الدراسات الأنيقة أن جميع Sags تقوم بعمل واحد بشكل جيد للغاية - فهي تختطف التعرف على مستضد الخلايا التائية عن طريق الربط المباشر بين MHC class II و TcR ، وبالتالي تجاوز مرحلة تقديم المستضد وتحفيز أكبر بكثير. ، استجابة مناعية غير مناسبة. لذلك ، تحتوي كل Sags على موقعين منفصلين على الأقل للربط - أحدهما لـ MHC من الفئة II والآخر للسلسلة β من TcR [6]. حددت دراسات الطفرات هذه المواقع لعدد من التعرجات المختلفة والتركيبات البلورية المشتركة من Sags المرتبطة إما مع MHC class II أو TcR وقد أكدت موقعها [7] ، [8]. كان الأكثر إثارة للدهشة هو تنوع أوضاع الربط المستخدمة من قبل Sags الفردية (الشكل 1). على سبيل المثال ، الذيفان المعوي للمكورات العنقودية B (SEB) و C (SEC) عبر الوصلات MHC من الفئة II α وسلسلة TcR β. يرتبط الذيفان الخارجي للحمراء العقدية C (SPEC) بالجانب الآخر من معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية ويتقاطع مع سلسلة TcR β بينما يربط Staphylococcal Enterotoxin A (SEA) كلا من α- و-سلسلة ربط مواقع على MHC class II إلى TcR عبر الوصلة سلسلة β. الذيفان المعوي العنقودي H (SEH) هو الذيفان الوحيد الذي يرتبط بسلسلة TcR α (الشكل 1) [9]. وهكذا على الرغم من أن Sags تشترك في بنية بروتينية متشابهة جدًا ، فقد طور كل منها طريقته الخاصة في الارتباط بـ MHC و TcR - وهذا التنوع الملزم الرائع يقدم بوضوح بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية و S. المقيحة ميزة بقاء مهمة.

في الهيكل الأول ، كان SEC3 (على غرار SEB) مرتبطًا بسلسلة α من الفئة الثانية MHC المحفوظة ويشارك في مجال Vβ8 [18] ، [19]. لاحظ كيف أن TcR لا يتصل بسطح الببتيد العادي / معقد التوافق النسيجي الكبير كما يحدث أثناء التعرف على الببتيد العادي. في الهيكل الثاني ، يرتبط TSST في نفس موقع SEC3 ولكن في اتجاه مختلف. يعتبر TSST محددًا جدًا للإنسان Vβ2 TcR [20] ، [21]. في البنية الثالثة ، ترتبط العقديات Sag SPEC بالجانب الآخر من MHC class II وربط الإنسان Vβ2 TcR [8] ، [22] ولكن في اتجاه مختلف تمامًا عن TSST. الهيكل الرابع هو ذيفان معوي المكورات العنقودية H (SEH) مرتبط بالسلسلة β من MHC من الدرجة الثانية ولكن يربط TcR من خلال مجال Vα27 الخاص به - وهو Sag الوحيد المعروف بإشراك سلسلة TcR α [9]. في كل من الهياكل ، يكون موقع رابط CD28 الذي حدده Arad et al. [16] يمثله الفراغ الأحمر لملء المجالات. لاحظ موقعها بعيدًا عن كل من TcR و MHC class II في وضع مناسب لإشراك جزيء CD28 في مجمع غشاء رباعي في كل اتجاه من اتجاهات Sag الأربعة.

على الرغم من أن نموذج Sag-MHC-TcR لتنشيط Sag مقبول عالميًا [6] ، إلا أن هناك العديد من الجوانب المحيرة لسلوك Sag التي لم تتبلور تمامًا ، مما يشير إلى أن شيئًا آخر قد يفسر بشكل أفضل قوتها الشديدة وسميتها. على سبيل المثال ، تقاربات الربط التي تظهرها Sags تجاه TcR و MHC من الدرجة الثانية تكون عادةً ضعيفة جدًا — في النطاق الميكرومولار المنخفض ، ومع ذلك يتم تحفيز Sags بتركيزات أقل بملايين المرات من هذا [1]. تعتبر التدلي أيضًا عدة مرات أقل فاعلية تجاه الخلايا التائية للفأر مقارنة بالخلايا التائية البشرية ، حتى عند تقديمها على معقد التوافق النسيجي الكبير البشري من الفئة الثانية [10] - وهو تناقض لم يتم شرحه بالكامل مطلقًا. يؤدي تحوير موقع ارتباط TcR على Sags إلى ظهور طفرات ليس لها انقسام ، ومع ذلك لا تزال تحتفظ بسمية كبيرة خاصة عندما تقترن بكميات صغيرة من عديدات السكاريد الشحمية البيروجينية البكتيرية سالبة الجرام (LPS). هذا هو مزيج مميت بشكل خاص ، مما يشير إلى أن الانقسام والسمية قد تستخدم آليات منفصلة [1]. أخيرًا ، يتطلب التنشيط الكامل وإنتاج السيتوكين أن تتلقى الخلايا التائية إشارة تحفيزية ثانية من خلال جزيء CD28 ، ومع ذلك لم يكن هناك دليل على أن CD28 كان يعمل بشكل فعال أثناء تنشيط Sag. ومع ذلك ، فإن الخلايا التائية المعيبة في CD28 أقل استجابة بكثير للفئران التي تعاني من نقص CD28 وتكون مقاومة تمامًا لسمية Sag ، ولا تنتج TNF-α أو INF-γ [11] ، [12]. من المعروف أن CD28 بمفرده يمكنه توصيل إشارة قوية للخلايا التائية. يتم إبراز هذا بشكل أفضل من خلال التجربة السريرية المؤسفة لعام 2006 للجسم المضاد أحادي النسيلة TGN1412 التابع لشركة TeGenero التابع لشركة TeGenero: بشكل غير متوقع ، عانى جميع المتطوعين الستة الأصحاء من صدمة سامة قاتلة مباشرة بعد حقن كمية صغيرة من TGN1412 [13]. في رسالة ثاقبة في نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين مناقشة هذا الحادث المؤسف ، اقترح ديفيد كوري ودوروثي لويس من كلية بايلور للطب وجود صلة بين السمية المضادة لـ CD28 التي لوحظت في هذه التجربة و Sags: "... تشير هذه الملاحظات معًا إلى أن الخلايا التائية التي يتم تنشيطها بواسطة الارتباط الفائق مع كل من CD28 والمستضد مستقبلات تتوسط في متلازمة الصدمة السامة ”[14] ، [15]. أدلة جديدة ، قدمت في هذا العدد من بلوس علم الأحياء، يوحي بأنهم كانوا على حق!

ورقة في هذا العدد من بلوس علم الأحياء [16] أعاد فحص الذيفان المعوي B للمكورات العنقودية الساج (SEB) بعناية ويتبع دراسة سابقة حددت لأول مرة مضادات الببتيد لسمية SEB [14]. تشتهر SEB بقدراتها على التسمم الغذائي ، وعلى الرغم من أنها ضعيفة نسبيًا لميتوجين الخلايا التائية البشرية مقارنة مع غيرها من Sags ، إلا أنها تنتج كميات كبيرة من IL-2 و TNF-α و INF-عند إضافتها إلى خلايا الدم المحيطية البشرية ويقتل الفئران التي تم تحسسها مسبقًا بسموم الكبد D-galactosamine [17]. بالإضافة إلى MHC class II و TcR ، Arad et al. [16] وجدت أن SEB تمتلك موقعًا ثالثًا ملزمًا بـ CD28. هذا هو الوحي وفي الإدراك المتأخر يبدو منطقيًا تمامًا ، مما يوفر أساسًا منطقيًا أكثر وضوحًا للقوة القصوى والسمية التي تظهرها SEB وربما غيرها من Sags. تسلط هذه النتائج الضوء أيضًا على دور جديد لـ CD28 في الإمراضية الجرثومية. يوضح المؤلفون أن SEB يرتبط بشكل قابل للذوبان من CD28 من خلال منطقة محفوظة نسبيًا ومختلفة عن كل من موقع الربط من الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير وموقع ربط TcR (كما هو موضح في الكرات الحمراء في الشكل 1) [14]. يستخدمون الببتيدات الاصطناعية القصيرة التي تحاكي منطقتي SEB و CD28 لمنع إنتاج السيتوكين الناجم عن SEB بواسطة الخلايا التائية بشكل فعال. لتعزيز حالتهم ، قام المؤلفون بتحور موقع الارتباط CD28 المتوقع على SEB وأظهروا أن هذا المتحور فشل في تحفيز IL-2 و TNF-α و INF-في الخلايا التائية. يظهر SEB أيضًا أنه يرتبط بالخلايا المنقولة بواسطة CD28 التي تفتقر إلى MHC من الدرجة الثانية أو TcR. أخيرًا ، استخدموا تقنية عرض فج الببتيد لتوليد ببتيدات اصطناعية جديدة تم فحصها لتثبيط ارتباط SEB بـ CD28-Fc. هذه الببتيدات ، وكذلك الببتيدات المشتقة مباشرة من CD28 ، تحمي الفئران من الفتاك الناجم عن SEB. الأهم من ذلك ، أظهر المؤلفون أنه يمكن العثور على نفس موقع ربط CD28 في Sags أخرى مثل SEA و TSST وأن الببتيدات الاصطناعية التي تثبط SEB تمنع أيضًا إنتاج السيتوكين المستحث بـ SEA و TSST [14]. يشير هذا إلى أن CD28 هو هدف عام لجميع الترهل البكتيري. على الجانب الآخر من المجمع ، يتم تعيين موقع ربط SEB على CD28 إلى منطقة مطلوبة من أجل homo-dimerisation التي تختلف عن موقع الربط B7. لذلك قد يكون CD28 مرتبطًا بكل من SEB و B7 في مجمع الغشاء الناتج (الشكل 2).

في نموذج متوافق مع المجمعات البلورية الموضحة في الشكل 1 ، يوفر CD28 إشارة التحفيز المشترك الثانية الأساسية من خلال ربط B7 المنفصل. يعتبر CD28 ضروريًا للسمية المترهلة [11] ، [12]. في النموذج الجديد المقترح على اليمين ، يعد CD28 جزءًا من مجمع أكبر وأكثر استقرارًا مرتبطًا بشكل مباشر بواسطة Sag. يشرح هذا النموذج الجديد بشكل أفضل الفاعلية الشديدة والسمية الخلوية التي لوحظت مع Sags. من الناحية النظرية ، سيكون هذا المجمع الرباعي أكثر استقرارًا حيث يتم تجميعه معًا بواسطة 3 تفاعلات بدلاً من 2.

بينما يوضح هذا الاكتشاف بشكل كبير آلية سمية Sag ، هناك بعض الأسئلة المزعجة الناشئة عن هذه الدراسة والتي ستحتاج إلى مزيد من العمل. تم تحديد المنطقة الخطية — SEB150–161—هي في الغالب عبارة عن هيكل حلقي يربط 8-strand بالجزء الأول من اللولب α4 المحفوظ بشكل كبير والموجود في قلب جميع المكورات العنقودية والمكورات العقدية. منطقة 14 مير المستخدمة في هذه الدراسات - VQTNKKKVTAQELD - محفوظة بشكل معقول في Sags أخرى وتقع على وجه متميز عن مواقع ربط MHC class II و TcR (الشكل 1). تكمن المشكلة في أن غالبية السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية في هذا التسلسل مدفونة داخل بنية SEB الأصلية مع تعرض 4 فقط من السلاسل الجانبية الأربعة عشر للمذيب وبالتالي فهي متاحة للاتصال بـ CD28. في الوقت الحالي ، من الصعب رؤية كيف يمكن للببتيد الاصطناعي الخطي لهذه المنطقة أن يمنع ارتباط CD28 عندما لا يمكن الوصول إلى الهيكل الذي يتنافس معه بالمذيب. اكتشاف آخر مثير للفضول هو SEB-T150A.K152A المتحول الوظيفي ، والذي يفشل في تحفيز السيتوكينات في الخلايا التائية ولكنه في الواقع يرتبط بـ CD28 القابل للذوبان مع تقارب أعلى من SEB الأصلي. هذا هو عكس ما هو متوقع ولكن يمكن تفسيره من خلال نموذج حيث تتطلب الإشارة المثلى من خلال CD28 تفاعلًا عابرًا مع SEB فقط. ركز المؤلفون فقط على التعبير الجيني للسيتوكين والحماية من الصدمات السامة القاتلة كوسيلة لتقييم تنشيط SEB. كان من الجيد أن نرى ما إذا كان تكاثر الخلايا التائية يتأثر أيضًا بنفس القدر الذي يتأثر به إنتاج السيتوكين. إذا لم يكن الأمر كذلك ، فإن هذا يشير إلى أن تكاثر الخلايا التائية يتم توسطه بشكل أساسي من خلال ربط TcR بينما تنتج السمية المفرطة للسيتوكين عن ربط CD28.

مثل أي اكتشاف مكشوف ، يتم طرح المزيد من الأسئلة أكثر من الإجابة - الأسئلة التي سيتم التطرق إليها بالتأكيد في الدراسات المستقبلية. ليس هناك شك في أن نموذجًا جديدًا يضع Sags في وسط مجمع غشائي كبير يتكون من MHC class II ، TcR ، والآن سيتم اختبار CD28 على نطاق واسع في الأشهر المقبلة. ومع ذلك ، في هذه المرحلة ، لا يسع المرء إلا أن يتعجب من الكفاءة غير العادية لهذه السموم البروتينية الصغيرة لإشراك الجزيئات الثلاثة الأكثر أهمية في التعرف على مستضد الخلية التائية. بالضبط لماذا يفعلون هذا هو السؤال التالي ، ولكن بالنظر إلى اتصال CD28 الجديد ، هناك الآن طرق جديدة لتطوير علاجات ضد الصدمات السامة.


المستضدات البكتيرية والسموم الشبيهة بالمستضدات

Superantigens (SAgs) هي أقوى ميثوجينات الخلايا التائية التي تم اكتشافها على الإطلاق. من خلال الارتباط في وقت واحد بجزيء الدرجة الثانية من التوافق النسيجي الرئيسي على سطح الخلايا العارضة للمستضد ومستقبل الخلايا التائية (TcR) على الخلايا التائية ، يؤدي SAgs إلى توسع قليل النسيلة قوي للخلايا التائية وإطلاق كميات هائلة من السيتوكينات المنشطة للالتهابات. حتى الآن ، تم العثور على SAgs البكتيرية في الأبراج العقدية (Group A Streptococcus) ، Group C Streptococcus ، Group G Streptococcus ، عدة أنواع من Staphylococcus ، يرسينيا السل الكاذب، و Mycoplasma arthritidis. تشكل العقديات والمكورات العنقودية SAgs عائلة كبيرة من السموم ذات الصلة من الناحية الهيكلية والتي يبدو أن لها سلفًا مشتركًا. يقدم هذا الفصل نظرة عامة مفصلة عن التركيب والوظيفة البيولوجية والجمعيات السريرية للبكتيريا SAgs. بالإضافة إلى ذلك ، نناقش البروتينات الشبيهة بالمكورات العنقودية الفائقة (SSL) ، وهي عائلة سموم جديدة من المكورات العنقودية الذهبية التي ترتبط هيكليًا بـ SAgs ، ولكنها تستهدف أجزاء مختلفة من الاستجابة المناعية الفطرية.


متلازمة الصدمة السامة و superantigens البكتيرية: تحديث

متلازمة الصدمة التسممية (TSS) هي مرض حاد يتسم بالحمى والطفح الجلدي وانخفاض ضغط الدم الذي يمكن أن يؤدي إلى فشل أعضاء متعددة وصدمة قاتلة ، وكذلك التقشر في المرضى الذين يتعافون. يحدث هذا المرض بسبب البكتيريا الفائقة (SAGs) التي تفرز من المكورات العنقودية الذهبية والمكورات العقدية من المجموعة أ. تتجاوز SAGs العرض الطبيعي للمستضد من خلال الارتباط بجزيئات معقدة التوافق النسيجي الرئيسية من الفئة الثانية على الخلايا العارضة للمستضد وإلى مناطق متغيرة محددة على سلسلة بيتا لمستقبل مستضد الخلايا التائية. من خلال هذا التفاعل ، تقوم SAGs بتنشيط الخلايا التائية بأوامر من الحجم أعلى من التنشيط النوعي للمستضد ، مما يؤدي إلى إطلاق هائل للسيتوكين يُعتقد أنه مسؤول عن أشد ميزات TSS. تركز هذه المراجعة على الجوانب السريرية والوبائية لـ TSS ، بالإضافة إلى التطورات المهمة في علم الوراثة والكيمياء الحيوية وعلم المناعة والبيولوجيا الهيكلية لـ SAGs. من العلاقات التطورية بين هذه السموم المهمة ، نقترح أن هناك خمس مجموعات متميزة من SAGs.


متلازمة الصدمة السامة والمضادات الحيوية البكتيرية: تحديث

الملخصمتلازمة الصدمة التسممية (TSS) هي مرض حاد يتسم بالحمى والطفح الجلدي وانخفاض ضغط الدم الذي يمكن أن يؤدي إلى فشل أعضاء متعددة وصدمة قاتلة ، وكذلك التقشر في المرضى الذين يتعافون. هذا المرض ناتج عن البكتيريا الفائقة (SAGs) التي تفرز منها المكورات العنقودية الذهبية والمجموعة أ العقديات. تتجاوز SAGs العرض الطبيعي للمستضد من خلال الارتباط بجزيئات معقدة التوافق النسيجي الرئيسية من الفئة الثانية على الخلايا العارضة للمستضد وإلى مناطق متغيرة محددة على سلسلة β لمستقبل مستضد الخلايا التائية. من خلال هذا التفاعل ، تقوم SAGs بتنشيط الخلايا التائية بأوامر من الحجم أعلى من التنشيط النوعي للمستضد ، مما يؤدي إلى إطلاق هائل للسيتوكين يُعتقد أنه مسؤول عن أشد ميزات TSS. تركز هذه المراجعة على الجوانب السريرية والوبائية لـ TSS ، بالإضافة إلى التطورات المهمة في علم الوراثة والكيمياء الحيوية وعلم المناعة والبيولوجيا الهيكلية لـ SAGs. من العلاقات التطورية بين هذه السموم المهمة ، نقترح أن هناك خمس مجموعات متميزة من SAGs.


مواقع الشكل

الشكل 3 المخططات الشريطية للهيكل البلوري للمضادات الحيوية الفائقة البكتيرية. يتم تمثيل المستضدات الفائقة الفردية من المجموعات الأولى إلى الرابعة: المجموعة الأولى ، متلازمة الصدمة السامة التوكسين -1 (TSST-1) المجموعة الثانية ، المكورات العنقودية المعوية (SE) النمط المصلي B (SEB) المجموعة الثالثة ، المجموعة SEA المجموعة الرابعة ، الذيفان الخارجي العقدي للحمراء C (SPE ج). يظهر المجال الطرفي N باللون الأحمر ويظهر المجال الطرفي C باللون الأزرق. يظهر أيون الزنك (الوردي) لكل من SEA و SPE C الموجود في موقع ارتباط جزيء التوافق النسيجي الرئيسي من الدرجة الثانية عالي التقارب.


المستضدات الفائقة للمكورات العنقودية والمرض

التسمم الغذائي بالمكورات العنقودية

كان أول مرض مرتبط بالمكورات العنقودية SAgs هو SFP ، والدليل على أن سم المكورات العنقودية تسبب في المرض يعود إلى عام 1930 ، حيث تمكنت المواد الطافية القابلة للتصفية من a & # x0201cyellow Staphylococcus & # x0201d من تحفيز SFP في متطوعين من البشر (Dack et al. ، 1930 الأردن ، 1930). تمت مراجعة دور المكورات العنقودية SAgs في الأمراض المنقولة بالغذاء مؤخرًا بالتفصيل (Argudin et al. ، 2010 Hennekinne et al. ، 2011) ، ولن تتم مناقشتها هنا.

متلازمة الصدمة السامة

من الواضح أن المرض البشري الآخر الناجم عن المكورات العنقودية SAgs هو TSS. وصف فرانكلين ستيفنز هذا المرض في عام 1927 على أنه الحمى القرمزية العنقودية (ستيفنز ، 1927) ، وسميها تود وزملاؤه & # x0201ctoxic shock syndrome & # x0201d في عام 1978 لوصف مرض جهازي في سبعة أطفال ناتج عن غير جراحي. بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية (تود وآخرون ، 1978). يرجع التسبب في TSS إلى عاصفة خلوية يسببها SAg بسبب التنشيط الهائل للخلايا التائية لدى الأفراد الذين يفتقرون إلى الأجسام المضادة المعادلة لـ SAg الخاصة [تمت مراجعتها في (McCormick et al. ، 2001)]. المرض عبارة عن متلازمة تسرب الشعيرات الدموية حيث يصاب المرضى بالحمى والطفح الجلدي وانخفاض ضغط الدم وإصابة أعضاء متعددة وتقشر النقاهة (McCormick et al. ، 2001). بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية يمكن أن يسبب شكل الحيض من TSS ، والذي حدث تاريخياً عند النساء الشابات بالاقتران مع سدادات قطنية عالية الامتصاص ، و TSS غير الحيض ، والذي يمكن أن يحدث تقريبًا من أي بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية العدوى ، على الرغم من ندرة حدوثها من تجرثم الدم (McCormick et al. ، 2001). على الرغم من أن معظم المكورات العنقودية SAgs قادرة وظيفيًا على تحفيز TSS في حيوانات التجارب ، إلا أن عددًا قليلاً فقط من SAgs المختار قد ارتبط تاريخياً بالمرض. هذا أمر مثير للدهشة إلى حد ما بالنظر إلى الحجم الكبير & # x0201ccollection & # x0201d لهذه السموم القوية للغاية. تم ربط TSST-1 SAg بالشكل الحيضي لـ TSS في عام 1981 (Bergdoll et al. ، 1981 Schlievert et al. ، 1981) ، على الرغم من أنه من الواضح أيضًا أن SAgs الأخرى ، بشكل أساسي TSST-1 و SEB و SEC ، قادرة للتسبب في الشكل غير الحيضي (Bohach et al. ، 1990 McCormick et al. ، 2001).

خلال أوائل الثمانينيات ، كان هناك عدد كبير من حالات TSS الحيض لدى النساء الشابات المرتبطة باستخدام سدادات قطنية عالية الامتصاص (Shands et al. ، 1980) وكان معدل حدوث جميع أشكال TSS في هذا الوقت 13.7 / 100،000 ( Osterholm and Forfang ، 1982). بحلول منتصف الثمانينيات ، بعد إزالة هذه المنتجات من العلامة ، وحملات التوعية العامة بالإضافة إلى تصنيف المنتجات ، انخفض معدل الإصابة الإجمالي إلى 0.53 / 100000 مع معدل إماتة للحالة بنسبة & # x0223c4 ٪ (Gaventa et al. ، 1989). أظهرت مراقبة سكانية حديثة لـ TSS في مينيسوتا بين عامي 2000 و 2006 أن هذا المعدل كان مستقرًا نسبيًا وأن TSST-1 لا يزال السبب الرئيسي في معظم الحالات (DeVries et al. ، 2011). تجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من أن سلالة MRSA clonal clonal USA300 قد زادت بشكل كبير في انتشارها في الولايات المتحدة ، إلا أن هذه السلالة لا يبدو أنها تسبب العديد من حالات TSS (DeVries et al. ، 2011). على الرغم من أن معدل الإصابة الكلي لـ TSS يبدو منخفضًا ، فقد تم اقتراح أن المرض الشديد بوساطة SAg لا يزال غير مُبلغ عنه (DeVries et al. ، 2011) ، بسبب كل من التعريف الصارم لحالة CDC (مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها ، 2011) أيضًا كعناية طبية سريعة ومناسبة من شأنها منع أشد أشكال التسمم بـ SAg. في الواقع ، لا تزال TSS تمثل مشكلة كبيرة ، ويمكن أن تكون حالات مرضى الحروق عند الأطفال الذين لا يعانون من الدورة الشهرية من TSS خطيرة للغاية إذا لم يتم التعرف عليها مبكرًا (White et al. ، 2005).

بصرف النظر عن الأشكال الأكثر وضوحًا للأمراض التي تتوسطها SAg ، هناك أدلة مهمة على أن SAgs أيضًا يمكن أن تلعب دورًا في عدد من الأمراض الأخرى وسيتم مناقشتها أدناه.

مرض كاواساكي

تم وصف مرض كاواساكي (KD) لأول مرة بواسطة Tomisaku Kawasaki في عام 1967 (Van Crombruggen et al. ، 2011) وهو الآن السبب الرئيسي لأمراض القلب المكتسبة لدى الأطفال من الدول المتقدمة. يعتبر التهاب الأوعية الدموية الحاد من التهاب الأوعية الدموية الحاد ، ويؤثر على الشرايين التاجية عادةً ، ويُعتقد أنه يتم تحفيزه بواسطة عامل معدي في الأفراد المعرضين للإصابة وراثيًا (يونغ ، 2010). على الرغم من أن مسببات KD غير معروفة ، إلا أن هناك أدلة دامغة على تورط بكتيريا SAgs ، ويمكن أن تكون سببية بالاقتران مع العوامل الوراثية المضيفة (Matsubara and Fukaya ، 2007). أولاً ، يحتوي العرض السريري للـ KD على ميزات تذكرنا بـ TSS ، بما في ذلك الحمى والطفح الجلدي المتقشر والحمامي في الأغشية المخاطية. SAg المنتجة بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية و S. المقيحة تم عزلهم عن مرضى KD ، كما تم إثبات الانقلاب المصلي باستخدام الأجسام المضادة لـ SAg. ربما يكون أقوى دليل على تورط SAg هو عرض انحراف V & # x003b2 في مرضى KD (Abe et al. ، 1992). لقد وجد عدد من الدراسات توسع V & # x003b22 بشكل أساسي (Leung et al. ، 1995b) يوفر ارتباطًا إما بـ TSST-1 أو SpeC اللذين يكون كلاهما خاصًا بـ V & # x003b22 (Rahman et al. ، 2011). ومع ذلك ، فقد وجد آخرون توسعًا في العديد من عائلات V & # x003b2 (Nomura et al. ، 1998 Yoshioka et al. ، 1999) ، مما قد يشير إلى تورط SAgs الأخرى بملفات تعريف V & # x003b2 مختلفة. يشمل علاج KD استخدام الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) (Newburger et al. ، 1986) ، ومن المعروف أن IVIG يحتوي على أجسام مضادة معادلة لـ SAg (Darenberg et al. ، 2004 Schrage et al. ، 2006). على الرغم من عدم وجود دليل مباشر يشير إلى تورط SAg ، إلا أنه يوجد أيضًا متلازمة شبيهة بكاواساكي ، والتي تحدث بشكل أساسي في البالغين الذين يعانون من كبت المناعة الشديد بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز (Stankovic et al. ، 2007).

التهاب الجيوب المزمن

التهاب الجيوب الأنفية المزمن (CRS) هو مجموعة من الاضطرابات التي تتميز بالتهاب الأنف والجيوب الأنفية لمدة 3 أشهر على الأقل (Van Crombruggen et al.، 2011). يمكن أن يحدث CRS مع أو بدون الزوائد الأنفية ، والأدلة المتراكمة الآن مقنعة بذلك بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية يمكن أن تساهم SAgs ، على الأقل في بعض الحالات ، في CRS مع داء البوليبات الأنفية (Van Zele et al. ، 2004). في هذا المرض ، يُعتقد أن SAgs تحرف استجابة السيتوكين نحو T.ح2 النمط الظاهري الذي يحفز فرط الحمضات وإنتاج IgE متعدد النسيلة ، والذي بدوره يمكن أن يكون مرتبطًا بشكل أكبر بالربو (Bachert et al. ، 2010). لا يوجد SAg واحد مرتبط على وجه التحديد بهذا المرض (Van Zele et al. ، 2008 Heymans et al. ، 2010) ، وكما لوحظ (Van Crombruggen et al. ، 2011) ، توجد علاقة سببية مع بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية لم يتم تأسيسها.

مرض في الجلد

يمثل التهاب الجلد التأتبي (AD) اضطرابًا جلديًا التهابيًا مزمنًا ومنتكسًا بوساطة الخلايا التائية مع حساسية بوساطة IgE لمسببات الحساسية. غالبًا ما يصيب مرض الزهايمر الرضع والأطفال الصغار ، ولكنه قد يستمر حتى مرحلة البلوغ ، أو قد يتطور لأول مرة عند البالغين مع ظهور مرض الزهايمر المتأخر. يحتوي مرض الزهايمر على مساهمات وراثية وبيئية ولكن جميع مرضى الزهايمر تقريبًا مستعمرون من قبل بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية. من المحتمل أن يكون هذا بسبب كل من الحاجز الجلدي التالف واستجابات المناعة الضعيفة للمضيف. تشير الدلائل المهمة أيضًا إلى دور مهم للمكورات العنقودية SAgs في تفاقم المرض [تمت مراجعته في (Schlievert et al. ، 2010)]. من المعروف منذ فترة طويلة أن SAgs تحفز المستضد المرتبط بالخلايا الليمفاوية الجلدية (CLA) على الخلايا التائية لتجنيد هذه الخلايا في الجلد (Leung et al. ، 1995a). تشير الدلائل الحديثة جدًا إلى أن خلايا Treg (CD4 + FoxP3 +) الموجهة للجلد من مرضى الزهايمر قد تظهر في الواقع Tح2 النمط الظاهري استجابة لتحفيز SEB (Lin et al. ، 2011). قد يطور مرضى الزهايمر أيضًا أجسامًا مضادة لـ SAg IgE يمكن أن تزيد من تفاقم الحالة (Leung et al. ، 1993 Bunikowski et al. ، 1999 Lin et al. ، 2000). غالبًا ما يتم علاج الزهايمر باستخدام القشرانيات السكرية وقد ثبت أن SAgs تحفز مقاومة الجلوكوكورتيكويد في PBMCs (Hauk et al. ، 2000). وجدت دراسة حديثة فحصت بشكل أساسي عائلة SAg المكورات العنقودية بأكملها أن العزلات من مرضى الزهايمر المقاوم للستيرويد تحتوي على جينات SAgs أكثر بكثير من العزلات المعزولة من المرضى غير المقاومين للستيرويد أو عزلات الدورة الشهرية مما يثير فكرة أن علاج الستيرويد قد يختار فعليًا لـ SAgs في هذه السلالات ( Schlievert et al. ، 2008).

Guttate psoriasis

Guttate psoriasis is an acute form of psoriasis mediated by autoreactive T cells that typically develops in young adults and children. This inflammatory skin disease is typically preceded by streptococcal pharyngitis, and the streptococcal SAgs, in particular SpeC, and V㬢 + T cells have been implicated (Leung et al., 1995c). Some associations have also been made with بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية and chronic plaque psoriasis (Sayama et al., 1998 Balci et al., 2009).


Bacterial superantigens turn our immune cells to the dark side

A subpopulation of immune cells that normally fend off pathogens can turn against the host during certain infections, a new study publishing on June 20 in the open access journal PLOS Biology reveals.

The researchers led by Dr. Mansour Haeryfar at Western University's Schulich School of Medicine & Dentistry, Canada, in collaboration with researchers from France, Australia and the United States, found for the first time that these immune cells, called mucosa-associated invariant T (MAIT) cells, can mount a rapid and robust inflammatory response that may contribute to severe organ damage or even death due to infections that lead to toxic shock syndrome.

Toxic shock syndrome is a life-threatening inflammatory response brought on by exposure to bacterial superantigens, which are toxins harbored and secreted by certain common bacteria, namely المكورات العنقودية ("staph") and العقدية ("strep") bacteria. Counterintuitively, it is not the bacteria or its toxins that make toxic shock fatal, but rather the overzealous inflammatory response triggered and perpetuated by the immune system.

Researchers used both animal models and human cells to demonstrate the hyper-responsiveness of MAIT cells to systemic exposure to bacterial superantigens. The team also demonstrated that as MAIT cells responded to superantigens, they also began to develop signs of exhaustion and failure to participate in antimicrobial host defense. This exhaustion may lead to immunosuppression, which can also have fatal consequences due to increased susceptibility to secondary, opportunistic infections.

"In this context, MAIT cells are actually disease-causing as opposed to protective," said Haeryfar. "We have shown that MAIT cells are the most powerful source of an inflammatory mediator called interferon-?, thus likely contributing to morbidity associated with toxic shock syndrome and similar superantigen-mediated illnesses."

"Based on our findings, we propose that timely and efficient therapies that target MAIT cells will likely benefit the patients by preventing uncontrolled inflammation and also by relieving immunosuppression," said Haeryfar.


Bacterial superantigens turn our immune cells to the dark side

صورة: المكورات العنقودية الذهبية bacteria (colored green) interacting with a human immune cell. This study shows that in conditions like toxic shock syndrome, toxins from such bacteria can trigger one type of. عرض المزيد

A subpopulation of immune cells that normally fend off pathogens can turn against the host during certain infections, a new study publishing on June 20 in the open access journal PLOS Biology reveals.

The researchers led by Dr. Mansour Haeryfar at Western University's Schulich School of Medicine & Dentistry, Canada, in collaboration with researchers from France, Australia and the United States, found for the first time that these immune cells, called mucosa-associated invariant T (MAIT) cells, can mount a rapid and robust inflammatory response that may contribute to severe organ damage or even death due to infections that lead to toxic shock syndrome.

Toxic shock syndrome is a life-threatening inflammatory response brought on by exposure to bacterial superantigens, which are toxins harbored and secreted by certain common bacteria, namely المكورات العنقودية ("staph") and العقدية ("strep") bacteria. Counterintuitively, it is not the bacteria or its toxins that make toxic shock fatal, but rather the overzealous inflammatory response triggered and perpetuated by the immune system.

Researchers used both animal models and human cells to demonstrate the hyper-responsiveness of MAIT cells to systemic exposure to bacterial superantigens. The team also demonstrated that as MAIT cells responded to superantigens, they also began to develop signs of exhaustion and failure to participate in antimicrobial host defense. This exhaustion may lead to immunosuppression, which can also have fatal consequences due to increased susceptibility to secondary, opportunistic infections.

"In this context, MAIT cells are actually disease-causing as opposed to protective," said Haeryfar. "We have shown that MAIT cells are the most powerful source of an inflammatory mediator called interferon-γ, thus likely contributing to morbidity associated with toxic shock syndrome and similar superantigen-mediated illnesses."

"Based on our findings, we propose that timely and efficient therapies that target MAIT cells will likely benefit the patients by preventing uncontrolled inflammation and also by relieving immunosuppression," said Haeryfar.

In your coverage please use this URL to provide access to the freely available article in PLOS Biology: https:/ / doi. org/ 10. 1371/ journal. pbio. 2001930

Citation: Shaler CR, Choi J, Rudak PT, Memarnejadian A, Szabo PA, Tun-Abraham ME, et al. (2017) MAIT cells launch a rapid, robust, and distinct hyperinflammatory response to bacterial superantigens and quickly acquire an anergic phenotype that impedes their cognate antimicrobial function: Defining a novel mechanism of superantigen-induced immunopathology and immunosuppression. PLoS Biol 15(6): e2001930. https:/ / doi. org/ 10. 1371/ journal. pbio. 2001930

Funding: Canadian Institutes of Health Research (CIHR)( http://www. cihr-irsc. gc. ca/ e/ 193. html) (grant number MOP-130465). This work was supported by an operating grant to S.M. Mansour Haeryfar. The funder had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Competing Interests: The authors have declared that no competing interests exist.

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة على EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


Comparative Secretome Analyses of Human and Zoonotic المكورات العنقودية الذهبية Isolates CC8, CC22, and CC398

The spread of methicillin-resistant المكورات العنقودية الذهبية (MRSA) in the community, hospitals and in livestock is mediated by highly diverse virulence factors that include secreted toxins, superantigens, enzymes and surface-associated adhesins allowing host adaptation and colonization. Here, we combined proteogenomics, secretome and phenotype analyses to compare the secreted virulence factors in selected بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية isolates of the dominant human- and livestock-associated genetic lineages CC8, CC22, and CC398. The proteogenomic comparison revealed 2181 core genes and 1306 accessory genes in 18 بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية isolates reflecting the high genome diversity. Using secretome analysis, we identified 869 secreted proteins with 538 commons in eight isolates of CC8, CC22, and CC398. These include 64 predicted extracellular and 37 cell surface proteins that account for 82.4% of total secretome abundance. Among the top 10 most abundantly secreted virulence factors are the major autolysins (Atl, IsaA, Sle1, SAUPAN006375000), lipases and lipoteichoic acid hydrolases (Lip, Geh, LtaS), cytolytic toxins (Hla, Hlb, PSMβ1) and proteases (SspB). The CC398 isolates showed lower secretion of cell wall proteins, but higher secretion of α- and β-hemolysins (Hla, Hlb) which correlated with an increased Agr activity and strong hemolysis. CC398 strains were further characterized by lower biofilm formation and staphyloxanthin levels because of decreased SigB activity. Overall, comparative secretome analyses revealed CC8- or CC22-specific enterotoxin and Spl protease secretion as well as Agr- and SigB-controlled differences in exotoxin and surface protein secretion between human-specific and zoonotic lineages of بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية.

الكلمات الدالة: MRSA Microbiology Pathogens Proteogenomics Secretome Staphylococcus aureus Virulence clonal complexes virulence factor secretion.