معلومة

نفس الهدف مستقبلات آلية مختلفة للعمل؟


إذا كانت الأدوية المختلفة لها نفس مستقبلات الهدف ، فهل يعني ذلك أن لها نفس آلية العمل؟


ليس بالضرورة!

ناهض متحيز

من المعقول أن نبدأ بتوقع أن المنبهات في نفس المستقبل لها نفس التأثير ، لكن هذا ليس صحيحًا بالضرورة بسبب النبه المنحاز. يحدث النفض المتحيز عندما يؤدي ارتباط ناهضات مختلفة إلى نفس المستقبلات إلى تنشيط مختلف في المصب لأنظمة المرسل الثاني.

الأدوية المخدرة ومستقبلات السيروتونين

مثال معيّن أعرفه (إلى جانب ورقة Jarpe) يتضمن 5HT2 أ مستقبلات السيروتونين. هذا المستقبل هو هدف جزيئي مشترك للعديد من الأدوية المخدرة: LSD و psilocybin / psilocin و DMT وغيرها. ومع ذلك ، فإن هذا المستقبل يعرض ناهض متحيز (بيرج وآخرون 1998).

في الواقع ، يبدو أنه منبهات في 5HT2 أ تنفصل المستقبلات بدقة في تلك التي لها تأثيرات مخدرة (على سبيل المثال: LSD / psilocybin) وبدون (على سبيل المثال: lisuride / ergotamine ، وكذلك السيروتونين نفسه) بناءً على مسارات الإشارات الجزيئية المختلفة التي تطلقها ، على الرغم من الارتباط بالموقع العام نفسه على نفس مستقبل.

اعتبارات أخرى

يمكن أن تعتمد آليات عمل الأدوية أيضًا على التركيز وعلى جميع الأهداف المحتملة الأخرى لتلك الأدوية. غالبًا ما تكون الأدوية عبارة عن عقاقير جزيئية صغيرة ، وعلى الرغم من أنها قد تفضل بعض المستقبلات ، إلا أنها نادرًا ما تكون محددة تمامًا (على الأرجح أبدًا).

على سبيل المثال ، تعمل فئة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية من خلال تثبيط إنزيمات الأكسدة الحلقية ، لكنها تختلف في خصوصيتها النسبية لـ COX-1 و COX-2. إذا كنت تبحث عن عقارين لهما نفس التأثير على COX-2 ، لكن لا تقارن تأثيرهما في COX-1 ، فقد تفاجأ عندما تجد أن لهما نتائج مختلفة.

بالنسبة لفئة أخرى ، فإن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية المستخدمة كمضادات للاكتئاب لها أيضًا تأثيرات على ناقلات أحادي الأمين الأخرى (الدوبامين والنورادرينالين) ولكنها تختلف في مدى تخصصها.


بيرج ، ك.أ. ، ماياني ، س. ، غولدفارب ، ج. ، سكاراميليني ، سي ، ليف ، ب ، وكلارك ، دبليو ب. (1998). الفعالية النسبية المعتمدة على مسار المستجيب في مستقبلات السيروتونين من النوع 2A و 2C: دليل على الاتجار الموجه بالناهض لمحفز المستقبل. علم الأدوية الجزيئي، 54 (1) ، 94-104.

González-Maeso، J.، Weisstaub، N.V، Zhou، M.، Chan، P.، Ivic، L.، Ang، R.،… & Sealfon، S.C (2007). توظف المهلوسات مسارات إشارات محددة بوساطة مستقبلات 5-HT2A القشرية للتأثير على السلوك. نيورون، 53 (3) ، 439-452.

جارب ، إم ب ، نال ، سي ، ميتشل ، إف إم ، بول ، إيه إم ، دوزيك ، إي ، آند جونسون ، جي إل (1998). [D-Arg1، D-Phe5، D-Trp7، 9، Leu11] تعمل المادة P كمحفز متحيز تجاه مستقبلات الببتيد العصبي والكيموكين. مجلة الكيمياء البيولوجية ، 273 (5) ، 3097-3104.


  • يتم إطلاق الهرمونات في مجرى الدم الذي ينتقل من خلاله إلى المواقع المستهدفة.
  • تحتوي الخلية المستهدفة على مستقبلات خاصة بهرمون معين وسيتم تنشيطها إما عن طريق قابل للذوبان في الدهون (منفذ إلى غشاء البلازما) أو هرمون قابل للذوبان في الماء (يرتبط بمستقبلات سطح الخلية).
  • تنتشر الهرمونات القابلة للذوبان في الدهون عبر غشاء البلازما لتدخل الخلية المستهدفة وترتبط ببروتين المستقبل.
  • ترتبط الهرمونات القابلة للذوبان في الماء ببروتين مستقبلات على غشاء البلازما للخلية.
  • ينتج عن تحفيز المستقبلات تغيير في نشاط الخلية ، والذي قد يرسل تغذية مرتدة إلى الخلية الأصلية المنتجة للهرمون.
  • هرمون قابل للذوبان في الماء: هرمون مضاد للدهون يرتبط بمستقبل على غشاء البلازما أو داخله ، لبدء سلسلة إشارات داخل الخلايا.
  • هرمون: جزيء تطلقه خلية أو غدة في جزء من الجسم يرسل رسائل تؤثر على الخلايا في أجزاء أخرى من الكائن الحي.
  • هرمون قابل للذوبان في الدهون: هرمون محب للدهون يمر عبر غشاء البلازما للخلية ، ويرتبط بمستقبل داخل الخلايا ، ويغير التعبير الجيني.

الهرمون هو ناقل كيميائي يتيح التواصل بين الخلايا. تفرز الغدد الهرمونات الهرمونات وتعمل على الحفاظ على التوازن وتنظيم العديد من النظم والعمليات الأخرى ، بما في ذلك التكاثر والتطور.


منظور علم الأحياء البنيوي على الجزيئات الصغيرة النشطة بيولوجيًا وأهدافها النباتية

أنتجت جهود البيولوجيا الهيكلية في السنوات الأخيرة العديد من الهياكل البلورية المشتركة للجزيئات الصغيرة النشطة بيولوجيًا التي تتفاعل مع أهدافها النباتية. تشمل هذه الدراسات أهدافًا لمختلف الهرمونات النباتية والمؤثرات المشتقة من العوامل الممرضة ومبيدات الأعشاب والمركبات النشطة بيولوجيًا الأخرى. نناقش هنا أن هذه المجموعة من الهياكل تحتوي على أمثلة ممتازة لتسع ملاحظات جماعية: المواد اللاصقة الجزيئية ، والتلوث ، والمثبطات ، والتقليد الجزيئي ، ومواقع الارتباط المختلط ، وكثافات الإلكترون غير المتوقعة ، والانتقاء الطبيعي في الدقة الذرية ، والتطبيقات في الطفرات الموجهة بالبنية والجزيء الصغير التصميم.

يسلط الضوء

تم الإبلاغ عن أكثر من 70 بنية بلورية من البروتينات النباتية ذات الجزيئات الصغيرة النشطة بيولوجيًا. نناقش تسع ملاحظات جماعية من هذه المخطوطات. وجدنا أمثلة واضحة لجزيئات صغيرة تعمل كمثبطات ، أو بروابط خيفية ، أو مواد لاصقة جزيئية. ► يمكن للجزيئات الصغيرة أيضًا محاكاة الجزيئات الذاتية أو الارتباط بمواقع الارتباط المختلط. كشفت كثافات إلكترونية غير متوقعة عن روابط مدهشة. يوضح البيولوجيا الهيكلية على أهداف مبيدات الأعشاب الطفرات المقاومة. ► تم استخدام المعلومات الهيكلية لتصميم الجزيئات الصغيرة والطفرات الموجهة بالبنية.


تقرير بحث الماريجوانا كيف تنتج الماريجوانا آثارها؟

يتشابه التركيب الكيميائي لـ THC مع المادة الكيميائية في الدماغ أنانداميد. يسمح التشابه في الهيكل للجسم بالتعرف على THC وتغيير التواصل الطبيعي للدماغ.

شبائه القنب الذاتية مثل anandamide (انظر الشكل) تعمل كـ الناقلات العصبية لأنها ترسل رسائل كيميائية بين الخلايا العصبية (الخلايا العصبية) في جميع أنحاء الجهاز العصبي. وهي تؤثر على مناطق الدماغ التي تؤثر على المتعة والذاكرة والتفكير والتركيز والحركة والتنسيق والإدراك الحسي والزمن. بسبب هذا التشابه ، فإن THC قادرة على الارتباط بجزيئات تسمى مستقبلات القنب على الخلايا العصبية في مناطق الدماغ هذه وتنشيطها ، مما يؤدي إلى تعطيل الوظائف العقلية والجسدية المختلفة والتسبب في التأثيرات الموصوفة سابقًا. شبكة الاتصالات العصبية التي تستخدم هذه الناقلات العصبية القنب ، والمعروفة باسم نظام endocannabinoid، يلعب دورًا مهمًا في الأداء الطبيعي للجهاز العصبي ، لذا فإن التدخل فيه يمكن أن يكون له تأثيرات عميقة.

على سبيل المثال ، يمكن لـ THC تغيير أداء الحُصين (انظر "الماريجوانا والذاكرة والحُصين") والقشرة الأمامية الحجاجية ، وهي مناطق دماغية تُمكّن الشخص من تكوين ذكريات جديدة وتحويل تركيز انتباهه. ونتيجة لذلك ، يتسبب استخدام الماريجوانا في ضعف التفكير ويتعارض مع قدرة الشخص على التعلم وأداء المهام المعقدة. كما يعطل THC عمل المخيخ والعقد القاعدية ، ومناطق الدماغ التي تنظم التوازن ، والموقف ، والتنسيق ، ووقت رد الفعل. هذا هو سبب عدم قدرة الأشخاص الذين استخدموا الماريجوانا على القيادة بأمان (انظر "هل يؤثر استخدام الماريجوانا على القيادة؟") وقد يواجهون مشكلات في ممارسة الرياضة أو الانخراط في أنشطة بدنية أخرى.

تعمل THC من خلال مستقبلات القنب ، وتنشط أيضًا نظام المكافأة في الدماغ ، والذي يتضمن مناطق تحكم الاستجابة للسلوكيات الممتعة مثل الجنس وتناول الطعام. مثل معظم الأدوية الأخرى التي يسيء استخدامها الناس ، يحفز THC الخلايا العصبية في نظام المكافأة لإطلاق المادة الكيميائية المؤشرة الدوبامين عند مستويات أعلى مما يُلاحظ عادةً استجابةً لمحفزات مجزية طبيعية. إن اندفاع الدوبامين "يعلم" الدماغ أن يكرر السلوك المجزي ، مما يساعد في حساب خصائص الماريجوانا التي تسبب الإدمان.


الميتفورمين والأمعاء

كان معروفًا لبعض الوقت أن الأمعاء قد تكون عضوًا مستهدفًا للميتفورمين [5 ، 35] ، حيث يزيد الميتفورمين من استقلاب الجلوكوز اللاهوائي في الخلايا المعوية ، مما يؤدي إلى انخفاض امتصاص الجلوكوز الصافي وزيادة توصيل اللاكتات إلى الكبد. أدت العديد من الدراسات الحديثة إلى تجديد الاهتمام بالأمعاء كموقع رئيسي لعمل الميتفورمين ، وتبرز ثلاثة خطوط من الأدلة أن الكبد قد لا يكون مهمًا لعمل الميتفورمين لدى الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2 كما هو مفترض. أولاً ، لا يمكن تفسير تأثير خفض الجلوكوز للميتفورمين جزئيًا إلا من خلال انخفاض الجنيه المصري ، مما يشير إلى آليات أخرى لخفض الجلوكوز للميتفورمين [13]. ثانيًا ، أثبتت الدراسات الجينية على البشر أن متغيرات فقدان الوظيفة في SLC22A1 (الجين المشفر OCT1) ، الذي يقلل من امتصاص الكبد للميتفورمين [36] ، لا يؤثر على فعالية الميتفورمين لخفض HbA1 ج في الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2 [37 ، 38]. ثالثًا ، الميتفورمين المتأخر الإطلاق الذي يتم الاحتفاظ به إلى حد كبير في القناة الهضمية ، مع الحد الأدنى من الامتصاص الجهازي ، يكون فعالًا في خفض مستوى الجلوكوز في الدم مثل الصيغة القياسية للإفراز الفوري في الأفراد المصابين بداء السكري من النوع 2 [39].

هناك عدد من الآليات المفترضة لكيفية تأثير الميتفورمين على استقلاب الجلوكوز من خلال الإجراءات على الأمعاء (تمت المراجعة في [40]). كما ذكرنا سابقًا ، يزيد الميتفورمين من استخدام الأمعاء للجلوكوز ، وهو تأثير واضح في التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ، حيث يُظهر المرضى المعالجون بالميتفورمين امتصاصًا كبيرًا للفلورودوكسي جلوكوز (FDG) المعوي ، خاصة في القولون. أثبتت دراسة حديثة أجريت على الفئران أن امتصاص القولون FDG لم يزداد بعد 48 & # x000a0h من العلاج بالميتفورمين ، ولكنه زاد بعد 30 & # x000a0 يوم من العلاج ، وهو تأثير استمر على الرغم من 48 & # x000a0h من غسل الميتفورمين [41]. تمت موازاة الزيادة في امتصاص FDG مع زيادة في فسفرة AMPK ، ومثل امتصاص FDG ، لم يظهر هذا التأثير إلا في الخلايا المعوية القولونية حيث كان الجلوكوز اللمعي غائبًا تقريبًا ، مما يشير إلى أن الميتفورمين يزيد من امتصاص القولون واستقلاب الجلوكوز الجهازي. قد يؤثر الميتفورمين أيضًا على استقلاب الجلوكوز عن طريق زيادة إفراز الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) ، وهو تأثير يوصف لكل من الإفراز الفوري [42] والإفراز المتأخر [43] للميتفورمين. تم تحديد آلية أخرى مثيرة للاهتمام بوساطة القناة الهضمية لعمل الميتفورمين في الفئران وتتضمن مسارًا يربط بين التعرض للميتفورمين الاثني عشر لقمع إنتاج الجلوكوز الكبدي ، عبر نواة السبيل العضلي والمؤثرات المبهمة ، من خلال تنشيط مستقبلات AMPK و GLP-1 (القناة الهضمية & # x02013brain & # x02013liver المتبادل ، الشكل & # x200B الشكل 3) 3) [44]. تتضمن آلية عمل الميتفورمين المحتملة النهائية بوساطة القناة الهضمية تغيير الميكروبيوم المعوي (الشكل & # x200 ب (الشكل 3) ، 3) ، والذي تم توضيحه أدناه فيما يتعلق بالالتهاب ، وكيف يساهم ذلك في خفض الجلوكوز والجهاز الهضمي. (GI) الآثار الجانبية للميتفورمين غير معروفة.

تأثيرات الميتفورمين على التمثيل الغذائي والالتهابات. يتم عرض الاستجابات للميتفورمين في الدم والكبد والأمعاء بشكل تخطيطي. في الدم ، في الدراسات القائمة على الملاحظة ، يتم قمع NLR في البشر المصابين بداء السكري من النوع 2 ، بينما في التجارب العشوائية التي تسيطر عليها الغفل ، السيتوكينات ، بما في ذلك C-C motif chemokine 11 (يُظهر أيضًا أن CCL11 ، المعروف أيضًا باسم eotaxin-1) ، يتم تثبيته بعلاج الميتفورمين. تشير النتائج الأخرى إلى تأثيرات هذا الدواء على الخلايا الوحيدة والبلاعم ، مما يؤثر على تمايز وحيدات في الضامة وإفراز السيتوكينات المسببة للالتهابات (proinflam). في الأمعاء ، يتم تعديل استقلاب الأمعاء ، وإفراز الإنكريتين (GLP-1) والميكروبيوم عند استخدام الميتفورمين. علاوة على ذلك ، هناك دليل على وجود آلية بوساطة القناة الهضمية لعمل الميتفورمين عبر القناة الهضمية & # x02013brain & # x02013liver ، والذي ينظم بشكل غير مباشر إنتاج الجلوكوز الكبدي. في الكبد ، يقلل الميتفورمين من تكوين الدهون وتكوين الجلوكوز ، نتيجة لتأثيره على الإشارات الجزيئية وعلى وظيفة الميتوكوندريا. HGP إنتاج الجلوكوز الكبدي mTOR ، هدف الثدييات من الرابامايسين

عدم تحمل الميتفورمين

كثيرًا ما يرتبط علاج الميتفورمين بآثار جانبية على الجهاز الهضمي (20 & # x0201330٪ من المرضى) [45] مع آثار جانبية شديدة تؤدي إلى التوقف عن تناول الميتفورمين في

5٪ من المرضى. تظل الآلية التي يتسبب بها الميتفورمين في حدوث آثار جانبية على الجهاز الهضمي غير مؤكدة. ومع ذلك ، هناك عدد من الآليات المفترضة التي قد تتعلق الآثار الجانبية ببساطة بالتركيز المرتفع للميتفورمين في الخلايا المعوية المعوية ، مما قد يفسر سبب وجود تركيبات بطيئة الإطلاق للميتفورمين ، والتي تتشتت ببطء وتقلل من تركيزات الميتفورمين اللمعية المحلية ، وتقلل من عدم تحمل الجهاز الهضمي. قد تتضمن آلية بديلة السيروتونين ، إما نتيجة لتحفيز إطلاق السيروتونين من خلايا المعوية [46] ، أو عن طريق تقليل نقل السيروتونين عبر ناقل السيروتونين (SERT) ، مما يؤدي إلى زيادة السيروتونين اللمعي. حددت الدراسات الجينية دورًا رئيسيًا لـ OCT1 و SERT في التوسط في عدم تحمل الميتفورمين [47 ، 48]. قد تكون الآلية الثالثة المحتملة لعدم التحمل ناتجة عن تأثير الميتفورمين على الميكروبيوم المعوي (انظر لاحقًا). هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد آليات عدم تحمل الميتفورمين لأن هذا قد يمكّن من تقليل أو تجنب الآثار الجانبية غير السارة لهذا الدواء. على سبيل المثال ، ستدعم الدراسات التي أبلغنا عنها حول دور OCT1 في عدم تحمل الميتفورمين نهجًا يتم بموجبه تجنب الأدوية المتفاعلة مع OCT1 (مثل مثبطات مضخة البروتون) لدى الأفراد الذين يعانون من آثار جانبية معدية مع استخدام الميتفورمين [47].


التغييرات في استجابة المستقبلات من قبل الدول المرضية

يجوز للدول المرض تغيير عدد المستقبلات المتاحة، والتي يمكن أن تغير حساسية واستجابة خلية أو نسيج معين. الدول المرض لذلك قد تغيير الوظيفة أو النشاط الفعلي من تلك المستقبلات إما من خلال فقدان أو اكتساب الوظيفة.

مثال • فقدان المستقبلات

الوهن العضلي الوبيل هو اضطراب في المناعة الذاتية حيث تقوم الأجسام المضادة بتدمير مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتين [nAChR] الموجودة في العضلات الهيكلية. تساعد NAChRs على توصيل الإشارات التي تؤدي إلى تقلص العضلات. وبالتالي ، يسبب الوهن العضلي الوبيل ضعف العضلات وتدلي العينين وحتى صعوبة البلع.

يتم علاج الوهن العضلي الوبيل بمضادات المناعة لتقليل إنتاج الأجسام المضادة التي تدمر NAChRs وكذلك مع مثبطات أستيل إستراز [AChEIs] التي تمنع انهيار أستيل كولين ، ناهض nAChR ، لزيادة مستواه في المشبك.

مثال • فقدان وظيفة • مستقبلات الأندروجين [AR]

مستقبلات الاندروجين لها متغيرات تسببها طفرات جينية. هذه المتغيرات لها مستويات مختلفة من الوظائف ، تتراوح من فقدان جزئي إلى كامل للوظيفة. الأفراد الذين لديهم معرض كامل لحساسية الواقع المعزز متلازمة حساسية الاندروجين الكاملة [CAIS] ، وأولئك الذين لديهم حساسية جزئية للواقع المعزز يعانون من متلازمة حساسية الاندروجين الجزئية [PAIS]. كلا المتلازمين يسببان فقدان وظيفة المستقبل.

يشمل علاج هذه المتلازمات العلاج الهرموني التستوستيرون و / أو ثنائي هيدروتستوستيرون [دهت]. تتمثل إحدى الميزات الرائعة للديهدروتستوستيرون على هرمون التستوستيرون في أنه لا يمكن تحويله إلى هرمون الاستروجين ، مما يلغي الآثار الجانبية المحتملة المرتبطة بالتعرض للإستروجين.

مثال • اكتساب الوظيفة • ينتج عدد من أمراض الغدد الصماء عن طفرات اكتساب الوظيفة لـ GPCRs.

داء السكري من النوع 2 [DM2] • DM2 يمكن أن يترافق مع طفرة اكتساب الوظيفة ، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن أ2 أمستقبلات الأدرينالية GPCR الذي يمنع أو يثبط إفراز الأنسولين. كما يمكنك أن تتخيل ، فإن المريض الذي يعاني من طفرة اكتساب الوظيفة هذه سيكون لديه ارتفاع في نسبة الجلوكوز في الدم ، مما قد يؤدي إلى الإصابة بداء السكري من النوع الثاني.

نقص كالسيوم الدم العائلي • ينطوي هذا المرض على طفرة اكتساب الوظيفة في مستقبلات استشعار الكالسيوم [ CaSR ] GPCR الذي يسمح للجسم بمراقبة وتنظيم كمية الكالسيوم في الدم. يؤدي اكتساب الوظيفة هذا إلى زيادة الحساسية للكالسيوم. نظرًا لأن CaSR يحافظ على توازن الكالسيوم ، فإن استجابته المبالغ فيها للكالسيوم تخبر الجسم بإفراز المزيد من الكالسيوم. هذا يؤدي إلى انخفاض مستويات الكالسيوم في الدم (نقص كالسيوم الدم) عن طريق قمع إفراز هرمون الغدة الجار درقية وزيادة إفراز الكلى للكالسيوم (فرط كالسيوم الدم).


الملخص

عندما يتم دمجها مع العلاج المناعي ، فإن التسليم الموجه بالصور لعوامل العلاج الكيميائي هو اتجاه واعد لتوليفة علاجات السرطان ، ولكن هذا النهج لم ينتج عنه سوى نجاح محدود حتى الآن بسبب نقص الأهداف الجزيئية على سطح الخلية وانخفاض المؤشر العلاجي للعلاج الكيميائي التقليدي المخدرات. هنا ، نوضح استراتيجية تآزرية تجمع بين العلاج المناعي / العلاج الكيميائي في ظروف الاستهداف الانتقائي الانتقائي المزدوج ، مما يعني ضمناً توجيه موقعين ملزمين متميزين لواسم واحد (هنا ، HER2) مع المركبات العلاجية التي لها آلية عمل مختلفة. نحن نستخدم: (1) تشكيل نانوي PLGA ، محمّل بصبغة فلورية تشخيصية للتصوير (النيل الأحمر) وعقار علاج كيميائي (دوكسوروبيسين) ، ويعمل مع الجسم المساعد ZHER2: 342 (8 كيلو دالتون) (2) ذيفان مناعي ثنائي الوظيفة معدّل وراثيًا DARP-LoPE (42 كيلو دالتون) يشتمل على تعديل مناعي منخفض للعلاج الزائفة السموم الخارجية A (LoPE) وبروتين استهداف السقالة ، DARPin 9.29 (14 كيلو دالتون). وفقًا للاستراتيجية المقترحة ، يتم استهداف أول عامل نانوي للعلاج الكيميائي بواسطة الجسم الفرعي إلى المجال الفرعي الثالث والرابع من HER2 بخصوصية 60 ضعفًا مقارنة بالجزيئات غير المستهدفة ، بينما يتم استهداف السم المناعي الثاني بشكل فعال بواسطة جزيء DARPin إلى المجال الفرعي I من HER2. لقد أثبتنا أن استراتيجية الاستهداف المزدوجة هذه يمكن أن تعزز العلاج المضاد للسرطان للخلايا الإيجابية HER2 بتآزر قوي للغاية ، مما أتاح تقليل تركيز الدواء الفعال بمقدار 1000 مرة. في المختبر وتحسين كبير في علاج سرطان HER2 مقارنة بالعلاج الأحادي في الجسم الحي. علاوة على ذلك ، حالت هذه التركيبة العلاجية دون ظهور العقد السرطانية الثانوية. وبالتالي ، فإن الإستراتيجية التآزرية المقترحة التي تستخدم الاستهداف المزدوج لنفس المرقم يمكن أن تؤدي إلى طرق فعالة لعلاج الأورام العدوانية.


الثاني البرولاكتين

البرولاكتين: التسلسل والهيكل

PRL عبارة عن ببتيد واحد يحتوي على ما يقرب من 200 حمض أميني. تم تحديد أخصائي تقويم العظام PRL في جميع فئات الفقاريات (2 ، 3) ، مما يشير إلى أن تسلسل ترميز PRL هو جين قديم تم تطويره لتعديل الأنشطة المتنوعة. استنادًا إلى تجانس التسلسل ، يمكن اعتبار hPRL نموذجيًا للثدييات PRL.مقارنةً بأنواع الثدييات السبعة التي تم فحصها في الشكل التكميلي 1 أ ، يشترك تسلسل hPRL في هوية 44٪ تقريبًا وتشابه إضافي بنسبة 35٪. ترتبط hPRL و GH البشري (hGH) و PL (hPL) البشري وتنشط عدة أشكال من مستقبلات hPRL وتوفر نظامًا غنيًا لمقارنة الآليات الجزيئية التي تربط بها هذه الهرمونات مستقبلات hPRL. هذه الهرمونات اللاكتوجينية البشرية الثلاثة لها تماثلات متباينة متباينة (الشكل التكميلي 1 ب). يشترك hGH و hPL في تجانس تسلسل بنسبة 85٪. في المقابل ، يشترك هذان الهرمونان بنسبة 21 و 22 ٪ في التماثل مع hPRL ، على التوالي. ينتج عن التماثل المتسلسل المنخفض بين hPRL و hGH أو hPL طبولوجيا كيميائية فريدة على أسطح هذه اللاكتوجينات التي تحدد واجهات الربط الخاصة بها. بمقارنة تسلسلات hPRL مع hGH أو hPL ، فإن غياب التماثل فيما وراء العديد من المخلفات المتجاورة لا يجادل بوجود أسطح ربط مستقبلات متطابقة. تشير هذه الملاحظات إلى أن الاختلافات في التسلسل المعروضة في هياكلها ثلاثية الأبعاد ستوفر آليات جزيئية فريدة تربط من خلالها hPRL أو hGH أو hPL وتنشط مستقبلات hPRL. هذه الحجة مدعومة بدراسات هيكلية تحدد الحفظ المتواضع للحلقات الملزمة للمستقبلات بين هذه اللاكتوجينات.

توفر هياكل hPRL (15-20) و hGH (21) و hPL (22) ، عندما تكون حرة أو مرتبطة بمستقبل hPRL ، بسرعة منصة لتفسير دراسات الهيكل / الوظيفة. قدم هيكل الرنين المغناطيسي النووي (NMR) لـ hPRL في غياب المستقبل هيكل hPRL الأول (15). تطوى الحلزونات الأربع الطويلة للبروتين في حزمة متوازية بنمط صعود لأعلى ولأسفل (23) (الشكل 1 أ والشكل التكميلي 2). تؤهل هذه الطية hPRL للعضوية في مجموعة الحزمة الحلزونية الطويلة المكونة من 20 سيتوكينات تقريبًا (24) التي تتضمن أقرب جيرانها: hGH و hPL (الشكل التكميلي 1B). تتوفر هياكل الأشعة السينية لـ hPRL المتحولة (G129R أو Δ1–9 / G129R) المرتبطة بمجال واحد خارج الخلية (EC) لمستقبل hPRL (16 ، 17 ، 19). عند الارتباط بمجال EC واحد ، تحتفظ hPRL بطياتها العامة ، ولكن لوحظ العديد من التغييرات المتواضعة بما في ذلك الحلقة 1 (بين الحلزون 1 و 2). يوفر هيكل 3.8-Å لـ hPRL المرتبط بنطاقين من مجالات EC لمستقبل الفئران PRL (18 ، 20) بنية مجمع مجال الهرمون المتغاير / EC ويقترح أن ربط المستقبل الثاني لا يؤدي إلى مزيد من التغييرات في بنية hPRL . تصف هذه الدراسات الهيكلية سطحين مرتبطين بالمستقبلات ، كل منهما على أسطح فريدة من hPRL ، تسمى المواقع 1 و 2. تُظهر هذه البنية أيضًا واجهة ربط بين المجالات الفرعية S2 / S2 لمجال EC لمستقبل PRL. تشكل واجهات الموقع 2 و S2 / S2 أسطح الربط لمستقبل hPRL الثاني لأنه يربط مغاير hPRL / مستقبلات. تكشف الدراسات المماثلة لـ hGH (21) أو hPL (25) المرتبطة بمجال EC لمستقبل PRL عن أسطح ربط هرمون / مستقبلات مماثلة. تُظهر الدراسات الهيكلية والكيميائية الحيوية (26) والفيزيائية الحيوية (27 ، 28) أن PRL تربط اثنين من مستقبلات PRL في هذه الأسطح الفريدة بأسلوب إلزامي بوساطة التباين.

هياكل hPRL ومجال EC لمستقبل hPRL. أ ، hPRL ، PDB لا. 1RW5 (شريط). الحلزون 1 ، المخلفات 14-43 (أزرق) اللولب 2 ، المخلفات 78-103 (لون أخضر) حلزون 3 ، بقايا 111-137 (ذهب) واللولب 4 ، المخلفات 161-193 (أحمر). ثنائي كبريتيد (عصا صفراء) والمخلفات 4-11 و 58-174 و 191-195. الهيستيدين (عصا أرجوانية). ب ، hPRL (العمود الفقري سماوي) بقايا تظهر ΔΔG كبيرة عند تحورها إلى ألانين (صلب). الذهب الصلب، مخلفات الموقع 1 أصفر صلب، مخلفات الموقع 1 مرتبطة بشكل غير تساهمي بمستقبل hPRL. الموقع 1 ، الحلقة 1 (I55 و N56 و P66 و E67 و Q73) واللولب 4 (R177 و H180 و K181 و D183 و N184 و K187 و R192 و N197 و N198). أخضر سادةو site 2 helix 1 (Q12) و helix 3 (Q122 و L126 و L132). سماوي صلب، حلزون عزر اقتران 1 (F19 ، V23 ، S33 ، S34 ، و F37) ، حلقة 1 (S57 و L63) ، تقاطع حلزون 2 / حلزون 3 (E110) ، حلزون 3 (E118 ، I119 ، E120 ، E121 ، T123 ، K124 ، و L127) و helix 4 (Y169 و N170 و D178 و S179 و L189 و I193) و C (I194 و N196). C ، مجال EC لمستقبل hPRL (PDB رقم 3NO6 ، مخلفات الشريط 2-204). ازرق سماوي، المجال الفرعي S1 لون أخضر، المجال الفرعي S2 عصا صفراء، السيستين (184) وثنائي كبريتيد (12-22 ، 51-62) أحمر، مفصل البرولين (PDPP ، المخلفات 103-106). D ، مجال EC لمستقبل hPRL عصا صفراء، سيستين 184 عصا ذهبية، Zn 2+ نصف موقع (عصا ذهبية المخلفات D187 و H188) و عصا زرقاء، شكل WSAWS (المخلفات W191 ، S192 ، A193 ، W194 ، و S195).

هياكل hPRL ومجال EC لمستقبل hPRL. أ ، hPRL ، PDB لا. 1RW5 (شريط). الحلزون 1 ، المخلفات 14-43 (أزرق) اللولب 2 ، المخلفات 78-103 (لون أخضر) حلزون 3 ، بقايا 111-137 (ذهب) واللولب 4 ، المخلفات 161-193 (أحمر). ثنائي كبريتيد (عصا صفراء) والمخلفات 4-11 و 58-174 و 191-195. الهيستيدين (عصا أرجوانية). ب ، hPRL (العمود الفقري سماوي) بقايا تظهر ΔΔG كبيرة عند تحورها إلى ألانين (صلب). الذهب الصلب، مخلفات الموقع 1 أصفر صلب، مخلفات الموقع 1 مرتبطة بشكل غير تساهمي بمستقبل hPRL. الموقع 1 ، الحلقة 1 (I55 و N56 و P66 و E67 و Q73) واللولب 4 (R177 و H180 و K181 و D183 و N184 و K187 و R192 و N197 و N198). أخضر سادةو site 2 helix 1 (Q12) و helix 3 (Q122 و L126 و L132). سماوي صلب، حلزون عزر اقتران 1 (F19 ، V23 ، S33 ، S34 ، و F37) ، حلقة 1 (S57 و L63) ، تقاطع حلزون 2 / حلزون 3 (E110) ، حلزون 3 (E118 ، I119 ، E120 ، E121 ، T123 ، K124 ، و L127) و helix 4 (Y169 و N170 و D178 و S179 و L189 و I193) و C (I194 و N196). C ، مجال EC لمستقبل hPRL (PDB رقم 3NO6 ، مخلفات الشريط 2-204). ازرق سماوي، المجال الفرعي S1 لون أخضر، المجال الفرعي S2 عصا صفراء، السيستين (184) وثنائي كبريتيد (12-22 ، 51-62) أحمر، مفصل البرولين (PDPP ، المخلفات 103-106). D ، مجال EC لمستقبل hPRL عصا صفراء، سيستين 184 عصا ذهبية، Zn 2+ نصف موقع (عصا ذهبية المخلفات D187 و H188) و عصا زرقاء، شكل WSAWS (المخلفات W191 ، S192 ، A193 ، W194 ، و S195).

كشفت دراسات الأشعة السينية عن 18 وحدة بنائية كحلقات هيكلية للموقع 1 من hPRL (في حدود 3.5 Å من مستقبل hPRL) (17). تسعة فقط من هذه البقايا هي حواتم وظيفية (29). يتم ملاحظة مجموعة أكبر قليلاً من الحلقات الوظيفية للموقع 1 عندما يرتبط hGH أو hPL بمستقبل hPRL (21 ، 22). تم تحديد الحواتم الهيكلية للموقع 2 في دراسات الأشعة السينية حيث ربط hPRL مجال EC لمستقبل الفئران لتشكيل مجمع غير متجانس (18 ، 20). أخيرًا ، تم نشر سلسلة من الهياكل غير المتجانسة لـ G129R-hPRL المرتبطة بمجال EC واحد لمستقبل hPRL وتحتوي على طفرات الهيستيدين المختلفة في أي من hPRL أو مجال المستقبل بدقة أعلى بكثير (2.0 إلى 2.5 Å) (19) . يتم الاحتفاظ بالهيكل الحلزوني العام لهذه hPRL ، ولكن لوحظ تغيرات هيكلية متواضعة في مختلف hPRL المرتبطة بالمستقبلات.

يجب توخي الحذر عند تفسير الاختلافات الهيكلية بين مختلف دراسات hPRL القائمة على الأشعة السينية أو NMR القياسية (30). من المرجح أن تقدم مقارنات الهياكل عالية الدقة التي تم الحصول عليها في ظل ظروف مماثلة فقط تفسيرات صحيحة. حتى في ظل الظروف المثلى ، قد تؤدي تأثيرات التعبئة البلورية وظروف المذاب / المذيب إلى اختلافات هيكلية متواضعة عن الجزيء في الجسم الحي. المعلومات الهيكلية الأكثر أهمية لا تُعلِم ديناميكيات هذه البروتينات.

تحتوي اللاكتوجينات في الثدييات على ميزات محفوظة وفريدة من نوعها (الشكل التكميلي 1 ب). يتمثل الاختلاف الأكثر وضوحًا في أن PRL تحتوي على تسلسل N- طرفي غير موجود في GH أو hPL. تؤدي إزالة ما بين تسعة و 14 من المخلفات الطرفية N من hPRL إلى تغييرات وظيفية (31). ينتج عن حذف تسعة تواجد N- طرفي من hPRL في وجود طفرة G129R مناهض قوي للغاية لـ hPRL (32). يحتوي hPRL على ثلاثة روابط ثنائي كبريتيد. يحتوي hPRL على حلقة ثنائي كبريتيد N-terminal صغيرة مكونة من ثمانية بقايا (السيستين 4 و 11) الموجودة في الجزء غير اللولبي من البروتين. يتم الاحتفاظ بحلقة ثاني كبريتيد N-terminal في الثدييات ، على الرغم من أنها أصغر قليلاً في أنواع الفئران. تُظهر حلقة ثاني كبريتيد N-terminal حركة كبيرة ، وفقًا للتغيرات الهيكلية التي لوحظت بين 20 حلًا محسوبًا لهيكل الرنين المغناطيسي النووي لـ hPRL (15). حلقة ثاني كبريتيد N- الطرفية غير موجودة في GH أو hPL. حلقة كبيرة من ثاني كبريتيد (cysteines 58 و 174) تربط تساهميًا الأجزاء الطرفية N و C من البروتين وتقيد حركاتها النسبية. القضاء على حلقة ثاني كبريتيد كبيرة يلغي النشاط (33). أخيرًا ، تقيد حلقة ثاني كبريتيد من تسع بقايا بين السيستين 191 و 199 في hPRL حركة الطرف C ، كما يُحكم عليه من أوجه التشابه بين مختلف الهياكل الطرفية المحسوبة بالرنين المغناطيسي النووي (15). يقع C191 داخل اللولب 4 ، ويقلل تكوين ثاني كبريتيد مع C199 من حركة حلقة ثاني كبريتيد الطرف C عن طريق تثبيته على الطرف C من اللولب 4. يتم الاحتفاظ بحلقات ثاني كبريتيد المركز والطرف C في PRL للثدييات (الشكل التكميلي. 1 أ). تحتوي جميع اللاكتوجينات البشرية الثلاثة على كل من حلقات ثاني كبريتيد مركزية ومحطة C ولكن مع اختلافات متواضعة في الحجم. يؤدي تعطيل حلقات ثنائي كبريتيد طرفي N أو C عن طريق الاختزال الكيميائي الانتقائي أو الطفرات إلى تقليل الأنشطة البيولوجية لـ PRL أو PL أو GH (33-35) ، ولكنه لا يلغيها.

يحتوي كل من hPRL و hGH و hPL على أربعة حلزونات طويلة. الحلزونات 1 (المخلفات من 14 إلى 43 30 من البقايا) ، 2 (المخلفات من 78 إلى 103 26 من البقايا) ، 3 (البقايا من 111 من خلال 137 من البقايا 27) ، و 4 (البقايا 161 حتى 193 من البقايا 33) من hPRL تشتمل على حزمة الحلزون الأربعة ( الشكل 2 أ). يعتبر ترتيب هذه الحلزونات (الشكل التكميلي 2) نموذجيًا لهذه الفئة المكونة من أربعة السيتوكينات ذات الحزمة الحلزونية الطويلة. في محاكاة الديناميكيات الجزيئية ، لاحظنا أن الحلزونات الأربعة الكبيرة في هرمون النمو جامدة تمامًا (J.M Canfield و C.L Brooks ، ملاحظات غير منشورة) قد تشترك hPRL في هذه الخاصية. أظهرت دراسات التمسخ الحراري لـ hPRL بعد الهيكل الحلزوني بواسطة ازدواج اللون الدائري درجة حرارة انصهار (T.م 50٪) من حوالي 75 درجة مئوية (J. Patmastan و C.L Brooks ، ملاحظات غير منشورة). بناءً على بنك بيانات البروتين (PDB) لا. 3MZG ، جسور الملح المستقرة (كربوكسيل الأكسجين إلى أمين النيتروجين و gt4Å في السلاسل الجانبية) موجودة في الحلزون 3 (E120 / K124: 3.93Å) واللولب 4 (E161 / R164: 3.77Å ، و D183 / K187: 2.85Å). ضمن 116 وحدة بنائية في هذه التسلسلات الحلزونية الطويلة ، يمكن لمتبقيين فقط تعطيل أو زعزعة استقرار الهياكل الحلزونية: P94 و G129 في الحلزونات 2 و 3 ، على التوالي. لا يكسر أي من البقايا الحلزونات التي يقيمون فيها كما هو محدد من بيانات الأشعة السينية (15-20). يتم حفظ P94 في معظم الأنواع (الشكل 1 أ). في الأبقار PRL ، يقع P94 بالقرب من الموقع الرئيسي للفسفرة في S90 (36). يعتبر G129 أمرًا بالغ الأهمية لربط مستقبل الموقع 2 (16). توجد بقايا الجلايسين هذه في موقع الربط للمستقبل الثاني وتوجد في الجزء السفلي من الجيب الذي يتم فيه إدخال مستقبل التربتوفان الحرج. يملأ استبدال هذا الجلايسين بالأرجينين هذا الجيب بسلسلة جانبية مشحونة كبيرة ويمنع إدخال مستقبلات التربتوفان ، مما يخلق مضادًا ستريكيًا يحتفظ بما بين 1 و 10 ٪ من نشاط الهرمون من النوع البري. استنادًا إلى خصائص الأرجينين لتشكيل اللولب الأكثر ملاءمة ، قد تزيد طفرة G129R أيضًا من ثبات اللولب 3. يتم حفظ اللولب 2 برولين واللولب 3 جليكاين في كل من هرمون النمو hGH و hPL (الشكل التكميلي 1 ب). في أي من hPL أو hGH ، فإن استبدال G120 (المقابل لـ G129 من hPRL) بالأرجينين ينتج مضادات إما لمستقبلات hPRL أو hGH (37 ، 38). تشير هذه البيانات إلى المركزية الوظيفية لهذا الحافز لهؤلاء الأعضاء الثلاثة من عائلة الهرمون / المستقبلات.

مقارنة تخطيطية للأشكال الإسوية لمستقبلات hPRL الطبيعية والتي من صنع الإنسان. مجال EC ، أزرق TM ، أصفر ومجال IC ، لون أخضر. الشكل الطويل والطويل لمستقبل hPRL الوسيط ، الشكل الوسيط لمستقبل hPRL قصير 1 أ ، شكل 1 أ قصير لمستقبل hPRL قصير 1 ب ، شكل 1 ب قصير لمستقبل hPRL ΔS1 ، شكل طويل من مستقبلات hPRL مع حذف المجال الفرعي S1 ΔS2 ، شكل طويل من مستقبلات hPRL مع المجال الفرعي S2 المحذوف ECD ، المجال خارج الخلية ΔICD ، شكل طويل من مستقبلات hPRL مع المجال داخل الخلايا محذوف ΔECD ، شكل طويل من مستقبلات hPRL مع إزالة المجال خارج الخلية Δ10-186 ، شكل طويل من مستقبلات hPRL مع بقايا 10-186 تمت إزالتها I76V ، الشكل الطويل من مستقبل hPRL مع isoleucine 76 تم استبداله بـ valine l146L ، الشكل الطويل من مستقبل hPRL مع isoleucine 146 تم استبداله مع leucine.

مقارنة تخطيطية للأشكال الإسوية لمستقبلات hPRL الطبيعية والتي من صنع الإنسان. مجال EC ، أزرق TM ، أصفر ومجال IC ، لون أخضر. الشكل الطويل والطويل لمستقبل hPRL الوسيط ، الشكل الوسيط لمستقبل hPRL قصير 1 أ ، شكل 1 أ قصير لمستقبل hPRL قصير 1 ب ، شكل 1 ب قصير لمستقبل hPRL ΔS1 ، شكل طويل من مستقبلات hPRL مع حذف المجال الفرعي S1 ΔS2 ، شكل طويل من مستقبلات hPRL مع المجال الفرعي S2 المحذوف ECD ، المجال خارج الخلية ΔICD ، شكل طويل من مستقبلات hPRL مع المجال داخل الخلايا محذوف ΔECD ، شكل طويل من مستقبلات hPRL مع إزالة المجال خارج الخلية Δ10-186 ، شكل طويل من مستقبلات hPRL مع بقايا 10-186 تمت إزالتها I76V ، الشكل الطويل من مستقبل hPRL مع isoleucine 76 تم استبداله بـ valine l146L ، الشكل الطويل من مستقبل hPRL مع isoleucine 146 تم استبداله مع leucine.

يربط تسلسلان طويلان الحلزونات 1 و 2 (البقايا من 44 إلى 77 34 من الوحدات البنائية) واللوالب 3 و 4 (المخلفات 138-160 23 وحدة بنائية). اتصال ثالث قصير بين الحلزونات 2 و 3 يحتوي فقط على سبعة بقايا. يحتوي التسلسل الذي يربط الحلزون 1 و 2 على لولب ألفا قصير مكون من سبع بقايا ، وأربعة بقايا 3/10 حلزون ، وسيستين 58 ، وهو عضو في حلقة اقتران حلقة كبريتيد كبيرة 1 ولولب 4. تحتوي الحلقة 1 على حلقات هيكلية للموقع 1 . يقع اللولب القصير الثاني في الحلقة 1 من hPRL في أخدود بين النطاقين الفرعيين S1 و S2 لمستقبل hPRL المرتبط بالموقع 1.

برولاكتين B: آليات وظيفية

أصبحت أوجه التشابه والاختلاف في الآليات الجزيئية التي بواسطتها hPRL والأجناس الأخرى للمستقبلات من النوع الأول تبدأ أنشطتها في الظهور الآن فقط. يرتبط اثنان من مستقبلات hPRL بالمواقع 1 و 2 من الهرمون ، مما ينتج مركبًا غير متجانس نشط (20 ، 26-28). لقد اقترحنا أن آلية ارتباط المستقبلات بـ hPRL هي عملية مُلزمة حيث لا يمكن لمستقبل hPRL ربط الموقع 2 ما لم يكن الموقع 1 قد ربط مسبقًا بمستقبل (27 ، 28). تشير هذه البيانات إلى أن الموقعين 1 و 2 يقترنان وظيفيًا بآلية خيفية. تُظهر دراسات نقل طاقة الرنين لدى فورستر أن ارتباط المستقبلات في الموقع 1 من hPRL يؤدي إلى تغيير في التشكل. تم تحديد مواقع اقتران الزخارف 1 و 2 في hGH و hPL (28،34) ولكن في hPRL فشلنا في تحديد نموذج اقتران مماثل (TJ Gordon و U. Sivaprasad و CL Brooks ، ملاحظات غير منشورة).

في الآونة الأخيرة ، تم تحديد مجموعة من الحلقات الوظيفية لـ hPRL بواسطة Rao و Brooks (29). تم تحديد واحد وأربعين وحدة بنائية مع تغيرات كبيرة في ميكروغرام بواسطة طفرات الألانين (الشكل 2 ب) من 102 من المخلفات المختبرة. تم تصنيف هذه المخلفات البالغ عددها 41 إلى ثلاث مجموعات. احتوت المجموعة الأولى على بقايا هيكلية في حدود 3.5 Å من مستقبل hPRL ، مع تكوين بعض الروابط غير التساهمية مع مستقبل hPRL. تم العثور على هذه البقايا الوظيفية التسعة (N56 و E67 و R177 و H180 و D183 و N184 و K187 و N197 و N198) بين الحلقات الهيكلية التي حددها Svensson وآخرون. (17) وكانت موجودة في الحلقة 1 ، الحلزون 4 ، والمحطة C من hPRL. على الرغم من احتوائها على حواتم هيكلية ، لم يتم العثور على حواتم وظيفية في اللولب 1 من hPRL. ستة من هذه البقايا التسعة كانت لها اتصالات مع مستقبل hPRL التي كانت متوافقة مع الروابط غير التساهمية. احتوت المجموعة الثانية أيضًا على حواتم هيكلية ضمن 3.5 Å من المستقبل. لقد قدموا روابط غير تساهمية داخل hPRL لكنهم لم يقدموا روابط غير تساهمية للمستقبلات ، يبدو أن هذه التفاعلات تربط الحواتم الوظيفية بجسم الهرمون. لم يتم العثور على المجموعة الثالثة والأكبر من البقايا بين الحلقات الهيكلية ، لكن تحولها إلى ألانين غيّر ΔG لربط الموقع 1. شكلت بقايا هذه المجموعة الثالثة شكلاً متجاورًا بين الموقع 1 والموقع 2 (الشكل 1 ب). قد يشكل أعضاء هذه المجموعة الفكرة التي تقترن الموقع 1 بالموقع 2. في دراسات مطفرة إضافية ، حددنا مجموعات متشابهة ولكن غير متطابقة من المخلفات التي تقرن وظيفيًا المواقع 1 و 2 من هرمون النمو (39). تحدد المقارنة بين الحلقات الهيكلية لـ hPRL (17) و hGH (21) و hPL (22) مجموعات من المخلفات المحفوظة بشكل متواضع مع مجموعات متداخلة ولكن غير متطابقة من الحلقات الوظيفية. تشير هذه البيانات بقوة إلى أن بقايا ربط المستقبلات محفوظة إلى حد ما ، لكن تفاصيل الارتباط فريدة من نوعها.

عند التفكير في الاقتران الوظيفي بين الموقعين 1 و 2 في هرمونات اللاكتوجين ، يحتاج المرء إلى النظر في طبيعة التباين في سياق حديث. منذ عقود ، اقترح Pauling (40) و Wyman (41 ، 42) آلية عامة للتلوين وتم تطويرها إلى نماذج Monod و Wyman و Changeux (43) و Koshland و Nemethy و Filmer (44). افترضت هذه النماذج أن التمايز ينطوي على التبديل الناجم عن الترابط بين اثنين من المطابقات للبروتين. تم احتواء الرابط الذي ينقل التغيير الهيكلي داخل بقايا عزر يقرن الموقعين.

يتطلب الفهم الحالي للطبيعة الديناميكية للبروتينات تطورًا للنماذج الخيفية (45). وجهات النظر الحالية من allostery لها عدة مبادئ. 1) تحتل البروتينات حالات توافقية متعددة ، وتتأثر هذه المجموعة بربط الترابط. 2) من خلال الدراسات الهيكلية الكلاسيكية ، قد يكون المرء قادرًا أو لا يكون قادرًا على توثيق التغيير الناجم عن الترابط في التشكل ، بدلاً من ذلك قد يحتاج المرء إلى فحص التغييرات التي يسببها الترابط في مجموعة المطابقات ، وهي دراسة لا يزال يتعين إجراؤها لهذه الفئة من الهرمونات. 3) يستخدم تغيير التشكل الناجم عن الترابط مسارات هيكلية متعددة تربط وظيفيًا الموقعين 1 و 2. 4) يمكن وصف هذه العمليات بالديناميكا الحرارية (مجموعات من الانتروبيا ، المحتوى الحراري ، والسعة الحرارية).يمكن توثيق الاقتران الخيفي بين الموقعين 1 و 2 من خلال وجود العديد من الخصائص الفيزيائية القابلة للقياس ، بما في ذلك التغييرات في البنية كما تم قياسها بواسطة التقنيات الفيزيائية بما في ذلك التصوير بالرنين المغناطيسي النووي (46) أو علم البلورات بالأشعة السينية (47) ، والتقنيات الفيزيائية الحيوية مثل نقل طاقة الرنين لدى فورستر (48) ، وربما ميكانيكا إحصائية (49). قد يؤدي الانتهاء من دراسات الطفرات المزدوجة إلى تحديد المخلفات التي تقترن وظيفيًا بالمواقع 1 و 2 (50) بشكل أكثر وضوحًا. أظهر Kossiakoff وزملاؤه أن هرمون النمو يخضع لتغيير التشكل عند ربط مجال EC لمستقبل hGH (51) أو عند ربط مجال EC لمستقبل hPRL (21).

يرتبط ارتباط hPRL بمجال EC لمستقبل hPRL يعتمد على الرقم الهيدروجيني ضمن النطاق الفسيولوجي (52). يتم التوسط في ارتباط مستقبلات المعتمد على الأس الهيدروجيني عن طريق مجموعة من ثلاثة بقايا هيستيدين تقع في الموقع 1 من hPRL (53). يحتوي hPRL على ستة هيستيدين (الشكل 1 أ والشكل التكميلي 1 ب). يؤدي حدوث الطفرات في H27 أو H30 أو H180 إلى تقليل ارتباط المستقبلات بواسطة hPRL ، ولكن يبدو أن H180 هو البقايا الحرجة. أكد Rao و Brooks (29) على أهمية H180 في hPRL ، مما أضعف تقارب الموقع 1 بمقدار 339 ضعفًا ، بينما أنتجت طفرات الألانين في H27 و H30 تغييرات طفيفة في التقارب (في غياب Zn 2+). بالإضافة إلى ذلك ، يساهم H188 لمستقبل hPRL أيضًا في اعتماد الارتباط على الرقم الهيدروجيني (19). لا يتم ملاحظة اعتماد الأس الهيدروجيني في هرمون النمو (52) ، ولا تتوفر معلومات عن hPL. يحتوي hGH على ثلاثة هيستيدين فقط ، اثنان منها (H18 و H21) متماثلان لـ H27 و H30 من hPRL ، لكن hGH لم يحتوي على هيستيدين في الموضع المكافئ لـ hPRL's H180 (D171 الشكل التكميلي 1B). في الحالة غير الرئيسية ، يوجد GH H170 (الذي يقابل H180 في hPRL) ويعمل كمحدد مهم لخصوصية الأنواع (54 ، 55). احتوى hPL على ستة هيستيدين ، اثنان منها (H18 و H21) شائعان في جميع اللاكتوجينات. تعتبر الهستيدات الأربعة المتبقية لـ hPL فريدة من نوعها عند مقارنتها بـ hPRL ، ولكن تم الاحتفاظ بأحد هذه الهيستيدينات الأربعة (H151) في هرمون النمو. استنادًا إلى المواقف الفريدة للهستيدينات داخل هياكل اللاكتوجينات ، فمن المعقول أن كل هرمون له اعتماد فريد على الأس الهيدروجيني لربط وتفعيل مستقبل hPRL. تكون مجموعة الهيستدين لـ hPRL المتضمنة في الربط والتنشيط قريبة من موقع الربط المفترض لـ Zn 2+. بناءً على هذه الملاحظات للكيمياء الحيوية للهستيدين ، تستخدم hPRL آلية جزيئية مختلفة لربط مستقبلات hPRL عن أي من hGH أو hPL.

Zn 2+ يربط hPRL باستخدام البقايا H27 (56). يوضح هيكل معقد مستقبلات hGH / hPRL أن موقع الارتباط Zn 2+ مشترك بين نصف المواقع في الهرمون والمستقبل (21). يقع نصف موقع المستقبل داخل المجال الفرعي S2 لمستقبل hPRL ويستخدم المخلفات المجاورة: D187 و H188. الموقع نصف المحفوظ في الأبقار PRL مرتبط بـ Zn 2+ مع تقارب ميكرو مولار (57). أضعف Zn 2+ بشكل متواضع تقارب الموقع 1 لـ hPRL لمجال EC لمستقبل hPRL ولكنه يقوي التقارب العالمي المرصود (58). في المقابل ، عزز Zn 2+ التقارب العالمي والموقع 1 لـ hGH أو hPL.

على الرغم من أن تركيزات البلازما الإجمالية لـ Zn 2+ في النطاق الميكرومولار (59) ، فإن تركيزات Zn 2+ في البلازما الحرة تقع في النطاق النانوي (60) وبالتالي ، في الدورة الدموية ، من غير المرجح أن تكون PRL مرتبطة بـ Zn 2+. لا يزال يتعين تحديد تقارب موقع الارتباط الكامل Zn 2+ ، المكون من كل من مواقع نصف الهرمون والمستقبلات ، وقد يصف دور Zn 2+ في مركب الترابط / المستقبل. الآلية الجزيئية التي من خلالها يؤثر ارتباط Zn 2+ على نشاط معقد الهرمون / المستقبل غير معروف حاليًا. يحتوي كل من hGH و hPL على نصف موقع Zn 2+ (H18 و E174). يزيد ارتباط Zn 2+ من قوة ارتباط hGH (37) بمستقبل hPRL وهو مطلوب لربط ونشاط hPL (61). لا يزال يتعين فهم الآلية التي ينتج عنها Zn 2+ سلوكيات مختلفة من hPRL واللاكتوجين الآخرين. لا يؤثر Zn 2+ على ارتباط هرمون النمو بمستقبلات هرمون النمو.

قد لا يكون دور Zn 2+ في الخلية المستهدفة ولكن قد يكون بدلاً من ذلك في أسيدوفيل الغدة النخامية. توجد تركيزات ملي مولار Zn 2+ في خلايا إفراز اللاكتوجين المحبة للحمض في الغدة النخامية الأمامية (62) ومن المحتمل أن توفر هرمونات Zn 2+ المرتبطة في وقت الإفراز. لسوء الحظ ، لم يتم الإبلاغ عن قياس العناصر المتكافئة لـ Zn 2+ و lactogen في وقت الإفراز. يقلل متحولة H27A لـ hPRL كلاً من ارتباط Zn 2+ (56) وقدرة GH4ج1 تفرز الخلايا هذا الهرمون الطافر (63) ، وهذا يتفق مع البيانات التي تشير إلى أن Zn 2+ لعب دورًا في إفراز PRL (62). بمجرد إفرازها ، فإن استمرار الهرمونات المحتوية على Zn 2+ غير واضح لأن معدل تفكك Zn 2+ غير معروف. قد يؤدي فقدان Zn 2+ من الهرمونات إلى تعديل نشاط الهرمون بعد الإفراز ، ولكن لا يزال يتعين استكشاف هذه الفرضية.

C البرولاكتين: ثوابت المعدل ، والصلات ، والديناميكا الحرارية

تختلف الحركية والصلات والطاقات الحرة لربط مستقبل hPRL بأي من الموقع 1 أو الموقع 2 من hPRL. يجب أن نتذكر أن ما يوصف بشكل متكرر بربط الموقع 2 هو في الواقع مجموع ارتباط المستقبل بالموقع 2 من الرابط بالإضافة إلى ارتباط واجهات مستقبلات S2 / S2. قبل السنوات العديدة الماضية ، تم وصف تقارب عالمي نانوي لربط hPRL / مستقبلات. عندما تم تحليل الصلات العالمية بواسطة تحليل Scatchard ، كانت المخططات الرسومية غالبًا غير خطية واقترحت وجود أحداث ربط عالية ومنخفضة التقارب. دعمت الدراسات المبكرة ارتباط PRL / مستقبلات كعملية من خطوتين (64). يمكن قياس التقاربات الفردية لكلا الموقعين 1 و 2 لمجالات EC لمستقبلات hPRL عن طريق تجارب رنين البلازمون السطحية (SPR) المصممة بعناية أو ربما عن طريق قياس المسعر الحراري المتساوي. أفضل ما يميز الدراسات ثنائية الجزيئات هو الارتباط في الموقع 1 ، ولكن من الأفضل تمييز ارتباط الموقع 2 عن طريق التجارب ثلاثية الجزيئات (65). تتوفر عدة نماذج لربط hPRL بمستقبليها ، ولكن يتم استخدام أبسط آلية ثنائية الاتجاه بشكل شائع.

باستخدام هذا النموذج البسيط وطريقة الجزيئات الثلاثية ، أبلغ جوفين وزملاؤه (16) عن موقع 1 كد 6.5 ن م وموقع 2 كد 32.9 ميكرومتر. استخدمت دراسة سابقة لـ SPR من مجموعتي Gertler و Djiane (66) نهجًا مختلفًا لدراسات SPR حيث تم تثبيت الهرمونات على سطح SPR وتم فصل معدلات ارتباط المستقبلات والصلات من إشارات ربط المستقبلات المجمعة. أبلغت هذه الدراسة عن استنتاجات مماثلة ، ولكن لوحظ تقارب أعلى للموقع 1 من الموقع 2. كما أن ارتباط hGH أو hPL بالموقع 1 قد وفر أيضًا تقاربات نانوية (28). البيانات الخاصة ب hGH أو hPL التي تربط مستقبل hPRL في الموقع 2 غير متوفرة. أخيرًا ، يُظهر ارتباط hGH بمجال EC لمستقبل hGH تقاربًا قويًا (∼1 نانومتر) (67) في الموقع 1 وتقارب أضعف بشكل هامشي في الموقع 2 (3.8 نانومتر) (68) مع اقتران وظيفي بين المواقع 1 و 2 (51). تتراوح تركيزات هرمون النمو في الدم عادة بين 0 و 1 ن م (59). وبالتالي ، فإن تعديل hGH ضمن هذا النطاق سيكون جيدًا ضمن متساوي الحرارة الملزمة لكل من الموقعين 1 و 2 ويبدو أنه يوفر متغاير طويل العمر يعمل في نفس الإطار الزمني كما لوحظ في فسفرة JAK / STAT وتفعيل إشارات أخرى في اتجاه مجرى النهر الآليات. ستوفر هذه الآلية أدوارًا لتفكك هرمون النمو ، أو مثبطات بروتينات إشارات السيتوكين ، أو عوامل أخرى لتنظيم نشاط المستقبل. تقارب الموقع 1 لزوج hGH / المستقبل مشابه لتلك الخاصة بزوج hPRL / المستقبل. على النقيض من ذلك ، فإن تقارب الموقع 2 لزوج hGH / المستقبل أقوى بحوالي 8000 مرة مقارنة بزوج hPRL / المستقبلات ، وتختلف حركية الموقع 2 اختلافًا كبيرًا. من الواضح أن زوج hGH / المستقبلات له آلية مختلفة بشكل كبير لتكوين وتفعيل ligand / مستقبلات غير متجانسة من زوج hPRL / مستقبلات.

يعد تفسير ثوابت المعدل والصلات للمواقع 1 و 2 في سياق تركيزات hPRL الفسيولوجية ضروريًا لتقييم الآلية التي ينشط بها hPRL مستقبل hPRL. تتراوح التركيزات المرجعية لـ hPRL في الدم لدى النساء البالغات غير الحوامل بين 3.8 و 23.2 نانوغرام / مل (0.15 إلى 0.99 نانومتر) (59). لوحظ أن التغييرات في تركيزات hPRL ضمن هذا النطاق تؤثر على البيولوجيا البشرية ، وبالتالي يجب تعديل أنشطة مستقبلات hPRL. في المختبر توفر الدراسات البيولوجية لنشاط hPRL بشكل عام الضعف الجنسي50 القيم في النطاق النانوي. من الواضح أن التقارب النانوي للموقع 1 متوافق مع التغيرات في تركيزات هرمون الدم التي تعدل كمية الهرمونات / مستقبلات heterodimers. ثابت المعدل المتواضع متوافق مع تعديل تركيزات hPRL في الدم بترتيب عدة دقائق. إن فترات نصف عمر هذه المجمعات غير المتجانسة ، كما تم تعريفها بواسطة ثابت معدل بطيء ، متوافقة مع الإطار الزمني لتنشيط المستقبلات. وبالتالي ، يبدو أن ارتباط الموقع 1 والكيمياء الحيوية والبيولوجيا المرصودة متوافقان.

يمثل التقارب الضعيف لمجمع heterodimeric hPRL / مستقبلات لمستقبل hPRL الثاني مشكلة. يوفر التقارب الأكبر من الميكرومولار للموقع 2 في hPRL والثوابت السريعة الظاهرة داخل وخارج المعدل المقاسة في محلول بواسطة SPR مجموعة صغيرة متلاشية من hPRL / مستقبلات غير متجانسة في سياق التغيرات النانوية في تركيزات hPRL. بالنظر إلى هذه الملاحظات ، من الصعب شرح كيف يمكن لـ hPRL إنشاء عدد كافٍ من مجمعات ligand / مستقبلات غير متجانسة نشطة لتعديل أنشطة أنظمة إشارات المصب خلال الإطار الزمني المرصود. قد تتوفر آليتان للتوفيق بين هذه البيانات. التغييرات الملحوظة في تركيزات الهرمونات سوف تعدل كثافات مغاير hPRL / المستقبلات المرتبطة بالموقع 1 مما يوفر مجموعة من اللاكتوجينات مع الموقع المنشط 2. قد يكون هذا التفاعل الأول بمثابة حارس البوابة المعتمد على التركيز. بالنسبة لربط المستقبل الثاني ، تفترض إحدى الآليات المحتملة أن حركية الموقع 2 السريع حقيقية وذات صلة وأن تنشيط المركب الثلاثي يمكن تحقيقه بسرعة كبيرة أثناء تفاعلات hPRL العابرة مع مستقبل ثان. يتوافق هذا مع ارتباط JAK2 بشكل أساسي بمستقبل hPRL (69). ربما يؤدي تكوين مركب hPRL / مستقبلات غير متجانسة إلى وضع المستقبلين بسرعة في مُطابِق نشط مستقر لا يتطلب ربط الموقع 2 بواسطة hPRL. سيتطلب ذلك مستقبلات hPRL لتوفير التفاعل الذي يحافظ على نشاطها. ربما يتم تحقيق ذلك من خلال واجهة ربط مستقبلات S2 / S2 ، ولكن الأنشطة التأسيسية لمستقبلات ΔS2 و 10–186 hPRL (70-72) حيث تمت إزالة هذه الواجهة تشير إلى أن S2 / S2 لا تلعب هذا الدور. بدلاً من ذلك ، يلزم تحديد واجهات أخرى. في الوقت الحالي ، لا توجد بيانات تشير إلى أنه بمجرد تنشيطها ، فإن ثنائيات المستقبل بدون هرمون مرتبط إما تظل متجانسة أو تعرض نشاطًا. وبالتالي ، قد يتم الضغط بشدة على هذه الآلية لتوليد تركيزات فعالة بيولوجيًا لرسل IC الثاني المنشط. تتطلب الآلية الثانية ثنائيات مستقبلات hPRL مسبقة التشكيل خالية من الترابط. توجد مثل هذه الثنائيات في الخلايا المستهدفة (73-75). مع تقارب الموقع النانوي 1 ، فإن الزيادات في تركيزات hPRL في النطاق الفسيولوجي ستوفر أعدادًا كبيرة من مجمعات مستقبلات hPRL / مستقبلات حيث كان hPRL مرتبطًا فقط في الموقع 1. ولكن هذه المجمعات غير المتجانسة ستوفر تركيزات محلية عالية من المستقبلات الموجهة بشكل خاص والتي قد ربط الموقع المنشط 2 من hPRL. في هذه الحالة اللاحقة ، معدلات وتقارب الموقع 2 التي تم قياسها مسبقًا بواسطة SPR للموقع 2 ليست ذات صلة. من المحتمل أن توفر هذه الآلية الثانية كثافات كبيرة للمجمعات غير المتجانسة المنشطة. على الرغم من توثيق ثنائيات مستقبل hPRL في العديد من النماذج الخلوية (73-75) ، فإن قدرة ثنائيات المستقبل هذه على ربط hPRL وتحفيز النشاط لا يزال يتعين إثباتها بشكل مباشر. تتطلب هذه الآلية الثانية أيضًا روابط لتحويل أزواج المستقبلات ثنائية الأبعاد غير النشطة إلى المطابقات النشطة. لم يتم الإبلاغ بعد عن الدراسات التي تُظهر التحويل الناجم عن الهرمونات للأشكال المتجانسة النشطة (المرتبطة بـ hPRL) لمستقبلات hPRL.

ينضم المجمع غير المتجانسة لـ hPRL ومجالين لمستقبلات EC إلى هذه المجالات من خلال واجهة المجال الفرعي S2 / S2 (20). لم يتم الإبلاغ عن أي بيانات لإظهار أن هذه الواجهات يمكن أن تنضم إلى المستقبلات في حالة عدم وجود ترابط. من الواضح أنه يجب وجود آلية تمنع تفاعلات مستقبلات S2 / S2 عند غياب الروابط. علاوة على ذلك ، لوحظ ثنائيات المستقبل في غياب hPRL حتى عندما تمت إزالة مجالات EC (73) ، مما يشير إلى أن الآليات المتاحة لثنائي مستقبلات المستقبل قد تختلف في وجود أو عدم وجود الترابط. من الواضح أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد السمات الهيكلية المطلوبة لمثل هذه الآلية التي تتوسط فيها الترابط.

العديد من الدراسات الإضافية التي تستخدم مضادات G129R hPRL ذات صلة عند النظر في الآلية التي ينشط بها hPRL مستقبل hPRL. تقضي طفرة G129R في hPRL على تجويف حرج لربط المستقبلات في الموقع 2 (16). تظهر تجارب SPR أن المتحولة hPRL Δ1–9 / G129R لا تربط المستقبل في الموقع 2 حتى عند تركيزات عالية من المستقبلات ، وهذا الترابط لا يشكل أنواعًا غير متجانسة (16). في في المختبر تجارب ربط نقل طاقة الرنين الحيوي (BRET) ، تمت زيادة الإشارة عندما عولجت الخلايا باستخدام hPRL من النوع البري ولكن ليس بواسطة متحولة G129R (76) ، مما يشير إلى أن الارتباط من قبل كل من الموقع 1 والموقع 2 مطلوب لتوجيه المستقبلات بشكل مناسب التنشيط. وبالتالي ، من الواضح أن حدث ربط الموقع 2 مطلوب لتنشيط المستقبل. مجتمعة ، فإن الآلية التي من خلالها ينشط ارتباط الموقع 2 لـ hPRL مستقبلات hPRL غير واضحة.

أخيرًا ، تتطلب ملاحظة منحنيات الاستجابة للجرعة ثنائية الطور للتنشيط الخلوي بواسطة hPRL (77-79) إعادة تفسير في ضوء الصلات بين الموقعين 1 و 2 ووجود مستقبلات hPRL الخالي من الترابط الثنائي. تم تفسير منحنيات الاستجابة للجرعة ثنائية الطور ، التي تحتوي على كل من طور ناهض ومضاد ، أولاً لدعم آلية حيث تقوم hPRL بالربط التسلسلي لمستقبلات hPRL مما يؤدي إلى إنشاء مجمع نشط. كانت التركيزات العالية جدًا من hPRL كافية لربط المستقبلات المفردة واستنفاد مجموعة المستقبلات الحرة لدرجة أن المستقبلات الحرة لم تكن متاحة لإنشاء مجمعات غير متجانسة نشطة. إذا حدث تنشيط مستقبلات hPRL عن طريق ارتباط hPRL بثنائي مستقبلات مستقبلات مسبقة التشكيل ، فإن هذا التفسير لمنحنيات الاستجابة للجرعة ثنائية الطور غير مناسب. سينشئ حدث الربط الأولي معقدًا غير متجانس حيث يكون الموقع 2 من hPRL المرتبط بالمستقبل نشطًا ، جنبًا إلى جنب مع مستقبل ثانٍ ، ومن المحتمل أن يتم تنشيطه.

توفر الاختلافات الجوهرية في تسلسل hPRL و hGH و hPL (الشكل 1 ب) اختلافات وظيفية مهمة. على الرغم من أن جميع هذه اللاكتوجينات الثلاثة تشكل حزمًا طويلة متشابهة ذات أربعة حلزونات ، إلا أن السلاسل الجانبية للمخلفات المعروضة على الأسطح وداخل هذه الهرمونات تخلق فسيفساء كيميائية فريدة تحدد قدرتها على ربط وتفعيل المستقبلات. تحدد هذه الكيميائيات الفريدة أيضًا المطابقات التي يسكنها البروتين وتجعل من غير المحتمل أن تشترك hPRL في مجموعة مطابقة مماثلة عند مقارنتها مع تلك الموجودة في hGH أو hPL. على الرغم من أن جنرال لواء تتشابه ميزات ارتباط المستقبلات بواسطة هذه اللاكتوجينات ، وتعبر هذه الاختلافات عن نفسها كآليات ربط محددة وفريدة من نوعها وتشير إلى أنه حتى عند ربط نفس المستقبل (أو مستقبلات هرمون النمو) ، لا يمكن استخدام hPRL أو hGH أو hPL كنماذج موثوقة لكل منها الأخرى وأن فهم آلياتها يجب أن يتم تمييزه من خلال دراسات الهرمونات الفردية. لا يمكن لمستقبل hGH / hGH ولا hEPO / المستقبل تقديم نماذج إرشادية للآليات التي تربط hPRL بمستقبل hPRL.


روابط ذات علاقة

مراجع: يكشف المستشعر البيولوجي المشفر وراثيًا عن انحياز موقع تأثير المخدرات الأفيونية. Stoeber M ، Jullié D ، Lobingier BT ، Laeremans T ، Steyaert J ، Schiller PW ، Manglik A ، von Zastrow M. عصبون. 2018 5 مايو: S0896-6273 (18) 30329-5. دوى: 10.1016 / j.neuron.2018.04.021. [النشر الإلكتروني قبل الطباعة]. بميد: 29754753.

التمويل: المعهد الوطني لتعاطي المخدرات التابع للمعاهد الوطنية للصحة (NIDA) والمعاهد الكندية للأبحاث الصحية والمؤسسة السويسرية الوطنية للعلوم.


مراجع

آدامز سي إل ، لورانس إيه جيه (2007). CGP7930: مُعدّل خيفي موجب لمستقبلات GABAB. مراجعة المخدرات CNS 13: 308–316.

Arikkath J ، Campbell KP (2003). الوحدات الفرعية المساعدة: المكونات الأساسية لمركب قناة الكالسيوم ذات الجهد الكهربائي. نيوروبيول بالعملة 13: 298–307.

Arnold LM و Goldenberg DL و Stanford SB و Lalonde JK و Sandhu HS و Keck PE وآخرون (2007). جابابنتين في علاج الألم العضلي الليفي: تجربة متعددة المراكز خاضعة للتحكم الوهمي مزدوجة التعمية. التهاب المفاصل الرومات 56: 1336–1344.

Arvanitis AG و Gilligan PJ و Chorvat RJ و Cheeseman RS و Christos TE و Bakthavatchalam R وآخرون (1999). مضادات إفراز هرمون الكورتيكوتروبين غير الببتيدية: التركيبات والهيكل - علاقات النشاط لـ 2-anilinopyrimidines و -triazines. J ميد كيم 42: 805–818.

أتاناسوف بي جي ، هارتمانسجروبر ميغاواط ، ثراشر جي ، ويرميلينج د ، لونغتون دبليو ، جايتا آر وآخرون (2000). Ziconotide ، حاصرات قنوات الكالسيوم الجديدة من النوع N ، تدار داخل القراب للألم الحاد بعد الجراحة. ريج أنست باين ميد 25: 274–278.

بيل ، TL ، Vale WW (2004). مستقبلات CRF و CRF: دور في الاستجابة للتوتر والسلوكيات الأخرى. Annu Rev Pharmacol Toxicol 44: 525–557.

باليستيروس جا ، شي إل ، جافيتش جا (2001). التقليد الهيكلي في المستقبلات المقترنة بالبروتين G: الآثار المترتبة على البنية عالية الدقة للرودوبسين لتحليل البنية - الوظيفة للمستقبلات الشبيهة بالرودوبسين. فارماكول مول 60: 1–19.

Barnard EA، Skolnick P، Olsen RW، Mohler H، Sieghart W، Biggio G وآخرون (1998). الاتحاد الدولي لعلم الأدوية. الخامس عشر. أنواع فرعية من مستقبلات حمض جاما أمينوبوتيريك: التصنيف على أساس بنية الوحدة الفرعية ووظيفة المستقبل. القس فارماكول 50: 291–313.

Bayer K، Ahmadi S، Zeilhofer HU (2004). قد يمنع الجابابنتين الانتقال المتشابك في القرن الظهري للحبل الشوكي للفأر من خلال كتلة تفضيلية لقنوات P / Q-type Ca 2+. علم الادوية العصبية 46: 743–749.

بين بي بي (1989). تثبيط الناقل العصبي لتيارات الكالسيوم العصبية بالتغيرات في اعتماد جهد القناة. طبيعة سجية 340: 153–156.

بنيامين إير ، تشن زد ، شا د ، تافيس إل ، فيكتوري إس إف ، وايتهيد جي دبليو إف وآخرون (2006). مركبات Piperidinyl وتحضيرها ، والتركيبات الصيدلانية ، واستخدامها كمعدلات أو حاصرات لقنوات الكالسيوم من النوع N للعلاج أو الوقاية من الألم. WO 2006040181: 150 ص.

بنسون جا ، Low K ، Keist R ، Mohler H ، Rudolph U (1998). علم العقاقير من مستقبلات حمض جاما أمينوبوتيريك المؤتلف جعلت الديازيبام غير حساس بواسطة وحدات ألفا الفرعية المتحولة نقطيًا. FEBS ليت 431: 400–404.

بيرتولينو إم ، ليناس آر آر (1992). الدور المركزي لقنوات الكالسيوم التي يتم تنشيطها بالجهد والتي تعمل بالمستقبلات في الخلايا العصبية. Annu Rev Pharmacol Toxicol 32: 399–421.

برتراند S ، إن جي جي ، بوريساي إم جي ، وولف سي ، سيفريدت ميغاواط ، نويل د وآخرون (2001). إن العامل المضاد للاختلاج gabapentin هو عامل ناهض في مستقبلات حمض جاما أمينوبوتيريك من النوع B المرتبطة سلبًا بقنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد. هناك أكسب فارماكول ي 298: 15–24.

Bettler B ، Kaupmann K ، Mosbacher J ، Gassmann M (2004). التركيب الجزيئي والوظائف الفسيولوجية لـ GABA (B). مستقبلات. القس فيزيول 84: 835–867.

بيزانيلا ف (2002). حركات مستشعر الجهد. ي جين فيسيول 120: 465–473.

بينيه الخامس ، براجون سي ، لو كوري إل ، آشر إف ، بين جي بي ، بريزو إل (2004). يتم تنشيط المجال heptahelical لـ GABA (B2) مباشرة بواسطة CGP7930 ، وهو مُعدّل خيفي إيجابي لمستقبل GABA (B). J بيول كيم 279: 29085–29091.

بينيمان ب ، فيلتنر د ، كولوري إس ، شي واي ، تشيو آر ، ستيجر تي (2008). تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل لمدة 6 أسابيع لـ CP-316،311 (أحد مناهضات CRH1 الانتقائية) في علاج الاكتئاب الشديد. أنا ي الطب النفسي 165: 617–620.

بيرش بي جيه ، ديكر لف ، جيمس آي إف ، سوثان أ ، كرونك د (2004). استراتيجيات لتحديد معدِّلات القنوات الأيونية: الأساليب الحالية والجديدة لاستهداف آلام الأعصاب. اكتشاف المخدرات اليوم 9: 410–418.

Birdsall NJ ، Cohen F ، Lazareno S ، Matsui H (1995). التنظيم الخيفي للمستقبلات المرتبطة بالبروتين G. شركة Biochem Soc Trans 23: 108–111.

Bondensgaard K ، Ankeren M ، Thogersen H ، Hansen BS ، Wulff BS ، Bywater RP (2004). التعرف على الهياكل المميزة بواسطة مستقبلات البروتين G. J ميد كيم 47: 888–899.

Bowersox SS ، Gadbois T ، Singh T ، Pettus M ، Wang YX ، Luther RR (1996). ينتج مانع قنوات الكالسيوم الانتقائي من النوع N العصبي الحساس للجهد ، SNX-111 ، مضادًا للألم في العمود الفقري في نماذج الفئران للألم الحاد والمستمر والاعتلال العصبي. هناك أكسب فارماكول ي 279: 1243–1249.

Brose WG، Gutlove DP، Luther RR، Bowersox SS، McGuire D (1997). استخدام SNX-111 داخل القراب ، وهو مانع قنوات الكالسيوم من النوع N ، وحساس للجهد ، وحاصرات قنوات الكالسيوم ، في علاج ألم انسداد الضفيرة العضدية المستعصية. كلين ياء باين 13: 256–259.

بافيت جيروت سي ، ستيوارت إس إتش (2002). التأثيرات المعرفية والمهدئة لاستخدام البنزوديازيبين. ديس فارم بالعملة 8: 45–58.

بوستو يو ، كابلان إتش إل ، زاويرتايلو إل ، سيلرز إم (1994). التأثيرات الدوائية ومسؤولية إساءة استخدام البريتازينيل والديازيبام والألبرازولام في البشر. كلين فارماكول هناك 55: 451–463.

كاتيرال واشنطن (2000). هيكل وتنظيم قنوات Ca 2+ ذات الجهد الكهربائي. Annu Rev Cell ديف بيول 16: 521–555.

Chen C، Dagnino Jr R.، De Souza EB، Grigoriadis DE، Huang CQ، Kim KI وآخرون (1996). تصميم وتوليف سلسلة من مضادات مستقبلات هرمون الكورتيكوتروبين المنبعث من العامل 1 غير الببتيدية البشرية. J ميد كيم 39: 4358–4360.

Chen C، Pontillo J، Fleck BA، Gao Y، Wen J، Tran JA وآخرون (2004 أ). 4 - <(2ص) - [3-أمينوبروبيونيلاميدو] -3- (2،4-ثنائي كلورو فينيل) بروبيونيل> -1- <2 - [(2- ثينيل) إيثيل أمينوميثيل] فينيل> بيبرازين كمضاد لمستقبل الميلانوكورتين 4 قوي وانتقائي - التصميم والتوليف ، والتوصيف. J ميد كيم 47: 6821–6830.

Chen C، Wilcoxen KM، Huang CQ، Xie YF، McCarthy JR، Webb TR وآخرون (2004 ب). تصميم 2،5-ثنائي ميثيل -3 (6-ثنائي ميثيل-4-ميثيل بيريدين-3-يل) -7-ديبروبيلامينوبيرازولو [1،5-أ] بيريميدين (NBI 30775 / R121919) وعلاقات التركيب والنشاط لسلسلة من مضادات مستقبلات عامل إفراز الكورتيكوتروبين القوية والفعالة عن طريق الفم. J ميد كيم 47: 4787–4798.

Chen Z، Islam K، Shao B، Yao J، Zhou X، Kyle DJ (2007). تحضير أزيتيدينيل ، بيروليدينيل ، بيبريدينيل ، وهيكساهيدروازيبينيل بنزين سلفوناميدات كمحصرات لقنوات الكالسيوم من النوع N. WO 2007110449: 235 ص.

تشينغ جي كي ، تشيو إل سي (2006). آليات عمل مضادات مستقبلات الجابابنتين. علوم فارماكول ي 100: 471–486.

Cheng JK ، و Lee SZ ، و Yang JR ، و Wang CH ، و Liao YY ، و Chen CC وآخرون (2004). هل يعمل جابابنتين كمنبه في مستقبلات GABA (B) الأصلية؟ ي بيوميد علوم 11: 346–355.

كريستوبولوس أ (2002). مواقع الربط الخيفي على مستقبلات سطح الخلية: أهداف جديدة لاكتشاف الأدوية. نات ريف ديسكوف المخدرات 1: 198–210.

سيزكوفا د ، مارسالا ج ، لوكاكوفا إن ، مارسالا إم ، جيرجوفا إس ، أورينداكوفا ج وآخرون (2002). توطين قنوات N-type Ca 2+ في الحبل الشوكي للجرذ بعد إصابة العصب التضييق المزمن. اكسب الدماغ الدقة 147: 456–463.

كولينسون إن ، كونزي إف إم ، جاروليميك دبليو ، ماوباتش كا ، كوثليف آر ، سور سي وآخرون (2002). تحسين التعلم والذاكرة وتغيير انتقال متشابك GABAergic في الفئران التي تفتقر إلى الوحدة الفرعية alpha 5 لمستقبلات GABAA. ياء نيوروسسي 22: 5572–5580.

اتحاد IHGS (2004). إنهاء التسلسل اللوني للجينوم البشري. طبيعة سجية 431: 931–945.

Crofford LJ ، و Rowbotham MC ، و Mease PJ ، و Russel IJ ، و Dworkin RH ، و Corbin AE وآخرون (2005). Pregabalin لعلاج متلازمة الألم العضلي الليفي: نتائج تجربة مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل. التهاب المفاصل الرومات 52: 1264–1273.

كوندي كيه سي ، أنامالاي تي ، بو إل ، دي فيرا جي ، إستريلا جي ، لو دبليو وآخرون (2004). XP13512 [(+/−) - 1 - ([(alpha-isobutanoyloxyethoxy) carbonyl] aminomethyl-1-cyclohexane acetic acid] ، دواء أولي جديد من gabapentin: II. تحسين التوافر الحيوي الفموي وتناسب الجرعة وامتصاص القولون مقارنة مع gabapentin في الجرذان و القرود. هناك أكسب فارماكول ي 311: 324–333.

كوران إم بي ، واجستاف إيه جيه (2003). جابابنتين: في الألم العصبي التالي للهربس. أدوية الجهاز العصبي المركزي 17: 975–982.

Da Settimo F ، Taliani S ، Trincavelli ML ، Montali M ، Martini C (2007). الأنواع الفرعية لمستقبلات GABA A / Bz كأهداف للأدوية الانتقائية. Curr Med Chem 14: 2680–2701.

Dautzenberg FM، Wille S، Lohmann R، Spiess J (1998). رسم خرائط المجال الانتقائي ليجند لـ Xenopus laevis مستقبل عامل إطلاق الكورتيكوتروبين 1: الآثار المترتبة على موقع ربط الترابط. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 95: 4941–4946.

Denyer J ، Worley J ، Cox B ، Allenby G ، Banks M (1998). نهج HTS لاكتشاف المخدرات قناة أيون الجهد بوابات. اكتشاف المخدرات اليوم 3: 323–332.

دولفين ايه سي (2003). وحدات بيتا الفرعية لقنوات الكالسيوم ذات الجهد الكهربائي. J Bioenerg Biomembr 35: 599–620.

Dong M ، Pinon DI ، Asmann YW ، Miller LJ (2006). آلية ناهض داخلية محتملة لتفعيل مستقبلات البروتين المقترنة من عائلة سيكريتن G. فارماكول مول 70: 206–213.

دريك إم تي ، كمان دينار ، والن إي جيه ، ويسلر جي دبليو ، شينوي إس كي ، ليفكويتز آر جي (2008). ناهض متحيز بيتا في مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية. J بيول كيم 283: 5669–5676.

دوبينسكي ب ، فيديا إيه إتش ، روزنتال دي ، هوخمان سي ، كروك جي جي ، ديلوكا إس وآخرون (2002). 5-Ethoxymethyl-7-fluoro-3-oxo-1،2،3،5-tetrahydrobenzo [4،5] imidazo [1،2a] pyr idine-4-ن- (2-فلوروفينيل) كاربوكساميد (RWJ-51204) ، مزيل القلق الجديد غير البنزوديازيبين. هناك أكسب فارماكول ي 303: 777–790.

دنلاب K ، Luebke JI ، Turner TJ (1995). قنوات Ca2 + exocytotic في الخلايا العصبية المركزية للثدييات. الاتجاهات العصبية 18: 89–98.

Dworkin RH، Corbin AE، Young Jr JP، Sharma U، LaMoreaux L، Bockbrader H وآخرون (2003). Pregabalin لعلاج الألم العصبي التالي للهربس: تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل. علم الأعصاب 60: 1274–1283.

Ellinor PT ، Zhang JF ، Horne WA ، Tsien RW (1994). المحددات الهيكلية للحصار المفروض على قنوات الكالسيوم من النوع N بواسطة السم العصبي الببتيد. طبيعة سجية 372: 272–275.

Farre C، Stoelzle S، Haarmann C، George M، Bruggemann A، Fertig N (2007). الفحص الآلي للقنوات الأيونية: أصبح تثبيت التصحيح أمرًا سهلاً. أهداف رأي الخبراء 11: 557–565.

Fehrenbacher JC ، Taylor CP ، Vasko MR (2003). يقلل Pregabalin و gabapentin من إطلاق المادة P و CGRP من أنسجة العمود الفقري للفئران فقط بعد التهاب أو تنشيط بروتين كيناز سي. الم 105: 133–141.

Feng ZP ، Doering CJ ، Winkfein RJ ، Beedle AM ​​، Spafford JD ، Zamponi GW (2003). محددات تثبيط قنوات الكالسيوم ذات الجهد المعبر عنها بشكل عابر بواسطة أوميغا كونوتوكسين GVIA و MVIIA. J بيول كيم 278: 20171–20178.

Field MJ ، Li Z ، Schwarz JB (2007). Ca 2+ channel alpha2-delta ligands لعلاج آلام الأعصاب. J ميد كيم 50: 2569–2575.

Foord SM ، Jupe S ، Holbrook J (2002). المعلوماتية الحيوية والمستقبلات المقترنة بالبروتين من النوع الثاني. شركة Biochem Soc Trans 30: 473–479.

Gajraj NM (2007). Pregabalin: علم العقاقير واستخدامه في إدارة الألم. أنست أنالج 105: 1805–1815.

Gonzalez-Maeso J، Ang RL، Yuen T، Chan P، Weisstaub NV، Lopez-Gimenez JF وآخرون (2008). تحديد مركب مستقبلات السيروتونين / الجلوتامات المتورط في الذهان. طبيعة سجية 452: 93–97.

جوديت سي ، جافين إف ، كنيازيف جي ، المجلد سي ، ليو جي ، كوهين-جونسوود إم وآخرون (2004). المجال Heptahelical لمستقبلات الغلوتامات الأيضية 5 يتصرف مثل مستقبلات تشبه رودوبسين. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 101: 378–383.

Grace CR، Perrin MH، DiGruccio MR، Miller CL، Rivier JE، Vale WW وآخرون (2004). بنية الرنين المغناطيسي النووي وموقع ارتباط هرمون الببتيد للمجال خارج الخلية الأول لمستقبلات مقترنة بالبروتين من النوع B1 G. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 101: 12836–12841.

غريس كر ، بيرين إم إتش ، جولياس جي ، ديجروتشيو إم آر ، كانتل جي بي ، ريفيير جي إي وآخرون (2007). هيكل المجال الطرفي N لمستقبل مقترن بالبروتين من النوع B1 G في مركب مع يجند ببتيد. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 104: 4858–4863.

Grigoriadis DE (2005). مستقبل عامل إطلاق الكورتيكوتروبين: هدف جديد لعلاج الاكتئاب والاضطرابات المرتبطة بالقلق. أهداف رأي الخبراء 9: 651–684.

Hamill OP ، Marty A ، Neher E ، Sakmann B ، Sigworth FJ (1981). تقنيات تثبيت التصحيح المحسنة للتسجيل الحالي عالي الدقة من الخلايا وبقع الأغشية الخالية من الخلايا. قوس بفلوجرز 391: 85–100.

هارينجتون بي ، فوتش سي (2007). منشطات مستقبلات استشعار الكالسيوم: المحاكاة الكلسية. Curr Med Chem 14: 3027–3034.

Hauger RL ، Risbrough V ، Brauns O ، Dautzenberg FM (2006). إشارات مستقبلات عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF) في الجهاز العصبي المركزي: أهداف جزيئية جديدة. أهداف المخدرات CNS Neurol Disord 5: 453–479.

Heinke B ، Balzer E ، Sandkuhler J (2004). المساهمات قبل وبعد المشبكي لقنوات Ca 2+ المعتمدة على الجهد لانتقال مسبب للألم في الخلايا العصبية الصفيحة الشوكية للجرذان. Eur J Neurosci 19: 103–111.

هندريش جي ، فان مينه أت ، هيبليش إف ، نييتو روسترو إم ، واتشينجر كيه ، ستريسنيج جي وآخرون (2008). الاختلال الدوائي لتهريب قناة الكالسيوم بواسطة alpha2delta ligand gabapentin. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 105: 3628–3633.

هيريسكو ليفي يو (2005). مُعدِّلات النقل العصبي الجلوتاماتيكي كأدوية جديدة ناشئة لمرض انفصام الشخصية. خبير Opin Emerg الأدوية 10: 827–844.

Hoare SR (2005). آليات ليجند الببتيد وغير الببتيد المرتبط بمستقبلات البروتين المقترنة من الفئة ب. اكتشاف المخدرات اليوم 10: 417–427.

Hoare SR ، Brown BT ، Santos MA ، Malany S ، Betz SF ، Grigoriadis DE (2006). محددات بقايا الأحماض الأمينية الفردية لمضاد غير ببتيد يرتبط بمستقبلات إطلاق الكورتيكوتروبين 1 (CRF1). Biochem فارماكول 72: 244–255.

Hoare SR ، Fleck BA ، Gross RS ، Crowe PD ، Williams JP ، Grigoriadis DE (2008). تعدل الروابط الخيفية لمستقبلات إطلاق الكورتيكوتروبين العامل من النوع 1 الدول المطابقة المشاركة في تنشيط المستقبلات. فارماكول مول 73: 1371–1380.

Hoare SR ، Sullivan SK ، Ling N ، Crowe PD ، Grigoriadis DE (2003). آلية تنظيم مستقبلات عامل إطلاق الكورتيكوتروبين من النوع الأول بواسطة مضادات غير الببتيد. فارماكول مول 63: 751–765.

Hoare SR، Sullivan SK، Schwarz DA، Ling N، Vale WW، Crowe PD وآخرون (2004). تقارب Ligand لمجالات amino-terminal و juxtamembrane لمستقبلات النوع الأول من عامل إطلاق الكورتيكوتروبين: التنظيم بواسطة مضادات البروتين G و nonpeptide. الكيمياء الحيوية 43: 3996–4011.

هواري SRJ (2007). المُعدِّلات الخيفية للمستقبلات المقترنة بالبروتين من الفئة B G. كور نيوروفارماكول 5: 168–179.

هوبس سي جيه ، لينش آر إم ، ميلور سي ، رادفورد إف ، جيلبرت جي سي ، ستوكس إس وآخرون (2006). تحضير السلفوناميدات الحلقية كمضادات لقناة الكالسيوم من النوع N. WO 2006030211: 71 ص.

هودج CN ، Aldrich PE ، Wasserman ZR ، Fernandez CH ، Nemeth GA ، Arvanitis A وآخرون (1999). مضادات مستقبلات الهرمون المطلق للكورتيكوتروبين: تصميم الإطار والتوليف الذي يسترشد بالدراسات المطابقة للرابطات. J ميد كيم 42: 819–832.

هولسبوير ف (2003). اكتشاف مضادات الاكتئاب عالية الجودة من خلال فهم فسيولوجيا هرمون الإجهاد. علوم Ann N Y Acad 1007: 394–404.

هوبكنز آل ، جروم سي آر (2002). الجينوم الدوائي. نات ريف ديسكوف المخدرات 1: 727–730.

Houamed KM ، Kuijper JL ، Gilbert TL ، Haldeman BA ، O’Hara PJ ، Mulvihill ER وآخرون (1991). الاستنساخ والتعبير والبنية الجينية لمستقبلات الجلوتامات المقترنة ببروتين G من دماغ الفئران. علم 252: 1318–1321.

هنتر جي سي ، غوغاس كر ، هيدلي إل آر ، جاكوبسون لو ، كاسوتاكيس إل ، تومسون جي وآخرون (1997). تأثير الأدوية الجديدة المضادة للصرع في النماذج التجريبية للجرذان للألم الحاد والمزمن. فارماكول Eur J 324: 153–160.

Ising M، Zimmermann US، Kunzel HE، Uhr M، Foster AC، Learned-Coughlin SM وآخرون (2007). مناهض مستقبل CRF1 عالي التقارب NBI-34041: تشير البيانات قبل السريرية والسريرية إلى السلامة والفعالية في تخفيف استجابة الضغط المرتفعة. علم الادوية النفسية والعصبية 32: 1941–1949.

جونسون MP ، Baez M ، Jagdmann Jr GE. ، Britton TC ، Large TH ، Callagaro DO وآخرون (2003). اكتشاف المحفزات الخيفية لمستقبلات الغلوتامات 2 الموجه للأيض: التوليف وانتقائية النوع الفرعي من ن- (4- (2-ميثوكسيفينوكسي) فينيل) -ن- (2،2،2- trifluoroethylsulfonyl) pyrid-3-ylmethylamine. J ميد كيم 46: 3189–3192.

جونستون ، جي إيه (1996). علم الأدوية مستقبلات GABAA. فارماكول هناك 69: 173–198.

جونستون جي إيه (2005). علم الصيدلة قناة مستقبلات GABA (A). ديس فارم بالعملة 11: 1867–1885.

Kaneko M ، Mestre C ، Sanchez EH ، Hammond DL (2000). يمنع الجابابنتين الذي يتم تناوله داخل القراب الشعور بالألم الناتج عن الفورمالين والتعبير عن نشاط المناعة الشبيه بـ Fos في الحبل الشوكي للفئران. هناك أكسب فارماكول ي 292: 743–751.

Kang MG، Chen CC، Felix R، Letts VA، Frankel WN، Mori Y وآخرون (2001). الأدلة البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية على ارتباط وحدة جاما 2 الفرعية مع قنوات Ca 2+ التي يتم تنشيطها بالجهد العصبي. J بيول كيم 276: 32917–32924.

كاوبمان ك ، هوجيل ك ، هيد ج ، فلور بي جيه ، بيشوف إس ، ميكيل إس جيه وآخرون (1997). يكشف استنساخ التعبير عن مستقبلات GABA (B) عن التشابه مع مستقبلات الغلوتامات الأيضية. طبيعة سجية 386: 239–246.

Kaupmann K، Malitschek B، Schuler V، Heid J، Froestl W، Beck P وآخرون (1998). تتجمع الأنواع الفرعية للمستقبلات GABA (B) في مجمعات غير متجانسة وظيفية. طبيعة سجية 396: 683–687.

Kehne J ، De Lombaert S (2002). مضادات مستقبلات CRF1 غير الببتيدية لعلاج اضطرابات القلق والاكتئاب والتوتر. الهدف المخدرات بالعملة CNS Neurol Disord 1: 467–493.

Kunishima N و Shimada Y و Tsuji Y و Sato T و Yamamoto M و Kumasaka T وآخرون (2000). الأساس الهيكلي للتعرف على الغلوتامات بواسطة مستقبلات الغلوتامات ثنائية الاتجاه الأيضي. طبيعة سجية 407: 971–977.

لاندر إس ، لينتون إل إم ، بيرين ب ، نوسباوم سي ، زودي إم سي ، بالدوين جيه وآخرون (2001). التسلسل الأولي وتحليل الجينوم البشري. طبيعة سجية 409: 860–921.

Le Novere N ، Changeux JP (2001). قاعدة بيانات Ligand Gated Ion Channel: مثال على قاعدة بيانات تسلسلية في علم الأعصاب. شركة Philos Trans R Soc Lond B: Biol Sci 356: 1121–1130.

ليسر إتش ، شارما يو ، لامورو إل ، بول آر إم (2004). يخفف Pregabalin من أعراض اعتلال الأعصاب السكري المؤلم: تجربة معشاة ذات شواهد. علم الأعصاب 63: 2104–2110.

Liaw CW، Grigoriadis DE، Lorang MT، De Souza EB، Maki RA (1997a). توطين مجالات ربط ناهض ومضاد لمستقبلات عامل إطلاق الكورتيكوتروبين البشري. مول إندوكرينول 11: 2048–2053.

Liaw CW ، Grigoriadis DE ، Lovenberg TW ، De Souza EB ، Maki RA (1997b). توطين مجالات ربط الترابط لمستقبلات عامل إطلاق الكورتيكوتروبين البشري: نهج المستقبل الخيمري. مول إندوكرينول 11: 980–985.

Lippa A و Czobor P و Stark J و Beer B و Kostakis E و Gravielle M وآخرون (2005). تحلل القلق الانتقائي الناتج عن ocinaplon ، مُعدِّل مستقبلات GABA (A). بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 102: 7380–7385.

Low K، Crestani F، Keist R، Benke D، Brunig I، Benson JA وآخرون (2000). الركيزة الجزيئية والعصبية للتخفيف الانتقائي للقلق. علم 290: 131–134.

لو ZD ، Calcutt NA ، Higuera ES ، Valder CR ، Song YH ، Svensson CI وآخرون (2002). يرتبط تنظيم القناة الفرعية لقناة الكالسيوم ألفا 2 دلتا -1 الخاصة بنوع الإصابة في نماذج ألم الاعتلال العصبي لدى الفئران بالتأثيرات المضادة للالتهاب من جابابنتين. هناك أكسب فارماكول ي 303: 1199–1205.

ماركمان دينار ، دوركين آر إتش (2006). أهداف القناة الأيونية وفعالية العلاج في آلام الأعصاب. ياء الألم 7 (1 ملحق 1): S38 – S47.

Masu M ، Tanabe Y ، Tsuchida K ، Shigemoto R ، Nakanishi S (1991). تسلسل وتعبير مستقبلات الغلوتامات الأيضية. طبيعة سجية 349: 760–765.

ماتسومورا A ، Mikamiyama H ، Tsuno N ، Kyle DJ ، Shao B ، Yao J (2008). تحضير مركبات الأوكسيم كحاصرات لقنوات الكالسيوم تفيد في علاج الآلام. WO 2008008398: 599 ص.

ماتيكيس إل سي ، سافتشينكو أ (2001). تقنيات الفحص لفحص أهداف القناة الأيونية. Curr Opin Drug Discov Devel 4: 124–134.

McGivern JG (2006). استهداف قنوات الكالسيوم من النوع N و T لعلاج الآلام. اكتشاف المخدرات اليوم 11: 245–253.

McGivern JG (2007). Ziconitide: مراجعة علم الصيدلة واستخدامها في علاج الألم. علاج ديس نيوروبسيتشياتر 3: 69–85.

ماكيرنان آر إم ، روساال تي دبليو ، رينولدز دي إس ، سور سي ، وافورد كا ، أتاك جونيور وآخرون (2000). يتم التوسط في الخصائص المهدئة ولكن غير المزيلة للقلق للبنزوديازيبينات من خلال النوع الفرعي لمستقبلات GABA (A) alpha1. نات نيوروسسي 3: 587–592.

ماكيرنان ، آر إم ، وايتنج بيجي (1996). ما هي الأنواع الفرعية لمستقبلات GABAA التي تحدث حقًا في الدماغ؟ الاتجاهات العصبية 19: 139–143.

Mesleh MF ، Shirley WA ، Heise CE ، Ling N ، Maki RA ، Laura RP (2007). التوصيف الهيكلي للرنين المغناطيسي النووي لمضاد ببتيد ضئيل مرتبط بالمجال خارج الخلية لمستقبل العامل 1 الذي يطلق الكورتيكوتروبين. J بيول كيم 282: 6338–6346.

ميليانيتش جي بي (2004). زيكونوتيد: مانع قنوات الكالسيوم العصبية لعلاج الآلام المزمنة الشديدة. Curr Med Chem 11: 3029–3040.

مينير إف ، سيجل إي (2004). التقنيات: استخدام الوحدات الفرعية المتسلسلة لدراسة القنوات الأيونية المترابطة. اتجاهات علوم فارماكول 25: 499–503.

نيهر إي ، ساكمان ب (1976). تم تسجيل تيارات أحادية القناة من غشاء ألياف عضلية الضفدع منزوعة الرطوبة. طبيعة سجية 260: 799–802.

نغ جي ، كلارك جي ، كولومبي إن ، إيثير إن ، هيبرت تي إي ، سوليفان آر وآخرون (1999). تحديد الوحدة الفرعية لمستقبلات GABAB ، gb2 ، المطلوبة لنشاط مستقبلات GABAB الوظيفية. J بيول كيم 274: 7607–7610.

Nielsen SM ، Nielsen LZ ، Hjorth SA ، Perrin MH ، Vale WW (2000). التنشيط التأسيسي لمستقبلات العامل المربوط بالببتيد / الكورتيكوتروبين. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 97: 10277–10281.

Niswender CM ، Jones CK ، Conn PJ (2005). حدود علاجية جديدة لمستقبلات الغلوتامات الأيضية. Curr Top Med Chem 5: 847–857.

Ohtani T ، Kambe T ، Kobayashi K ، Takimizu H ، Ito Y (2006). تحضير مركبات بنزين سلفوناميد كمثبطات قنوات الكالسيوم من النوع N. WO 2006038594: 196 ص.

Olivera BM ، Miljanich GP ، Ramachandran J ، Adams ME (1994). تنوع قنوات الكالسيوم وإطلاق الناقلات العصبية: أوميغا كونوتوكسين وأوميغا أجاتوكسين. Annu Rev Biochem 63: 823–867.

باجوهيش إتش ، دينج واي ، باجوهيش إتش ، هولاند آر ، هم جي (2008). تحضير دايريل ميثيل بيبيريدين كحاصرات قنوات الكالسيوم. WO 2008031227: 104 ص.

Parihar AS ، Groebe DR ، Scott VE ، Feng J ، Zhang XF ، Warrior U وآخرون (2003). التحليل الوظيفي للقنوات الكبيرة Ca2 (+) - تنشيط K (+): دراسات تدفق الأيونات بواسطة مطياف الامتصاص الذري. فحص تطوير المخدرات Technol 1: 647–654.

Parmentier ML ، Prezeau L ، Bockaert J ، Pin JP (2002). نموذج لعمل الأسرة 3 GPCRs. اتجاهات علوم فارماكول 23: 268–274.

بن آر دي ، بايس جا (2000). التأثيرات الضائرة المرتبطة بالإعطاء داخل القراب للزيكونوتيد. الم 85: 291–296.

Perrin MH، Sutton S، Bain DL، Berggren WT، Vale WW (1998). يحتوي المجال الأول خارج الخلية لعامل إطلاق الكورتيكوتروبين R1 على محددات ارتباط رئيسية لـ urocortin و astressin. طب الغدد الصماء 139: 566–570.

بتروسكي ري ، بوميروي جي ، داس آر ، بومان إتش ، يانغ دبليو ، تشن إيه بي وآخرون (2006). Indiplon هو مُعدِّل خيفي إيجابي عالي التقارب مع انتقائية لمستقبلات GABAA المحتوية على الوحدة الفرعية alpha1. هناك أكسب فارماكول ي 317: 369–377.

Pin JP ، Kniazeff J ، Liu J ، Binet V ، Goudet C ، Rondard P وآخرون (2005). أداء خيفي لمستقبلات البروتين المقترنة من الفئة C G ثنائية الطبقة. FEBS J 272: 2947–2955.

Plaghki L ، Adriaensen H ، Morlion B ، Lossignol D ، Devulder J (2004). نظرة عامة منهجية للإدارة الدوائية للألم العصبي التالي للهربس. تقييم للقيمة السريرية للعلاجات الدوائية المختارة بشكل حاسم بناءً على الفعالية والسلامة من الدراسات العشوائية ذات الشواهد. الجلدية 208: 206–216.

Rasmussen SG ، Choi HJ ، Rosenbaum DM ، Kobilka TS ، Thian FS ، Edwards PC وآخرون (2007). التركيب البلوري لمستقبلات بيتا البشرية (2) الأدرينالية المقترنة ببروتين G. طبيعة سجية 450: 383–387.

رينولدز دي إس ، مكيرنان آر إم ، داوسون جي آر (2001). تأثير شبيه بمزيل القلق للديازيبام: أي نوع فرعي لمستقبلات GABA (A) متورط؟ اتجاهات علوم فارماكول 22: 402–403.

Rock DM ، Kelly KM ، Macdonald RL (1993). إجراءات جابابنتين على استجابات الترابط والجهد في الخلايا العصبية للقوارض المستزرعة. الدقة الصرع 16: 89–98.

Rosenstock J ، Tuchman M ، LaMoreaux L ، Sharma U (2004). Pregabalin لعلاج الاعتلال العصبي المحيطي السكري المؤلم: تجربة مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل. الم 110: 628–638.

رود إم تي ، مكولي جا (2005). مُعدِّلات التباين الإيجابية للنوع الفرعي لمستقبلات الجلوتامات الأيضية 2 (mGluR2). Curr Top Med Chem 5: 869–884.

رودولف U، Crestani F، Benke D، Brunig I، Benson JA، Fritschy JM وآخرون (1999). إجراءات البنزوديازيبين بوساطة أنواع فرعية محددة من مستقبلات حمض جاما أمينوبوتيريك (A). طبيعة سجية 401: 796–800.

Sabatowski R، Galvez R، Cherry DA، Jacquot F، Vincent E، Maisonobe P وآخرون (2004). يقلل Pregabalin من الألم ويحسن اضطرابات النوم والمزاج لدى المرضى الذين يعانون من الألم العصبي التالي للهربس: نتائج تجربة سريرية عشوائية خاضعة للتحكم الوهمي. الم 109: 26–35.

Sabido-David C ، Faravelli L ، Salvati P (2004). الإمكانات العلاجية لحاصرات قنوات Na + و Ca 2+ في إدارة الألم. خبراء Opin Investig Drugs 13: 1249–1261.

Sanna E، Busonero F، Talani G، Carta M، Massa F، Peis M وآخرون (2002). مقارنة تأثيرات zaleplon و zolpidem و triazolam في أنواع فرعية مختلفة من مستقبلات GABA (A). فارماكول Eur J 451: 103–110.

شرودر CI ، Doering CJ ، Zamponi GW ، Lewis RJ (2006). حاصرات قنوات الكالسيوم من النوع N: علاجات جديدة لعلاج الألم. ميد كيم 2: 535–543.

Schulz DW ، Mansbach RS ، Sprouse J ، Braselton JP ، Collins J ، Corman M وآخرون (1996). CP-154،526: مضاد قوي وانتقائي غير ببتيد لمستقبلات عامل إطلاق الكورتيكوتروبين. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 93: 10477–10482.

Sebhat IK ، و Martin WJ ، و Ye Z ، و Barakat K ، و Mosley RT ، و Johnston DB وآخرون (2002). تصميم وصيدلة ن-[(3ص) -1،2،3،4-رباعي هيدرو أيزوكينولينيوم -3-يلكاربونيل] - (1ص) -1- (4-كلورو بنزيل) -2- [4-سيكلوهكسيل-4- (1H-1،2،4-triazol-1-ylmethyl) piperidin-1-yl] -2-oxoethylamine (1) ، مادة فعالة ناهض مستقبلات الميلانوكورتين الانتقائي من النوع 4. J ميد كيم 45: 4589–4593.

شادر ري ، جرينبلات دي جي (1993). استخدام البنزوديازيبينات في اضطرابات القلق. إن إنجل جي ميد 328: 1398–1405.

شيميزو إس ، هوندا إم ، تانابي إم ، أونو إتش (2004). لا تتوسط مستقبلات GABAB في الإجراءات المثبطة لجابابنتين على الانعكاس الشوكي في الفئران. علوم فارماكول ي 96: 444–449.

شيموياما إن ، شيموياما إم ، ديفيس إيه إم ، إنتوريسي سي ، إليوت كي جيه (1997). الجابابنتين الشوكي مضاد للألم في اختبار الفورمالين للفئران. ليت نيوروسسي 222: 65–67.

Smagin GN ، Dunn AJ (2000). دور الأنواع الفرعية لمستقبلات CRF في الاستجابات السلوكية التي يسببها الإجهاد. فارماكول Eur J 405: 199–206.

Snutch TP (2003). حاصرات قنوات الكالسيوم الجديدة من النوع N. الاجتماع الوطني رقم 226 للجمعية الأمريكية للطب الرياضينيويورك ، نيويورك ، 7-11 سبتمبر.

Snutch TP ، فيشر DM (2007). طريقة لزيادة التوافر البيولوجي للمركبات المحتوية على البنزهيدريل بيبيرازين عن طريق تناول الطعام عن طريق الفم. WO 2007133481: 30 ص.

Staats PS ، و Yearwood T ، و Charapata SG ، و Presley RW ، و Wallace MS ، و Byas-Smith M وآخرون (2004). زيكونوتيد داخل القراب في علاج الألم المقاوم في مرضى السرطان أو الإيدز: تجربة عشوائية محكومة. جاما 291: 63–70.

ستيفنز دي إن ، شنايدر إتش ، كيهر دبليو ، أندروز جي إس ، ريتيج كي جي ، تورسكي إل وآخرون (1990). Abecarnil ، بيتا كاربولين مستقر من الناحية الأيضية ، انتقائي للقلق يعمل في مستقبلات البنزوديازيبين. هناك أكسب فارماكول ي 253: 334–343.

Su TZ ، Feng MR ، Weber ML (2005). التوسط في امتصاص المركّز العالي للبريجابالين عن طريق نقل الأحماض الأمينية من النوع L في مبيض الهامستر الصيني وخلايا Caco-2. هناك أكسب فارماكول ي 313: 1406–1415.

Su TZ ، Lunney E ، Campbell G ، Oxender DL (1995). نقل الجابابنتين ، وهو دواء من الأحماض الأمينية غاما ، عن طريق ناقلات الأحماض الأمينية: دراسة مقارنة في الخلايا النجمية ، وسينابتوسومات ، وخلايا CHO. ي نيوروتشيم 64: 2125–2131.

Sun H ، Greeley DN ، Chu XJ ، Cheung A ، Danho W ، Swistok J وآخرون (2004). نموذج صيدلاني تنبؤي لمستقبلات الميلانوكورتين -4 البشري كما هو مشتق من هياكل محلول الببتيدات الحلقية. بيورج ميد كيم 12: 2671–2677.

Sutton KG ، Martin DJ ، Pinnock RD ، Lee K ، Scott RH (2002). يمنع الجابابنتين تيارات قناة الكالسيوم عالية العتبة في الخلايا العصبية لعقدة الجذر الظهرية للجرذان المستزرعة. فارماكول ياء 135: 257–265.

تايلور سي بي ، أنجيلوتي تي ، فاومان إي (2007). علم الأدوية وآلية عمل بريجابالين: الوحدة الفرعية لقناة الكالسيوم alpha2-delta (alpha2-delta) كهدف لاكتشاف الأدوية المضادة للصرع. الدقة الصرع 73: 137–150.

تايلور سي بي ، جي إن إس ، سو تي زد ، كوكسيس دينار ، ويلتي دي إف ، براون جي بي وآخرون (1998). ملخص للفرضيات الميكانيكية لعلم الصيدلة الجابابنتين. الدقة الصرع 29: 233–249.

Tellew JE ، Luo Z (2008). مناهضات الجزيئات الصغيرة لمستقبلات عامل إطلاق الكورتيكوتروبين (CRF): التطورات الكيميائية الطبية الحديثة. Curr Top Med Chem 8: 506–520.

تودوروفيتش أ ، هاسكل-لوفانو سي (2005). مراجعة لجينات جزيء صغير لمستقبل الميلانوكورتين. الببتيدات 26: 2026–2036.

Tsuchiya D ، Kunishima N ، Kamiya N ، Jingami H ، Morikawa K (2002). مناظر هيكلية للنواة الرابطة الرابطة لمستقبلات الغلوتامات الأيضية المركب مع مضاد وكلا من الجلوتامات و Gd3 +. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 99: 2660–2665.

فان ستيفينيك أل ، جيشكي آر ، شوميكر آر سي ، رونكاري جي ، توك بي ، بيترس إم إس وآخرون (1996). التفاعلات الدوائية والديناميكية الدوائية لبريتازينيل وديازيبام مع الكحول. Br J نوتر فارماكول 41: 565–573.

Venter JC ، Adams MD ، Myers EW ، Li PW ، Mural RJ ، Sutton GG وآخرون (2001). تسلسل الجينوم البشري. علم 291: 1304–1351.

وانج واي إكس ، بيتوس إم ، جاو دي ، فيليبس سي ، سكوت باورسوكس إس (2000). آثار الإعطاء داخل القراب للزيكونوتيد ، وهو مانع انتقائي لقنوات الكالسيوم من النوع N العصبي ، على ألم الألم الميكانيكي وفرط التألم الحراري في نموذج الفئران لألم ما بعد الجراحة. الم 84: 151–158.

Webster EL ، Lewis DB ، Torpy DJ ، Zachman EK ، Rice KC ، Chrousos GP (1996). في الجسم الحي و في المختبر توصيف antalarmin ، وهو مضاد لمستقبلات إفراز هرمون الكورتيكوتروبين غير الببتيد (CRH): قمع إفراز الغدة النخامية ACTH والالتهاب المحيطي. طب الغدد الصماء 137: 5747–5750.

Westenbroek RE ، Hoskins L ، Catterall WA (1998). توطين الأنواع الفرعية لقناة Ca 2+ على الخلايا العصبية الحركية الشوكية للجرذان ، والأعصاب الداخلية ، والمحطات العصبية. ياء نيوروسسي 18: 6319–6330.

White JH ، Wise A ، Main MJ ، Green A ، Fraser NJ ، Disney GH وآخرون (1998). مطلوب إزالة التغاير لتشكيل مستقبل GABA (B) وظيفي. طبيعة سجية 396: 679–682.

ايتينغ PJ (2003). الأنواع الفرعية لمستقبلات GABA-A في الدماغ: نموذج لاكتشاف عقار الجهاز العصبي المركزي؟ اكتشاف المخدرات اليوم 8: 445–450.

Winquist RJ ، Pan JQ ، Gribkoff VK (2005). الحصار المعتمد على الاستخدام لقنوات الكالسيوم ذات الجهد الكهربائي Cav2.2 لألم الأعصاب. Biochem فارماكول 70: 489–499.

Wiser O ، Trus M ، Tobi D ، Halevi S ، Giladi E ، Atlas D (1996). الوحدة الفرعية alpha 2 / delta لقنوات Ca 2+ الحساسة للجهد هي عبارة عن بروتين خارج الخلية عبر غشاء واحد يشارك في الإفراز المنظم. FEBS ليت 379: 15–20.

وولف سي ، فوكس ب ، شاتلين بي (2003). دراسة مقارنة لمجسات الفلورسنت الغشائية الحساسة لاحتمالية واستخدامها في فحوصات فحص القنوات الأيونية. شاشة بيومول ي 8: 533–543.

وود سي ، ويليامز سي ، والدرون جي جي (2004). لقط التصحيح بالأرقام. اكتشاف المخدرات اليوم 9: 434–441.

وودز جيه إتش (1998). المشاكل والفرص في تنظيم البنزوديازيبينات. فارماكول كلين ي 38: 773–782.

Xu J، Wang X، Ensign B، Li M، Wu L، Guia A وآخرون (2001). تقنيات فحص القنوات الأيونية: Quo Vadis؟ اكتشاف المخدرات اليوم 6: 1278–1287.

يانغ جي ، إلينور بي تي ، ساثر وا ، زانغ جي إف ، تسين آر دبليو (1993). المحددات الجزيئية لانتقائية Ca 2 + وتغلغل الأيونات في قنوات L-type Ca 2+. طبيعة سجية 366: 158–161.

Yogeeswari P ، Ragavendran JV ، Sriram D (2007). آلام الأعصاب: استراتيجيات في اكتشاف الأدوية وعلاجها. رأي الخبراء في اكتشاف المخدرات 2: 169–184.

Yu FH ، Yarov-Yarovoy V ، Gutman GA ، Catterall WA (2005). نظرة عامة على العلاقات الجزيئية في الأسرة الفائقة لقناة الأيونات ذات الجهد الكهربائي. القس فارماكول 57: 387–395.

Zhorov BS ، Tikhonov DB (2004). قنوات البوتاسيوم والصوديوم والكالسيوم والغلوتامات: بنية المسام وعمل الترابط. ي نيوروتشيم 88: 782–799.

Zobel AW، Nickel T، Kunzel HE، Ackl N، Sonntag A، Ising M وآخرون (2000). آثار مضادات مستقبلات هرمون إفراز الكورتيكوتروبين 1 عالية التقارب R121919 في الاكتئاب الشديد: تم علاج أول 20 مريضًا. يسيسيياتر ريس 34: 171–181.


شاهد الفيديو: GM-03. الأهداف الذكية - أهداف سمارت. إدارة بالأهداف. Smart Goals. Management By Objectives (كانون الثاني 2022).