معلومة

ما هي الآلية التي تنظم بها اللامينات التعبير الجيني؟


يتم توطين الكروماتين المغاير عمومًا في المحيط النووي (أيضًا بالقرب من الصفيحة النووية) ، بينما توجد الجينات النشطة بشكل تفضيلي في الداخل النووي.

الأطفال المصابون بمتلازمة هتشنسون-جيلفورد لديهم طفرة في جين LMNA ، والذي يرمز إلى lamin A و C ، وبالتالي ، فإن الطفرة في جين LMNA تسبب زيادة في التعبير عن الجينات بالقرب من الصفيحة النووية ، وهذا يدل على أن الصفيحة النووية لها علاقة بتنظيم التعبير الجيني.

ما هي الآلية التي تنظم بها اللامينات التعبير الجيني؟


لذلك تم حذف إجابتي لأنها "لم تجب على سؤالك". إلا أنه فعل ذلك. المقالة المرتبطة هنا ، التعبير الجيني ، موضع الكروموسوم وطفرات lamin A / C ، هي ورقة كاملة مكرسة لما عرفناه اعتبارًا من عام 2011 حول اللامينات والتعبير الجيني ، مع المراجع. لم يكن سؤالك سؤالًا بسيطًا ، وتوضح المقالة بالتفصيل كيفية مشاركة اللامينات في التعبير الجيني.

سأقتبسها هنا من أجل "الإجابة على سؤالك" ، وربما سيرى المشرفون أنه من المناسب عدم حذف التدوينة هذه المرة. إذا اعتقد الوسطاء أنه يجب علي كتابة مراجعة لمراجعة لتسهيل فهمك ، فمن الواضح أنني لم أفهم معنى هذا المنتدى.

ليس لدي ممثل كافٍ لترك تعليق على أي شيء بخلاف إجابتي ، والتي يبدو أنها كانت الطريقة المناسبة للربط بالورقة. اعتقدت أن الإجابة على سؤالك ستكون مفيدة.

أوصي بقراءة المقال بأكمله لأنه مفيد جدًا في فهم الفرضيات الإضافية غير المباشرة للامينينات التي تتحكم في التعبير الجيني.


لامينا كمنظم للتعبير الجيني

في معظم الخلايا ، يتم تصور شبكة هيتروكروماتين كثيفة على أنها مادة كثيفة الإلكترون مجاورة للغشاء النووي الداخلي والصفيحة النووية. يُنظر إلى الشبكة الكثيفة عادةً على أنها تعكس ارتباط الجينات غير النشطة نسبيًا بالصفيحة النووية. على وجه التحديد ، يُعتقد أن هذا الهيتروكروماتين يعكس حالة جينية مكبوتة ويقترح أن الغشاء النووي والصفيحة قد يلعبان دورًا نشطًا في قمع الجينات. 5 Lamin A / C وشركاؤه الملزمون يمكن أن يتفاعلوا مع الحمض النووي والهيستونات وعوامل النسخ والكروماتين. 6 المجالات المرتبطة بالرقائق (LADs) هي متواليات تعمل بنظام رابطة الدول المستقلة يُعتقد أنها تتراوح في الحجم من -0.1-10 ميجا بايت ، ويُعتقد أن هذه المجالات تنظم تفاعل الكروماتين مع الصفيحة النووية ؛ بشكل عام ، يُعتبر LADs قمعيًا نسبيًا .7 كانت التسلسلات الدقيقة التي تحدد LADs بعيدة المنال ولكن مع ذلك ، يشير مفهوم LAD إلى أن الصفيحة والجينوم يتفاعلان بطريقة معينة. لذلك ، فإن إحدى الآليات التي قد تمنح بها طفرات LMNA علم الأمراض هي عن طريق تغيير التفاعل بين الصفيحة والكروماتين. تمشيا مع هذا ، قامت الخلايا الطافرة LMNA بتغيير مناطق الكروموسوم .4 قام ميبورن وزملاؤه أولاً بفحص توطين الكروموسوم في تكاثر الخلايا الليفية الطافرة LMNA ووجدوا أنه يشبه التنظيم الكروموسوم المرتبط بالأرومات الليفية الهادئة أو الشائخة. واقترحوا أن الطفرات في LMNA تسببت في حدوث اضطراب هيكلي في الصفيحة مما يؤدي إلى تنظيم كروماتين قد يشبه حالة دورة الخلية غير المناسبة. يشير وجود LADs وحقيقة أن الطفرات في LMNA المرتبطة بالعمارة النووية المتغيرة إلى أن الصفيحة النووية تلعب دورًا حيويًا في كل من سقالة الكروماتين وتنظيم الكروماتين. في هذا النموذج ، من الممكن أن تغير طفرات LMNA المتميزة مناطق متميزة من الجينوم مما يؤدي إلى ملامح طفرة محددة للتعبير الجيني المتغير.


آليات وشبكات التعبير الجيني المنظم للبراسينوستيرويد

إشارة البراسينوسترويدات لتنظيم عوامل نسخ عائلة BES1 / BZR1.

تنظم البراسينوسترويدات آلاف الجينات المستهدفة من خلال BES1 و BZR1.

يتضمن تنظيم البراسينوستيرويد للتعبير الجيني تعديلات هيستون.

يتفاعل BES1 و BZR1 مع منظمات النسخ الأخرى للتحكم في التعبير الجيني.

تحتوي إشارات البراسينوستيرويد على مدخلات متعددة في شبكة نسخ الهرمونات.

إشارة البراسينوسترويدات (BRs) من خلال مستقبلات غشاء البلازما BRI1 ومكونات أخرى بما في ذلك كيناز BIN2 الذي يعمل بشكل سلبي لتنظيم عوامل النسخ BES1 / BZR1 العائلية ، والتي تتحكم في التعبير عن آلاف الجينات لاستجابات BR المختلفة. أظهرت الدراسات الحديثة أن تنظيم BR للتعبير الجيني يتضمن إنزيمات معدلة للهيستون وتغييرات في بنية الكروماتين. حددت التجارب الجينومية بضعة آلاف من الجينات المستهدفة BES1 / BZR1 ، يشارك الكثير منها في نمو النبات ومسارات الإشارات المختلفة. علاوة على ذلك ، يتفاعل BES1 / BZR1 مع العديد من عوامل النسخ لدمج BR ومسارات الإشارات الأخرى. أخيرًا ، بالإضافة إلى تنظيم BES1 / BZR1 ، يمكن لـ BIN2 الفسفرة وتنظيم أنشطة المزيد من عوامل النسخ ومكونات التشوير ، مما يوفر مدخلات إضافية لإشارات BR إلى شبكة النسخ BR ونقاط الحديث المتبادل بمسارات مختلفة.

العنوان الحالي: قسم البيولوجيا الجزيئية ومركز البيولوجيا الحاسوبية والتكاملية ، مستشفى ماساتشوستس العام ، وقسم علم الوراثة ، كلية الطب بجامعة هارفارد ، بوسطن ، ماساتشوستس 02114 ، الولايات المتحدة الأمريكية.


الآليات الجينية

كيف تعمل الجينات؟ يربط هذا السؤال فئة الآليات الجينية معًا ، ويتناولها باحثو MCB من عدد من الزوايا المختلفة باستخدام مجموعة متنوعة من التقنيات ، بما في ذلك علم الوراثة. تجري مختبرات MCB أبحاثًا في العديد من المجالات ذات الصلة: أولاً ، يجب تكرار الجينات والجينومات والحفاظ عليها بشكل صحيح ، ولدى الخلايا آليات تحكم معقدة ومسارات إصلاح الحمض النووي للاستجابة للضرر أو المحفزات الأخرى. ثانيًا ، يجب التعبير عن الجينات بشكل صحيح ، مما يؤدي في النهاية إلى توليد البروتينات والجزيئات الأخرى التي "تقوم بعمل" الخلية. يتضمن ذلك سلسلة من خطوات التعبير الجيني ، بدءًا من إنتاج mRNA (النسخ) ، متبوعًا بمعالجته وتوطينه ، والاستمرار في تخليق البروتين (الترجمة). يتم تنظيم كل خطوة من هذه الخطوات بشكل رائع للتحكم في التعبير الجيني حسب الحاجة. ثالثًا ، يجب الحفاظ على البروتينات في حالة نشطة ، ويجب أن تتحلل عند الاقتضاء ، حيث يمكن أن تكون مستويات البروتين الشاذ و / أو وظيفته ضارة للغاية بالخلية.

على الرغم من عقود من البحث في هذه المجالات ، إلا أننا بدأنا فقط في خدش سطح الآليات الجميلة والمعقدة التي تتحكم في جيناتنا. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن هذا بحث في أساسيات علم الأحياء ، فإن الكثير من هذا العمل يتعلق بالأمراض البشرية بما في ذلك ، من بين أمور أخرى ، السرطان والأمراض التنكسية العصبية.


تنظم Lamins الجينوم العالمي ثلاثي الأبعاد من المحيط النووي

اللامينات هي مكونات هيكلية للصفيحة النووية (NL) تنظم تنظيم الجينوم والتعبير الجيني ، لكن الآلية لا تزال غير واضحة. باستخدام Hi-C ، نظهر أن اللامينات تحافظ على التفاعلات المناسبة بين مجالات الكروماتين المرتبطة طوبولوجيًا (TADs) ولكن ليس بنيتها الشاملة. بدمج Hi-C مع التألق في التهجين في الموقع (FISH) وتحليلات المجالات المرتبطة بالصفيحة (LADs) ، نكشف أن فقدان الصفيحة يتسبب في توسع أو انفصال LADs معينة في ESCs الماوس. تعطل LADs المنفصلة التفاعلات ثلاثية الأبعاد لكل من LADs والكروماتين الداخلي. تُظهر تحليلات 4C و epigenome كذلك أن اللامينات تحافظ على مجالات الكروماتين النشطة والقمعية بين TADs المختلفة. من خلال دمج هذه الدراسات مع تحليلات الترنسكربيتوم ، وجدنا ارتباطًا مهمًا بين تغييرات النسخ وتغييرات التفاعل لمجالات الكروماتين النشطة وغير النشطة.توفر هذه النتائج أساسًا لمزيد من الدراسة حول كيفية تأثير المحيط النووي على تنظيم الجينوم والنسخ في التطور والأمراض المرتبطة بـ NL .

الكلمات الدالة: الجينوم ثلاثي الأبعاد Hi-C HiLands LADs TADs هيستون والصفيحة ذات المناظر الطبيعية الصفيحة اللامينية المرتبطة بنطاقات الكروماتين المرتبطة بنسخ الصفيحة النووية.


التعريب والوظيفة

تعبير

يتم التعبير عن اللامينات من النوع B بشكل أساسي في معظم أنواع الخلايا ، في حين يتم تنظيم اللامينات من النوع A من الناحية التطورية ، حيث يتم التعبير عنها في الغالب في معظم أنواع الخلايا المتمايزة [40]. ومع ذلك ، فإن خلايا معينة في نظام المكونة للدم لا تعبر عن اللامينات من النوع A حتى عندما تكون متمايزة تمامًا [41]. في الخلايا الجرثومية للثدييات والنواة ، يقتصر التعبير على الأشكال الإسوية اللامينية غير النمطية lamin B3 و C2 ، على التوالي ، والتي يتم اكتشافها فقط في الخلايا الجرثومية ولكن لا يتم التعبير عنها بطريقة أخرى [18 ، 42]. في الأسماك والبرمائيات والطيور ، يتم التعبير عن lamin B3 (LIII) الخاص بالأنواع في البويضات. تم العثور على اللامينات من النوع A و B أيضًا في بيض الثدييات المخصب حتى 2 إلى 4 انقسامات ، عندما لا يتم اكتشاف اللامينات من النوع A. مع استمرار عملية التطور الجنيني ، يتم اكتشاف اللامينات من النوع A مرة أخرى في اليوم الثامن إلى التاسع في الأنسجة الجنينية الإضافية وفي اليوم الثاني عشر في الجنين نفسه [41 ، 43]. تُظهر الخلايا الجذعية الجنينية للفأر والبشر اللامينات B1 و B2 ولكن ليس اللامينات A أو C عندما تتحرك الخلايا الجذعية الجنينية نحو التمايز ، يتم اكتشاف lamin A / C مباشرة قبل المحفز متعدد القدرات أكتوبر -3 / 4 يتم تنظيم الجين ، ومباشرة بعد مستضد جنيني محدد المرحلة -4 (SSEA-4) انه مفعل. كما لوحظت اختلافات بين الأنواع في التعبير الصفيحي: يتم التعبير عن lamin A بدرجة عالية في كريات الدم الحمراء المتداولة في جالوس جالوس (دجاجة) ولكنها غائبة عن نفس النوع من الخلايا في البرمائيات [44 ، 45]. نظرًا لأن اللامينات من النوع A تظهر عادةً بعد بدء التمايز الخلوي ، فمن المعتقد أن اللامينات من النوع A تسهل "تثبيت" الحالة المتمايزة [41].

الموقع

كما هو متوقع من دمجها في الصفيحة ، يوجد جزء كبير من الصفيحة الخلوية في بركة غير قابلة للذوبان في الحافة النووية (الشكل 4). هناك أيضًا مجموعة من اللامينات من النوع A داخل النيوكليوبلازم ، والتي تختلف عن الصفيحة الطرفية A ، من حيث أنها على الأرجح غير مبلمرة وأكثر قابلية للذوبان [46]. لا تزال حالة التجميع والكسر والغرض والوظيفة للصفائح النووية A غير معروفة [47 ، 48]. وبالمثل ، فإن اللامينات من النوع B موجودة أيضًا في النيوكليوبلازم. في الجسم الحي تمت دراسة ديناميات اللامين في نوى الطور البيني من خلال تقنيات مختلفة ، بما في ذلك استعادة التألق بعد التبييض الضوئي والتحليل الطيفي للارتباط الفلوري [24 ، 35 ، 49-51]. على عكس بروتينات IF السيتوبلازمية ، والتي تبدو ديناميكية للغاية ، فإن اللامينات النووية مستقرة نسبيًا بمجرد دمجها في الصفيحة النووية [49]. في حين أن اللامين A / C للنيوكليوبلازمية عالية الحركة ، فإن اللامينات النووية B1 و B2 غير متحركة نسبيًا ، مما يشير إلى أن اللامينات من النوع A و B لها حالات تنظيمية منفصلة [24]. كما تم الإبلاغ عن التغييرات المتعلقة بدورة الخلية في ديناميكيات البروتين الصفائحي. على سبيل المثال ، يرتبط الصفيحة B1 المرتبطة بالصفيحة بعمر نصف يبلغ حوالي 10 دقائق خلال المراحل الأولية من G1 ، والذي يزيد إلى حوالي ساعتين في جزء لاحق من G1 [35].

اللامينات النووية: توطين في المحيط النووي وداخل النواة. تلطيخ التألق المناعي لامين A / C (أحمر) ولامين B1 (أخضر) في خلية ساركومة عظمية بشرية U2OS ونواة خلية MEF ، على التوالي.

تلعب اللامينيات دورًا محوريًا في إعادة التجميع النووي بعد انقسام الخلية. أثناء الانقسام الفتيلي ، عندما ينكسر الغلاف النووي وتتفكك الصفيحة ، يتم إذابة اللامينات من النوع A وتوزيعها في جميع أنحاء السيتوبلازم ، بينما تحافظ اللامينات من النوع B على ارتباط وثيق مع الغشاء النووي. تُعزى الاختلافات في ربط الغشاء أثناء الانقسام الفتيلي إلى ما إذا كان بروتين اللامين فارنيسيلاتيد. يحتفظ الصفيحة الناضجة B بجزء farnesylation الخاص بها ، والذي يثبت اللامينات من النوع B على الغشاء أثناء الانقسام الفتيلي ، في حين تتم إزالة جزء الانقسام الفانيلي من الصفيحة A ، مما يجعلها أكثر قابلية للذوبان [52]. لتسهيل تفكيك الصفيحة ، يتم فسفرة اللامينات بواسطة PKC ويتم نزع الفسفرة بواسطة فوسفاتيز البروتين من النوع الأول أثناء إعادة التجميع [53]. عندما يتشكل غلاف نووي ناشئ حول الكروموسومات المكثفة ، يتم استيراد اللامينات من النوع A إلى النواة جنبًا إلى جنب مع اللامينات الإضافية من النوع B [35 ، 54].

تعتبر اللامينات أهدافًا مبكرة لتدهور الكاسباس في الخلايا التي تخضع لموت الخلايا المبرمج [55 ، 56]. Caspase-6 و caspase-3 هما البروتياز الرئيسيان المسؤولان عن تحلل اللامين من النوع A و B [57]. في بداية موت الخلايا المبرمج ، قبل حدوث انقسام الحمض النووي أو تكاثف الكروماتين ، يتم شق اللامينات في مواقع التعرف على الكاسبيز الموجودة داخل منطقة رابط L12 والتعبير عن بروتين الصفيحة المتحولة غير القابل للكسر يؤخر ظهور موت الخلايا المبرمج [58]. تشير تجارب الفاصل الزمني للفيتامينات ذات العلامات البروتينية الفلورية الخضراء إلى أن فيتامينات من النوع A و B لها ديناميكيات مختلفة بعد انقسامها الأولي [59]. يُعتقد أن اللامينات من النوع A تنتقل بسرعة إلى النيوكليوبلازم والسيتوبلازم ، بينما تبقى اللامينات من النوع B في المحيط النووي.

آليات

الخواص الميكانيكية للنواة

من تسلسلها الأساسي وتجميعها داخل عائلة IF الفائقة ، تم افتراض أن اللامينات توفر دعمًا ميكانيكيًا للنواة ، ويمكن تصورها كعناصر توتر تحدد التشكل النووي ومقاومة التشوه [22]. دعما لهذا ، تستخدم الدراسات Xenopus تُظهر أنظمة التجميع النووي أن المستخلصات الخالية من الخلايا المستنفدة من اللامينات تجمع نوى صغيرة وهشة [60]. على العكس من ذلك ، فإن التعبير خارج الرحم للشكل الإسوي لامين B3 الخاص بالخلية الجرثومية ، والذي يفتقر إلى النهاية الأمينية وجزء من المجال الحلزوني ألفا ، في الخلايا الجسدية يؤدي إلى تكوين مورفولوجيا نووية خطافية الشكل تذكرنا بالخلايا المنوية [61]. أظهرت دراسات إضافية أن الخلايا البشرية التي تعبر عن مجموعة متنوعة من طفرات اللامين تظهر غالبًا مجموعة من الأنماط الظاهرية المورفولوجية النووية [62]. نوى الخلايا الليفية من لمنى - / - تتشوه الفئران بسهولة أكبر وإلى حد أكبر من تلك الموجودة في الفئران لمنى + / + رفاق الفضلات [63]. هذه النوى أيضًا أكثر هشاشة وأقل مقاومة للضغط الفيزيائي وتشوه بطريقة الخواص ، على عكس التشوه متباين الخواص الذي لوحظ في لمنى + / + نوى [64]. علاوة على ذلك ، فقد تم اقتراح عدم وجود lamin A / C من الخلايا الجذعية الجنينية كتفسير لنوى أكثر مرونة وتشوه لهذا النوع من الخلايا [65]. إن مدى تورط الصفيحة من النوع B في الميكانيكا النووية ليس مفهومًا جيدًا لأن فقدان اللامين B1 من الخلايا الليفية الجنينية الفأرية (MEFs) يتسبب في حدوث نزيف نووي ، ولكن لا يبدو أنه يؤثر على الخواص الميكانيكية [66].

تفاعلات البروتين

بالإضافة إلى تفاعلات lamin من النوع A و B ، من المعروف أن العديد من البروتينات المتنوعة وظيفيًا تتفاعل مع اللامينات النووية ، بما في ذلك الورم الأرومي الشبكي 1 و c-Fos و thymopoietin (LAP2) و Ememin (الشكل 5). تعتبر اللامينات جزءًا من إطار نووي يدعم مجمعات متعددة البروتينات تشارك في العديد من الوظائف النووية. تأتي غالبية البروتينات المتفاعلة مع اللامين التي تم تحديدها حتى الآن من الدراسات التي تركز على اللامينات من النوع أ. تم تحديد أكثر من 30 تفاعلًا مباشرًا وأكثر من 100 تفاعل غير مباشر باستخدام دراسات مختلفة قائمة على البروتينات [67 ، 68]. تدعم القائمة الواسعة من شركاء التفاعل أيضًا فكرة عمل الصفيحة كمنصة داخلية نووية. من المحتمل أن تختلف طبيعة ووظيفة كل تفاعل ، ربما بطريقة خاصة بالأنسجة. تظهر تحليلات الغلاف النووي من أنسجة متعددة أن مكمل البروتين متغير بدرجة كبيرة بين الأنسجة ، مما يدعم نموذجًا لأدوار lamin A / C الخاصة بالأنسجة [69].

وظائف الصفيحة النووية. رسم كاريكاتوري للصفيحة النووية ، يسلط الضوء على أربع وظائف رئيسية. (أ) تنظم الصفيحة تنظيم الجينوم وهيكل الكروماتين من خلال التفاعلات المباشرة مع الكروماتين وبشكل غير مباشر من خلال الارتباط بالبروتينات المنظمة والمعدلة للكروماتين. (ب) تنظم الصفيحة التعبير الجيني عن طريق عزل عوامل النسخ في الغلاف النووي ، مما يحد من توافرها في النيوكليوبلازم. (ج) كما أنه يتوسط الروابط الهيكلية بين النواة والهيكل الخلوي ، من خلال مركب LINC المكون من اللامينات ، وبروتين الغشاء النووي الداخلي ، وبروتين الغشاء النووي الخارجي المتفاعل ، والذي بدوره يربط عناصر الهيكل الخلوي. (د) توفر الصفيحة أيضًا منصة لتجميع مجمعات البروتين المشاركة في مسارات نقل الإشارة. فوسفات.

اتصالات الهيكل الخلوي

ترتبط النوى ميكانيكيًا بالهيكل الخلوي من خلال البروتينات المتفاعلة التي تغطي الغلاف النووي (الشكل 5). يتكون هذا الرابط من الهيكل النووي ومركب الهيكل الخلوي (LINC) من بروتينات متفاعلة مع اللامين SUN1 أو SUN2 ، والتي تمتد عبر الغشاء النووي الداخلي حيث تتفاعل بدورها مع عضو من عائلة البروتينات nesprin في الفضاء اللمعي [70]. تمتد النيسبرينات إلى الغشاء النووي الخارجي ، حيث ترتبط في السيتوبلازم بالعناصر الهيكلية الخلوية المختلفة. وقد تورط مجمع LINC في خدمة الوظائف المهمة للهجرة النووية ، وتحديد المواقع ، والتشكل والميكانيكا [71 ، 72].

اللامينات والكروماتين

اللامينات هي منظمات عالمية للكروماتين (الشكل 5). يتم وضع المناطق الصامتة نسبيًا من الجينوم ، مثل السنتروميرات والتيلوميرات والكروموسوم X غير النشط ، بشكل تفضيلي عند الصفيحة النووية [73 ، 74]. تم إثبات دور مباشر للفيتامينات في تنظيم الكروماتين في دراسات الخلايا العضلية للقلب و MEFs المشتقة من لمنى - / - الفئران ، التي تظهر فقدًا جزئيًا للكروماتين المغاير المحيطي ، وتكاثف الكروموسوم المنتبذ ، وسوء التموضع للكروماتين المغاير المركزي [75-77]. كما لوحظ فك الارتباط و / أو فقدان الهيتروكروماتين في الخلايا التي تعبر عن مجموعة متنوعة من بروتينات لامين أ الطافرة [78-80]. غالبًا ما تنعكس التغييرات العالمية غير المتجانسة الناتجة عن اضطراب اللامين عن طريق المستويات المتغيرة لعلامات هيستون اللاجينية المرتبطة بالكروماتين على سبيل المثال ، وانخفاض مستويات علامات الهيتروكروماتين هيستون H3 ليسين 9 ثلاثي الميثيل (H3K9me3) و H3K27me3 وزيادة مستويات H4K20me3. يؤثر التعبير الصفيحي المنتبذ أيضًا على تنظيم الكروماتين وعلامات الهيستون المرتبطة به ، على سبيل المثال ، H3K4 مفرط الميثيل ، وهو علامة للجينات النشطة ، ينخفض ​​بعد الإفراط في التعبير عن النوع البري لامين أ في الخلايا العضلية C2C12 [81].

تحتوي اللامينات على منطقتين على الأقل للربط بالكروماتين. يقع أحد مجالات تفاعل الكروماتين في منطقة الذيل بين نهاية مجال القضيب ومجال Ig ، والآخر داخل مجال القضيب [82 ، 83]. من المحتمل أن يتم التوسط في تفاعلات الكروماتين من خلال الهستونات و / أو البروتينات المرتبطة بالكروماتين ، لكن اللامينات ترتبط بشكل غير محدد بالحمض النووي في المختبر من خلال التلامس في الأخدود الصغير للحلزون المزدوج [82 ، 84] ومع ذلك ، ترتبط اللامينات بالتسلسلات المعروفة باسم مناطق ارتباط السقالة / المصفوفة ، والتي تشارك في تنظيم النسخ ، وتكرار الحمض النووي ، وتكثيف الكروموسوم وتنظيم الكروماتين [85]. حددت تقنيات رسم الخرائط على مستوى الجينوم مناطق الجينوم التي ترتبط بشكل تفضيلي مع اللامينات ، والمعروفة باسم المجالات المرتبطة بـ lamin-A (LADs) [86]. هذه المجالات بشكل عام فقيرة الجينات ويقترح أن تمثل بيئة كروماتين قمعية.

تلف الحمض النووي وإصلاحه

أشارت الدراسات الحديثة إلى دور اللامينات في إصلاح الحمض النووي. ركزت معظم هذه الدراسات على آثار التعبير عن بروتين لامين أ غير معالج ، والذي يسبب اضطراب الشيخوخة المبكرة متلازمة هتشينسون جيلفورد بروجيريا (HGPS). بروتين lamin A المتحول ، المسمى progerin ، المعبر عنه في مرضى HGPS لديه حذف في مجال الذيل ، وبالتالي يظل بعيد المنال بشكل دائم. الخلايا التي تعبر عن البروجيرين لديها تأخر في تجنيد البروتين المرتبط بعامل الترميم p53 (53BP1) لمواقع تلف الحمض النووي ، وتظهر مستويات متزايدة من علامة التكسير المزدوج الشريطة γ-H2AX ، وتكون أكثر حساسية للعوامل الضارة للحمض النووي [87]. يؤثر تعبير Progerin أيضًا على توطين والتعبير عن منظمات تلف الحمض النووي الرئيسية ATR و ATM وعوامل إصلاح الكسر المزدوج الشريطة Rad50 و Rad51 [88]. مجتمعة ، تشير هذه الدراسات إلى ضرورة وظيفة lamin A الطبيعية في إصلاح تلف الحمض النووي. ومع ذلك ، فإن التفاصيل الآلية التي تربط بين اللامينات وتلف الحمض النووي لم يتم توضيحها بالكامل بعد.

الإشارات الخلوية

لقد وثقت العديد من الدراسات وجود صلة بين اللامينات ومسارات تحويل الإشارات المهمة للتمايز الخلوي والتوازن (الشكل 5) [89]. من خلال تفاعلات البروتين والبروتين ، يُعتقد أن اللامينات تنظم نشاط وتوافر البروتينات في شلالات الإشارة ، بما في ذلك الورم الأرومي الشبكي (Rb) / E2F ، Wnt / β-catenin ، عامل النمو المحول (TGF) β / الأمهات ضد الشلل النصفي (SMAD) ومسارات كيناز البروتين المنشط للميتوجين (MAP). ومن الأمثلة المميزة بشكل جيد تنظيم AP1 (Jun / Fos) من خلال إشارات كيناز تنظم إشارة خارج الخلية (ERK) / إشارات كيناز MAP. في هذه الحالة ، يؤدي تحفيز الميثوجين إلى فسفرة ERK1 / 2 ، مما يؤدي إلى انتقاله إلى النواة. بمجرد الوصول إلى هناك ، يرتبط ERK1 / 2 الفسفوري بالصفائح A و phosphorylates c-Fos ، والتي يتم عزلها عادةً في الغلاف النووي من خلال التفاعل مع lamin A. وتتسبب الفسفرة في c-Fos في إطلاقها من الغلاف النووي ، مما يسمح بتثبيته مع c- Jun وتفعيل الجينات المبكرة المبكرة لـ AP1 [90]. مثال آخر هو تنظيم بروتينات SMAD ، التي تتوسط في إرسال الإشارات في اتجاه مجرى TGFβ [91]. بعد الحث ، يتم فسفرة SMADs بواسطة كينازات مستقبلات TGFβ ، والتي تحفز ارتباطها مع SMADs المشترك ، والتراكم في النواة ، والتجمع مع عوامل النسخ الخاصة بالجينات. تعدل اللامينات من النوع A نشاط SMAD من خلال الارتباط بـ SMADs وتعزيز التعطيل من خلال عزلها في الغلاف النووي. يمكن أيضًا أن تربط اللامينات من النوع A مضادات SMAD MAN1 و PP2A ، والتي تثبط نشاط SMAD من خلال العزل وإزالة الفسفرة [92].

النسخ

تدعم عدة أسطر من الأدلة الرأي القائل بأن اللامينات تتوسط في تنظيم النسخ. غالبًا ما تتزامن التغييرات المرتبطة بالنمو في تعبير اللامين مع زيادة نشاط بوليميريز الحمض النووي الريبي II وتراكم النصوص الخاصة بنوع الخلية [93]. تعطيل تنظيم اللامين ، من خلال التعبير عن اللامينات من النوع A السلبي السائد ، يمنع نسخ RNA polymerase II ويضطرب توطين عامل بدء البروتين الرابط TATA [94 ، 95]. يتعاون Lamin A / C مع العديد من منظمي النسخ ، سواء بشكل مباشر أو غير مباشر ، بما في ذلك Rb و Gcl و Mok2 و cFos و Srebp1 [96]. يتم عزل عامل النسخ Oct-1 في الغلاف النووي من خلال الارتباط مع lamin B1 ، وهو أمر مهم لتنظيم التعبير الجيني للضغط التأكسدي [97]. وهكذا ، فإن اللامينات تربط العديد من منظمات النسخ ويمكن أن تؤثر على التعبير الجيني عن طريق عزل هذه العوامل أو عن طريق التأثير على تجميع مجمعات النسخ الأساسية [90 ، 97].

تكرار الحمض النووي

كما تم تورط اللامين في التكرار. في أنظمة التجميع ، استنفد الصفيحة Xenopus تنتج المستخلصات النووية نوى لم تعد مؤهلة لتكرار حمضها النووي [60 ، 98]. يأتي الدعم الإضافي من التلاحم الملحوظ للفيتامينات مع مواقع دمج البرومودوكسيوريدين وفي بؤر النسخ المتماثل مع مستضد نواة الخلية المتكاثرة (PCNA) [99-101]. تم الإبلاغ عن التعبير عن طفرات لامين ب السالبة السالبة ، التي تفتقر إلى مجال القضيب المركزي ، لتثبيط تكاثر الحمض النووي [102-104].

أمراض الإنسان: اعتلال الصفيحة

اكتسبت اللامينات مؤخرًا اهتمامًا كبيرًا بسبب الاكتشافات التي حدثت في طفرات اللامين ، بشكل أساسي LMNA، ترتبط بالعديد من الأمراض البشرية الوراثية [105-108]. وتشتمل هذه "أمراض اللامينات" حاليًا على 17 مرضًا متميزًا وتشمل أشكالًا من اعتلال عضلة القلب ، وضمور العضلات ، والحثل الشحمي ، والشياخ المرتبط بالشيخوخة (الشكل 6). تظهر اعتلالات اللامينات بشكل رئيسي في الأنسجة اللحمية المتوسطة ، مثل العضلات الهيكلية والقلب والأنسجة الدهنية والنسيج الضام والعظام ، وتندرج في مجموعتين عامتين: تلك التي تؤثر على أنسجة معينة بطريقة منعزلة وتلك التي تشمل أنظمة أنسجة متعددة. هناك تداخل ظاهري كبير في اعتلالات الصفيحة الفقرية ، مما يؤدي إلى اقتراح أن اعتلالات الصفيحة الفقرية هي "سلسلة وظيفية متصلة" للأمراض ذات الصلة بدلاً من الاضطرابات المنفصلة [109].

ملخص المرض المرتبط LMNA تعيين الطفرات على بروتين لامين أ البشري [110]. تشير الألوان إلى فئة المرض. الأحمر ، اعتلال الصفيحة مع التداخل التفضيلي للعضلات الهيكلية والقلبية ، والتي تتراوح من الحثل العضلي الهزيل للعضلات إلى عيوب التوصيل القلبي الزرقاء ، الحثل الشحمي ، والتي تؤثر بشكل خاص على الأنسجة الدهنية البنية ، واضطرابات الاعتلال العصبي ، والتي تؤثر على الخلايا العصبية الحركية والجهاز العصبي المحيطي اعتلالات الصفيحة الخضراء "الجهازية" ، وهي اضطرابات غير متجانسة تشمل أنظمة أنسجة متعددة أرجوانية ، وهي طفرات مرتبطة باضطرابات الشيخوخة المبكرة. تؤثر الطفرات التي تؤثر على الأحماض الأمينية من 1 إلى 566 على كل من الأشكال الإسوية لامين A و C ، في حين أن الطفرات الموجودة في الكاربوكسي الطرفية 566 إلى 664 من الأحماض الأمينية خاصة بالشكل الإسوي لامين A. fs ، Frameshift del ، الحذف الإضافي ، الإدراج c ، الترميز.

حوالي 90٪ من الأشكال المتعددة المعروفة المرتبطة بالأمراض هي طفرات مغلوطة ، والتي يتم توزيعها في جميع أنحاء بروتين lamin A / C [110]. لم تظهر علاقة واضحة بين النمط الجيني والنمط الظاهري على الرغم من وصف أكثر من 1000 تعدد الأشكال المتسلسل وحوالي 350 طفرة مرتبطة بالمرض (الشكل 6). قدم إنشاء نماذج الفئران على أساس طفرات اعتلال الصفيحة بعض القرائن [111]. من المحتمل أن تكون الجهود المبذولة لكشف وشرح الآليات الفيزيولوجية المرضية مشوشة بسبب المعدلات الجينية غير المستكشفة إلى حد كبير [112-114].

على عكس العديد LMNAالأمراض ذات الصلة ، تم الإبلاغ عن مرضين فقط مرتبطين بطفرات في LMNB1 و LMNB2 الجينات. نسخة من LMNB1 مما يؤدي إلى ارتفاع LMNB1 ترتبط الجرعة / التعبير في أنسجة المخ بالحالة العصبية حثل المادة البيضاء السائد [107]. عدة نادرة LMNB2 يزعم أن الطفرات الخاطئة مرتبطة بالحثل الشحمي الجزئي المكتسب [106]. إن اكتشاف أن التعبير عن لامين واحد على الأقل من النوع B في خلايا الثدييات ضروري للبقاء ، وتعبيرها في كل مكان ، قد يفسر الندرة النسبية للأمراض المرتبطة بـ LMNB [10]. يبدو أن هذا هو الحال لأن الفئران متماثلة اللواقح تحمل طفرات إدخال في LMNB1 يموت عند الولادة بعيوب في الرئة والعظام. تموت الفئران التي تعاني من نقص في اللامين B2 أيضًا بعد الولادة وتظهر نمطًا ظاهريًا في الدماغ ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى الحركة النووية المعطلة المرتبطة بالهجرة العصبية المعيبة [115].

تظل الآليات المرضية لهذه الأمراض غامضة ، على الرغم من اقتراح العديد من النماذج. في النموذج الهيكلي ، يؤدي التعبير عن متغيرات lamin A / C إلى هشاشة نووية وزيادة الحساسية للضغوط الجسدية [116]. ركزت نماذج أخرى على الأدوار الخلوية للفيتامينات ، مما يشير إلى ذلك LMNA تغير الطفرات ملامح التعبير الجيني الطبيعي ، إما بشكل مباشر من خلال تفاعلات الكروماتين أو بشكل غير مباشر عن طريق تعطيل تفاعلات البروتين والبروتين [116]. كان أحد التحديات هو الشرح الكافي كيف أن البروتينات التي يتم التعبير عنها في كل مكان تؤدي إلى أمراض مقيدة بالأنسجة. يتنبأ نموذج lamin A / C الخاص بالأنسجة بوجود شركاء lamin A / C خاصين بالأنسجة يتعطل تفاعلهم بسبب متغيرات معينة من بروتين lamin A.

يُساء تنظيم اللامين في بعض أنواع السرطان ، مما قد يجعلها مفيدة كمؤشرات حيوية. ينخفض ​​التعبير الصفيحي من النوع A بحوالي 80٪ في خطوط سرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة ولكنه مرتفع ولا يتغير في خطوط سرطان الرئة غير صغيرة الخلايا [117]. وبالمثل ، في سرطانات الرئة الأولية ، تظهر اللامينات من النوع A بشكل أساسي ولكن أيضًا إلى حد ما من النوع B تعبيرًا منخفضًا [118] ، ولا يمكن اكتشاف اللامينات من النوع A و B أو يتم تقليلها في معظم سرطانات القولون الأولية والأورام الغدية والمعدة الأولية السرطانات [119]. ومع ذلك ، فإن انخفاض التعبير الصفيحي لا يرتبط دائمًا بالأنسجة السرطانية. أظهر Lamin A / C تعبيرًا أعلى في سرطان الخلايا الحرشفية الجلدي مقارنة بالجلد الطبيعي [120 ، 121]. ومن المفارقات أن غياب الصفيحة A في سرطانات الخلايا القاعدية يرتبط بمعدلات تكاثر الورم السريع ، بينما يرتبط غياب الصفيحة C بمعدل تكاثر أبطأ. تم الإبلاغ عن Lamin A ليكون علامة حيوية واعدة لتصنيف سرطانات البروستاتا وقد يساعد في التشخيص [122]. بالإضافة إلى ذلك ، ترتبط زيادة مستويات اللامينات من النوع A في أنسجة سرطان القولون والمستقيم بزيادة مضاعفة في الوفيات المرتبطة بالسرطان [123]. يتم تنظيم Lamin B1 في أورام سرطان الخلايا الكبدية ويرتبط بحجم الورم ومرحلته ورقم العقدة [124]. علاوة على ذلك ، يمكن للمستويات المرتفعة من اللامين B1 في البلازما أن تتنبأ بمرحلة مبكرة من سرطان الخلايا الكبدية وقد تثبت أيضًا أنها علامة بيولوجية سريرية مفيدة لسرطان القولون والمستقيم [124 ، 125].


هيكل وتجميع الصفائح

يتم تجميع الرقائق في لامينات من النوع A و B. يتم ترميز اللامينات من النوع A بواسطة جين واحد (LMNA) في الثدييات ، يؤدي التضفير البديل إلى ظهور lamin A و lamin C والأشكال الإسوية الأقل وفرة lamin AΔ10 و lamin C2 (Fisher et al.، 1986 Furukawa et al.، 1994 Machiels et al.، 1996). اللامينات من النوع A غائبة في الخلايا الجنينية المبكرة ، ولكنها موجودة في جميع الخلايا المتمايزة تقريبًا (Machiels et al. ، 1996 Röber et al. ، 1989). يتم ترميز اللامينات من النوع B بواسطة LMNB1 (لامين B1) و LMNB2 (lamin B2 و lamin B3) ، مع صفيحة واحدة على الأقل من النوع B معبر عنها في جميع الخلايا الجسدية (Biamonti et al. ، 1992 Furukawa and Hotta ، 1993 Pollard et al. ، 1990).

بصفتها خيوطًا وسيطة من النوع الخامس ، تتكون اللامينات من ثلاثة مجالات رئيسية ، ومجال رأس قصير N-terminal ، ومجال قضيب مركزي ، وذيل C طويل يشتمل على مجال شبيه بالجلوبيولين المناعي (Dhe-Paganon et al. ، 2002 Krimm وآخرون ، 2002 McKeon et al. ، 1986 Stuurman et al. ، 1998). تخضع معظم اللامينات للعديد من التعديلات اللاحقة للترجمة التي تشمل الانقسام الطرفي C ، وفي حالة prelamin A ، الانقسام الأنزيمي لإنتاج lamin A ناضج (راجعه Broers et al. ، 2006 Davies et al. ، 2011). على الرغم من أن اللامينات يمكن أن تشكل أشكالًا غير متجانسة في المختبر ، فإن اللامينات من النوع A والنوع B تشكل مشابك مميزة ، وإن كانت متداخلة ، في الغلاف النووي (NE) (Goldberg et al. ، 2008 Shimi et al. ، 2008) ، واللامينات A و C الفصل في الخلايا الحية (Kolb et al. ، 2011) ، مما يشير إلى أن اللامينات تشكل متجانسات مميزة في الجسم الحي.

يتم تحفيز إضعاف اللامينات عن طريق تشكيل ملفوف ملفوف لمجالات قضبانها المركزية (Stuurman et al. ، 1998) (انظر الملصق). ثم يتم تجميع ثنائيات اللامين من الرأس إلى الذيل في بوليمرات قطبية ، الأمر الذي يتطلب تفاعلًا متداخلًا بين مجالات الرأس والذيل (Heitlinger et al. ، 1992 Sasse et al. ، 1998). ثم تتجمع هذه البوليمرات بشكل جانبي بطريقة مضادة متوازية في خيوط غير قطبية (بن هاروش وآخرون ، 2009). بالرغم ان أنواع معينة انيقة يمكن أن تشكل اللامينات شبكات بروتينية بألياف قطرها 10 نانومتر تقريبًا في المختبر (Ben-Harush et al. ، 2009 Parry and Steinert ، 1999) ، وقد لوحظت خيوط مماثلة الحجم في Xenopus البويضات (Aebi et al. ، 1986) ، لا يزال التنظيم الهيكلي للفيتامينات في الخلايا الجسدية بعيد المنال.


القمع النسخي

Transcriptional repressors, like activators, bind cis-acting sequences in the genes they regulate and are modular in structure, possessing distinct DNA-binding and repressor domains. However, as their name implies, their role is in the repression of gene activity rather than their activation. Some repressors function by simply binding upstream regions of genes and blocking the binding of either activator proteins or the polymerase itself, much like the repressor in the lac operon. Some extremely versatile proteins can function either as repressors or activators, depending on the proteins with which they interact. An example is the Mcm1 protein in yeast. Yeast can be one of two mating types, called α and (Ȫlpha"), each of which expresses mating type-specific sets of genes. Mcm1 dimerizes with one protein to repress the a-specific genes in α cells, and with another to activate the α-specific genes.


Prokaryotic versus Eukaryotic Gene Expression

To understand how gene expression is regulated, we must first understand how a gene becomes a functional protein in a cell. The process occurs in both prokaryotic and eukaryotic cells, just in slightly different fashions.

Because prokaryotic organisms lack a cell nucleus, the processes of transcription and translation occur almost simultaneously. When the protein is no longer needed, transcription stops. As a result, the primary method to control what type and how much protein is expressed in a prokaryotic cell is through the regulation of DNA transcription into RNA. All the subsequent steps happen automatically. When more protein is required, more transcription occurs. Therefore, in prokaryotic cells, the control of gene expression is almost entirely at the transcriptional level.

The first example of such control was discovered using ه. القولونية in the 1950s and 1960s by French researchers and is called the لاك operon. ال لاك operon is a stretch of DNA with three adjacent genes that code for proteins that participate in the absorption and metabolism of lactose, a food source for ه. القولونية. When lactose is not present in the bacterium&rsquos environment, the لاك genes are transcribed in small amounts. When lactose is present, the genes are transcribed and the bacterium is able to use the lactose as a food source. The operon also contains a promoter sequence to which the RNA polymerase binds to begin transcription between the promoter and the three genes is a region called the operator. When there is no lactose present, a protein known as a repressor binds to the operator and prevents RNA polymerase from binding to the promoter, except in rare cases. Thus very little of the protein products of the three genes is made. When lactose is present, an end product of lactose metabolism binds to the repressor protein and prevents it from binding to the operator. This allows RNA polymerase to bind to the promoter and freely transcribe the three genes, allowing the organism to metabolize the lactose.

Eukaryotic cells, in contrast, have intracellular organelles and are much more complex. Recall that in eukaryotic cells, the DNA is contained inside the cell&rsquos nucleus and it is transcribed into mRNA there. The newly synthesized mRNA is then transported out of the nucleus into the cytoplasm, where ribosomes translate the mRNA into protein. The processes of transcription and translation are physically separated by the nuclear membrane transcription occurs only within the nucleus, and translation only occurs outside the nucleus in the cytoplasm. The regulation of gene expression can occur at all stages of the process (Figure (PageIndex<1>)). Regulation may occur when the DNA is uncoiled and loosened from nucleosomes to bind transcription factors (epigeneticlevel), when the RNA is transcribed (transcriptional level), when RNA is processed and exported to the cytoplasm after it is transcribed (post-transcriptional level), when the RNA is translated into protein (translational level), or after the protein has been made (post-translational level).

Figure (PageIndex<1>): Eukaryotic gene expression is regulated during transcription and RNA processing, which take place in the nucleus, as well as during protein translation, which takes place in the cytoplasm. Further regulation may occur through post-translational modifications of proteins.

The differences in the regulation of gene expression between prokaryotes and eukaryotes are summarized in Table (PageIndex<1>).

  • RNA transcription occurs prior to protein translation, and it takes place in the nucleus. RNA translation to protein occurs in the cytoplasm.
  • RNA post-processing includes addition of a 5' cap, poly-A tail, and excision of introns and splicing of exons.

EVOLUTION IN ACTION: Alternative RNA Splicing

In the 1970s, genes were first observed that exhibited alternative RNA splicing. Alternative RNA splicing is a mechanism that allows different protein products to be produced from one gene when different combinations of introns (and sometimes exons) are removed from the transcript (Figure 9.5.2). This alternative splicing can be haphazard, but more often it is controlled and acts as a mechanism of gene regulation, with the frequency of different splicing alternatives controlled by the cell as a way to control the production of different protein products in different cells, or at different stages of development. Alternative splicing is now understood to be a common mechanism of gene regulation in eukaryotes according to one estimate, 70% of genes in humans are expressed as multiple proteins through alternative splicing.

Figure (PageIndex<2>): There are five basic modes of alternative splicing. Segments of pre-mRNA with exons shown in blue, red, orange, and pink can be spliced to produce a variety of new mature mRNA segments.

How could alternative splicing evolve? Introns have a beginning and ending recognition sequence, and it is easy to imagine the failure of the splicing mechanism to identify the end of an intron and find the end of the next intron, thus removing two introns and the intervening exon. In fact, there are mechanisms in place to prevent such exon skipping, but mutations are likely to lead to their failure. Such &ldquomistakes&rdquo would more than likely produce a nonfunctional protein. Indeed, the cause of many genetic diseases is alternative splicing rather than mutations in a sequence. However, alternative splicing would create a protein variant without the loss of the original protein, opening up possibilities for adaptation of the new variant to new functions. Gene duplication has played an important role in the evolution of new functions in a similar way&mdashby providing genes that may evolve without eliminating the original functional protein.

ملخص

While all somatic cells within an organism contain the same DNA, not all cells within that organism express the same proteins. Prokaryotic organisms express the entire DNA they encode in every cell, but not necessarily all at the same time. Proteins are expressed only when they are needed. Eukaryotic organisms express a subset of the DNA that is encoded in any given cell. In each cell type, the type and amount of protein is regulated by controlling gene expression. To express a protein, the DNA is first transcribed into RNA, which is then translated into proteins. In prokaryotic cells, these processes occur almost simultaneously. In eukaryotic cells, transcription occurs in the nucleus and is separate from the translation that occurs in the cytoplasm. Gene expression in prokaryotes is regulated only at the transcriptional level, whereas in eukaryotic cells, gene expression is regulated at the epigenetic, transcriptional, post-transcriptional, translational, and post-translational levels.


الملخص

It is well established that cells sense chemical signals from their local microenvironment and transduce them to the nucleus to regulate gene expression programmes. Although a number of experiments have shown that mechanical cues can also modulate gene expression, the underlying mechanisms are far from clear. Nevertheless, we are now beginning to understand how mechanical cues are transduced to the nucleus and how they influence nuclear mechanics, genome organization and transcription. In particular, recent progress in super-resolution imaging, in genome-wide application of RNA sequencing, chromatin immunoprecipitation and chromosome conformation capture and in theoretical modelling of 3D genome organization enables the exploration of the relationship between cell mechanics, 3D chromatin configurations and transcription, thereby shedding new light on how mechanical forces regulate gene expression.


التحكم في التعبير الجيني في حقيقيات النوى

تمتلك الخلايا حقيقية النواة آليات مماثلة للتحكم في التعبير الجيني ، لكنها أكثر تعقيدًا. ضع في اعتبارك ، على سبيل المثال ، أن الخلايا بدائية النواة لنوع معين كلها متشابهة ، لكن معظم حقيقيات النوى هي كائنات متعددة الخلايا لها العديد من أنواع الخلايا ، لذا فإن التحكم في التعبير الجيني أكثر تعقيدًا. ليس من المستغرب أن يتم التحكم في التعبير الجيني في الخلايا حقيقية النواة من خلال عدد من العمليات المعقدة التي تتلخص في القائمة التالية.

  • بعد الإخصاب ، تصبح الخلايا في الجنين النامي متخصصة بشكل متزايد ، إلى حد كبير عن طريق تشغيل بعض الجينات وإيقاف العديد من الجينات الأخرى. بعض الخلايا في البنكرياس ، على سبيل المثال ، متخصصة في تصنيع وإفراز إنزيمات الجهاز الهضمي ، بينما تتخصص خلايا البنكرياس الأخرى (& # 946 خلية في جزر لانجرهانز) في تخليق وإفراز الأنسولين. كل نوع من الخلايا له نمط معين من الجينات المعبر عنها. يحدث هذا التمايز إلى خلايا متخصصة إلى حد كبير نتيجة لإيقاف التعبير عن معظم الجينات في الخلايا الناضجة للخلية ، وقد تستخدم فقط 3-5 ٪ من الجينات الموجودة في نواة الخلية.
  • يمكن أيضًا تنظيم التعبير الجيني في حقيقيات النوى من خلال التعديلات في حزم الحمض النووي ، والتي تعدل وصول إنزيمات النسخ في الخلية (على سبيل المثال ، بوليميريز الحمض النووي الريبي) إلى الحمض النووي. يوضح الرسم التوضيحي أدناه أن الكروموسومات لها بنية معقدة. يتم لف حلزون الحمض النووي حول بروتينات خاصة تسمى الهستونات ، ويتم لفها في ألياف حلزونية ضيقة. ثم يتم لف هذه الألياف وطيها في هياكل مضغوطة بشكل متزايد ، والتي ، عند لفها وتكثيفها بالكامل ، تعطي الكروموسومات مظهرها المميز في الطور الطوري.

  • على غرار الأوبراونات الموصوفة أعلاه بالنسبة إلى بدائيات النوى ، تستخدم حقيقيات النوى أيضًا بروتينات تنظيمية للتحكم في النسخ ، لكن كل جين حقيقي النواة له مجموعة عناصر تحكم خاصة به. بالإضافة إلى ذلك ، هناك الكثير البروتينات التنظيمية في حقيقيات النوى والتفاعلات أكثر تعقيدًا.
  • يحدث النسخ في حقيقيات النوى داخل النواة المرتبطة بالغشاء ، ويتم تعديل النسخة الأولية قبل نقلها من النواة إلى السيتوبلازم للترجمة في الريبوسوم s. يحتوي النص الأولي في حقيقيات النوى على مقاطع ترميز (exons) بالتناوب مع مقاطع غير مشفرة (introns). قبل أن يغادر mRNA النواة ، تتم إزالة الإنترونات من النسخة بواسطة عملية تسمى RNA splicing (انظر الرسم والفيديو أدناه) ، وتضاف نيوكليوتيدات إضافية إلى نهايات النص. تهاجمه الإنزيمات الخلوية وتساعد في التعرف على الريبوسومات.

  • يوفر التباين في طول عمر الرنا المرسال فرصة أخرى للتحكم في التعبير الجيني. mRNA بدائية النواة قصير العمر جدًا ، لكن نسخ حقيقيات النوى يمكن أن تستمر لساعات ، أو أحيانًا حتى أسابيع (على سبيل المثال ، mRNA للهيموجلوبين في خلايا الدم الحمراء للطيور).
  • تقدم عملية الترجمة فرصًا إضافية للتنظيم بواسطة العديد من البروتينات. على سبيل المثال ، يتم منع ترجمة الهيموجلوبين mRNA ما لم يكن الهيم المحتوي على الحديد موجودًا في الخلية.
  • هناك أيضًا فرص لـ & quotpost-translational & quot عناصر التحكم في التعبير الجيني في حقيقيات النوى. يتم تقطيع بعض الببتيدات المترجمة (البروتينات) بواسطة الإنزيمات إلى منتجات نهائية أصغر ونشطة. كما هو موضح في الشكل أدناه والذي يصور المعالجة اللاحقة لهرمون الأنسولين. يُترجم الأنسولين مبدئيًا على أنه سلائف كبيرة غير نشطة ، حيث يتم إزالة تسلسل إشارة من رأس السلائف ، ويتم قطع جزء مركزي كبير (السلسلة C) ، تاركًا سلسلتين صغيرتين من الببتيد يتم ربطهما ببعضهما البعض عن طريق جسور ثاني كبريتيد الشكل النهائي الأصغر هو الشكل النشط للأنسولين.
  • يمكن أيضًا تعديل التعبير الجيني عن طريق انهيار البروتينات التي يتم إنتاجها. على سبيل المثال ، يتم تفكيك بعض الإنزيمات المشاركة في استقلاب الخلية بعد وقت قصير من إنتاجها ، مما يوفر آلية للاستجابة السريعة لمتطلبات التمثيل الغذائي المتغيرة.
  • يمكن أيضًا أن يتأثر التعبير الجيني بإشارات من خلايا أخرى. هناك العديد من الأمثلة التي يرتبط فيها جزيء الإشارة (على سبيل المثال ، هرمون) من خلية واحدة ببروتين مستقبل في خلية مستهدفة ويبدأ سلسلة من التغييرات الكيميائية الحيوية (مسار تحويل الإشارة) التي تؤدي إلى تغييرات داخل الخلية المستهدفة. يمكن أن تشمل هذه التغييرات زيادة أو نقصان النسخ كما هو موضح في الشكل أدناه.

  • نظام تداخل الحمض النووي الريبي (RNAi) هو آلية أخرى تتحكم بها الخلايا في التعبير الجيني عن طريق إيقاف ترجمة mRNA. يمكن أيضًا استخدام RNAi لإيقاف ترجمة البروتينات الفيروسية عند إصابة الخلية بفيروس. يتمتع نظام RNAi أيضًا بإمكانية استغلاله علاجيًا.

سوف تغزو بعض فيروسات الحمض النووي الريبي الخلايا وتدخل الحمض النووي الريبي مزدوج الشريطة الذي سيستخدم آلية الخلايا لعمل نسخ جديدة من الحمض النووي الريبي الفيروسي والبروتينات الفيروسية. يمكن لنظام تداخل الحمض النووي الريبي في الخلية (RNAi) منع الحمض النووي الريبي الفيروسي من التكاثر. أولاً ، يقطع الإنزيم الملقب & quotDicer & quot أي الحمض النووي الريبي مزدوج الشريطة الذي يجده إلى قطع يبلغ طولها حوالي 22 نيوكليوتيد. بعد ذلك ، ترتبط معقدات البروتين المسماة RISC (مجمع الصمت الناجم عن الحمض النووي الريبي) بشظايا الحمض النووي الريبي المزدوج الشريطة ، وتلفها ، ثم تطلق أحد الخيوط ، مع الاحتفاظ بالآخر. سوف يرتبط معقد RISC-RNA بعد ذلك بأي رنا فيروسي آخر مع تسلسلات نيوكليوتيد مطابقة لتلك الموجودة على RNA المرتبط بالمجمع. يمنع هذا الارتباط ترجمة البروتينات الفيروسية جزئيًا على الأقل ، إن لم يكن بالكامل. يمكن استخدام نظام RNAi لتطوير علاجات للجينات المعيبة التي تسبب المرض. سيشمل العلاج صنع RNA مزدوج الشريطة من الجين المصاب وإدخاله في الخلايا لإسكات التعبير عن هذا الجين. للحصول على شرح توضيحي لـ RNAi ، راجع وحدة الفلاش التفاعلية القصيرة على http://www.pbs.org/wgbh/nova/body/rnai-explained.html

تم أيضًا شرح نظام تداخل الحمض النووي الريبي بشكل كامل في الفيديو أدناه من Nature Video.

المحتوى # 1692018. كل الحقوق محفوظة.
تاريخ آخر تعديل: 2 فبراير 2018.
تم إنشاؤها بواسطة واين دبليو لامورت ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، MPH ،


شاهد الفيديو: ضبط التعبير الجيني (كانون الثاني 2022).